JPS6036463A - アラントイン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は°γアラントイン誘導体関する。

アラントインおよびそのアルミニウム誘導体は、抗消化
性潰瘍剤、創傷治療剤等として知られている。その作用
は、緩和でかつ副作用が極めて少ないことから臨床上重
用されているが、比較的投与量が多く、また水に対する
溶解性が低いことから、これらに代わるべき新たな化合
物の出現が要望されている。

本発明者らは、上記技術状況に鑑み鋭意研究を行い、各
種の新規アラントイン誘導体を合成し、得られた化合物
についてさらに検討を重ねた結果、本発明を完成させる
に到った。

すなわち、本発明は一般式（１） （但し、式中Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基ま
たはアリール基を表わし、該低級アルキル基は水酸基ま
たはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）
で示されるアラントイン誘導体に関するものである。

上記Ｒで示される低級アルキル基は、炭素数１ないし８
の直鎖または分枝した低級アルキル基であり、その例と
しては、メチル基、エチル基、ｎ−または１−プロピル
基、ｎ−１ｉ−。

５ｅｃ−またはｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
、ヘプチル基、オクチル基などが挙げられる。該低級ア
ルキル基は水酸基またはアルコキシカルボニル基で置換
されていてもよく、それらの置換位置としては、特に限
定されるものではなく任意の位置が選択される。上記ア
ルコキシカルボニル基を構成するアルコキシ部分は、炭
素数１ないし８の直鎖または分枝した低級アルキル基と
酸素原子とからなる低級アルコキシ基であり、具体的に
はメトキシ基、エトキシ基、グロビルオキシ基、ブチル
オキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプ
チルオギシ基、オクチルオキシ基などが拳げられる。

上記Ｒで示されるシクロアルキル基は、炭素数３ないし
８のシクロアルキル基であり、その例としては、シクロ
プロピル基、シフミゾチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロへブチル基、シクロオクチル基な
どが挙げられる。

上記Ｒで示されるアリール基は炭素数６ないし１０の芳
香族炭化水素環であり、その例としては、フェニル基、
ナフチル、Ｓなどが挙げられる。

本発明の具体的化合物としては、次のものを例示するこ
とができる。

■８−メチルアラントイン ■８−ブチルアラントイン ■８−シクロヘキシルアラントイン ０８−（２′−ヒドロキシエチル）アラントイン ■８−　（３’−ヒドロキシプロピル）アラントイン ■８−（２′−ヒドロキシプロピル）アラントイン ■ｓ　−（２’−ヒドロキシブチル）アラントイン ■８−エトキシ力ルポニルメチルアラントイン ■８−フェニルアラントイン ［相］８−　（ｒ−ヒドロキシメチルグロビル）アラン
トイン ＠ａ−（ａ′−ヒドロキシブチル）アラントインなお、
本発明化合物（Ｉ）は、種々のアルカリ土族原子または
アルミニウム族原子の水酸化物ないしハロゲン化物と反
応して容易にその塩ないし付加体を形成する。従って、
該塩ないし付加体もまた本発明に属するものである。そ
の代表的な例としては、化合物（Ｉ）のアルミニウムジ
ヒドロキシ体、アルミニウムクロロヒドロキシ体などが
挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）の製造に際しては、種々の化学的方
法を採用できるが、その代表的Ｘｒ、方法は次の化学式
で示すことができる。

（但し、式中Ｒは前記定義と同一であり、Ｘはハロゲン
原子を表わす） （１）工程■による方法 本工程は化合物（ｔｎ）とアミン（Ｒ−Ｎｌ２）とを適
宜な方法で縮合させるものであり、該縮合方法としては
、ペプチド合成化学の分野における公知の合成手段を採
用することができる。たとえば、ＤＣＣ法、酸無水物法
、クロライド法、アジド法、活性エステル法、カルボジ
イミダゾール法、ＤＣＣ／ｌ−ｌ０ＮＢ法、ＮＣＡ法な
どが挙げられる。具体的には、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド（１）ＣＣ法）またはその誘導体、
Ｎ−工１−ギンカルボニルー２−エトキシ−１，２〜ジ
ヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）などの縮合剤を用いる方法
が代表的であり、かつ好適に採用されることが多い。

