KR20230156107A - 전립선암의 치료 방법 - Google Patents

전립선암의 치료 방법 Download PDF

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KR20230156107A
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prostate cancer
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cells
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acid
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KR1020237034510A
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마르티나 말라테스타
엘렌 호프 필바로프
Original Assignee
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 출원은 일반적으로 브로모도메인 억제제로서의 2-[3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-(옥산-4-일)(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 또는 그의 제약상 허용되는 염인 치환된 트리시클릭 유도체를 사용하여 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

전립선암의 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)에 따라 2021년 3월 12일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/160,319에 대한 우선권을 주장하며, 그 전문이 본원에 포함된다.
분야
본 출원은 일반적으로 브로모도메인 억제제로서의 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 전립선암을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
전립선암은 암-관련 사망의 두번째 주요 원인이고, 남성에서 가장 흔히 진단되는 암이다. 전립선암 종양은 주로 전립선 관강내 상피 세포로 구성된다. 전립선 관강내 상피 세포의 분화는 부분적으로 전립선-특이적 마커의 안드로겐 수용체 (AR) 구동 발현에 의해 제어된다. AR은 전사 인자로서 기능하고 불명확한 상태인 메카니즘을 통해 세포의 생존을 제어하는 스테로이드 수용체이다. 안드로겐의 고갈은 정상 전립선 관강내 상피 세포의 사멸을 유발하며, 이는 그의 생존에서 AR 경로의 중요한 역할을 입증한다. 암성 전립선 세포는 계속 AR을 발현하고, 그의 생존은 또한 안드로겐의 존재에 의존하며, 이는 안드로겐 박탈을 진행성 전립선암을 갖는 환자를 위한 선택 요법이 되게 한다. 전립선암에 대한 1차 치료는 안드로겐 박탈 요법 (ADT)의 사용을 통해 순환 안드로겐 수준을 감소시키는 것을 목표로 한다. ADT는 초기에 전립선암 성장을 감소시키는 데 효과적이지만, 치료의 2 내지 3년 후에 대부분의 환자는 거세-저항성 전립선암 (CRPC)으로 진행되고, 종양 성장은 심지어 거세 수준의 안드로겐의 존재 하에서도 진행될 것이다. 질환 진행의 이 시점에서, 치료 옵션의 수는 매우 제한되게 된다.
따라서, 전립선암에 대한 보다 효과적인 치료에 대한 필요가 남아있고, 본 개시내용은 이러한 필요를 충족시킨다.
본 출원은 일반적으로 전립선암을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 방법은 치료 유효량의 하기 구조를 갖는 브로모도메인 억제제 화합물 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00001
본 개시내용의 측면 및 실시양태는 전립선암, 예컨대 거세 저항성 전립선암 (CPRC), 신경내분비 전립선암 (NEPC), 및 항안드로겐 저항성 전립선암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 방법 및 제약 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 구조를 갖는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법으로서,
Figure pct00002
여기서 전립선암은 거세 저항성 전립선암 (CPRC), 신경내분비 전립선암 (NEPC), 항안드로겐 저항성 전립선암, 또는 그의 임의의 조합인 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 전립선암은 전이성이다. 일부 실시양태에서, 치료될 전립선암은 진행 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 치료될 전립선암은 전립선 이외의 대상체의 신체 영역으로 전이되었다. 일부 실시양태에서, 치료될 전립선암은 유의한 완화 기간 후에 대상체에서 재발하였다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암 (CPRC)이다. 일부 실시양태에서, 거세 저항성 전립선암 (CPRC)은 안드로겐 수용체 (AR) 발현이 낮거나 부재하는 신경내분비 표현형을 특징으로 하는 안드로겐 수용체 (AR) 비의존성 질환이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 신경내분비 전립선암 (NEPC)이다.
일부 실시양태에서, 방법은 전립선암의 세포 주기 정지를 실질적으로 유도한다. 일부 실시양태에서, "실질적으로"는 전립선암의 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 100% 세포 주기 정지로서 정의된다. 일부 실시양태에서, 방법은 전립선암의 세포 주기 정지를 완전히 유도한다.
일부 실시양태에서, 방법은 안드로겐 비의존성 암 세포의 아폽토시스를 유도한다. 일부 실시양태에서, 방법은 안드로겐 비의존성 암 세포의 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 약 100% 아폽토시스를 유도한다.
일부 실시양태에서, (a) 방법은 암 세포 증식의 적어도 약 70% 감소를 발생시키고/거나; (b) 방법은 암 세포 증식의 약 70% 내지 약 99% 감소를 발생시키고/거나; (c) 방법은 암 세포 증식의 적어도 약 80% 감소를 발생시키고/거나; (d) 방법은 암 세포 증식의 약 80% 내지 약 99% 감소를 발생시키고/거나; (e) 방법은 암 세포 증식의 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 99% 감소를 발생시킨다.
일부 실시양태에서, (a) 방법은 종양 크기의 적어도 약 40% 감소를 발생시키고/거나; (b) 방법은 종양 크기의 약 40% 내지 약 99% 감소를 발생시키고/거나; (c) 방법은 종양 크기의 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 99% 감소를 발생시킨다.
일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 투여에 적합화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 정제, 환제, 사쉐 또는 경질 또는 연질 젤라틴의 캡슐의 형태이다.
도면의 상기 요약 및 하기 설명 및 상세한 설명은 둘 다 예시적이고 설명적이다. 이들은 본 발명의 추가의 세부사항을 제공하도록 의도되지만, 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 다른 목적, 이점 및 신규 특징은 본 발명의 하기 상세한 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
도 1은 지시된 농도의 화합물 A를 사용하여 3일 동안 처리된 VCaP 세포를 나타낸다. 증식을 제0일 및 제3일 둘 다에서 측정하고, 성장 퍼센트를 루시페라제 검정을 사용하여 결정하였다.
