HU224013B1 - HIV vírus elleni aktivitással rendelkező, két gyűrűs poliamino-csoportot tartalmazó vegyületek,ezek előállítása és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

HIV vírus elleni aktivitással rendelkező, két gyűrűs poliamino-csoportot tartalmazó vegyületek,ezek előállítása és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU224013B1
HU224013B1 HU9401786A HU9401786A HU224013B1 HU 224013 B1 HU224013 B1 HU 224013B1 HU 9401786 A HU9401786 A HU 9401786A HU 9401786 A HU9401786 A HU 9401786A HU 224013 B1 HU224013 B1 HU 224013B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bis
methylene
tetraaza
cyclotetradecane
phenylene
Prior art date
Application number
HU9401786A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT67544A (en
HU9401786D0 (en
Inventor
Gary James Bridger
Sreenivasan Padmanabhan
Renato Tony Skerlj
David Michael Thornton
Original Assignee
Anormed Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10706343&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU224013(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Anormed Inc. filed Critical Anormed Inc.
Publication of HU9401786D0 publication Critical patent/HU9401786D0/hu
Publication of HUT67544A publication Critical patent/HUT67544A/hu
Publication of HU224013B1 publication Critical patent/HU224013B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya HIV elleni aktivitással rendelkezőgyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként valamely (I) (Z–R– A–R'–Y)általános képletű vegyületet, ahol Z és Y jelentése 10–20 gyűrűtagúciklikus poliamincsoport, amely a gyűrűben 3–6 amin-nitrogénatomottartalmaz 2 vagy több szénatommal elválasztva egymástól; A jelentése1–12 szénatomos alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommaladott esetben szubsztituált feniléncsoport, vagy fenilcsoporttal adottesetben szubsztituált piridiléncsoport, tiofeniléncsoport,bifeniléncsoport, bipiridiléncsoport vagy fenantrolinéncsoport, R ésR' jelentése a Z és Y nitrogénatomjához kapcsolódó metiléncsoport,vagy a vegyület valamely nem toxikus savaddíciós sóját, fémkomplexétvagy védett származékát tartalmazza, amelyben a ciklikus csoportok nemtoxikus, in vitro könnyen lehasítható csoportokkal védettek, valamelygyógyászatilag alkalmazható hígítóanyaggal és/vagy hordozóanyaggalösszekeverve. A találmány vonatkozik még az (I) képletű vegyületekszűkebb körét képező új (Ia) (Z–R–A'–R'–Y) képletű vegyületekre,amelyekben A' jelentése azonos A jelentésével, azzal a kikötéssel,hogy ha Z és Y jelentése 14 tagú tetraazagyűrű, akkor A' jelentéseszubsztituálatlan feniléncsoporttól eltérő, és ezek előállításieljárására, továbbá az (I) képletű vegyületek alkalmazására HIV elleniaktivitású gyógyszerkészítmények előállításában. ŕ

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű (Z-R-A-R’-Y) vegyületeket tartalmazó HÍV elleni gyógyszerkészítmények, valamint az (I) képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű (Z-R-A’-R’-Y) új vegyületek és ezek előállítási eljárása.
A HIV-fertőzés okozta, AIDS néven ismert betegség (szerzett immunhiányos szindróma, Acquired Immuné Deficiency Syndrome) leküzdése céljából igen erőteljes kutatás folyik, mert a betegség a fertőzött egyénekre végzetes hatású, és igen széles populációt érint a veszély. Bár különféle kemoterápiás szereket alkalmaznak, és vannak olyan vegyületek is, amelyek a kezelés potenciális bázisát jelenthetik, még mindig szükség van a további erőteljes kutatásra. A legtöbb kezelési módszer ugyanis, így az AZT néven ismert vegyület is, magas toxicitású a sejtekre nézve, így kívánatos a kevésbé toxikus vegyületek utáni kutatás folytatása. Emberek esetében további klinikai problémát jelent az AZT hatásával szemben kifejlődött rezisztencia is.
Kutatásaink során találtunk egy vegyületcsoportot, amely in vitro vizsgálatokban HIV-1 és/vagy HIV-2 vírusokkal megtámadott sejtek esetében védőhatást mutat, és így alkalmazható AIDS és AIDS-rokon betegségek kezelésére. Ennek alapján a találmány tárgya a későbbiekben definiált (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, HIV-fertőzött betegek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények. Az (I) általános képletű vegyületek egy része ismert vegyület, azonban gyógyászati hatásukat eddig még nem írták le.
A találmány tárgya továbbá a vegyületek alkalmazása a HIV-fertőzött betegek kezelésére való gyógyszerkészítmények előállítására, az új (I) képletű vegyületek és előállítási eljárásuk.
A HIV-fertőzött vagy HIV-támadott betegek kezelése során a vegyület valamilyen hatásos dózisát adjuk be a betegnek. A kezelés magában foglalja nemcsak a betegek gyógyítását, hanem profilaktikus kezelést is, a vegyületek megfigyelt védőhatásának megfelelően. A hatásos dózis ugyanis megelőzi vagy modulálja a HIV-vírus szaporodását.
A ciklám 2,2'-dimerje (2,2’-biciklám) a ciklám (1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán) szintézisnek 2%nyi mennyiségben keletkező mellékterméke [Barefield és társai, J. C. S. Chem. Comm. (1981) 302], Ez a vegyület vízben oldhatatlan. Feltételezésünk szerint az oldhatatlan 2,2'-biciklám a 2R,2'R- és 2S,2’Senantiomerek keveréke; jellemeztünk egy oldható dimert, amely véleményünk szerint a mezo-2R,2’Sizomer. A 6,6’-biciklám-izomert Fabrizzi és társai [Inorg. Chem. 25, 1671 (1985)] írták le.
Bizonyos Ν,Ν’-kötésű biciklusos vegyületeket ismertetnek Ciampolini és társai [Inorg. Chem. 26, 3527 (1987)]. A vegyületekkel kapcsolatosan semmiféle farmakológiai hatást nem írnak le, ugyanis a szerzők munkájának célja az volt, hogy „két kémiailag ekvivalens redox centrumot tartalmazó vegyületek redox viselkedését” tanulmányozzák.
A 4,156,683 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan monociklusos és biciklusos makrociklusos vegyületeket ismertet, amelyek emlősök nátrium-, kálium- és kalciumszintjeinek szabályozására hatnak. Emellett N-alkilezett monociklusos vegyületek egy specifikus csoportját ismertetik, amelyek az influenzavírusok ellen hatásosak voltak módosított Hermann-tesztben, csirke-fibroblasztszöveten. A leírtak szerint nagyobb stabilitású komplexeket képező előnyös vegyületek azok, amelyek három összekötő láncot tartalmaznak a fő nitrogénatomok között, vagyis kondenzált biciklusos vegyületek.
Az EP-A-0296522 számú európai szabadalmi leírás bizonyos funkcionálisan módosított ciklusos poliaminokat ismertet, beleértve a ciklám néven ismert vegyületeket, amelyek rádiummal képzett komplexek, és képesek egy antitesthez vagy antitestfragmenshez kötődni. A jelen találmány tárgyát képező aromás izolált gyűrűs poliaminokat nem ismertetik, valamint nincs szó vírusellenes hatásról sem.
Az EP-A-0305320 számú európai szabadalmi leírás szintén bizonyos módosított gyűrűs poliaminokat ismertet, de nem írnak le összekapcsolódó azonos gyűrűs poliaminokat.
A WO-A-9105762 számú PCT szabadalmi leírásban kelátképző hatásuk miatt alkalmazható poliaminokat írnak le, de izolált gyűrűs poliaminokról nincs szó a leírásban.
Az 5,021,409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (=EP-A-0434385) in vitro tesztekben HIV-1 és HIV-2 vírusok ellen hatékony, összekapcsolt gyűrűs vegyületeket ismertet. A szabadalom leírásában azonban nincs pontosan definiálva a ciklikus csoportokat összekapcsoló csoportban lévő aromás és heteroaromás csoportok jelentése. Nincs szó arról, hogy tartalmaznának olyan R-A-R’ képletű kötőcsoportot, amelynél egy meghatározott arilcsoport mindkét oldalán egy alkiléncsoport kapcsolódik, mint a találmány szerinti vegyületeknél. Továbbá, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények HÍV elleni aktivitása egy nagyságrenddel nagyobb, mint az itt ismertetett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeké.
A találmány tárgya HIV-ellenes gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként valamely (I) általános képletű Z-R-A-R’-Y (I) gyűrűs vegyületet, ahol
Z és Y jelentése 10-20 gyűrűtagú ciklikus poliamincsoport, amely a gyűrűben 3-6 amin-nitrogénatomot tartalmaz 2 vagy több szénatommal egymástól elválasztva;
A jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált feniléncsoport, vagy fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált piridiléncsoport, tiofeniléncsoport, bifeniléncsoport, bipiridiléncsoport vagy fenantrolinéncsoport,
R és R’ jelentése a Z és Y nitrogénatomjához kapcsolódó metiléncsoport, vagy a vegyület valamely nem toxikus savaddíciós sóját, fémkomplexét vagy valamely, a vegyület ciklusos csoportjainak nem toxikus, in vitro lehasadó védett származékát tartalmazza, gyógyászatilag alkalmazható hígítóanyaggal és/vagy hordozóanyaggal összekeverve.
HU 224 013 Β1
Előnyös gyűrűs poliamincsoportok a 10-15 gyűrűtagú csoportok, amelyek előnyösen 3 vagy 4 aminnitrogénatomot tartalmaznak.
Az A aromás vagy heteroaromás csoport az R és R’ összekötő csoportokon keresztül rögzíti az Y és Z csoportokat.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az úgynevezett „prodrug” vegyületek („Smith and Williams’ Introduction to the Principles of Drug Design”, H. J. Smith, Wright, 2, London 1988) is, amelyek a találmány szerinti ciklusos csoportok védett származékai, és amelyekből a betegnek való beadás után felszabadul a hatóanyag. Például, a vegyület tartalmazhat olyan védőcsoportot, amely a testfolyadékban, például a véráramban elhidrolizálva lehasad, és ily módon felszabadul a hatásos vegyület.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kis része ismert [Inorg. Chem. 26 (1987), p. 3527-3533 és J. Chem. Soc. Chem. Commun., (1991) 206, 207], míg a nagyobb része új.
A találmány tárgya továbbá, ennek megfelelően, az (la) általános képletű Z-R-A’-R’-Y (la) új izolált gyűrűs poliaminvegyületek, ahol
Z, Y, R és R' jelentése a fentiekben megadott,
A’ jelentése adott esetben szubsztituált, az A csoport jelentésénél megadott aromás vagy heteroaromás csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Z és Y jelentése 14 tagú tetraazagyűrű, akkor A’ jelentése szubsztituálatlan feniléncsoporttól eltérő, valamint savaddíciós sóik, fémkomplexeik és a ciklusos csoportokon nem toxikus, in vitro könnyen lehasadó védőcsoportokat tartalmazó származékai.