本縮合反応を行う前に、それ自体公知の手段によって原
料の反応に関与しない水酸基などを保護したり、また反
応に関与するカルボキシル基、アミノ基を活性化させて
もよい。

本縮合反応は通常用いられる溶媒中で適宜行うことがで
き、かかる溶媒としては、たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルホルポキンド、クロロポルム、ジオキサン
、ジクロルメタン、酢酸エチルあるいはこれらの適宜の
混合物が使用される。反応は一般に、−１Ｏｃ〜＋７０
Ｃ程度の範囲の温度で行われ、この場合、１゜分〜７２
時間で反応が終了する。

なお、工程■で示すように化合物（ＩＩＩ）はアラント
イン（ＩＩ）より公知の方法に、Ｌり容易に得ることが
できる（参考側参照）。

（１）工程■による方法 本工程はアラントイン（ＩＩ　）とハライド（Ｒ−Ｘ）
を適宜な塩基触媒の存在ｔ「いし不存在のもとに反応さ
ぜるものであり、該反応方法としては、公知のＮ−アル
キル化手段を採用することができる。たとえば、上記塩
基触媒の例としては、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム
などの無機塩基あるいはトリエチルアミン、ピリジンな
どの有機塩基が挙げられる。

本反応では、一般に溶媒が使用され、かかる溶媒どして
は反応に直接関与しないものが選択される。また、反応
温度は−ｌＯＣ〜−４−１０Ｃ、ｉ￥度であり、反応時
間は０．５〜７２時間程度である。

上記ハライド（Ｒ−Ｘ）としては、Ｘのハロゲン原子の
変化によりクロライド、ブロマ・ｆドまたはヨーダイト
が用いられるが、この様なハライドの代わりに、Ｘがト
シルオギシ、メンルオキシなどのスルホニルオキシ基で
ある試薬を用いることもできる。

本反応を行う前に、自体公知の手段によって原料の反応
に関与しない水酸基などを保護しておいてもよい。

以上の合成方法（１）および（ａ）によって生成した目
的化合物は、自体公知の分離精製手段（例：分配、抽出
、カラムクロマトグラフィー再結晶）によって反応液か
ら単離することができる。かくして得られた本発明化合
物（Ｉ）は文献未知のため、種々の分析・解析手段（機
器分析データ、元素分析、クロマトグラフィーなど）Ｋ
よってそれらの構造を明らかにしたものである。

なお、上記製造法に従えば、本発明化合物（Ｉ）のみな
らず種々の８置換アラントイン誘導体、例えばハロゲン
原子、水酸基、アルコキシ基、アルキル基、ニトロ基、
アミン基などで置換されたシクロアルギル基ないしアリ
ール基置換体、ハロゲン原子、アルコギン基、アミン基
、ヒドロキシカルボニル基、アリール基、シクロアルギ
ル基などで置換された低級アルキル基置換体をも製造し
得る。

本発明化合物（Ｉ）は、医薬または医薬の中間体として
有用である。すなわち、本発明化合物のある種のものは
抗消化性潰瘍作用ないし胃障害抑制作用、皮膚保護作用
、皮膚疾患ないし外傷治療作用などを示すので医薬とし
て用いることができ、また他の種のもの番−し医薬の合
成中間体として用いることができる。

化合物（Ｎを医薬として用いる場合は、ヒト・Ｆたは動
物に経口的または非経口的に投与するか、あるいは外皮
または粘膜上に適用することによって成される７、たと
えば、化合物（１）にデンプン、シヨ糖、乳糖、セルロ
ース類、ステアリン酸マグネシウムなどの希釈剤、滑沢
剤、賦形剤、崩壊剤などの製剤掌上常用される物質から
選択されたものを添加し成形することによって錠剤、散
剤、カプセル剤、顆粒剤、トローチ、パンカル、坐剤な
どの固型製剤が得られ、これらを適宜な投与経路で投与
することができる。