도 2는 지시된 농도의 화합물 A를 사용하여 48시간 동안 처리된 VCaP 세포를 나타낸다. KLK3, TMPRSS2, MYC 및 HEXIM1 유전자 발현을 qPCR에 의해 결정하였다.
도 3은 지시된 농도의 화합물 A를 사용하여 3일 동안 처리된 LNCaP 세포를 나타낸다. 증식을 제0일 및 제3일 둘 다에서 측정하고, 성장 퍼센트를 루시페라제 검정을 사용하여 결정하였다.
도 4는 지시된 농도의 화합물 A를 사용하여 48시간 동안 처리된 LNCaP 세포를 나타낸다. KLK3, MYC 및 HEXIM1 유전자 발현을 qPCR에 의해 결정하였다.
도 5는 지시된 농도의 화합물 A를 사용하여 3일 동안 처리된 2-2Rv1 세포를 나타낸다. 증식을 제0일 및 제3일 둘 다에서 측정하고, 성장 퍼센트를 루시페라제 검정을 사용하여 결정하였다.
도 6은 지시된 농도의 화합물 A를 사용하여 48시간 동안 처리된 22Rv1 세포를 나타낸다. KLK3, TMPRSS2, MYC 및 HEXIM1 유전자 발현을 qPCR에 의해 결정하였다.
도 7은 지시된 농도의 화합물 A를 사용하여 3일 동안 처리된 DU145 세포를 나타낸다. 증식을 제0일 및 제3일 둘 다에서 측정하고, 성장 퍼센트를 루시페라제 검정을 사용하여 결정하였다.
도 8은 지시된 농도의 화합물 A를 사용하여 3일 동안 처리된 PC3 세포를 나타낸다. 증식을 제0일 및 제3일 둘 다에서 측정하고, 성장 퍼센트를 루시페라제 검정을 사용하여 결정하였다.
I. 개관
본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 구조를 갖는 브로모도메인 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 전립선암은 거세 저항성 전립선암 (CPRC), 신경내분비 전립선암 (NEPC), 항안드로겐 저항성 전립선암, 또는 그의 임의의 조합이다.
본 개시내용은 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 브로모도메인 억제제가 전립선암 세포의 세포 주기 정지를 실질적으로 및/또는 완전히 유도하고 전립선 암종 및 신경내분비 전립선암 세포에서 세포 사멸을 유도하는 양으로 존재한다는 것을 인식한다. 본 개시내용은 또한 전립선암의 전이가 예방 및/또는 지연되는 방법을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 단기간의 투여 후, 예를 들어, 약 1개월 미만에 전립선암 세포 성장 정지가 관찰되는 방법을 포함한다. 다른 측면에서, 전립선암 세포 성장 정지는 약 20일 미만, 약 15일 미만, 약 14일 미만, 약 13일 미만, 약 12일 미만, 약 11일 미만, 약 10일 미만, 약 9일 미만, 약 8일 미만, 약 7일 미만, 약 6일 미만, 약 5일 미만, 약 4일 미만, 또는 약 3일 미만 내에 관찰된다. 임의의 이들 기간 후에 관찰된 전립선암 세포 성장 정지의 백분율은, 예를 들어 약 100%, 약 95%, 약 90%, 약 85%, 약 80%, 약 75%, 약 70%, 약 65%, 약 60%, 약 55%, 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 또는 약 20%일 수 있다.
특히, 실시예 1은 전립선 암종 및 신경내분비 전립선암 세포에서 세포 증식을 완전히 정지시키고 세포 사멸을 유도하는 브로모 및 말단외 도메인 억제제 (BETi) 화합물 A (즉 2-[3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-(옥산-4-일)(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올)의 능력을 상술한다. 실험은 (i) 전립선-특이적 항원 (PSA) 및 안드로겐 수용체 (AR)의 발현을 비롯한 임상 전립선 암종의 특징을 나타내는 VCaP 세포; (ii) 인간 전립선 선암종의 전이성 병변으로부터 확립된 LNCaP 세포; (iii) AR 길항제, 예컨대 엔잘루타미드에 대한 저항성을 매개하는 AR 스플라이스 변이체 AR-V7을 발현하는 22Rv1 세포 (iv) DU145 세포 및 (v) PC3 세포 (둘 다 널리 허용되는 NEPC 세포 모델임)를 비롯한 다수의 임상적으로 허용되는 세포 모델을 이용하였다.
구체적으로, PSA 및 AR의 발현을 비롯한 임상 전립선 암종의 특징을 나타내는 VCaP 세포가 전립선암 진행 및 전이를 연구하기 위한 모델로서 사용된다. 전립선암에서 BET 억제의 역할을 시험하기 위해, VCaP 세포를 BETi 화합물 A로 처리하였다. 제0일 및 DMSO와 관련된 VCaP 세포 성장의 퍼센트 (Y 축) 대 화합물 A의 양 (X 축)을 그래프로 보여주는 도 1에 시각적으로 제시한 바와 같이, 화합물 A는 0.1uM의 화합물 A에서 VCaP 증식에 대한 완전한 (100%) 성장 정지를 제공하였다. 더욱이, 화합물 A는 최고 농도에서 세포독성 효과를 나타냈다 (도 1).