A találmány oltalmi körébe tartozik az (la) általános képletű vegyületek előállítási eljárása is oly módon, hogy a Z’ és Y’ gyűrűs poliaminokat - amelyek jelentése a Z és Y jelentésének felelnek meg, de ezek mindegyike egyetlen védőcsoport nélküli gyűrűs aminnitrogénatomot, a többi gyűrűs amin-nitrogénatomja védőcsoportot tartalmaz - nukleofil reakcióban valamilyen (II) általános képletű (X-R-A’-R’-X) vegyülettel ahol R, R’ és A’ jelentése a fenti; és mindegyik X jelentése egy aktív szubsztituens, amelyeket a Z’ és Y’ poliaminok védőcsoport nélküli amin-nitrogénatomjai helyettesíthetnek, és amelyek előnyösen bróm-, klór-, jódatom, metánszulfonát-, 4-tolil-szulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoportok lehetnek - reagáltatjuk, majd a gyűrűs amin-nitrogénatomokról eltávolítjuk a védőcsoportokat.
A gyűrűs poliaminok amin-nitrogénatomjainak védése a szakember számára ismert; előnyös a metánszulfonil- és/vagy 4-tolil-szulfonil- és/vagy dietilfoszforil-csoportok védőcsoportként való alkalmazása.
A (II) általános képletű vegyületek újak.
Az alábbiakban a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek előállítási eljárását ismertetjük részletesen.
A reakciót előnyösen két ekvivalens védett poliamin és valamilyen (II) általános képletű vegyület oldószerben, így acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, bázis, így például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében való reagáltatásával hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet általában szobahőmérséklet és ennél magasabb hőmérséklet között van. Általánosságban a termékek keverékét kapjuk, az elválasztásukhoz előnyösen szilikagéles kromatográfiát alkalmazunk.
A védőcsoport-eltávolítási lépést olyan módon hajthatjuk végre, hogy a védett molekulát vizes hidrogénbromid és ecetsav keverékében forraljuk visszafolyató hűtő alatt, vagy dietil-foszforil esetében tetrahidrofuránban vagy dioxánban oldott hidrogén-klorid jelenlétében végezzük a forralást.
A találmány szerinti vegyületek vírusfertőzések kezelésére alkalmazhatók, különösen hatásosak retrovírusfertőzések, főként HIV-vírus-fertőzések esetében. A mezoformák, enantiomerek és optikailag aktív (I) vegyületek egyaránt hatásosak a kezelésben.
A savaddíciós sók, például hidrokloridok és a nem toxikus bomlékony fémkomplexek szintén hatásos származékai az (I) általános képletű vegyületnek, és így a találmány oltalmi körébe tartoznak, de más fémek, így nikkel is alkalmazható a komplexképzésben; a kevésbé bomlékony komplexeket adó fémek, így a kobalt és ródium kevésbé előnyösek kisebb szelektivitásuk miatt.
A találmány szerinti vegyületeket és előállításukat az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
a) 2,3,5,6-Tetrafluor-p-xilol-a,a’-diol
1,0 g (4,2 mmol) perfluor-tereftálsav 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben száraz argonatmoszférában boránt adunk. Ezután tetrahidrofuránkomplexet adunk hozzá cseppenként (1,0 mólos oldat tetrahidrofuránban 10 ekvivalens, 42 ml), majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldatot csökkentett nyomáson színtelen olajig bepároljuk, és a boránfelesleget 40 ml vízmentes metanol hozzáadásával elbontjuk, és a maradékot bepároljuk háromszor ismételve a műveletet. Az így kapott maradékot 5%-os vizes sósavval kezeljük, majd a pH-t 9 értékre állítjuk be 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk az elegyet. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepárolva 0,75 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Az anyagot tisztítás nélkül használjuk tovább.
b) 2,3,5,6-Tetrafluor-p-xilol-a,a ’-diol-dimezilát
0,72 g (3,4 mmol) előző lépésben kapott 2,3,5,6tetrafluor-p-xilol-a,a’-diol 40 ml diklór-metánban készült oldatához, amely 1,2 ml (2,5 ekvivalens) trietil-amint tartalmaz, keverés közben 0,58 ml (2,2 ekvivalens) metánszulfonil-kloridot adunk cseppenként, 0 °C-on, és az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre egy éjszakán át. Az oldatot 2*20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk, és szűrés
HU 224 013B1 után 0,9 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
c) 1,T-[2,3,5,6-Tetrafluor-1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]
150 mg (0,4 mmol) 2,3,5,6-tetrafluor-p-xilol-a,a’diol-dimezilátot, 826 mg (1,2 mmol, 3,0 ekvivalens) trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekán-monohidrátot és 252 mg (3,0 ekvivalens) kálium-karbonátot 20 ml vízmentes acetonitrilben forralunk visszafolyató hűtő alatt, keverés közben argonatmoszférában, 48 órán keresztül, amíg minden dimezilát kiindulási anyag elreagál. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük (szilikagél, eluensként 2% metanol-diklór-metánban). Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 40 ml etil-acetátban feloldjuk, majd 2*20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2*20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk eluensként 2%os metanolos diklór-metán-oldatot alkalmazva. Ilyen módon egy fehér habot kapunk, amelyet 1 H-NMR- és FAB-MS vizsgálattal azonosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Elemanalízis-eredmények a C70H86N8O12S6F4 összegképletre:
számított: C, 56,05; H, 5,78; N, 7,47;
talált: C, 55,81; H, 5,73; N, 7,36.
d) 1,1 ’-[2,3,5,6- Tetrafluor-1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz( 1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán)
200 mg (0,13 mmol) 1,1’-[2,3,5,6-tetrafluor-1,4fenilén-bisz(metilén)]-bisz[trisz(p-toluolszulfonil)1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-t 10 ml, körülbelül 3:2 arányú ecetsav-sósav (48%) elegyben feloldunk, és 100 °C-ra melegítjük 24 órán keresztül, amely idő alatt egy fehér, szilárd csapadékot kapunk. Az elegyet hagyjuk állni és lehűlni, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, és ecetsavval, majd éterrel mossuk, végül vákuumban szárítjuk. Ilyen módon egy fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1 H-NMR- és FAB-MS, valamint elemanalízis-vizsgálattal azonosítva 65 mg (40%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalízis-eredmények a C28H62N8O2Br8F4 összegképletre:
számított: C, 26,73; H, 4,96; N, 8,90;
talált: C, 26,84; H, 5,05; N, 8,21.
Az előzőleg leírt b)—d) lépések szerint eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő. 5-Nitro-m-xilol-a,a’-diolból kiindulva 1,1-[5-nitro-1,3-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekánj-oktahidrobromid-dihidrátot kapunk. Elemanalízis-eredmények a C28H65N9O4Br8 összegképletre:
számított: C, 27,31; H, 5,31; N, 10,24;
talált: C, 27,49; H, 5,26; N, 9,75.
2,4,5,6-Tetraklór-m-xilol-a,a’-diolból kiindulva 1,1’[2,4,5,6-tetrakiór-1,3-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-oktahidrobromid-dihidrátot kapunk.
Elemanalízis-eredmények a C28H62N8O2CI4Br8 összegképletre:
számított: C, 25,40; H, 4,71; N, 8,46;
talált: C, 25,72; H, 4,76; N, 8,05.
2. példa
a) α,α’-Dibróm-1,4-dimetil-naflalin
0,5 g (3,2 mmol) 1,4-dimetil-naftalin és 0,08 ekvivalens (62 mg) benzoil-peroxid 20 ml szén-tetrakloridban készült oldatához 1,14 g (2,0 ekvivalens) N-brómszukcinimidet adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 24 órán keresztül forraljuk, amely idő alatt egy fehér, szilárd csapadék keletkezik. Az elegyet forrón kiszűrjük a szukcinimid-melléktermék eltávolítása céljából, majd hagyjuk néhány órán át lehűlni, mialatt egy fehér, kristályos szilárd anyag keletkezik. Ezt a kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk, így 473 mg (50%) 1,4-dimetil-naftalin-a,a’-dibrómot kapunk.
A következő vegyületet állítjuk elő az 1. példa c) és d) lépésében ismertetettek szerint eljárva.
1,4-Dimetil-naftalin-a,a'-dibrómból 1,1 '-[1,4naftilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekánj-oktahidrobromid-tetrahidrátot kapunk. Elemanalízis-eredmények a C32N72N3O4Br8 összegképletre:
számított: C, 30,20; H, 5,69; N, 8,81;
talált: C, 30,28; H, 5,52; N, 8,66.
3. példa
a) 1-Benzil-5,13-di(p-toluolszulfonil)-9-metánszulfonil-1,5,9,13-tetraaza-ciklo-hexadekán g N,N-bisz[3(p-toluolszulfonil-amido-propil)]benzil-amin-hidroklorid (6603655 számú holland szabadalmi leírás) 800 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához argonatmoszférában 10 ekvivalens nátrium-hidridet adunk kis részletekben 3 órán keresztül. Amikor a beadagolás befejeződik, az oldatot 60 °C-ra melegítjük egy órán át, majd hagyjuk lehűlni, és a nátrium-hidrid feleslegét argonatmoszférában végrehajtott szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet átöntjük egy másik lombikba, és az oldatot ezt követően 100-110 °C-ra melegítjük, és 1 ekvivalens biszpropanol-amin-trimetánszulfonátot [P. Moore, J. Chem. Soc. Dalton Trans, 1985 (7) 1361-1364] adunk hozzá 500 dimetil-formamidban cseppenként, 8 órán keresztül erőteljes keverés közben. A hőmérsékletet 100-110 °C-on tartjuk további 16 órán keresztül, majd az elegyet hagyjuk lehűlni, és 1500 ml jeges vízre öntjük, és a kapott fehéres csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ezt a szilárd anyagot 250 ml diklór-metánban feloldjuk, és az oldatot 5*50 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson sárga olajig bepároljuk. 200 ml etanollal való triturálás után egy fehér, kristályos szilárd anyagot kapunk, amelyet kiszűrünk, kevés etanollal, majd éterrel mosunk, és vákuumban való szárítás után 1-benzil5,13-di(p-toluolszulfonil)-9-metánszulfonil-1,5,9,13tetraaza-ciklo-hexadekánt kapunk 45%-os termeléssel, amelyet 1 H-NMR- és FAB-MS méréssel azonosítunk.
HU 224 013 Β1
b) 1,9-Di(p-toluolszulfonil)-5-metánszulfonil-1,5,9,13-tetraaza-ciklo-hexadekán
1-Benzil-5,13-di(p-toluolszulfonil)-9metánszulfonil-1,5,9,13-tetraaza-ciklo-hexadekán 20 ml hangyasavban készült oldatához csontszenes palládium-hidroxid-katalizátort adunk (Pearlmans katalizátor, 4 g), és a kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt 72 órán keresztül forraljuk keverés közben. Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd celiten átszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt színtelen olajat 50 ml diklór-metánban feloldjuk, és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal (2*20 ml), majd 2*20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként 3%-os metanolos diklórmetán-oldatot alkalmazva. Ilyen módon egy fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1H-NMR-rel és FABMS vizsgálattal azonosítva 1,9-di(p-toluolszuIfonil)-5metánszulfonil-1,5,9,13-tetraaza-ciklo-hexadekánt kapunk.
A b) lépésben kapott vegyületet használjuk az 1. példa c) és d) lépései szerint eljárva tetraaza-ciklohexadekán-dimerek előállítása céljából. Ilyen módon a következő vegyületeket kapjuk.
α,α’-Dibróm-m-xilolból 1,1’-[1,3-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,5,9,13-tetraaza-ciklo-hexadekán]-oktahidrobromid-hexahidrátot.
Elemanalízis-eredmények a C32H76N8O6Br8 összegképletre:
számított: C, 29,29; H, 6,15; N, 8,54;
talált: C, 29,37; H, 5,50; N, 7,90.