また、蒸留水、アルコール類、グリコール類。

Ｅ面活性剤などの製剤掌上常用される物質から：ｌオ択
されたものに溶解ないし分散させて注射剤、シロップ剤
などの液剤が１１Ｉられ、これらを適宜な投与経路で投
与することができる。さらに、適宜な油状物質、界面活
性剤９アルコール類などに分散させて軟膏の形態とする
か、あるいはデンプン、タルク、炭酸マグネシウム、水
酸化アルミニウムなどを添加し外用剤とすることもでき
る。また上記軟膏ないし外用散剤の製法に準じて化粧品
類に化合物（Ｉ）を配合してもよい。

化合物（Ｉ）を医薬の中間体として用いる場合は、適宜
な化学変換、例えば置換基の変換、保護基の導入などに
よってその目的が達成される。

化合物（１）を含有する上記製剤を成人に投与する場合
、通常、５０■〜１０ｇの日用量で１日１〜４回経口ま
たは非経口的に投与する。しかし、患者の年令、病状、
病歴などに応じて適宜増減して投与することが望ましい
。

次に１参考例、実施例および試験例によっ−こ、本発明
をさらに詳細に説明する。ここで、参考例は特定出発原
料の製造法を、実施例は化合物（Ｉ）の製造例を、また
試験例は化合物（１）の薬理効果を、それぞれ示したも
のである。

参考例　ヒドロギソン酸（ＩＩＩ、　）の製造アラント
イン３６．０ｇ（０，２２８モル）と１２％水酸化カリ
ウム水溶液１８０ｍ１の混合物に、１０Ｃ以下に冷却し
攪拌しながら過マンガン酸カリウム２３．０　ｇ　（０
，４１モル）を水５４０ｍ１に溶かしム水溶液１２６ｍ
１を加え、３〜４時間攪拌を続ける。さらにエタノール
１２０ｍ１を加え一夜放置後、反応混合物から不溶物を
ｐ別し、Ｐ液に酢酸４　’；２　ｍｌ加える。析出する
結晶をｄ４取し乾燥するとアラントキザン酸カリウノ、
２６．０ｇ（５０％）が得られた。次にアラントキサン
酸カリウム１０．０ｇ（０，０５１モル）と水７００　
ｍｌの混合物に、室温で攪拌１・＼水素化ホウ素ナトリ
ウム１１．４ｇ（０，３０モル）を加え、１時間攪拌を
続ける。さらに６０〜６５Ｃで１時間攪拌忰、温時１過
し、Ｐ液に濃（＝酸３Ｑｍｌを加える。析出した結晶を
、ｅ取して水洗・乾燥することによりヒドロギソン酸（
ｎｌ）　６．２　ｇ　（７６％）を得た。融点３００ｐ
以上（分解）。

実施例１８−メチルアラントイン ヒドロキシン酸（ＩＩＩ）　２．２　ｇ、　（０，０１
４モル）をピリジン２０ｍ１に加え、Ｎ、Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミド２．９ｇ（０，０１４モル）
を１０Ｃ以下で加えた後、塩酸モノメチルアくｇ（ｏ、
ｏ１４モル）を加えて１ｏｃ以下で２日［田攪拌した。

反応液を濾過しＰ液を減圧濃縮した後、メタノールで再
結晶を行〜・、標題化合１勿０．９ｇを得た。収率３８
％。

融点（分解点）　２６６〜２６７Ｃ 元素分析値　（ＣｓＨ＋＋Ｎ’４０ｓ）理論値（％）　
分析値（％） Ｃ３４，８８３４，８９ Ｈ４，６８４：、７Ｏ Ｎ　３２．．５４　：５２．４０ 赤外線吸収スペクトル　国−１（ｘＢｒ’）１’ｉ’２
５．１７００．１６６０ 核磁気共鳴スペクトル　δ（１）ＭＳＯａａ）２．６０
（３Ｈ，二重線、ＣＨｆｆ）、４．５８（ＬＨ。