또한, BET 단백질은 AR 표적 유전자의 조정을 통해 AR 신호전달을 조절한다. BETi가 AR 표적 유전자를 조정하는지를 시험하기 위해, VCaP 세포를 화합물 A로 처리하고, 유전자 발현을 측정하였다. 2종의 AR 표적 유전자 칼리크레인 관련 펩티다제 3 (KLK3) 및 막횡단 세린 프로테아제 2 (TMPRSS2)는 둘 다 화합물 A로의 처리 후에 하향조절되었다. 세포를 4nM의 화합물 A로 처리한 경우에, DMSO와 비교하여 KLK3의 96.9%의 하향조절이 관찰된 반면, 40nM의 화합물 A로 처리한 세포에서는 DMSO와 비교하여 KLK3의 99.4% 하향조절이 측정되었다 (도 2 상단). 4 nM 또는 40 nM의 화합물 A를 각각 세포에 투여한 경우에 발현 감소는 또한 TMPRSS2에 대해 32.8% 및 51.9%의 하향조절로 관찰되었다 (도 2 상단). BET 표적 유전자, 예컨대 MYC 및 헥사메틸렌 비스-아세트아미드-유도성 단백질 1 (HEXIM1)을 또한 화합물 A에 의해 조정하였다. 4nM의 화합물 A로 처리된 세포에서 MYC 발현의 91.4%의 감소가 관찰된 반면, 40nM의 화합물 A로 처리된 세포에서는 95.7%의 MYC 하향조절이 측정되었다. HEXIM1은 4nM 또는 40nM의 화합물 A를 VCaP 세포에 투여한 경우 DMSO와 비교하여 968.0% 및 1257.5% 상향조절되었다 (도 2 하단).
또한, 전립선암에서 BETi의 역할을 추가로 확증하기 위해 LNCaP 세포를 BETi 화합물 A로 처리하였다. 화합물 A로의 처리는 단지 3일의 처리 후에 완전한 (100%) 성장 정지를 제공하였다 (도 3). 도 3은 제0일 및 DMSO와 관련된 LNCaP 세포 성장의 퍼센트 (Y 축) 대 화합물 A의 양 (X 축)을 그래프로 나타낸다. 이들 결과는 VCaP 및 LNCaP 세포 둘 다에서 세포 성장의 100% 감소를 나타냈다.
또한, 화합물 A로의 처리 후에 LNCaP 세포에서 AR 신호전달을 모니터링하였고, KLK3의 하향조절이 4nM 또는 40nM을 각각 세포에 투여한 경우에 58.8% 및 92.0%의 하향조절로 관찰되었다 (도 4). BETi 표적 유전자는 또한 조정되었다. 4nM의 화합물 A를 세포에 투여한 경우에 84.1%의 MYC의 하향조절이 관찰되었고, 40nM의 화합물 A를 LNCaP 세포에 투여한 경우에 93.6%의 하향조절이 측정되었다. 최종적으로, 세포를 각각 4nM 및 40nM의 화합물 A로 처리한 경우 446.8% 및 533.3%의 HEXIM1의 상향조절이 측정되었다 (도 4).
전립선암에 대한 현행 표준 치료는 안드로겐 고갈 요법 (ADT)을 포함하지만, 급속 완화 후에, 암 세포는 결국 저항성을 획득하고, 거세 저항성 전립선암 (CRPC)이 진행된다. 22Rv.1 전립선암 세포는 엔잘루타미드와 같은 AR 길항제에 대한 저항성을 매개하는 AR 스플라이스 변이체 AR-V7을 발현한다. 이 세포주를 CRPC의 모델로서 사용하였다. CRPC에서의 BETi의 역할을 시험하기 위해, 22Rv.1 세포를 화합물 A로 처리하였다. BETi는 IC50 = 0.0017로 22Rv.1의 증식에 음성 영향을 미친다 (도 5). 도 5는 제0일 및 DMSO와 관련된 22RV.1 세포 성장의 퍼센트 (Y 축) 대 화합물 A의 양 (X 축)을 그래프로 나타낸다.
AR 표적 유전자에 대한 화합물 A의 효과를 결정하기 위해, 22Rv.1 세포를 2가지 상이한 농도의 화합물 A (4nM 및 40nM)로 처리하였다. AR 표적 유전자는 둘 다 강하게 하향조절되었으며, 4nM 또는 40nM의 화합물 A가 세포에 첨가된 경우에 KLK3에 대해 99.9% 또는 99.8%의 하향조절이 관찰되었다. 세포를 각각 4 nM 또는 40 nM의 화합물 A로 처리한 경우에 TMPRSS2에 대해 DMSO에 비해 97.0% 또는 97.8%의 감소가 측정되었다 (도 6 상단). BET 표적 유전자 MYC는 4nM의 화합물 A를 첨가한 경우에 98.5% 하향조절로, 및 세포를 40nM의 화합물 A로 처리한 경우에 99.3% 하향조절로 하향조절되었다. 세포를 4nM의 화합물 A로 처리한 경우에 HEXIM1의 31% 유도가 관찰된 반면, 세포를 40nM의 화합물 A로 처리한 경우에 91.5%의 상향조절이 측정되었다 (도 6 하단). VCaP 및 LNCaP에 대해 관찰된 것과 유사하게, CRPC 22Rv.1의 세포 증식은 손상되고, AR 신호전달은 BETi로 처리된 세포에서 오조절된다.
CRPC 환자의 하위세트에서 AR 발현이 낮거나 부재하는 신경내분비 (NE) 표현형을 특징으로 하는 AR-비의존성 질환이 발생한다. 약물 내성 및 NE 표현형의 발생으로 이어지는 메카니즘은 여전히 완전히 이해되지 않는다. 전립선암 세포 DU145는 안드로겐에 반응하지 않는 AR 음성 세포주이다. AR 음성 세포에서 BETi의 효과를 시험하기 위해, DU145를 화합물 A로 처리하였고, DU145 증식의 61.9% 감소가 관찰되었다 (도 7). 도 7은 제0일 및 DMSO와 관련된 DU145 세포의 세포 성장 퍼센트 (Y 축) 대 화합물 A의 양 (X 축)의 그래프를 시각적으로 제시한다.
전립선암 세포 PC3은 널리 허용되는 NEPC 세포 모델이다. NEPC에 대한 BETi의 효과를 추가로 입증하기 위해, PC3 세포를 화합물 A로 처리하였다. 화합물 A는 PC3 증식의 67% 감소를 나타냈다 (IC50 화합물 A = 0.0041) (도 8). 도 8은 제0일 및 DMSO와 관련된 PC3 세포의 세포 성장 퍼센트 (Y 축) 대 화합물 A의 양 (X 축)의 그래프를 시각적으로 제시한다.