α,α’-Dibróm-p-xilolból 1,1 ’-[ 1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,5,9,13-tetraaza-ciklo-hexadekán]-oktahidrobromid-hexahidrátot.
Elemanalízis-eredmények a C32H76N8O6Br8 összegképletre:
számított: C, 29,29; H, 6,15; N, 8,54;
talált: C, 28,96; H, 5,47; N, 7,96.
Ilyen módon a következő vegyületeket állíthatjuk még elő:
1,1 ’-[1,3-fenilén-bisz(metilén)]-bisz-1,5,9-triaza-ciklo-dodekán.
1,1 ’-[1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz-1,5,9-triaza-ciklo-dodekán.
4. példa
F vegyület szintézise
1,1 ’-[1,4-Fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-cink-diklorid-monohidrát g 1,1 ’-[1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11tetraaza-ciklo-tetradekán] 25 ml metanolban készült oldatához keverés közben cink(ll)-kloridot (0,54 g, 20 ekvivalens) adunk 5 ml metanolban. A beadás vége felé fehér csapadék képződik. Homogén oldat eléréséig metanolt és vizet adunk az elegyhez, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot metanol/éter elegyben szuszpendáljuk és szűrjük, így 1,45 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.
Elemanalízis-eredmények a 028**56Ν8θ'4θΖπ2 összegképletre:
számított: C, 42,38; H, 7,11; N, 14,12; Cl, 17,88; talált: C, 42,64; H, 7,14; N, 14,18; Cl, 17,89.
5. példa
G vegyület szintézise
1,1’-[1,4-Fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-réz-diacetát-heptahidrát
100 mg 1,1’-[1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán] kevert oldatához 72 mg (2,0 ekvivalens) réz(ll)-acetátot adunk egy részletben. Az oldat sötétkék színűvé válik csaknem rögtön. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd éterrel trituráljuk, így egy kék csapadékot kapunk. A kék csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, ilyen módon 80 mg (46%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalízis-eredmények a C36H80N8O15CU2 összegképletre:
számított: C, 43,58; H, 8,13; N, 11,29;
talált: C, 43,24; H, 7,88; N, 11,13.
6. példa
1,1 ’-[3,3’-Bifenilén-bisz(metilén)]-bisz[trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]
200 mg (0,59 mmol) 3,3’-bisz(bróm-metil)-1,1’bifenil [W. Wenner, J. Org. Chem. (1952), 17, 525-528], 325 mg (2,35 mmol, 4 ekvivalens) vízmentes kálium-karbonát és 801 mg (1,18 mmol, 2 ekvivalens) trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekán 15 ml vízmentes acetonitrilben kapott keverékét 50 °C-on argonatmoszférában keverjük. 6 óra múlva a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, 75 ml diklórmetánt adunk hozzá, és a kapott oldatot szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így üvegszerű fehér, szilárd anyagot kapunk. A nyerstermék szilikagéles oszlopkromatográfiával való tisztítása után (2,5 cm*20 cm, eluens: metanol/diklór-metán 1:160 térfogatarányú elegye) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1H-NMR-rel azonosítva 665 mg (76%) cím szerinti vegyülethez jutunk.
J vegyület szintézise
1,1 ’-[3,3-Bifenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-oktahidrobromid-tetrahidrát 450 mg (0,30 mmol) a fenti pertozilált származékot ml jégecetes ecetsavban feloldunk. 3,5 ml hidrogénbromidot (48 térfogat/tömeg%, Aldrich) adunk hozzá, és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 24 óra múlva a sötétbarna oldatot jeges fürdőn 2 óra hosszat hűtjük, amely idő alatt egy fehéres csapadék keletkezik. A csapadékot centrifugálással elkülönítjük, és 3*10 ml jégecetes ecetsavval, majd 4*10 ml dietil-éterrel mossuk, 1 éjszakán át vákuumban szárítjuk, ilyen módon fehér port kapunk, amelyet 1H-NMR-rel és elemanalízissel azonosítunk. így 194 mg (50%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalízis-eredmények a C34H74N8Br8O4 összegképletre:
számított: C, 31,46; H, 5,70; N, 8,63;
talált: C, 31,30; H, 5,68; N, 8,60.
HU 224 013B1
7. példa
1,1 '-[4,4’-(2,2’-Bipiridin)-bisz(metilén)]-bisz[trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]
200 mg (0,57 mmol) 4,4'-bisz(bróm-metil)-2,2'bipiridin [T. J. Meyer, Inorg. Chem. (1991), 30, 2942-2949], 314 mg (2,27 mmol, 4 ekvivalens) vízmentes kálium-karbonát és 774 mg (1,14 mmol, 2 ekvivalens) trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11-tetraazaciklo-tetradekán 20 ml vízmentes acetonitrilben készült keverékét 50 °C-on argonatmoszférában 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután hagyjuk lehűlni, és 100 ml diklór-metánt adunk hozzá, majd a kapott oldatot celiten átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így sárga, üveges, szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítunk (3*20 cm-es oszlop, eluens: trietil-amin/metanol/diklór-metán 1:1:100 térfogatarányú elegye). A kapott üveges fehér, szilárd anyagot 1H-NMR-rel azonosítjuk. így 600 mg (70%) cím szerinti vegyületet kapunk.
K vegyület szintézise
1,1 ’-[4,4’-(2,2’-Bipiridin)-bisz(metil)]-bisz[1,4,8,11tetraaza-ciklo-tetradekán]-dekahidrobromidpentahidrát
570 mg (0,38 mmol) fenti pertozilált származékot
6,5 ml jégecetes ecetsavban feloldunk. 3,0 mmol hidrogén-bromidot (48 tömeg%, Aldrich) adunk hozzá, és az elegyet 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott sötétbarna oldatot jeges fürdőn lehűtjük 2 órán át, amely idő alatt egy fehéres csapadékot kapunk. A csapadékot centrifugálással elkülönítjük, és 3*10 ml jégecetes ecetsavval, majd 5*10 ml dietil-éterrel mossuk, 1 éjszakán át vákuumban szárítjuk, így fehér port kapunk, amelyet 1H-NMR-rel és elemanalízissel azonosítunk. így 450 mg (85%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalízis-eredmények a C32H76N10Br10O5 összegképletre:
számított: C, 25,97; H, 5,17; N, 9,46;
talált: C, 26,07; H, 4,57; N, 9,47.
8. példa
1,1 ’-[2,9-( 1,10-Fenantrolin)-bisz(metilén)]-bisz[trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]
200 mg (0,54 mmol) 2,9-bisz(bróm-metil)-1,10fenantrolin [C. J. Chandler, J. Heterocycl. Chem. (1981), 18, 599-601], 300 mg (2,17 mmol, 4 ekvivalens) vízmentes kálium-karbonát és 740 mg (1,09 mmol, 2 ekvivalens) trisz(p-toluolszulfonil)1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán 20 ml vízmentes acetonitrilben készült keverékét 50 °C-on argonatmoszférában 3 órán át keverjük. Az elegyet hagyjuk lehűlni, és 100 ml diklór-metánt adunk hozzá, majd a kapott oldatot celiten átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva sárga, üveges, szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagéles oszlopkromatográfiával (3*20 cm-es oszlop, eluens: trietil-amin/metanol/diklór-metán 1:3:100 térfogatarányú elegyét) tisztítunk. Egy világossárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1H-NMR-rel azonosítunk. Termelés 575 mg (69%).
L vegyület szintézise
I, 1’-[2,9-(1,10-Fenantrolin)-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-dekahidrobromid-trihidrát
400 mg (0,26 mmol) fenti pertozilált származékot 8 ml jégecetes ecetsavban feloldunk. 3,5 ml hidrogénbromidot (48 tömeg/térfogat%, Aldrich) adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk. A kapott sötétbarna oldatot jeges hűtőn hűtjük 2 órán át, amely idő alatt egy fehéres csapadékot kapunk. A csapadékot centrifugálással elkülönítjük, majd átkristályosítással tisztítjuk, az átkristályosítást 2 ml hidrogén-bromid (48 tömeg/térfogat%), 2 ml víz és 5 ml jégecetes ecetsav elegyéből végezzük. A fehér, szilárd anyagot újra elkülönítjük centrifugálással, jégecetes ecetsavval (3*10 ml) és dietil-éterrel (4*10 ml) mossuk, végül egy éjszakán át vákuumban való szárítás után egy fehér port kapunk, amelyet 1H-NMR-rel és elemanalízissel azonosítunk. A kapott vegyület 80 mg (21%) cím szerinti vegyület.
Elemanalízis-eredmények a C34H72N10Br10O3 összegképletre:
számított: C, 27,82; H, 4,94; N, 9,54;
talált: C, 27,81; H, 4,97; N, 9,17.
9. példa
Ezt a vegyületet és a megfelelő intermediereket a következő irodalom ismerteti: a T. A. Kaden, Helv. Chim. Acta., (1985), 69, 53-61. Egy alternatív eljárást ismertetünk az alábbiakban.
II, 11 ’-[1,4-Fenilén-bisz(metilén)]-bisz[(p-toluolszulfonil)-1,4,7,11 -tetraaza-ciklo-tetradekán]
249 mg (0,94 mmol) α,α’-dibróm-para-xilol, 652 mg (4,71 mmol, 5 ekvivalens) vízmentes káliumkarbonát és 1,25 g (1,89 mmol, 7 ekvivalens) trisz(ptoluolszulfonil)-1,4,7,11-tetraaza-ciklo-tetradekán [T. A. Kaden, Helv. Chim. Acta., (1983), 66, 861-870] 15 ml vízmentes acetonitrilben készült keverékét 50 °C-on, keverés közben argonatmoszférában tartjuk 18 órán át. A reakcióelegyet ezután hagyjuk lehűlni, és 50 ml diklór-metánt adunk hozzá, majd a kapott oldatot celiten átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így egy fehér habot kapunk, amelyet szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítunk (eluens: metanol/diklór-metán 1:40 térfogatarányú elegye). Fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1H-NMR-rel azonosítunk. A kapott vegyület 1,0 g (74%) cím szerinti vegyület.
M vegyület szintézise
11,11 ’-[1,4-Fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,7,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-oktahidrobromid-dihidrát 500 mg (0,35 mmol) fenti pertozilált származékot ml jégecetes ecetsavban feloldunk. Hidrogénbromidot (48 tömeg/térfogat%, 4 ml) adunk hozzá, és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 20 órán át forraljuk. Újra 10 ml jégecetes ecetsavat adunk hozzá, és az oldatot jeges fürdőn 1 órán át hűtjük, mialatt
HU 224 013 Β1 egy fehér csapadék keletkezik. A szilárd anyagot centrifugálással elkülönítjük, és 2x10 ml jégecetes ecetsavval, majd 4*10 ml dietil-éterrel mossuk, 1 éjszakán ét vákuumban szárítjuk, így egy fehér port kapunk, amelyet 1H-NMR-rel és elemanalízissel azonosítunk. A kapott vegyület 280 mg (67%) cím szerinti dihídrát.
Elemanalízis-eredmények a C28H66N8Br8O2 összegképletre:
számított: C, 28,35; H, 5,61; N, 9,45;
talált: C, 28,34; H, 5,42; N, 9,02.