三重線、ＣＨ）、７．６３（３Ｈ，幅広℃１−重綜。

ＮＨＸ３）、９．１０（ＩＨ，１幅広℃１−重綜、　Ｎ
Ｈ）実施例２８−ブチルアラントイン レト０ロヤソン酸（［Ｉ）　２．２　ｇ（０，０１４モ
ル）をビレッジ２０１１１１に加えＮ　、　Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルボジイミド２．９ｇ（ｏ、ｏ１ａ１ｇ
）を１０ｔ？以下で加え、更にｎ−ブチルアミン１．０
　ｇ　（０，０：１．４モル）を加えて室温で２日間攪
拌した。反応液に水４０　ｍｌおよびクロロホルム４０
ｍ１を加えてよく振盪した。分離した水層部を更にクロ
ロホルム４　Ｑ　ｍｌで洗浄した後、減圧で濃縮した。

析出した結晶に水２０ｍ１とメタノール１３　Ｑ　ｍｌ
を加え加熱溶解後沢過してＦ液を冷却すると標題化合物
０．８ｇが得られた。収率２５％。

融点（分解点）　２６０Ｕ以上（２５０Ｕで褐変）元素
分析値　（ＣｅＨｘａＮａＯ３・Ｈ２Ｏ）理論値（％）
　分析値（％） Ｃ４１，３７４１，７７ Ｈ６，９４６，９８ Ｎ　２４．１２　２４．２’７ 赤外線吸収スペクトル　ｏｎ−１（ＫＢｒ）１７３５．
１６８５．１６５５ 核磁気共鳴スペクトル　δ（ｒ）Ｍｓｏ−ａａ）０．６
７（３Ｈ，三重線、　Ｃ１１ｓ）、　０．７−１．９　
（４ｆＩ。

多重線、　ＣＨ，Ｘ２　）　ｌ、　２．７　ａ　（３Ｈ
，三重線。

ＣＨ２）　、　４．３７　（ＪＨ、−）ｔｊ１１／Ｊ！
、　ＣＨ）　、　７．０３（３Ｈ１幅広い−Ｍ線、５Ｈ
ｘ３）。

実施例３８−シクロへキシルアラントイン実施例２のｎ
−ブチルアミンの代わりにシクロヘキシルアミン］、、
４　ｇ　（０，０１４モル）を用いて同様に反応後処理
し、標題化合物１．６ｇを得た。

収率４１％。

融点（分解点）　２７３〜２７４Ｃ 元素分析値　（Ｃ１ｏＨ＋６ＮｔＯ＊・２Ｈ２０）理論
値（％）　分析値（％） Ｃ４３，４’７　４３．９ａ Ｈ’７，３　０　７．４　２ Ｎ　２０．２８　２０．１９ 赤外線吸収スペクトル　（至）−１（ＫＢｒ　）］−７
］、０　、　１　６　８　５ 核磁気共鳴スペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄｇ　）１．７
〜２゜１（ＩＯＨ，多重線、　ＣＨｉ　Ｘ　５　）　＋
４．３３　（ＩＨ、−Ｍ線、ＣＨ）、６．９０（３Ｈ。

幅広い一爪腺、ＮＨＸ３　）、８．８３　（ＬＨ、幅広
い一重１３　、　Ｎ　Ｈ）。

実施例４　８〜（２′−ヒドロキソエチル）アラントイ
ン 実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりにモノエタノール
アミン０．８’５　ｇ　（０，０１４モル）を用０て同
様に反応後処理し、標題化合物２．２ｇを得た。収率′
／１％。

融点（分解点）　２０４〜２０５Ｃ 元素分析値　（Ｃ６Ｈ１゜Ｎ４０４・Ｉ＋２ｏ）理論値
（扮　分析値（％） Ｃ３２，’７２　３２．６６ Ｈ５，４９！５．６３ Ｎ　２５．４４　２５．７０ 赤外腺吸収スペクトル　ａｎ−”（ＫＢｒ）１’ｉ’３
５．１６８５．１６５５ 核磁気共鳴スペクトル　δ（ｒｎＡｓｏ−ａ６）２．８
０および３．５３（各２Ｉ（、各三重線、　ＣＨＩｘ２
）、４．３２（ＩＨ，−Ｍ線、ＣＨ）。