이들 데이터는 BETi 화합물 A가 시험된 모든 신경내분비 전립선암 모델에서 세포 증식의 ≥ 61.9% 감소를 유발하였음을 나타낸다.
요약하면, 데이터는 전립선 암종 세포에서 세포 증식을 실질적으로 및/또는 완전히 정지시키고 세포 사멸을 유도하는 BETi 화합물 A의 능력을 보여주고, 고형 종양에 대한 신규의 표적화 요법으로서의 화합물 A 및 구조적으로 관련된 화합물의 용도를 지지한다.
브로모도메인 억제제로서 유용한 트리시클릭 화합물은 미국 특허 출원 일련 번호 14/580,355 (미국 특허 번호 9,458,155)에 개시되어 있다.
본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 화합물 A는 하기 구조를 갖는 2-[3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-(옥산-4-일)(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00003
상기 화합물은 C30H33N5O2의 화학식 및 495.62의 분자량을 갖는다. 이 화합물의 합성은 미국 특허 출원 일련 번호 14/580,355 (미국 특허 번호 9,458,155)에 개시되어 있다.
제약상 허용되는 염은 화합물을 제약상 허용되는 무기 산과 반응시킴으로써 형성된 산 부가염, 예컨대 예를 들어 화합물을 제약상 허용되는 무기 산, 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메타인산 등과; 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산 등과 반응시킴으로써 형성된 산 부가염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
II. 제약 조성물
본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 본원에 기재된 브로모도메인 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제약 조성물로 제제화된다.
제약 조성물은 활성 화합물의 제약상 사용되는 제제로의 가공을 용이하게 하는 1종 이상의 제약상 허용되는 불활성 성분을 사용하여 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 수성 담체, 완충제 및/또는 희석제를 포함한다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 화합물의 작용 부위로의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 실시될 수 있다. 이들 방법은 경장 경로 (경구, 위 또는 십이지장 공급 튜브, 직장 좌제 및 직장 관장제 포함), 비경구 경로 (주사 또는 주입, 예컨대 동맥내, 심장내, 피내, 십이지장내, 골수내, 근육내, 골내, 복강내, 척수강내, 혈관내, 정맥내, 유리체내, 경막외 및 피하), 흡입, 경피, 경점막, 설하, 협측 및 국소 (표피, 피부, 관장, 점안제, 점이제, 비강내 포함) 투여를 통한 전달을 포함하나, 이에 제한되지는 않지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 상태 및 장애에 따라 달라질 수 있다. 단지 예로서 언급하자면, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 수술 동안의 국부 주입, 국소 적용 예컨대 크림 또는 연고, 주사, 카테터 또는 이식물에 의해 치료를 필요로 하는 부위에 국부로 투여될 수 있다. 투여는 또한 이환 조직 또는 기관의 부위에서의 직접 주사에 의한 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 투여에 적합한 제약 조성물은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 이산 단위, 예컨대 캡슐, 카쉐 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공된다.
경구로 사용될 수 있는 제약 조성물은 정제, 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제, 불활성 희석제, 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제는 코팅 또는 스코어링(scoring)되고, 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화된다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 푸시-핏 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 적합한 비독성 고체 담체는 또한 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 투여 경로에 따라 적합한 담체 또는 비히클과 조합되거나 또는 공동으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "담체"는 제약상 허용되는 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 물-함유 액체 담체는 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 산성화제, 알칼리화제, 항미생물 보존제, 항산화제, 완충제, 킬레이트화제, 착화제, 가용화제, 함습제, 용매, 현탁화제 및/또는 점도-증가제, 등장화제, 습윤제 또는 다른 생체적합성 물질을 포함할 수 있다. 상기 카테고리에 의해 열거된 성분의 도표화는 문헌 [U.S. Pharmacopeia National Formulary, 1857-1859, and (1990)]에서 찾아볼 수 있다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유 물; 등장성 염수; 링거액, 에틸 알콜 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라 제약 제제에 사용되는 다른 비독성 상용성 물질이다. 습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 제제화자의 요망에 따라 조성물에 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 항산화제의 예는 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 금속-킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 또한 1종 이상의 결합제, 충전제, 윤활제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 보존제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제 및 다른 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 충전제의 예는 락토스 1수화물, 무수 락토스, 및 다양한 전분을 포함하고; 결합제의 예는 다양한 셀룰로스 및 가교 폴리비닐피롤리돈, 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(Avicel)® PH101 및 아비셀® PH102, 미세결정질 셀룰로스, 및 규화 미세결정질 셀룰로스 (프로솔브(ProSolv) SMCC™)를 포함한다. 압축되는 분말의 유동성에 작용하는 작용제를 비롯한 적합한 윤활제는 콜로이드성 이산화규소, 예컨대 에어로실(Aerosil)® 200, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 실리카 겔을 포함할 수 있다. 감미제의 예는 임의의 천연 또는 인공 감미제, 예컨대 수크로스, 크실리톨, 사카린나트륨, 시클라메이트, 아스파르탐 및 아세술팜을 포함할 수 있다. 향미제의 예는 마그나스위트(Magnasweet)® (MAFCO의 상표), 버블 검 향미, 및 과일 향미 등이다. 보존제의 예는 소르브산칼륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르, 예컨대 부틸파라벤, 알콜 예컨대 에틸 또는 벤질 알콜, 페놀계 화합물 예컨대 페놀, 또는 4급 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다.
치료적 투여에 사용되는 임의의 제약은 멸균일 수 있다. 멸균은 예를 들어 멸균 여과 막 (예를 들어, 0.2 마이크로미터 막)을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다. 임의의 제약상 허용되는 멸균 방법이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물은 개별 환자의 임상 상태, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 진료의에게 공지된 다른 인자를 고려하여 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제제화되고 투여될 것이다.