10. példa
-[(4-Bróm-metilén)-fenilén-rnetilén]-trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,7,11 -tetraaza-ciklo-tetradekán 3,98 g (15,1 mmol, 10 ekvivalens) α,α’-dibrómpara-xilol és 417 mg (3,02 mmol, 2 ekvivalens) vízmentes kálium-karbonát 20 ml vízmentes acetonitrilben készült keverékét 50 °C-ra melegítjük. Erőteljes keverés közben 1,0 g (1,51 mmol) trisz(ptoluolszulfonil)-1,4,7,11-tetraaza-ciklo-tetradekán 20 ml vízmentes acetonitrilben készült oldatát adjuk hozzá cseppenként, 4 óra alatt. 1 óra elteltével a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk (5x20 cm-es oszlop, eluens: diklór-metán->metanol/diklór-metán 1:20 térfogatarányú gradienselegye 2 liter összes elúciós térfogatig). A kapott színtelen üvegszerű anyaghoz 150 ml száraz hexánt adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. A kapott csapadékot szűrjük, 3*10 ml hexánnal, majd 20 ml dietil-éterrel mossuk, és 1 éjszakán át vákuumban szárítva 710 mg (53%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.
1,11 ’-[ 1,4-Fenilén-bisz(metilén)]-trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán)-trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,7,11-tetraaza-ciklo-tetradekán 350 mg (0,41 mmol) 11-[(4-bróm-metilén)-fenilénmetilén]-trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,7,11-tetraaza-ciklotetradekán, 230 mg (1,66 mmol, 4 ekvivalens) vízmentes kálium-karbonát és 422 mg (0,62 mmol, 1,5 ekvivalens) trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekán 20 ml vízmentes acetonitrilben készült keverékét keverés közben 50 °C-ra melegítjük, argonatmoszférában, 7 óra hosszat. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk (2,5*25 cm-es oszlop, eluens: metanol/diklórmetán 1:60 térfogatarányú elegye). A tisztítást preparatív vékonyréteg-kromatográfiával folytatjuk szilikagélen, eluensként metanol/diklór-metán 1:40 térfogatarányú elegyét alkalmazva (20 mg/lemez). így színtelen, üvegszerű anyagot kapunk, amelyet 1H-NMR-rel azonosítunk. A kapott vegyület 130 mg (30%) cím szerinti vegyület.
N vegyület szintézise
1,11’-[1,4-Fenilén-bisz(metilén)]-1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán-1,4,7,11-tetraaza-ciklo-tetradekán-oktahidrobromid-hexahidrát
115 mg (0,08 mmol) fenti pertozilált származékot 3 ml jégecetes ecetsavban feloldunk. Hidrogénbromidot (48%, Aldrich, 1,5 mmol) adunk hozzá, és az elegyet 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott sötétbarna oldatot jeges fürdőn lehűtjük, így egy fehér csapadék keletkezik. A kapott szilárd anyagot centrifugálással elkülönítjük, és 3*10 ml jégecetes ecetsavval, majd 5x10 ml dietil-éterrel mossuk, és 1 éjszakán át vákuumban szárítjuk. így fehér port kapunk, amelyet 1H-NMR-rel és elemanalízissel a cím szerinti vegyületként azonosítunk.
Termelés 71 mg (75%), olvadáspont: 269-271 °C (bomlás).
Elemanalízis-eredmények a C29H74N8Br8O6 összegképletre:
számított: C, 26,73; H, 5,93; N, 8,91;
talált: C, 26,50; H, 5,69; N, 9,31.
11. példa
1,1 ’-[2,6-Piridin-bisz(metilén)]-bisz[tnsz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]
131 mg (0,378 mmol) 2,6-bisz(bróm-metil)-piridinhidrobromid [Μ. E. Haeg, B. J. Whitlock and H. W. Whitlock Jr., J. Am. Chem. Soc., (1989), 111, 692], 500 mg (0,75 mmol) trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11tetraaza-ciklo-tetradekán és 400 mg (2,88 mmol) kálium-karbonát 15 ml vízmentes acetonitrilben készült oldatát keverés közben 80 °C-ra hevítjük 22 órán át argonatmoszférában. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 3%-os metanolos diklór-metánt használva eluensként. Ilyen módon halvány fehér színű anyagot kapunk, amelyet 1H-NMR-rel és FAB-MS méréssel cím szerinti vegyületként azonosítunk.
Termelés 500 mg (93%).
MS (FAB); m/e (relatív intenzitás); 1428 (M+1, 100),
1272 (35).
O vegyület szintézise
1,1’-[2,6-Piridin-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-oktahidrobromid-tetrahidrát 500 mg (0,35 mmol) 1,1’-[2,6-piridin-bisz(metilén)]bisz[trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekán] 16 ml ecetsavban készült oldatához 12 mg 48%-os hidrogén-bromidot adunk, és az oldatot 110 °C-ra melegítjük 48 órán át, mely idő alatt egy fehér, szilárd csapadék válik ki. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, és a szilárd anyagot kiszűrjük, ecetsavval, majd éterrel mossuk, végül vákuumban szárítjuk. Ilyen módon fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1H-NMR-rel, 13C-NMR-rel, FAB-MS méréssel és elemanalízissel a cím szerinti vegyületként izolálunk.
Termelés 230 mg (65%).
Elemanalízis-eredmények a C27H6gN9O4Br8 összegképletre:
számított: C, 26,50; H, 5,64; N, 10,31; Br, 52,29; talált: C, 26,91; H, 5,31; N, 10,08; Br, 51,99.
MS (FAB): m/e (relatív intenzitás); 586 (M+HBr, 48),
584 (M+HBr, 50), 504 (M+1, 100), 201 (60).
HU 224 013 Β1
12. példa
1,1 ’-[3,5-Piridin-bisz(metilén)]-bisz[trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]
131 mg (0,37 mmol) 3,5-bisz(bróm-metil)-piridinhidrobromid [M. Momenteau, J. Mispelter, B. Loock and J. M. Lhoste, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1985), 61], 500 mg (0,755 mmol) trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán és 400 mg (2,88 mmol) kálium-karbonát 15 ml vízmentes dimetilformamidban készült oldatát 70 °C-ra melegítjük 21 órára argonatmoszférában. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként 2%-os metanolos diklór-metán-oldatot alkalmazva. így egy fehér, habos, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1H-NMR-rel és FAB-MS méréssel a cím szerinti vegyületként azonosítunk.
Termelés 320 mg (78%).
MS (FAB); m/e (relatív intenzitás): 1428 (M+1,100), 1272(45).
P vegyület szintézise
1,1 ’-[3,5-Piridin-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-nonahidrobromid-dihidrát 320 mg (0,224 mmol) 1,1’-[3,5-piridin-bisz(metilén)]-bisz[trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11-tetraazaciklo-tetradekán] 12 ml ecetsavban készült oldatához 8 ml 48%-os hidrogén-bromidot adunk, és az oldatot 100 °C-ra melegítjük 48 órán át, amely idő alatt egy fehér, szilárd csapadék válik ki. A reakcióelegyet ezután hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, a szilárd anyagot kiszűrjük, ecetsavval, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1H-NMR-rel, 13C-NMR-rel, FAB-MS méréssel és elemanalízissel a cím szerinti vegyületként azonosítunk.
Termelés 150 mg (53%).
Elemanalízis-eredmények a C27H66NgO2Br9 összegképletre:
számított: C, 25,56; H, 5,21; N, 9,94; Br,
56,74;
talált: C, 25,71; H, 5,25; N, 9,76; Br,
56,28.
MS (FAB); m/e (relatív intenzitás); 586 (M+HBr, 39), 584 (M+HBr, 41), 504 (M+1, 60), 201 (110).
13. példa
1,1 ’-[ 1,3-Fenilén-bisz(metilén)]-bisz[trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklo-dodekán]
125 mg (0,472 mmol) α,α’-dibróm-meta-xilol,
600 mg (0,945 mmol) trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,7,10tetraaza-ciklo-dodekán [M. F. Tweedle et al, Inorg. Chem. (1992) 30, 1265] és 400 mg (2,88 mmol) kálium-karbonát 15 ml vízmentes acetonitrilben készült oldatát 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt argonatmoszférában. A kapott opálos fehér oldatot hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd acetonitrillel mossuk. A szilárd maradékot 100 ml diklór-metán és 15 ml víz elegyében feloldjuk. A szerves fázist elkülönítjük, és ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot vákuumban szárítjuk, így fehér, habos, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1H-NMR-rel a cím szerinti vegyületként azonosítunk.
Termelés 330 mg (51%).
O vegyület szintézise
1,1 ’-[1,3-Fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,7,10-tetraaza-ciklo-dodekán]-hexahidrobromid
330 mg (0,24 mmol) 1,1'-[1,3-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,7,10-tetraazaciklo-dodekán] vízmentes metanol/tetrahidrofurán 1:2,15 ml arányú elegyében készült oldatához 20 g 3%-os nátrium-amalgámot és 400 mg dibázisos nátrium-foszfátot adunk. A reakcióelegyet erőteljesen keverjük argonatmoszférában 70 °C-on 41 óra hosszat, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, és a felülúszó oldatot a szilárd anyagoktól dekantálással elkülönítjük, és vákuumban koncentráljuk. Ezután a maradékhoz 50 ml kloroformot és 50 ml vizet adunk, és a vizes fázist 3*50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisok koncentrálása után egy viszkózus olajat kapunk, amelyet 1H-NMR-rel a cím szerinti vegyületként azonosítunk.
1,1’-[1,3-Fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,7,10tetraaza-ciklo-dodekán 20 ml etanolban készült 95%os oldatába hidrogén-bromid-gázt buborékoltatunk keverés közben 15 percen át, amíg rögtön egy fehér csapadékot nem kapunk. A fehér, szilárd anyagot kiszűrjük, etanollal és éterrel mossuk, majd rögtön vákuumban szárítjuk 48 órán át, így fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1H-NMR-rel, 13C-NMR-rel, FAB-MS és elemanalízis-méréssel 1,1’-[1,3-fenilén(metilén)]-bisz-[1,4,7,10-tetraaza-ciklo-dodekánjhexahidrobromidként azonosítunk.
Termelés 130 mg (63%).
Elemanalízis-eredmények a C27H52N8Br6 összegképletre:
számított: C, 30,92, H, 5,62; N, 12,02;
Br, 51,43;
talált: C, 31,09; H, 5,80; N, 11,90;
Br, 51,17.
MS (FAB): m/e (relatív intenzitás): 529 (M+HBr, 53),
527 (M+HBr, 55), 447 (M+1, 100), 277 (40), 185 (35).
14. példa
1,1 ’-[1,4-Fenilén-bisz(metilén)]-bisz[trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklo-dodekán] mg (0,374 mmol) α,α’-dibróm-para-xilol, 475 mg (0,748 mmol) trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,7,10-tetraazaciklo-dodekán és 320 mg (2,24 mmol) kálium-karbonát 15 ml vízmentes acetonitrilben készült oldatát 14 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt argonatmoszférában. A kapott zavaros fehér oldatot hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd acetonitrillel mossuk. A szilárd maradékot 120 ml diklór-metán és 15 ml víz elegyében feloldjuk. A szerves fázist elkülönítjük, és 15 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csök8
HU 224 013 Β1 kerített nyomáson bepároljuk. A maradékot vákuumban szárítjuk, így egy fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1H-NMR-rel a cím szerinti vegyületként azonosítunk.
Termelés 360 mg (70%).