実施例５８−（３’−ヒドロキシプロピル）アラントイ
ン 実施例２のｎ〜ブチルアミンの代わりにｎ−プロパツー
ルアミン１．０５ｇ（０，０１４モル）を用いて同様に
反応後処理し、標題化合物２．ｏｇを得た。収率６１％
。

融点（分解点）　１９１−１ｃ＋ｚｃ 元素分析値　（ＣｔＨｘｓｔ（ｉｏａ・Ｅ（ａＯ）理論
値（％）　分析値（％） Ｃ３５，８９３５，２８ Ｈ６，０２６，１Ｂ Ｎ　２３．９２　２３．７３ 赤外線吸収スペクトル　ｏｎ−”（ＫＢｒ）１’ｉ’２
０，１６８０．１６４０ 汎 核磁＃共鳴スペクトル　δ（１）上ＡＳｏ−ｄａ　）１
．４〜２．０（２Ｈ，多重線、　ＣＨ２）　、　２．８
３：ｊｇよび３．４５（各２Ｈ，各三各型９．　ｃｒｉ
ｚ　ｘ２　）　。

４．３　５　（Ｉ　Ｈ、−，７Ｊｊ　腺　、　（シＨ）
　。

実Ｍ　例６　８−　（ｚ′−ヒドロキシ７゛ロピル）ア
ラントイン 実施例２のｎ−ブチルアミンの代わＱに１−プロパツー
ルアミン１．０５ｇ（０，０１４モル）を用いて同様に
反応後処理し、標題化合物１．ｓｇを得た。収率５５％
。

融点（分解点）　２４６〜２４８Ｃ 元素分析値　（ｃ７Ｈ工＊　Ｎ　ａ　Ｏａ・”／２Ｈｓ
Ｏ）理論値（％）　分析値（％） Ｃ３４，５７３４，９０ Ｈ６，ｌ’７　６．１９ Ｎ　２３．０４　２３．３２ 赤外紗吸収スペクトル　ａｎ−１（ＫＢｒ）１’ｉ’３
５．１６９０．１６６０ 核磁気共鳴スペクトル　δ（ｐＭｓｏ−ａｓ）１．０８
（３Ｈ，二重線、　ＣＨｓ　）　、　２．４〜３１（２
Ｈ９多重線、ＣＨ，）、３．６８（ＬＨ，多重線、ＣＨ
）、４．２３（ＩＨ，−重線、　ＣＨ）。

実施例７Ｂ−（２’−ヒドロキシブチル）アラントイン 実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりに１−アミノ−２
−ブタノール１．２５ｇ（０，０１４モル）を用いて同
様に反応後処理し、標題化合物１．８ｇを得た。収率５
２％。

融点（分解点）　２４７〜２４８．５Ｃ元素分析値　（
ＣａＨｚ４Ｎ４０＋・３．／、３Ｈ＊Ｏ）理論値（％）
　分析値（％） Ｃ３’７．３５　３７．１７ ）１　６．６１　６．７８ Ｎ　２１．’７８　２１．５′、５ 赤外線吸収スペクトル　鳴−’（ＫＢｒ）１７３５．１
６８５．１６５５ 核磁気共鳴スペクトル　δ（Ｄｋ（ＳＯ−ｄａ　’）０
６〜１．７（５Ｈ，多重線、　ＣＨｍＣＨｓ　）　、　
２．４〜３．１　（２Ｈ、多重線、ＣＦＩｇ）　、３．
５０（ＬＨ９多重線、　ＣＨ）　、’４．３７　（ＩＦ
Ｉ　、−重線。

ＣＨ）。

ｆｉｌｆ’ｌｓ　１３−エトキシカルボニルメチルアラ
ントイン 実施例１の＊酸メチルアミンの代わりに塩酸グリシンエ
チルニス央ル２．０ｇ（０，０１４モル）を用いて同様
に反応後処理し、標題化合物１．６ｇを得た。収率４７
％。