III. 치료 방법
본 출원은 본원에 기재된 브로모도메인 억제제 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 치료 유효량의 브로모도메인 억제제가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 브로모도메인 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전립선암 세포의 세포 주기 정지를 실질적으로 유도하는 양이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 브로모도메인 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전립선암 세포의 세포 주기 정지를 완전히 유도하는 양이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 브로모도메인 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 안드로겐 비의존성 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 양이다.
본원에 기재된 방법의 한 측면에서, 방법은 전립선암 세포의 세포 주기 정지를 실질적으로 유도하며, 여기서 "실질적으로"는 전립선암 세포의 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 100% 세포 주기 정지로서 정의된다. 전립선암 세포의 세포 주기 정지 퍼센트는 임의의 임상적으로 허용되는 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
본원에 기재된 방법의 또 다른 측면에서, 방법은 전립선암 세포의 세포 주기 정지를 완전히 유도한다. 전립선암 세포의 세포 주기 정지는 임의의 임상적으로 허용되는 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
최종적으로, 본원에 기재된 방법의 또 다른 측면에서, 방법은 안드로겐 비의존성 암 세포의 아폽토시스를 유도한다. 예를 들어, 방법은 안드로겐 비의존성 암 세포의 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 약 100% 아폽토시스를 유도할 수 있다. 안드로겐 비의존성 암 세포의 아폽토시스는 임의의 임상적으로 허용되는 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
한 측면에서, 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 브로모도메인 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암 (CPRC), 신경내분비 전립선암 (NEPC), 항안드로겐 저항성 전립선암, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암 (CPRC)이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 신경내분비 전립선암 (NEPC)이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 항안드로겐 저항성 전립선암이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 치료될 전립선암은 진행 병기에 있을 수 있다. 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 전립선암은 전이성일 수 있다. 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 치료될 전립선암은 전립선 이외의 환자 신체의 영역으로 전이되었을 수 있다. 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 치료될 전립선암은 유의한 완화 기간 후에 환자에서 재발될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 방법은 (a) 암 세포 증식의 적어도 약 40% 감소; (b) 암 세포 증식의 약 40% 내지 약 99% 감소; 및/또는 (c) 암 세포 증식의 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 99% 감소를 발생시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 암 세포 증식의 적어도 약 40% 감소를 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 암 세포 증식의 약 40% 내지 약 99% 감소를 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 암 세포 증식의 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99% 감소를 발생시킨다.
본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 방법은 (a) 종양 크기의 적어도 약 40% 감소; (b) 종양 크기의 약 40% 내지 약 99% 감소; 및/또는 (c) 종양 크기의 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 99% 감소를 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 종양 크기의 적어도 약 40% 감소를 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 종양 크기의 약 40% 내지 약 99% 감소를 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 종양 크기의 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99% 감소를 발생시킨다.
A. 투여 경로
투여는 임의의 투여 경로를 통할 수 있다. 비제한적 예는 비강, 설하, 협측, 직장, 정맥내, 동맥내, 피내, 복강내, 척수강내, 근육내, 경막외, 뇌내, 뇌실내, 경피, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물은 치료 및/또는 예방될 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적합한 투여 기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태, 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료 및/또는 예방 이익 (예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대 보다 빈번한 완전 또는 부분 완화, 또는 보다 긴 무질환 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 감소)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액량에 좌우된다.
본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 브로모도메인 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 투여에 적합화된다. 경구 투여에 적합한 형태는 정제, 환제, 사쉐 또는 경질 또는 연질 젤라틴의 캡슐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
B. 키트
본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 조성물은 지침서 또는 패키지 삽입물과 함께 포장될 수 있거나, 또는 그에 포함될 수 있다. 이러한 지침서 또는 패키지 삽입물은 브로모도메인 억제제 또는 그의 염의 보관-수명을 고려하여 권장 저장 조건, 예컨대 시간, 온도 및 광을 다룰 수 있다. 이러한 지침서 또는 포장 삽입물은 또한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 유도체 또는 염의 특정한 이점, 예컨대 제어된 병원, 진료소 또는 사무실 조건 이외의 현장에서의 사용을 필요로 할 수 있는 제제에 대한 저장 용이성을 다룰 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 1종 이상의 제약 조성물로 충전된 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트를 제공한다. 키트는, 예를 들어, 용해될 분말, 정제로서, 또는 멸균 용액으로서 적절한 양의 제약 조성물로 충전된 용기를 포함할 수 있다. 이러한 용기(들)와 연관된 것은 제약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지서일 수 있으며, 이 통지서는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 정부 기관의 승인을 반영한다. 또한, 브로모도메인 억제제 또는 그의 염은 다른 치료 화합물과 함께 사용될 수 있다.
한 측면에서, 키트는 제1 보호 포장, 또는 제2 보호 포장, 또는 제3 보호 포장 내에 밀봉될 수 있으며, 제품의 물리적 완전성을 보호하는 1개 이상의 장치를 포함할 수 있다. 제1, 제2 또는 제3 보호 포장 중 하나 이상은 호일 파우치를 포함할 수 있다. 키트는 장치의 사용에 대한 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 한 측면에서, 키트는 2개 이상의 장치를 함유한다.
한 측면에서, 키트는 장치를 포함할 수 있고, 사용 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 한 측면에서, 지침서는 장치의 관리자에 대한 시각적 보조/회화 및/또는 서면 지시를 포함할 수 있다.
IV. 정의
하기 정의는 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 특정 용어의 이해를 용이하게 하기 위해 제공된다.
본원에 사용된 기술 과학 용어는 달리 정의되지 않는 한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법론이 본원에 기재된 방법을 수행하는 데 이용될 수 있다.