MS (FAB): m/e (relatív intenzitás): 1371 (M+1, 12),
1217(8).
R vegyület szintézise
1,1 ’-[1,4-Fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,7,10-tetraaza-ciklo-dodekán]-hexahidrobromid
360 mg (0,262 mmol) 1,1 ’-[1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,7,10-tetraazaciklo-dodekán] 18 ml 1:5 arányú vízmentes metanol/dimetil-szulfoxid keverékben készült oldatához 23 g 3%-os nátrium-amalgámot és 400 mg dibázisos nátrium-foszfátot adunk. A reakcióelegyet erőteljesen keverjük argonatmoszférában 100 °C-on 4 órán át, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, és a felülúszót dekantáljuk, majd vákuumban bepároljuk. 50 ml kloroformot és 5 ml vizet adunk a maradékhoz, és a vizes fázist 3*50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisok bepárlása után kvantitatív mennyiségben egy habos, fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1H-NMR-rel 1,1 '-[1,4-fenilén-bisz(metilén)jbisz[1,4,7,10-tetraaza-ciklo-dodekánj-ként azonosítunk.
1,1'-[1,4-Fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,7,10tetraaza-ciklo-dodekán] 15 ml 95%-os etanolban készült oldatán hidrogén-bromid-gázt buborékoltatunk át 15 percen át, amikor is hirtelen egy fehér csapadék válik ki. A fehér, szilárd anyagot kiszűrjük, etanollal és éterrel mossuk, és rögtön vákuumban szárítjuk, 48 órán át, így fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1H-NMR-rel, 13C-NMR-rel, FAB-MS és elemanalízisméréssel 1,1 ’-[1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,7,10tetraaza-ciklo-dodekánj-hexahidrobromidként azonosítunk.
Termelés 115 mg (47%).
Elemanalízis-eredmények a C27H52N8Br6 összegképletre:
számított: C, 30,92; H, 5,62; N, 12,02;
Br, 51,43;
talált: C, 30,90; H, 5,83; N, 11,83;
Br, 51,19.
MS (FAB): m/e (relatív intenzitás): 529 (M+HBr, 40),
527 (M+HBr, 40), 447 (M+1, 58), 185 (100).
15. példa
1,1 ’-[2,5-Tiofén-bisz(metilén)]-bisz[trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11 -tetraaza-ciklo-tetradekán]
1,0 g (1,5 mmol) trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11tetraaza-ciklo-tetradekán-monohidrát és 300 mg (2,2 mmol) kálium-karbonát 20 ml acetonitrilben készült oldatához 137 mg (0,76 mmol) 2,5-diklór-metiltiofént adunk [J. M. Griffing, L. F. Salisbury, J. Am. Chem. Soc., (1984), 70, 3416-3419], és az elegyet egy éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, erőteljes keverés közben. Ezt követően az elegyet hagyjuk lehűlni, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml metilén-klorid és 25 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumben bepároljuk. így a nyersterméket világosbarna, szilárd anyag formájában kapjuk meg. Szillkagéles oszlopkromatográfiával való kezeléssel, eluensként metilénklorid/metanol 40:1 arányú elegyet alkalmazva egy fehér, szilárd anyagot izolálunk, amelyet 1H-NMR-rel és FAB-MS méréssel 1,1’-[2,5-tiofén-bisz(metilén)jbisz[trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekán]-ként azonosítunk.
Termelés 315 mg (29%).
MS (FAB); m/e (relatív intenzitás); 1434 (M+1, 49),
1277 (31), 772 (100), 616 (30), 508 (24).
T vegyület szintézise
1,1 ’-[2,5-Tiofén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-oktahidrobromid
177 mg (0,12 mmol) 1,1’-[2,5-tiofén-bisz(metilén)jbisz[trisz(p-toluolszulfonil)-1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekán] 6 ml ecetsavban készült oldatához hidrogén-bromidot adunk (Aldrich 48%-os vizes oldat, 4 ml), és az elegyet visszafolyató hűtő alatt keverés közben 16 órán át forraljuk, amely idő alatt egy világosbarna, szilárd csapadék válik ki a sötétbarna oldatból. Hűtés után egy további rész (10 ml) ecetsavat adunk hozzá, és a szilárd anyagokat kiszűrjük, 10 ml ecetsavval és 20 ml éterrel mossuk, majd vákuumban való szárítás után fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1H-NMR-rel és FAB-MS méréssel a cím szerinti vegyületként azonosítunk.
Termelés 82 mg (97%).
MS (FAB): m/e (relatív intenzitás): 591 (M+HBr, 26),
589 (M+HBr, 26), 509 (M+1, 22), 311 (23), 201 (71), 185(100).
A találmány szerinti vegyületeket az MTT módszer [J. Virol Methods 120:309-321 (1988)] szerinti screenen vizsgáltuk. MT-4 sejteket (2,5-104/cella) HIV-1 (HTLV-IIIB) vagy HIV-2 (LAV-2 ROD) vírusokkal támadtunk meg 100 CCID50 koncentrációban, és a sejtkultúrákat a vírussal való támadás után rögtön hozzájuk adott különböző koncentrációjú vizsgálandó vegyületek jelenlétében inkubáltuk. A sejtkultúrákat széndioxid-inkubátorban 37 °C-on tartva, 5 nap után az MTT (tetrazólium) módszerrel megbecsültük az életképes sejtek számát. A vegyületek vírusellenes aktivitását és citotoxicitását az alábbi 1. táblázatban az IC50(pg/ml) és CC50- (pg/ml) értékekkel kifejezve jellemezzük. A potenciális terápiás alkalmazhatóságot a CC5O/IC5o arányból számolt szelektivitási index (SI) segítségével becsültük meg. Az ismert anti-HIV AZTkezeléssel végzett kontrollvizsgálat eredményeit szintén megadjuk a táblázatban.
Az 1. táblázatban alábbi screenelt vegyületekkel kapott eredmények láthatók.
AZT: ismert anti-HIV vegyület
A: 1,1 ’-[1,3-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]
B: 1,1 ’-[1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]
C: 1,1 ’-[5-nitro-1,3-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11tetraaza-ciklo-tetradekán]
HU 224 013 Β1
D: 1,1’-[2,3,5,6-tetrafluor-1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]
E: 1,1'-[1,4-naftilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]
F-T: lásd az előző preparatív példákat
W: 1,T-[2,5-dimetil-1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]
X: 1,1 ’-[2,5-diklór-1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]
Y: 1,1'-[2-bróm-1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]
Z: 1,1 ’-[6-fenil-2,4-piridin-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11 tetraaza-ciklo-tetradekán].
1. táblázat
Vegyület HIV-1 (lllB) HIV-2 (ROD)
Ιθ50 Wj/m' CC50 pg/ml Sl IC50 pg/ml CCgo pg/ml Sl
AZT (összehasonlító vegyület) <0,008 >1 >125 ~~
A 0,03 >500 >1,6*10“ <0,01 >500 >5*10“
B 0,006 >500 >8,3*10“ <0,01 >500 >5*10“
C 0,05 55 1100 0,07 55 756
D 0,01 60 6000 0,01 60 6000
E 0,07 71 1014 0,05 71 1420
F 0,0026 >200 >7,6*10“ 0,0019 >200 >1*10»
G 0,018 >200 >1,1*10“ 0,027 >200 >7,4*103
J 0,16 >200 >1250 0,22 >200 >900
K 0,38 117 300 0,35 117 334
L 0,29 >200 >690 0,32 >200 >625
M 0,03 >500 >1,6*10“ 0,07 >500 >7,1*103
N 0,01 >500 >5*10“ 0,07 >500 >7,1*103
O 0,03 >500 >1,6*10“ 0,08 >500 >6,2* 103
P 0,04 >500 >1,2*10“ 0,09 >500 >5,5*103
Q 0,07 19 271 0,5 19 38
R 0,3 51 170 2,2 51 23
T 0,01 >500 >5,0*10“ 0,02 >500 >2,5*10“
w 0,0076 >250 >3,2*10“ 0,0013 >250 >1,9*105
X 0,0131 71,87 5461 0,0030 72,66 2,4*10“
Y 0,0075 >250 >3,2*10“ 0,0043 >250 >5,7*10“
z 0,0489 >250 5112 0,0246 >250 1,0*10“
A táblázat adataiból jól látható, hogy a találmány szerinti vegyűletek az alkalmazott in vitro tesztben igen nagy HIV-1 és HIV-2 elleni aktivitást mutattak, amely alacsony toxicitással párosul.
A találmány szerinti vegyűletek közül legelőnyö- 50 sebbnek bizonyult B vegyületet tovább vizsgáltuk vírusellenes hatás szempontjából, különböző laboratóriumi HIV-1 törzsek MT-4 sejtjein, az MIT vizsgálatot alkalmazva. A B vegyület IC50-értékei a 2-5 ng/ml tartományban vannak lllb, RF, HE és NDK törzseken 55 vizsgálva, s ez azt mutatja, hogy a vegyület nagy aktivitása erőteljesen független a támadó törzstől.
In vivő vizsgálatban a HIV-1-fertőzést T4limfocitákon és monocitákon vizsgáltuk. Az alább következő vizsgálati eredmények azt bizonyítják, hogy a 60
B vegyület primer T4 sejt- és primer monocitakultúrákban egyaránt gátolja a vírusreplikációt.
Egy kereskedelemben kapható készlet („LymphoKwik”) segítségével, amely egyesíti a sejtek reakcióját specifikus monoklonális antitestekkel és a sejtek szeparálására szolgáló sűrűséggradiens-centrifugálást, egészséges humán donorok lépéből kapott primer T4 limfocitákat tisztítottunk. Az ezzel a módszerrel kapott készítmények FACS-analízis szerint 60-80% CD4 pozitív sejteket tartalmaztak. A sejteket 2 pg/ml PHA-val 24 órán át stimuláltuk, majd centrifugáltuk, és HIV-1 lllb törzzsel fertőztük oly módon, hogy a sejteket a vírusoldatban tízszeresre szuszpendáltuk. Az adszorpciót 2 órán át hagytuk végbemenni 37 °C-on. Az inokulumot centrifugálással eltávolítottuk, és a sejteket
HU 224 013 Β1 eredeti koncentrációjukban újraszuszpendáltuk friss tápközegben, amely IL-2-t (40 ΙΕ/ml) tartalmazott.
A vizsgálandó vegyületet stimulálás és vírusadszorpció után adtuk a kultúrához. Minden 3-4 napon a fertőzött kultúrák felülúszójának felét eltávolítottuk, és a vizsgá- 5 landó vegyületet meghatározott koncentrációban tartalmazó friss tápközeggel helyettesítettük. A felülúszókban egy kereskedelmi ELISA készlettel (Coulter) meghatároztuk a vírus p24 antigén koncentrációt, ez paraméterül szolgált a vírustermelés megítéléséhez. AB 10 vegyület nem volt hatással a p24 ELISA tesztre (a vizsgált legmagasabb koncentráció: 100 pg/ml).
Egészséges, HIV-negatív donorokból mononukleáris sejteket izoláltunk Ficoll sűrűségszeparációval.
A sejteket (4*106/ml) 5 napig inkubáltuk 48 cellás le- 15 mezeken (Costar), monocita közegben, amely RPMI640-et tartalmazott, 20% ECS-sel és 10% humán szérummal kiegészítve. Az 5. napon a nem adherens sejteket négyszer átmostuk 2% humán szérumot tartalmazó meleg PBS-sel. Az ilyen módon kapott készítmé- 20 nyék >95%-ban voltak pozitívak nemspecifikus eszteráz (Sigma) szempontjából, és a sejtéletképesség általában >95% volt.