融点（分解点）　２４２〜２４：３Ｃ 元素分析値　（Ｃｅ　Ｈ工ｚＮｔＯａ）理論値（％）　
分析値（％） Ｃ３９，３４３９，０９ ＋１　４．．９５　４．９Ｏ Ｎ　２２．９４　２２．４７ 赤外線吸収スペクトル　ｃｍ−”（ＫＢｒ）１’ｉ’２
５，１６９５．１６４０ 核磁気共鳴スペクトル　δ（Ｄｕｓｏ−ｄｓ）１．２０
（３Ｈ１三重線、ＣＨｓ）、３．８３（２Ｈ。

二重紗、Ｃ１（、）、４．０８（２Ｈ，四重綿、　ＣＨ
□）、４．７０（ＩＨ，三重線、ｃｎ）、７．７５（ｚ
Ｈ１＠広い一重綜、ＮＨＸ２　）、８．２５　（１ａ　
、三重線、ＮＨ）、９．１７（ＩＨ，幅広い一重線、Ｎ
Ｈ）。

実１ｍ例９　Ｂ−フェニルアラントイン実施例１の塩酸
メチルアミンσ）イ（わりにアニリン１１ｇ（ｏ、ｏ１
４モル）をＪ１’４　＋、・て１司様に反応後処理し曵
標題化合物１．６ｇをに８だ。１後車４１％。

融点（分解点）　２６７〜２６９Ｃ 元素分析値　（Ｃ工。Ｈ，、Ｎ、Ｏ，・Ｈ２Ｏ）理論値
（％）　分析値（％） Ｎ　２２．２１　２２．３４ 赤外線吸収スペクトル　ａｎ−１（ＫＥ１ｒ’）１’ｉ
’２０．１６８０ 核磁気共鳴スペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６’）ａ、５
３（１ａ、幅広−１−重線、　ＣＨ）、　６．５〜８．
２（７Ｈ，多重線、Ｎ■■ｙ、ｚおよ０：Ａｒｎ　）　
。

９．２３および９９０（各ＩＨ，各’Ｉ’１−１ｉ広し
）−重線。

ＮＴ（Ｘ　２　）。

実施例ｉｏ　ｓ−（］］′−ヒトｌコキシメチルフ゛ロ
ヒル）プラントイン 什を物（＋１１）２．２　ｇを用℃・て、力・つ、実施
料り２のｎ−ブチルアミンのかわＩ）に１−ヒドロキシ
−２−アミツブクン１．２５ｇを■ηＸ、−て同様に反
応後処理し、標題化合物り、６ｇ　（４９，ｓ’Ｂも）
をイ尋た。

融点（分解点）　２１．５Ｃ 元素分析値　（Ｃａ）（ｔ４Ｎ４０４・Ｈｘ　ｏ　’）
理論値（％）　分析値（％） Ｃ３Ｂ、’ｉ’０　３８．８６ Ｈ６，４９６，５４ Ｎ　２２．５６　２２．５６ 赤外線吸収スペクｌ−）し　ａｎ”（ＫＢｒ）１７３０
．１６Ｂ０．１６．５０ 核ｆａ気共％、ｚ、ヘクトｋ　δ（１，）ＭＳＯ−ｄ６
’）０．５〜１．９（５Ｈ，多重線、　ＣＨ，ＣＨ３）
　、　２．６〜：３８（３■Ｉ　、多重線、ＣＨおよび
ＣＨ冨）。

４３７（１１１，−重線、　ＣＨ）。

実施例１１　ａ−（４’−ヒドロキー／）゛チル）アラ
ントイン 化合物（ＴｒＩ）６．４ｇを用℃・て、力・つ、実施例
２のｎ−ブチルアミンのかわりに１−ヒドロキシ−４−
アミツブクン３．６ｇを用いて同様に反応後処理し、標
題化合物６．４バ（６９６％）を得た。