본 발명의 설명 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 상호교환가능하게 사용되고, 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 복수 형태를 또한 포함하고 각각의 의미 내에 속하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에 사용된 "및/또는"은 열거된 항목 중 1개 이상의 임의의 및 모든 가능한 조합, 뿐만 아니라 대안 ("또는")으로 해석되는 경우에 조합의 결여를 지칭하고 포괄한다.
본원에 사용된 "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이고, 그것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하지 않은 용어가 사용되는 경우 사용되는 문맥을 고려하여 "약"은 특정한 용어의 플러스 또는 마이너스 10% 이하를 의미할 것이다.
본원에 사용된 용어 "투여하는"은 투여를 처방하는 것뿐만 아니라 실제로 투여하는 것을 포함하고, 치료될 대상체에 의해 또는 또 다른 대상체에 의해 물리적으로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "대상체", "환자" 또는 "개체"는 임의의 대상체, 환자 또는 개체를 지칭하고, 상기 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 이와 관련하여, 용어 "대상체", "환자" 및 "개체"는 포유동물, 특히 인간을 포함한다. "그를 필요로 하는"과 함께 사용되는 경우에, 용어 "대상체", "환자" 또는 "개체"는 명시된 증상 또는 장애를 갖거나 그의 위험이 있는 임의의 대상체, 환자 또는 개체를 의도한다.
"용량" 또는 "양"과 관련하여 본원에 사용된 어구 "치료상 유효한" 또는 "유효한"은 화합물 또는 화합물들이 투여되는 특정 약리학적 효과를 제공하는 용량 또는 양을 의미한다. 치료 유효량은 주어진 대상체에서 의도된 효과를 달성하는 데 항상 효과적이지는 않을 것이지만, 이러한 용량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 치료 유효량인 것으로 간주됨이 강조된다. 단지 편의상, 예시적인 투여량이 본원에 제공된다. 통상의 기술자는 특정 증상 또는 장애를 앓고 있는 특정 대상체를 치료하기 위해 본원에 개시된 방법에 따라 이러한 양을 조정할 수 있다. 치료 유효량은 투여 경로 및 투여 형태에 기초하여 달라질 수 있다.
용어 "치료", "치료하는" 또는 그의 임의의 변형은 (i) 하나 이상의 명시된 증상 및/또는 (ii) 명시된 장애의 하나 이상의 증상 또는 효과를 감소, 개선 또는 제거하는 것을 포함한다. 용어 "예방", "예방하는" 또는 그의 임의의 변형은 (i) 하나 이상의 명시된 증상 및/또는 (ii) 명시된 장애의 1종 이상의 증상 또는 효과가 발생할 위험을 감소, 개선 또는 제거하는 것을 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다. 본원에 기재된 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염은 임의의 및 모든 제약상 적합한 염 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 산 부가염 및 제약상 허용되는 염기 부가염이다.
"제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니고, 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 아이오딘화수소산, 플루오린화수소산, 아인산 등으로 형성된, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 또한, 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등으로 형성된 염이 포함된다. 따라서 예시적인 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 일수소-포스페이트, 이수소-포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로-벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트가 고려된다 (예를 들어, 문헌 [Berge S.M. et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharma. Sci. 66:1-19 (1997)] 참조). 일부 실시양태에서, 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 통상의 기술자에게 익숙한 방법 및 기술에 따라 염을 생성함으로써 제조된다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은, 일부 실시양태에서, 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 문헌 [Berge et al.]을 참조한다.
실시예
하기 실시예에 사용된 바와 같이, 화합물 A는 2-[3-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-[(S)-(옥산-4-일)(페닐)메틸]-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일]프로판-2-올을 지칭한다.
하기 목록은 하기 실시예에서 사용된 약어를 나타낸다.
Figure pct00004
실시예 1
하기 실시예는 전립선 암종 및 신경내분비 전립선암 세포에서 세포 증식을 완전히 정지시키고 세포 사멸을 유도하는 BETi 화합물 A의 능력을 평가한다.
물질 및 방법
세포 배양
VCaP, LNCaP, 22Rv.1, DU145 및 PC3 암 세포주를 ATCC로부터 입수하였다. VCaP를 8% FBS가 보충된 DMEM 배지에서 배양하고, LNCaP, 22Rv.1 및 DU145를 10% FBS가 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하고, PC3을 10% FBS가 보충된 F12K 배지에서 배양하였다.
증식 검정
세포를 96-웰 포맷으로 플레이팅하고, 처리 24시간 전에 부착되도록 하였다. 약물을 3중으로 9회 용량으로 1 μM에서 0.1nM으로 1:3 적정하였다. 세포 증식을 처리일 (제0일) 및 제3일에 셀 타이터-글로 시약 (프로메가(Promega))을 제조업체의 지침에 따라 사용하여 측정하였다. DMSO 비히클 대조군 및 제0일에 대해 정규화된 세포 성장을 그래프패드 프리즘 7.03 (그래프패드 소프트웨어, 인크.(GraphPad Software, Inc.))을 사용하여 비선형 회귀에 의해 피팅하였다.
유전자 발현 분석
세포를 6-웰 포맷으로 플레이팅하고, 처리 24시간 전에 부착되도록 하였다. 세포를 48시간 동안 처리한 후, 이들을 수집하였다. RNeasy 키트 (퀴아젠(Qiagen))를 제조업체의 지침에 따라 사용하여 세포로부터 RNA를 정제하였다. 정량적 RTPCR을 ABI 퀀트스튜디오 7 플렉스 실시간 PCR 시스템 상에서 택맨 검정 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))을 사용하여 수행하였다.
결과
화합물 A는 완전한 성장 정지를 유발하고, 전립선 암종 세포의 세포 사멸을 유도한다.