A fenti monocita preparációk fertőzésére HIV-1 BaL monocitotropikus törzset használtunk [Perno és társai, J. Exp. Med, 169, 933 (1989)].
Adherens monocitákat 50 pg/cella mennyiségben 1:30 hígítású HIV-1 BaL vírussal támadtunk 30 percig, majd ezt követően 1 ml/cella mennyiségben monocita közeget adtunk hozzájuk. Ezután az üregeket kétszer átmostuk a vírusfelesleg eltávolítása céljából, és a lemezeket különböző hatóanyag-koncentrációk jelenlétében kultiváltuk. A vizsgálandó vegyületeket az adszorpció után adtuk a tenyészethez. Minden 3-4 nap a fertőzött kultúrák felülúszóját eltávolítottuk, és a meghatározott koncentrációjú vizsgálandó vegyületet tartalmazó friss tápközeggel helyettesítettük.
Az IC50- és IC90-értékeket úgy számítottuk ki, hogy összehasonlítottuk a kezelt fertőzött sejtek és a kezeletlen fertőzött sejtek felülúszójában mért p24 antigén koncentrációkat a 11 és 14 napos utófertőzésnél.
A 2. táblázatból az látható, hogy a B vegyület erőteljes HIV-1 replikációs inhibitor mindkét primer sejttípus esetében, az IC50-értékek 1-2 ng/ml között vannak. A 100 ng/ml-es legmagasabb vizsgált koncentrációnál semmiféle toxicitás nem volt megfigyelhető.
2. táblázat
A B és AZT vegyületek hatása a HIV-1 lllb sejtekre, replikáció primer T4 limfocitákban és HIV-1 BaL sejtekre, replikáció primer monocitákban
Vegyület Sejttípus IC50 (Mg/ml) IC90 (pg/ml)
11 nap 14 nap 11 nap 14 nap
B Limfociták <0,001 <0,001 <0,001 0,0010
AZT Limfociták 0,00045 0,00043 0,0022 0,0011
B Monociták <0,001 0,0011 0,0019 0,0021
AZT Monociták 0,0010 0,0010 0,0015 0,0017
Hasonló módszereket használva kimutattuk, hogy a B vegyület erős vírusreplikáció-inhibitor hatást mutatott három különböző földrajzi helyről származó HIV-1 primer klinikai izolátumaival fertőzött primer T4 sejtekben (K31, Zaire, D370, Kalifornia és K6/2, Németország).
A B vegyület alacsony citotoxicitását olyan módon bizonyítottuk, hogy exponenciálisan szaporodó sejteket B vegyülettel vagy AZT-vel inkubáltunk, és meghatároztuk a sejtszámot a beoltás után 2, 3 és 4 nappal. A B vegyület nem gátolta az MT4, MOLT4, HUT78, Jurkat sejtek (mindegyik T-sejtvonal) szaporodását, sem a monociklusos 4937 sejtvonal szaporodását 300 μg/ml koncentrációk alatt. A HUT78 sejtek kivételével az AZT minden esetben toxikusabbnak bizonyult, mint a B vegyület; TC50-értékei ^g/ml) az MT4, MOLT4, Jurkat és 4937 sejtek esetében 23, 37, 183 és 5 voltak, megfelelőleg.
A HIV-proteáz-inhibitorokkal ellentétben a találmány szerinti vegyületek nem blokkolják a vírusszaporodást krónikusan fertőzött sejtekből: ez azt jelzi, hogy a vírusellenes hatás célpontja a fertőzési folyamat korai szakasza, a provírus integrációja előtt, vagy akkor. Annak a stádiumnak kiderítése céljából, amikor a vegyületek beavatkoznak a HÍV replikációs ciklusba, egy gyógyszerhatás-időfüggési vizsgálatot (time-of40 addition experiment) végeztünk HIV-1 lllb sejtekkel fertőzött MT4 sejteken, nagy vírusmultiplicitásnál, azt biztosítandó, hogy a vírusreplikációs lépések szinkronizáltak legyenek a teljes sejtpopulációban. A vizsgálandó vegyületeket a fertőzés után 1,2, 3...22, 23, 24 órá45 val adtuk a tenyészethez, és a fertőzés után 29 órával meghatároztuk a vírus p24 antigén termelést.
A vegyületek beavatkozási stádiumától és az intracelluláris metabolizmus szükségességétől függően a vegyületek beadását n óráig késleltethetjük az aktivi50 táscsökkenés veszélye nélkül. A dextrán-szulfátot, amely a vírusadszorpciós folyamatára hat, a vírussal együtt (n=0) kell beadni, hogy aktív legyen. Az AZT esetében, amely intracelluláris foszforilációja után a reverz transzkriptáz lépésre hat, a sejtekhez való adago55 lást körülbelül 4 óra hosszat (n=4) késleltethetjük a fertőzés után. A TIBO-származék (R82913) esetében, amelynek nincs szüksége intracelluláris transzformációra, mielőtt hatna a reverz transzkriptázra, a beadagolást még további 2 órával (n=6) késleltethetjük.
A proteázinhibitor Ro31-8959, amely a vírus életciklu11
HU 224 013 Β1 sának egy későbbi eseményére hat, még hatásosabb volt, ha a fertőzés után 12 órával (n=12) adtuk a sejtekhez. A gyógyszerhatás-időfüggési vizsgálatból látható, hogy a B vegyület esetében n=1 vagy 2, vagyis hogy a vegyületnek a vírusabszorpciót követő folyamatra kell hatnia, de a reverz transzkriptáz lépést megelőzően, például a vírus-sejt fúziós és/vagy kicsomagolódási (uncoating) stádiumban.
A B vegyület HIV-inhibitor-hatásának további alátámasztására kicsomagolódási (uncoating) (vagy fúziós) kísérleteket végeztünk, ezáltal a sejtekből kinyert vírus RNS-t megfertőztük, és megfigyeltük az RNázbontással szembeni érzékenységét. Azt találtuk, hogy ha a kicsomagolódást (vagy fúziót) gátoltuk, a vírus kapszid (vagy burokfehéije) proteinek asszociálva maradnak a vírus RNS genommal, és így az RNS védve lenne az RNáz-támadás ellen. Ha MT4 sejteket igen magas gyakorisággal radioaktív elemmel jelzett vírusrészecskékkel támadtunk, és ezután a B vegyülettel kezeltük különböző koncentrációban, a fertőzés után 4 órával a sejtekből kinyert vírus RNS rezisztenciát mutatott az RNáz által kiváltott degradációval szemben. A HIVfertőzött sejtekből kinyert vírus, amelyet más anti-HIV szerekkel (AZT, DDI, R82913 vagy Ro31-8959) kezeltünk, nem mutatták ezt a megnövekedett rezisztenciát az RNáz által kiváltott degradációval szemben.
A B vegyület gátolja a sejtfúziót (fúzió) is, amely az a mechanizmus, ami által a vírusok belépnek a sejtekbe, és amely által a vírus vagy fertőző anyag sejttől sejtig halad. A krónikusan fertőzött és fertőzetlen sejtek közötti syncytiumképződés visszatükrözi a gp 120/41 médiáit vírusbelépés gp 120/41 médiáit fúziós folyamatát. A syncytiuminhiblciós vizsgálat (Baba és társai, J. AIDS 3, 493,1990), amely HIV-1 lllb fertőzött HUT78 sejteket használ MOLT4 sejtekkel, jelzi, hogy a B vegyület legalább olyan erőteljes hatású, mint a dextrán-szulfát, a fúzió gátlásában. A kívánt koncentrációk (közelítőleg 1 pg/ml) jelentősen magasabbak, mint a vírusellenes IC50-értékek, de jóval alatta vannak a citotoxicitási szinteknek.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek elsősorban a vírusreplikációs ciklus kicsomagolódási (uncoating) fázisát gátolják, és bizonyos mértékben gátolják csak a fúziós fázist. Ez egyedülálló hatásmódja az anti-HIV szereknek, és a két különálló célt képviselő fázisra való hatás lehetővé teszi, hogy a gyógyszerrel szembeni rezisztencia kevésbé gyorsan fejlődjön ki a páciensekben, mint egyéb esetekben.
Bár nincs megfelelő állati modell az anti-HIV szerek in vivő kipróbálására, végeztünk nyúlban hatóanyagszérumszint-vizsgálatokat. 10 mg/kg B vegyület beadása után nyúlszérumot vettünk. A szérumban az anti-HIV-hatás mérése olyan gyógyszerszinteket mutatott, amelyek a beadás után 6 órával egy százas nagyságrenddel meghaladták az in vitro IC50-értékeket. Ez azt jelzi, hogy a vegyület emberekben vagy állatokban kifejti az anti-HIV-aktivitást.
A fentiek alapján az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a HIV-fertőzés kezelésére és/vagy profilaktikus alkalmazásra egymagukban vagy más hatóanyagokkal kombinálva. A megfelelő dózis természetesen függ például a konkrét alkalmazott (I) általános képletű vegyülettől, a betegtől, a beadás módjától, a kezelt tünetek természetétől és súlyosságától. Általában a megfelelő humán napi dózisok a körülbelül 0,01-20 mg/testsúly-kg tartományban vannak. Javasolt napi dózis humán esetben a körülbelül 0,7 mg-körülbelül 1400 mg közötti (I) általános képletű vegyület, például legfeljebb napi 4 adagra osztva beadva.
Az (I) általános képletű vegyületeket bármilyen szokásos módon, előnyösen orálisan adhatjuk be, például tabletta vagy kapszulák formájában, vagy folyékony formában, de beadhatjuk intravénás alkalmazásra való oldatok vagy szuszpenziók formájában is.
A B vegyület az (I) általános képletű vegyületek legelőnyösebb tagja. A kapott eredmények alapján a B vegyületet humán esetben 2-200 mg, előnyösen 10-70 mg napi dózisban adhatjuk be, parenterálisan, például szubkután injekció formájában.
Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formában, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só formájában vagy fémkomplex formában egyaránt beadhatjuk. A sókat és komplexeket ismert módon állíthatjuk elő, a példákban ismertetettek szerint.
Az (l) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket szintén ismert módon állíthatjuk elő. Az egységdózisformák például körülbelül 0,5 g-körülbelül 100 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak szabad bázis vagy valamilyen gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só formájában.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. HIV-ellenes gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként valamely (I) általános képletű
    Z-R-A-R’-Y (I) gyűrűs vegyületet, ahol
    Z és Y jelentése 10-20 gyűrűtagú ciklikus poliamincsoport, amely a gyűrűben 3-6 amin-nitrogénatomot tartalmaz 2 vagy több szénatommal elválasztva egymástól;
    A jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált feniléncsoport, vagy fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált piridiléncsoport, tiofeniléncsoport, bifeniléncsoport, bipiridiléncsoport vagy fenantrolinéncsoport,
    R és R’ jelentése a Z és Y nitrogénatomjához kapcsolódó metiléncsoport, vagy a vegyület valamely nem toxikus savaddíciós sóját, fémkomplexét vagy védett származékát - melynél a ciklusos csoportok nem toxikus, in vitro lehasadó védőcsoporttal védettek - tartalmazza valamely gyógyászatilag alkalmazható hígítóanyaggal és/vagy hordozóanyaggal összekeverve.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, ahol Z és Y jelentése azonos.