融点（分解点）　２ｏ：ｖＣ 元素分析値　（Ｃｓ　ｌ（ｚ　ａ　Ｎ　４０４　・Ｈａ
　Ｏ）理論値（％）　分析値（％） ０　３８．７０　３８．６９ Ｈ６，４９６，５１ Ｎ　２２．５６　２２．３２ 赤外線吸収スペクトル　（１）−”　（ｘｎ　ｒ　）１
’ｉ’３０．１６８５．１６５５ 核磁気共ＩＩｐスペクトル　δ（Ｊ）ＩＶ４ｓｏ−ａａ
）１．１〜１．９（４Ｈ，多重線、　ＣＪ（２Ｘ２　）
　、　２．５〜３．６（４Ｈ，多１ｆｉ１．ＣＩ、Ｘ２
）、４．３３（ＬＨｌ−重線、　ＯＨ）。

試験例　アスピリン胃障害に対する抑制作用１）試験法 実験動物としては、絶食させたｄｄＹ系雄性マウス（５
退会１体重２２〜２６ｇ）を使用した。

胃障害発生薬物としては、アスピリン１００■／−また
はｚｏｏｒＱｇ７ｋｇ　（１％アラビアゴム溶液で懸濁
）を用いた。検体としては、それぞれ投与容量が０．０
５　ｍｌ／　１０　ｇ、となるように１％アラビアゴム
溶液に＠温調製したものをアスピリンと同時投与し、そ
の３．５時間後に１％トリパンブルー溶液（生理食塩水
に溶解）　０．１　ｍ１７１０　ｇを尾静脈に投与し、
静注３０分後に動物を致死せしめて胃を摘出した。胃は
５％ホルマリン溶液で３分間固定後犬骨に沿って切開し
、実体顕微鏡下に発生した障害の面積（長径×短径）を
測定し、障害強度の指標とした。

２）結果 アスピリンのみを投与した場合をコントロールとし、実
施例１〜９の化合物、およびアルジオキサの胃障害抑制
作用を表１および表２に示した。

表１および表２から理解されるように、本発明化合物は
優れた抑制作用を示す。

表１　アスピリン胃障害に対する抑制作用コントロール 実施例１　０．５　’　８６　５　６０．８の化合物　
２．０　３４４　５　５７．９実施例３　０．５　１：
３８　５　２３．４の化合物　２．０　５５２　５　５
４，１実施例５０．５　］、０８　５　２Ｂ、２の化合
物　２，０　４３２　５　６８．７実施例６　０．５　
１０８　５　− の化合物　２．０　４３２　５　４４．５実施例７　０
．５　１１５　５　６３．６の化合物　２．０　４６０
　５　４０．２実施例８　０．５　１２２　５　２９．
７の化合物　２．０　４８８　５　０３．２アルジオキ
ザ　２．０　４４０　５　５２．６表２　アスピリン胃
障害に対する抑霜ＩＪ　（乍用（アスピリン２００ｍｇ
／ｋｇ） 実施例２　０．５　１０７　３　１２．２の化合物　２
．０　４２Ｂ　４　２２．５実施例４　０．５　１０１
　８　３”７．モ（の化合物　２．Ｑ　４０４　８　３
９．０実施例９　０．５　１１７　８　４４．．９の化
合物　２．［１４６８８］−８，２０，５１１０６１６
５ ゛アルジオキザ　１．０　２２（１Ｂ　３２．４２、Ｑ
　４４０　６　３３．３ 手続補正升（自発） ＩＶｉ和５８年／Ｉり／与日 特Ｗ「庁長官　若杉相夫殿 ］、、　Ｊ＋件の表示 昭和５８年　特許　Ｅブ１第１４３９１６号２　発明の
名称　アラントイン誘導体 ３　補正をする者 ２＋１１（Ｉ＋との関係　特許出願入 代　名（名称） ｍ−グレラン製薬株式会社 Ｋ　ｉ；　（’ｒ　（４・）　株式会社　パーマヶム・
アジア４、代理人 ６１＋ｌｉ　＋ｌにより増加する発明の数　ｒＯＪ８、
１＋ｌｌ止のビー１　’Ｒ ｆｉｌ　明細書第７頁第６行〜同第７行にｊ＋７ｏｔｒ
Ｊとあるのを、「＋２０Ｃ」と訂正する。