VCaP 세포는 전립선-특이적 항원 (PSA) 및 안드로겐 수용체 (AR)의 발현을 비롯한 임상 전립선 암종의 특징을 나타내고, 전립선암 진행 및 전이를 연구하기 위한 모델로서 사용된다. 전립선암에서 브로모 및 말단외 도메인 (BET) 억제의 역할을 시험하기 위해 VCaP 세포를 BET 억제제 (BETi) 화합물 A로 처리하였다. 화합물 A는 VCaP 증식에 영향을 미쳐 0.1uM에서 완전한 (100%) 성장 정지를 유발한다. 또한, 최고 농도에서 화합물 A는 세포독성 효과를 나타낸다 (도 1).
BET 단백질은 AR 표적 유전자의 조정을 통해 AR 신호전달을 조절한다. BETi가 AR 표적 유전자를 조정하는지를 시험하기 위해, VCaP 세포를 화합물 A로 처리하고, 유전자 발현을 측정하였다. 2종의 AR 표적 유전자 칼리크레인 관련 펩티다제 3 (KLK3) 및 막횡단 세린 프로테아제 2 (TMPRSS2)는 둘 다 화합물 A로의 처리 후에 하향조절된다. 세포를 4nM 화합물 A로 처리한 경우 KLK3의 96.9%의 하향조절이 관찰된 반면, 세포를 40nM의 화합물 A로 처리한 경우 99.4%의 하향조절이 측정되었다 (도 2 상단). 4 nM 또는 40 nM의 화합물 A를 각각 세포에 투여한 경우 TMPRSS2에 대해 32.8% 및 51.9%의 하향조절이 또한 관찰되었다 (도 2 상단). BET 표적 유전자, 예컨대 MYC 및 헥사메틸렌 비스-아세트아미드-유도성 단백질 1 (HEXIM1)이 또한 화합물 A에 의해 조정되었다. 4nM의 화합물 A로 처리된 세포에서 MYC 발현의 91.4%의 감소가 관찰된 반면, 40nM의 화합물 A로 처리된 세포에서는 95.7%의 MYC 하향조절이 측정되었다. HEXIM1은 4nM 또는 40nM의 화합물 A를 VCaP 세포에 투여한 경우에 DMSO와 비교하여 968.0% 및 1257.5% 상향조절되었다 (도 2 하단).
전립선암에서의 BETi의 역할을 추가로 확증하기 위해, 인간 전립선 선암종의 전이성 병변으로부터 확립된 LNCaP 세포를 화합물 A로 처리하였다. 화합물 A에 의한 처리는 1 uM에서 완전한 (100%) 성장 정지를 유발한다 (도 3).
화합물 A에 의한 처리 후에 LNCaP 세포에서 AR 신호전달을 모니터링하였고, KLK3의 하향조절이 4nM 또는 40nM을 각각 세포에 투여한 경우 58.8% 및 92.0%의 하향조절로 관찰되었다 (도 4). BETi 표적 유전자가 또한 조정되었다. 4nM의 화합물 A를 세포에 투여한 경우 84.1%의 MYC의 하향조절이 관찰되었고, 40nM의 화합물 A를 LNCaP 세포에 투여한 경우에 93.6%의 하향조절이 측정되었다. 최종적으로, 세포를 각각 4nM 및 40nM의 화합물 A로 처리한 경우에 446.8% 및 533.3%의 HEXIM1의 상향조절이 측정되었다 (도 4).
화합물 A는 거세 저항성 전립선암 세포의 증식을 손상시킨다.
전립선암에 대한 현행 표준 치료는 안드로겐 고갈 요법 (ADT)으로 이루어지지만, 급속 완화 후에 암 세포는 결국 저항성을 획득하고 거세 저항성 전립선암 (CRPC)이 진행된다.
22Rv.1 전립선암 세포는 엔잘루타미드와 같은 AR 길항제에 대한 저항성을 매개하는 AR 스플라이스 변이체 AR-V7을 발현한다. 이러한 세포주는 CRPC의 모델로서 사용되었다. CRPC에서의 BETi의 역할을 시험하기 위해, 22Rv.1 세포를 화합물 A로 처리하였다. BETi는 IC50 = 0.0017로 22Rv.1의 증식에 음성 영향을 미친다 (도 5).
AR 표적 유전자에 대한 화합물 A의 효과를 결정하기 위해, 22Rv.1 세포를 2가지 상이한 농도의 화합물 A (4nM 및 40nM)로 처리하였다. AR 표적 유전자는 둘 다 강하게 하향조절되었으며, 4nM 또는 40nM의 화합물 A가 세포에 첨가된 경우에 KLK3에 대해 99.9% 또는 99.8%의 하향조절이 관찰되었다. 세포를 각각 4 nM 또는 40 nM의 화합물 A로 처리한 경우에 TMPRSS2에 대해 DMSO에 비해 97.0% 또는 97.8%의 감소가 측정되었다 (도 6 상단). BET 표적 유전자 MYC는 4nM의 화합물 A를 첨가한 경우에 98.5% 하향조절로 하향조절되었고, 세포를 40nM의 화합물 A로 처리한 경우에 99.3% 하향조절로 하향조절되었다. HEXIM1은 상향조절되었고, 세포를 4nM의 화합물 A로 처리한 경우에 31%의 유도가 관찰된 반면, 세포를 40nM의 화합물 A로 처리한 경우에 91.5%의 상향조절이 측정되었다 (도 6 하단).
VCaP 및 LNCaP에 대해 관찰된 것과 유사하게, CRPC 22Rv.1의 세포 증식은 손상되고, AR 신호전달은 BETi로 처리된 세포에서 오조절된다.
화합물 A는 신경내분비 전립선암 세포의 증식을 강하게 감소시킨다.
CRPC 환자의 하위세트에서 AR 발현이 낮거나 부재하는 신경내분비 (NE) 표현형을 특징으로 하는 AR-비의존성 질환이 발생한다.