    HU 224 013 Β1
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, ahol Z és Y jelentése 10-15 gyűrűtagot tartalmazó ciklusos poliamincsoport, amely a gyűrűben 3-5 amin-nitrogént tartalmaz.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, ahol Z és Y jelentése 14 gyűrűtagot tartalmazó ciklusos poliamincsoport, amely a gyűrűben 4 amin-nitrogént tartalmaz.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként
    1,1 ’-[1,3-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-t,
    1,1 ’-[1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11 -tetraaza-ciklo-tetradekán]-t,
    1,1 '-[1,4-fenilén-bisz(metilén)]-1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán-1,5,9,13-tetraaza-ciklo-hexadekánt, 1,1’-[1,4-fenilén-bisz(metilén)]-1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán-1,4,7,11 -tetraaza-ciklo-tetradekánt,
    I, 1’-[3,3’-bifenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-t,
    II, 11’-[1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,7,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-t,
    1,11 '-[1,4-fenilén-bisz(metilén)]-1,4,8,11 -tetraaza-ciklo-tetradekán-1,4,7,11-tetraaza-ciklo-tetradekánt,
    1,1 ’-[2,6-piridin-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-t,
    1,1-[3,5-piridin-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-t,
    1 ,r-[2,5-tiofén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-t,
    1,1 ’-[4,4’-(2,2’-bipiridin)-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-t,
    1,1 ’-[1,3-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,7,10-tetraaza-ciklo-tetradekánj-t,
    1,1’-[1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,7,10-tetraaza-ciklo-tetradekán]-t,
    1,1 ’-[2,3,5,6-tetrafluor-1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-t,
    1,1 ’-[1,3-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,5,9-triaza-ciklo-dodekán]-t,
    1,1 ’-[1,4-fenilén-b isz(meti!én)]-bisz[1,5,9-triaza-ciklo-dodekán]-t,
    1,1 ’-[2,5-dimetil-1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11 tetraaza-ciklo-tetradekánt,
    1,1 ’-[2,5-diklór-1,4-fen ilén-bisz(metilén )]-bisz[1,4,8,11tetraaza-ciklo-tetradekán]-t,
    1,1 ’-[2-bróm-1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-t vagy
    1,1 ’-[6-fenil-2,4-piridin-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-t, vagy a vegyületek valamely savaddíciós sóját, fémkomplexét vagy védett származékát tartalmazza.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként 1,T-[1,4-fenilén-bisz(metilén)jbisz[1,4,8,11 -tetraaza-ciklo-tetradekán]-t, vagy 1,1’[1,3-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekán]-t vagy ezek valamely savaddíciós sóját vagy fémkomplexét tartalmazza.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként 1,1’-[1,4-fenilén-bisz(metilén)jbisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán]-t tartalmaz.
  8. 8. (la) általános képletű
    Z-R-A’-R’-Y (la) vegyületek, savaddíciós sóik, fémkomplexeik vagy védett származékaik, amelyekben a ciklikus csoportok nem toxikus, in vitro lehasítható csoportokkal védettek, ahol az (la) általános képletben
    Z és Y, R és R’ jelentése az 1. igénypont szerinti, A’ jelentése az 1. igénypontban A jelentéseként megadott, azzal a kikötéssel, hogy ha Z és Y jelentése 14 tagú tetraazagyűrü, akkor A’jelentése szubsztituálatlan feniléncsoporttól eltérő.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti
    1,1 ’-[1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-1,5,9,13-tetraaza-ciklo-hexadekán],
    1,1 ’-[2,3,5,6-tetrafluor-1,4-fenilén-bisz(metilén)jbisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán],
    1,1 ’-[1,4-naftilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11 -tetraaza-ciklo-tetradekán],
    1,1 ’-[1,3-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,5,9-triaza-ciklo-dodekán],
    1,1 ’-[1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,5,9-triaza-ciklo-dodekán],
    1,1 ’-[2,6-piridin-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán],
    1,1 ’-[3,5-piridin-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán],
    1,1 ’-[2,5-tiofén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán],
    1,1 ’-[4,4’-(2,2’-bipiridin)-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán],
    1,1 ’-[2,5-dimetil-1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,7,11tetraaza-ciklo-tetradekán],
    1,1 ’-[2,5-diklór-1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,7,11tetraaza-ciklo-tetradekán],
    1,1 ’-[2-bróm-1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán],
    1 ,r-[6-fenil-2,4-piridin-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán], valamint savaddíciós sóik és fémkomplexeik.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti
    1,1 ’-[2,3,5,6-tetrafluor-1,4-fenilén-bisz(metilén)]-bisz[1,4,8,11-tetraaza-ciklo-tetradekán] biszcinkkomplexe vagy biszrézkomplexe.
  11. 11. Eljárás a 8. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    Z’ és Y’ ciklikus poliaminokat - melyek megegyeznek Z és Y 1. igénypont szerinti jelentésével, és amelyeknél a gyűrűben egy amin-nitrogén nem tartalmaz védőcsoportot, a többi gyűrű amin-nitrogén azonban védett nukleofil reakcióban egy (II) általános képletű vegyülettel
    X-R-A'-R’-X (II) reagáltatjuk, ahol X jelentése egy aktív szubsztituens, mely könnyen helyettesíthető a Z’ és Y’ poliaminok védőcsoportot nem tartalmazó amin-nitrogénjeivel, majd a kapott vegyület gyűrű amin-nitrogénjeiről a védőcsoportokat lehasítjuk.
    HU 224 013 Β1
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nukleofil reakciót egy oldószerben bázis jelenlétében hajtjuk végre.
  13. 13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan Z' és Y’ ciklusos poliamint alkal- 5 mázunk, mely védőcsoportként metánszulfonilés/vagy 4-tolil-szulfonil- és/vagy dietil-foszforilcsoportot tartalmaz.
  14. 14. A 11-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védőcsoport-lehasítást 10 HBr és ecetsav elegyben végezzük, ha a védőcsoport metánszulfonil- vagy 4-tolil-szulfonil-csoport, és tetrahidrofuránban vagy dioxánban HCI alkalmazásával végezzük, ha a védőcsoport dietil-foszforil-csoport.
  15. 15. Az (I) általános képletű vegyületek, melyeknél 15
    Z-R-A-R’-Y (I)
    Z és Y jelentése 10-20 gyűrűtagú ciklikus poliamincsoport, amely a gyűrűben 3-6 amin-nitrogénatomot tartalmaz 2 vagy több szénatommal elválasztva egymástól;
    A jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált feniléncsoport, vagy fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált piridiléncsoport, tiofeniléncsoport, bifeniléncsoport, bipiridiléncsoport vagy fenantrolinéncsoport,
    R és R’ jelentése a Z és Y nitrogénatomjához kapcsolódó metiléncsoport, vagy nem toxikus savaddíciós sóinak, fémkomplexeinek vagy nem toxikus, in vitro lehasadó csoportokkal védett származékainak alkalmazása HIV-vírus elleni gyógyszerkészítmények előállítására.
HU9401786A 1991-12-16 1992-12-16 HIV vírus elleni aktivitással rendelkező, két gyűrűs poliamino-csoportot tartalmazó vegyületek,ezek előállítása és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU224013B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919126677A GB9126677D0 (en) 1991-12-16 1991-12-16 Improvements in chemical compounds
PCT/GB1992/002334 WO1993012096A1 (en) 1991-12-16 1992-12-16 Linked cyclic polyamines with activity against hiv

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401786D0 HU9401786D0 (en) 1994-09-28
HUT67544A HUT67544A (en) 1995-04-28
HU224013B1 true HU224013B1 (hu) 2005-04-28

Family

ID=10706343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401786A HU224013B1 (hu) 1991-12-16 1992-12-16 HIV vírus elleni aktivitással rendelkező, két gyűrűs poliamino-csoportot tartalmazó vegyületek,ezek előállítása és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (26)

Country Link
US (2) USRE42152E1 (hu)
EP (2) EP0619813B1 (hu)
JP (1) JP3375961B2 (hu)
KR (1) KR100286235B1 (hu)
AT (1) ATE273964T1 (hu)
AU (1) AU661086B2 (hu)
CA (1) CA2125978C (hu)
CZ (1) CZ286928B6 (hu)
DE (2) DE69233401T2 (hu)
DK (1) DK0619813T3 (hu)
ES (1) ES2224096T3 (hu)
FI (1) FI942849A (hu)
GB (1) GB9126677D0 (hu)
HK (2) HK1014368A1 (hu)
HU (1) HU224013B1 (hu)
IL (1) IL103984A (hu)
MX (1) MX9207316A (hu)
MY (1) MY110897A (hu)
NL (1) NL300425I1 (hu)
NO (2) NO305984B1 (hu)
NZ (1) NZ246179A (hu)
PL (1) PL173643B1 (hu)
PT (1) PT619813E (hu)
RU (1) RU94031208A (hu)
WO (1) WO1993012096A1 (hu)
ZA (1) ZA929632B (hu)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9126677D0 (en) 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9318550D0 (en) * 1993-09-07 1993-10-20 Nycomed Salutar Inc Chelants
GB9400411D0 (en) * 1994-01-11 1994-03-09 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
US5663161A (en) * 1995-02-17 1997-09-02 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-viral triaza compounds
US5612478A (en) * 1995-03-30 1997-03-18 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US5606053A (en) * 1995-05-02 1997-02-25 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US6506770B1 (en) 1996-06-06 2003-01-14 Anormed, Inc. Antiviral compounds
GB9511357D0 (en) * 1995-06-06 1995-08-02 Johnson Matthey Plc Improved antiviral compounds
US5608061A (en) * 1995-08-02 1997-03-04 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US7087648B1 (en) * 1997-10-27 2006-08-08 The Regents Of The University Of California Methods for modulating macrophage proliferation using polyamine analogs
US6498155B1 (en) 1998-11-17 2002-12-24 Smithkline Beecham Corporation Methods of treating thrombocytopenia
US6365583B1 (en) 1999-02-02 2002-04-02 Anormed, Inc. Methods to enhance white blood cell count
NZ514709A (en) * 1999-03-24 2003-03-28 Anormed Inc Heterocyclic substituted 1,4-benzene dimethanamine derivatives useful for treating disorders mediated by chemokine receptor binding or associated with an abnormal immune response
US6750348B1 (en) * 1999-03-24 2004-06-15 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
JP2002543126A (ja) * 1999-05-03 2002-12-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｘｃｒ−４受容体アンタゴニスト−トロンボポエチン模倣物
CN100335478C (zh) 1999-12-17 2007-09-05 阿诺麦德股份有限公司 结合趋化因子受体的杂环化合物
CA2400157A1 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Ram W. Sabnis Organic polymeric antireflective coatings deposited by chemical vapor deposition
RU2289581C2 (ru) * 2000-09-15 2006-12-20 Анормед, Инк. Гетероциклические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение
NZ524421A (en) 2000-09-15 2005-02-25 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
IL154229A0 (en) 2000-09-15 2003-07-31 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
US6489472B2 (en) 2000-09-29 2002-12-03 Anormed, Inc. Process for preparation of N-1 protected N ring nitrogen containing cyclic polyamines and products thereof
DE10117206A1 (de) * 2001-04-06 2002-10-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von halogensubstituierten Dibenzylalkoholen, diese halogensubstituierten Dibenzylalkohole sowie deren Verwendung
US7169750B2 (en) * 2001-07-31 2007-01-30 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
EP1411918B1 (en) * 2001-07-31 2011-12-28 Genzyme Global S.à.r.l. Methods to mobilize progenitor/stem cells
RU2308451C2 (ru) 2001-09-12 2007-10-20 Анормед, Инк. Способы получения рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, способы их разделения и рацемизации, способ получения кетозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или кетозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, способ получения энантиомера конденсированного бициклического кольца, замещенного первичным амином, производные 5,6,7,8-тетрагидрохинолина
US7354932B2 (en) * 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
MXPA04006136A (es) 2001-12-21 2004-11-01 Anormed Inc Compuestos heterociclicos que se unen a receptor de quimiocina con eficacia incrementada.