（２）　明！Ｍ書第７頁第１Ｏ行記載の「公知の方法、
１の後に、「を改良した手段、１なる語句を挿入する。

（３１明ａ書第８　頁ｍ　３　行Ｋ　ｌ＋１　ｏＣ」ト
アルノヲ、ｊ＋　７０　ｔ？Ｊと訂正する。

以−）ニ 手続補正書（自発） 昭和５９年２月す日 特許庁長官　若杉相夫　殿 ］、事件の表示 昭和５８年特許Ｈ第］、　４３９１６号２、発明の名称
　アラントイン訪導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 氏　名（名称）　グレラン製薬株式会社氏　名（名称）
　株式会社パーマクム・アジア４、代理人 居　〒１５４ 彬　所　東京都世田谷区桜新町２丁目１２番３号す、ｈ
ｎ正により増加する発明の数　１−ｏＪ６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の冊 ７、補正の内容　別紙の通り 別紙 ＋＋１　明＃ｌ書第２３真下から第５行目と同頁下かも
第４行目との間に、つぎの実施例１２〜１４を加入しま
す。

「実施例１２　Ｂ−（１’、１’−ジメチル−２′−ヒ
ドロキシ）アラントイン 化合物（ＩＩＩ）２．２ｇを用いて、かつ実施例２のｎ
−ブチルアミンの代りに、２−アミノ−２−メチル−１
−グロパノール１．２５ｇ（０，０１４モル）を用いて
同様に反応させた後処理し、標題化合物１．７ｇを得た
。収率４９％。

融　点　３００ｔ？以上（分解） 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１ＡＮ４０４・ＨｓＯ）理論値（
％）　分析値（％） Ｃ３Ｂ、７０　３８．６３ Ｈ６゜５０　６．５７ Ｎ　２２．５７　２２．６８ 核磁気共鳴スペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄａ）１．１７
（６Ｈ，−重線、ＣＨｓＸ２）、３．３１（２Ｈ。

−重線、ＣＨｔ）、４．２７（ＩＨ，−重線、　ＣＨ）
。

実施例１３　８−（ｎ−オクチル）アラントイン 化合物（ＩＩＩ）　２．２　ｇを用いて、かつ実施例１
のｎ−ブチルアミンの代りにｎ−オクチルアミン１、ｓ
ｇ（ｏ、ｏ１４モル）を用いて同様に反応を行った後処
理し、標題化合物１．２ｇを得た。

収率３０％。

融点２ｓｓ、ｓｒ（分解） 元素分析値　Ｃｚ嘗ＨｍｍＮ４０ｓ−ＨｘＯ理論値（％
）　分析値（％） Ｃ４９，９８５０，３６ Ｈ８，３９、８，７７ Ｎ　ｌ　９．４　３　１　８．１　５ 核磁気共鳴スペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）０．６
〜１．９（１５Ｈ，多重線、　ＣＨ茸×６およびＣＨｙ
　）　、　２．５〜３．０　（２Ｈ、多重線、　ＣＪ（
＃　）　。

４．３３（ＬＨ，−重線、　ＣＨ）。

実施例１４　５−（ｚ′−エトキシカルボニルエチル）
アラントイン 化合物（ＩＩＩ）２．２ｇを用い、かつ実施例１の塩酸
モノメチルアミンの代りにβ−アラニンエチルエステル
Ｑ塩酸塩２．１５ｇ（０，０１４モル）を用いて同様に
反応を行った後処理し、標題化合物１．９６　ｇを得た
。収率５４％。

融点２４５Ｃ 元素分析値　Ｃ＋＋Ｈｘ４Ｎ４０ｓ 理論値（％）　分析値（％） Ｃ４１，８６４１，５６ Ｈ５，４６５，４６ Ｎ　２１．９７　２１９３ 核磁気共鳴スペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｇ　）１．
１８（３Ｈ，三Ｍ線、　ＣＨｓ）、　４．０４　（２Ｈ
。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（Ｉ） （但シ、式中Ｒは低級アルギル基、シクロアルキル基ま
   たはアリール基を表わし、該低級アルキル基は水酸基ま
   たはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい） で示されるアラントイン誘導体。