JP2013521229A - 脳腫瘍を処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年2月26日に出願された米国特許仮出願第61/308,813号、および2010年11月17日に出願された米国特許仮出願第61/414,882号の恩典を主張し、それらの両方は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は全般的に、脳癌を処置するための薬学的組成物および方法、特に、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)を有する薬学的組成物、およびそれを使用する方法に関連する。
米国単独において毎年40,000件を超える脳腫瘍の新たな症例があり、かつ各年13,000人より多くがその疾患により死亡することが概算されている。手術および放射線療法の他には、処置の選択肢がほとんどない。テモゾロミドおよびニトロソ尿素は、脳腫瘍に受け入れられる唯一の化学療法であるが、かなり限定された有効性を示している。従って、脳腫瘍を処置する新たな作用物質が大いに必要とされている。
本発明は、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III) 化合物が脳腫瘍を処置するのに特に有効であるという発見に、少なくとも一部基づく。従って、本発明の第一の局面に従って、脳腫瘍を処置するための方法が提供される。本方法は、処置を必要とする脳腫瘍患者を、式(I)のガリウム錯体またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量で処置する段階を含む:
式中、R1は水素、ハロゲン、もしくはMが金属イオンであるスルホノ基SO3Mを表し、かつR2は水素を表すか、または、R1はClであり、かつR2はIである。脳腫瘍は、脳内または中心脊柱管内の頭蓋内固形新生物である。一つの態様において、脳腫瘍を処置するための方法は、処置を必要とする脳腫瘍患者を、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量で処置する段階を含み、ここで、脳腫瘍は神経膠芽腫でない。すなわち、本発明は、脳腫瘍を有すると特定されたかまたは診断された患者における脳腫瘍の処置用の医薬を製造するための、式(I)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量の使用を対象とし、任意で該脳腫瘍は神経膠芽腫でない。
種々の脳腫瘍は、MRIスキャン、CATスキャン、PETスキャン、生検などを含む当技術分野において公知である任意の従来の診断法で診断され得る。
トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)(「薬物」)の活性を試験するために、神経膠芽腫細胞株を用いてMTTアッセイを行った。細胞を96ウェルプレートにプレーティング(100μl/ウェル中に2×103細胞)し、24時間回復させた。別の100μl増殖培地中の薬物を添加し、薬物を除去するために細胞培養培地を置換する前に3時間、培養細胞と共にインキュベーションした。製造業者の推奨に従ってMTTアッセイにより(EZ4U, Biomedica, Vienna, Austria)、最初のインキュベーションの72時間後に、細胞死を測定した。試験した細胞株およびIC50値(50%の増殖阻害を有する薬物濃度)を下記の表1に要約する。トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)は、表1中のすべての細胞株において約0.3μM〜約2.5μMに渡るIC50値を有し、細胞死を誘導するのに有効であった。ニトロソ尿素薬BCNUによる細胞株の阻害についての過去のデータを、下記の表1に提供する。トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III) は、BCNUに比較的耐性であるU87細胞株に対して活性を有することが、注目される。さらに、トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)は、テモゾロミドに耐性であることが示されているT98G細胞において活性を有する。Kanzawa et al., J. Neurosurg., 99:1047-1052 (2003)を参照されたい。
トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III) 化合物を、神経膠腫細胞株U87に由来する3次元腫瘍モデルにおいて試験した。具体的には、細胞をトリプシン処理し、洗浄し、トリパンブルー排除により計数した。その後、20,000細胞/10μlのHuBiogel(4 mg/mL)を混合することにより腫瘍ビーズを調製した(参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第10/546,506号を参照されたい)。3-D腫瘍ビーズを72時間、完全培地(10%FBS)と共にマルチウェルプレートにて、37℃インキュベーター+5%CO2において培養した。培地中の種々の濃度の、試験化合物であるトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)(最終0.2〜0.3%DMSO)または対照(DMSO)で、ミニ腫瘍を処置した。培養培地を除去し、かつ薬物化合物またはDMSOを含む新鮮な培地で置換することにより、繰り返しの薬物処置を行った。3日目に、MTTアッセイおよびカルセインAMでの生細胞染色を行った(5ビーズ/アッセイセット)。