전립선암 세포 DU145는 안드로겐에 반응하지 않는 AR 음성 세포주이다. AR 음성 세포에서 BETi의 효과를 시험하기 위해, DU145를 화합물 A로 처리하고, DU145 증식의 61.9% 감소가 관찰되었다 (도 7).
전립선암 세포 PC3은 NEPC 세포 모델로서 널리 허용되는 또 다른 AR 음성 세포주이다. NEPC에 대한 BETi의 효과를 시험하기 위해, PC3 세포를 화합물 A로 처리하였다. 화합물 A는 IC50 = 0.0041로 PC3 증식의 67% 감소를 나타냈다 (도 8).
요약하면, 본 발명자들의 데이터는 전립선 암종 세포의 세포 증식을 정지시키고 AR 신호전달에 영향을 미치는 화합물 A의 능력을 보여주며, 이는 이들 고형 종양에 대한 신규의 표적화 요법으로서의 그의 잠재력을 지지한다.
특정 실시양태가 예시되고 기재되었지만, 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 그의 보다 넓은 측면에서의 기술로부터 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 따라 그 안에 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본원에 예시적으로 기재된 실시양태는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는", "포함한", "함유하는" 등은 광범위하게 비제한적으로 판독될 것이다. 추가로, 본원에 사용된 용어 및 표현은 제한이 아니라 설명의 관점에서 사용되었고, 이러한 용어 및 표현의 사용에서 제시되고 기재된 특색 또는 그의 부분의 임의의 등가물을 배제하려는 의도는 없지만, 청구된 기술의 범주 내에서 다양한 변형이 가능한 것으로 인식된다. 추가로, 어구 "본질적으로 이루어진"은 구체적으로 언급된 요소 및 청구된 기술의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가의 요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 어구 "이루어진"은 명시되지 않은 임의의 요소를 배제한다.
본 개시내용은 본 출원에 기재된 특정한 실시양태의 관점에서 제한되지 않아야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이, 그의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 많은 변형 및 변경이 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것들에 더하여, 본 개시내용의 범주 내의 기능적으로 등가인 방법 및 조성물이 상기 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 변형 및 변경은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 첨부된 청구범위의 자격이 있는 등가물의 전체 범주와 함께, 첨부된 청구범위의 관점에 의해서만 제한되어야 한다. 본 개시내용은 특정한 방법, 시약, 화합물 또는 조성물로 제한되지 않으며, 이는 물론 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재하기 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
또한, 본 개시내용의 특색 또는 측면이 마쿠쉬 군의 관점에서 기재되는 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용이 또한 마쿠쉬 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위군의 관점에서 기재된다는 것을 인식할 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 및 모든 목적을 위해, 특히 서면 설명을 제공하는 관점에서, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 종점을 포함하여 임의의 및 모든 가능한 하위범위 및 그의 하위범위의 조합을 포괄한다. 임의의 열거된 범위는 동일한 범위가 적어도 동일한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 분해되는 것을 충분히 기재하고 가능하게 하는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비제한적 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 용이하게 분해될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 또한 이해될 바와 같이, 모든 언어 예컨대 "최대", "적어도", "초과", "미만" 등은 언급된 수를 포함하고, 상기 논의된 바와 같은 하위범위로 후속적으로 분해될 수 있는 범위를 지칭한다. 최종적으로, 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 허여된 특허, 및 다른 문헌은 각각의 개별 간행물, 특허 출원, 허여된 특허, 또는 다른 문헌이 그 전문이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 본문에 포함된 정의는 이들이 본 개시내용에서의 정의와 모순되는 정도로 배제된다.
다른 실시양태가 하기 청구범위에 제시된다.

Claims (17)

  1. 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 구조를 갖는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법으로서,
    Figure pct00005

    여기서 전립선암은 거세 저항성 전립선암 (CPRC), 신경내분비 전립선암 (NEPC), 항안드로겐 저항성 전립선암, 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 전립선암이 전이성인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 치료될 전립선암이 진행 병기에 있는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 치료될 전립선암이 전립선 이외의 대상체의 신체 영역으로 전이된 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 치료될 전립선암이 유의한 완화 기간 후에 대상체에서 재발된 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 전립선암이 거세 저항성 전립선암 (CPRC)인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 거세 저항성 전립선암 (CPRC)이 안드로겐 수용체 (AR) 발현이 낮거나 부재하는 신경내분비 표현형을 특징으로 하는 안드로겐 수용체 (AR) 비의존성 질환인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 전립선암이 신경내분비 전립선암 (NEPC)인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 전립선암의 세포 주기 정지를 실질적으로 유도하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, "실질적으로"가 전립선암의 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 100% 세포 주기 정지로서 정의되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 전립선암의 세포 주기 정지를 완전히 유도하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 안드로겐 비의존성 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 안드로겐 비의존성 암 세포의 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 약 100% 아폽토시스를 유도하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 하기인 방법:
    (a) 방법은 암 세포 증식의 적어도 약 70% 감소를 발생시킴;
    (b) 방법은 암 세포 증식의 약 70% 내지 약 99% 감소를 발생시킴;
    (c) 방법은 암 세포 증식의 적어도 약 80% 감소를 발생시킴;
    (d) 방법은 암 세포 증식의 약 80% 내지 약 99% 감소를 발생시킴; 및/또는
    (e) 방법은 암 세포 증식의 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99% 감소를 발생시킴.
  15. 제1항에 있어서, 하기인 방법:
    (a) 방법은 종양 크기의 적어도 약 40% 감소를 발생시킴;
    (b) 방법은 종양 크기의 약 40% 내지 약 99% 감소를 발생시킴; 및/또는
    (c) 방법은 종양 크기의 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99% 감소를 발생시킴.
  16. 제1항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구 투여에 적합화되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 정제, 환제, 사쉐 또는 경질 또는 연질 젤라틴의 캡슐의 형태인 방법.
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