テモゾロミドおよびBCNUに対して耐性のヒト神経膠芽腫細胞株におけるトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)の活性
トリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)およびテモゾロミドを、ヒト神経膠芽腫細胞株U251(BCNUに対して耐性である、Beljanski et al., Anticancer Res., 13(6A):2301-8 (1993)を参照されたい)において試験した。具体的には、神経膠芽腫細胞株U251を用いてATCC's MTT Cell Proliferation Assay(登録商標)を行った。本研究のために、保存培養株を70〜80%コンフルエントまで増殖させた。細胞株に対するトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)またはテモゾロミドの抗増殖活性を、ATCC's MTT Cell Proliferation Assay(カタログ番号30-1010K)を用いてインビトロで評価した。培養は、37℃の加湿した5%CO2/95%空気の環境において維持した。1,000μM、またはその4倍希釈のシリーズ(250μM、62.5μM、など)のトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)またはテモゾロミドで、細胞を処置した。処置後72時間で、各ウェルより100μlの培地を除去し、10μl MTT試薬を各ウェルに添加した。プレートを37℃で4時間インキュベーションし、その後、100μlの界面活性剤を添加した。プレートを一晩、室温暗所で放置し、SoftMax(登録商標)Pro(バージョン5.2, Molecular Devices)を用いてプレートリーダー上で読み取った。
式中、「最高値」は対照吸光度の最大%(100%)であり、「最低値」は最も高い剤濃度での対照吸光度の最小%(ゼロまで)であり、Yは対照吸光度に対する百分率であり、Xは試験剤濃度であり、IC50は対照細胞と比較して50%、細胞増殖を阻害する剤の濃度であり、nは曲線の傾きである。
併用研究
ヒト神経膠芽腫細胞株U251細胞を、実施例3に記載した条件下で培養した。対数期増殖を維持するために、細胞を定期的に継代培養した。EC50プレート播種の日に、細胞を加工処理し、一度に一つの細胞株を96ウェルの細胞培養用に処理されたプレート中に播種した。トリプシン溶液を用いて培養フラスコから細胞を取り外し、滅菌した円錐管にプールし、350×gで5分間、室温で遠心分離した。沈殿した細胞を完全培地に再懸濁し、その後、Neubauer Bright-Line(登録商標)血球計数器およびトリパンブルー生存度染色で計数した。各細胞株について72時間96ウェルプレートアッセイのためにあらかじめ決定した播種密度に基づき最終的な懸濁液密度(細胞/ml)を生じるように、完全培地を用いて細胞懸濁液を希釈した(生細胞数に基づいて)。EC50試験のための組織培養用に処理されたプレートに、1.5×103細胞/ウェルで播種し、細胞を付着させるために、一晩、37℃で5% CO2、95%空気の加湿した環境においてインキュベーションした。
Claims (13)
- 化合物がトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)である、請求項1記載の使用。
- 脳腫瘍が神経膠芽腫でない、請求項1または2記載の使用。
- 脳腫瘍が星状細胞腫である、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
- 脳腫瘍が神経膠芽腫である、請求項1または2記載の使用。
- 脳腫瘍が治療抵抗性の脳腫瘍である、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用。
- 脳腫瘍が以前にBCNUで処置された、請求項6記載の使用。
- 脳腫瘍が以前にテモゾロミドで処置された、請求項6記載の使用。
- 化合物がテモゾロミドとの組み合わせで使用される、請求項1〜8のいずれか一項記載の使用。
- 化合物がトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)である、請求項10記載のキット。
- 化合物がトリス(8-キノリノラト)ガリウム(III)である、請求項12記載の薬学的組成物。
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