CA2472711C (en) 2002-01-18 2012-03-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
EP1613613B1 (en) * 2003-04-11 2021-06-02 Genzyme Corporation Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
US7501518B2 (en) * 2003-04-22 2009-03-10 Genzyme Corporation Methods of making 2,6-diaryl piperidine derivatives
MXPA05011353A (es) 2003-04-22 2005-11-28 Anormed Inc Compuestos heterociclicos que se unen al receptor de quimiocina con eficacia mejorada.
CA2548393A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Anormed Inc. Chemokine receptor binding compounds
US7498346B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
ES2614508T3 (es) * 2004-03-15 2017-05-31 Genzyme Corporation Proceso para la síntesis de un antagonista de CXCR4
ATE492523T1 (de) * 2004-08-05 2011-01-15 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur herstellung von halogensubstituiertem benzoldimethanol
WO2006020891A2 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Anormed Inc. Chemokine combinations to mobilize progenitor/stem cells
TW200619206A (en) * 2004-09-29 2006-06-16 Anormed Inc Chemokine-binding heterocyclic compound salts, and methods of use thereof
US9789171B2 (en) * 2004-11-05 2017-10-17 The General Hospital Corporation Anti-fugetactic agents for the treatment of ovarian cancer
WO2006138350A2 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Anormed Inc. Chemokine receptor binding compounds
CA2619881A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
WO2007022523A2 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Genzyme Corporation Methods to enhance chemotherapy
KR20080074166A (ko) * 2005-11-08 2008-08-12 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 혈소판감소증을 치료하는 조성물 및 방법
EP1978008B1 (en) 2006-01-24 2011-07-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing halogen-substituted benzenedimethanol
JP2009527552A (ja) * 2006-02-24 2009-07-30 ジェンザイム・コーポレーション 血流の増加および組織再生の促進またはそのいずれかのための方法
AR063470A1 (es) * 2006-08-02 2009-01-28 Genzyme Corp Terapia combinada
MX2009001445A (es) * 2006-08-07 2009-02-18 Genzyme Corp Terapia de combinacion.
ES2452032T3 (es) * 2006-08-08 2014-03-31 Akarx, Inc. Composiciones y métodos para aumentar los niveles de plaquetas de la sangre en humanos
WO2008109076A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Oxigene, Inc. Methods for enhancing the efficacy of vascular disrupting agents
CA2688504A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 Children's Hospital & Research Center At Oakland Method of isolating stem and progenitor cells from placenta
US9822364B2 (en) 2008-03-11 2017-11-21 Yale University Compositions and methods for controlled delivery of inhibitory ribonucleic acids
US9241898B2 (en) 2008-03-11 2016-01-26 Yale University Compositions and methods for controlled delivery of inhibitory ribonucleic acids
EP2149567A1 (en) * 2008-07-18 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyclic polyamines for binding phosphatidylserine
US8771677B2 (en) * 2008-12-29 2014-07-08 Vladimir B Serikov Colony-forming unit cell of human chorion and method to obtain and use thereof
JP2014513727A (ja) 2011-05-16 2014-06-05 ジェンザイム・コーポレーション Ｃｘｃｒ４拮抗薬の使用
US10465042B2 (en) 2011-12-02 2019-11-05 Yale University Poly(amine-co-ester) nanoparticles and methods of use thereof
WO2013082529A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Yale University Enzymatic synthesis of poly(amine-co-esters) and methods of use thereof for gene delivery
US9895451B2 (en) 2011-12-02 2018-02-20 Yale University Formulations for targeted release of agents to low pH tissue environments or cellular compartments and methods of use thereof
WO2014125499A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Natco Pharma Limited Improved and commercially viable process for the preparation of high pure plerixafor base
PT107018A (pt) * 2013-06-20 2014-12-22 Inst Superior Técnico Síntese e uso de ciclamas com atividade antibacteriana
US20160206592A1 (en) 2013-08-30 2016-07-21 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Method for treating amyotrophic lateral sclerosis by inhibition of cxcr4/cxcl12 signaling
US11918695B2 (en) 2014-05-09 2024-03-05 Yale University Topical formulation of hyperbranched polymer-coated particles
WO2015172153A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Yale University Topical formulation of hyperbranched polyglycerol-coated particles thereof
US10682422B2 (en) 2014-11-18 2020-06-16 Yale University Formulations for targeted release of agents under low pH conditions and methods of use thereof
WO2016081621A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Yale University Formulations for targeted release of agents under low ph conditions and methods of use thereof
EP3050574B1 (en) 2015-01-28 2019-10-09 Universite De Bordeaux Use of plerixafor for treating and/or preventing acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease
EP3288638A1 (en) 2015-04-25 2018-03-07 The General Hospital Corporation Anti-fugetactic agent and anti-cancer agent combination therapy and compositions for the treatment of cancer
EP3302710A4 (en) 2015-06-03 2019-02-20 The University of Queensland MOBILIZERS AND USE THEREOF
WO2017037639A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Fresenius Kabi Oncology Ltd. A process for the preparation of xylene linked cyclam compounds
JP2018531229A (ja) 2015-09-18 2018-10-25 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション ドゥーイング ビジネス アズ マサチューセッツ ジェネラル ホスピタル 癌の治療のための抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の局所的送達
WO2017106328A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
US11357742B2 (en) 2015-12-14 2022-06-14 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
WO2017106630A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
US10610527B2 (en) 2015-12-22 2020-04-07 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating immunodeficiency disease
CA3014795A1 (en) 2016-02-16 2017-08-24 Yale University Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
US11136597B2 (en) 2016-02-16 2021-10-05 Yale University Compositions for enhancing targeted gene editing and methods of use thereof
JP2019510785A (ja) 2016-04-08 2019-04-18 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌を処置する方法
WO2017197128A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Yale University Poly(amine-co-ester) nanoparticles and methods of use thereof
CN109562106B (zh) 2016-06-21 2023-03-21 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
EP3472129A4 (en) 2016-06-21 2019-12-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 INHIBITORS AND USES THEREOF
CA3027495A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
JP2019534249A (ja) 2016-09-09 2019-11-28 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 癌の治療のための抗化学忌避剤とのｈｓｐ融合タンパク質
WO2018049120A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 The General Hospital Corporation Ex vivo antigen-presenting cells or activated cd-positive t cells for treatment of cancer
US11453706B2 (en) 2016-09-09 2022-09-27 The General Hospital Corporation HSP fusion protein with anti-chemorepellant agent for treatment of infectious disease
WO2018053270A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 The General Hospital Corporation Modified natural killer cells for the treatment of cancer
WO2018106738A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof
JP2020515542A (ja) 2017-03-23 2020-05-28 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Ｃｘｃｒ４／ｃｘｃｒ７の遮断およびヒトパピローマウイルス関連疾患の治療
WO2018187493A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Yale University Compositions and methods for in utero delivery
JP2021503008A (ja) 2017-10-31 2021-02-04 マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッドＭａｇｅｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 造血幹細胞および前駆細胞移植療法のための組成物および方法
WO2019089826A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Magenta Therapeutics Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells
JP2021505172A (ja) 2017-12-06 2021-02-18 マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッドＭａｇｅｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 造血幹細胞及び前駆細胞を動員させるための投薬レジメン
US10058573B1 (en) 2017-12-06 2018-08-28 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem cells
US11260079B2 (en) 2017-12-06 2022-03-01 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells
US20200338132A1 (en) 2018-01-03 2020-10-29 Magenta Therapeutics Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells and treatment of inherited metabolic disorders
US20210189431A1 (en) 2018-08-10 2021-06-24 Yale University Compositions and methods for embryonic gene editing in vitro
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
US11814464B2 (en) 2019-04-29 2023-11-14 Yale University Poly(amine-co-ester) polymers and polyplexes with modified end groups and methods of use thereof
US20220372474A1 (en) 2019-06-21 2022-11-24 Yale University Hydroxymethyl-modified gamma-pna compositions and methods of use thereof
US20220243211A1 (en) 2019-06-21 2022-08-04 Yale University Peptide nucleic acid compositions with modified hoogsteen binding segments and methods of use thereof
WO2021022161A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Yale University Compositions and methods for treating sickle cell disease
WO2021087406A1 (en) 2019-11-01 2021-05-06 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progentor cells
EP4143302A1 (en) 2020-04-27 2023-03-08 Magenta Therapeutics, Inc. Methods and compositions for transducing hematopoietic stem and progenitor cells in vivo
MX2022016581A (es) 2020-06-19 2023-02-01 Univ Yale Polimeros de poli(amina-co-ester) con grupos de extremo modificado y liberacion pulmonar mejorada.
US20220031633A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Yale University Poly(amine-co-ester) polymeric particles for selective pulmonary delivery
WO2022197776A1 (en) 2021-03-16 2022-09-22 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for hematopoietic stem cell mobilization for stem cell transplants in multiple myeloma patients
US20230104658A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of increasing progenitor cell production
WO2023108076A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Yale University Surface conjugation to poly(amine-co-ester) nanoparticles for targeting to cells and tissues
WO2023159189A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Yale University Branched poly(amine-co-ester) polymers for more efficient nucleic expression

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4994560A (en) * 1987-06-24 1991-02-19 The Dow Chemical Company Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies
DE3728525A1 (de) 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5047572A (en) * 1988-11-18 1991-09-10 Ici Americas Inc. Trisubstituted benzoic acid intermediates
FR2644453A1 (fr) 1989-03-20 1990-09-21 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de tetramines cycliques monofonctionnalisees
SG49726A1 (en) * 1989-10-23 1998-06-15 Nycomed Salutar Inc Compounds
US5021409A (en) * 1989-12-21 1991-06-04 Johnson Matthey Plc Antiviral cyclic polyamines
FR2672051B1 (fr) * 1991-01-24 1993-05-21 Guerbet Sa Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques, composition de diagnostic et therapeutique.
GB9105489D0 (en) 1991-03-15 1991-05-01 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9126677D0 (en) 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK1014368A1 (en) 1999-09-24
CZ286928B6 (cs) 2000-08-16
CZ118894A3 (en) 1995-10-18
NL300425I1 (nl) 2010-01-04
HUT67544A (en) 1995-04-28
GB9126677D0 (en) 1992-02-12
DE122010000001I1 (de) 2010-08-26
DK0619813T3 (da) 2004-12-20
NO942254L (no) 1994-06-15
USRE42152E1 (en) 2011-02-15
NO305984B1 (no) 1999-08-30
EP1223166A1 (en) 2002-07-17
EP0619813B1 (en) 2004-08-18
RU94031208A (ru) 1996-09-10
NO2010001I2 (no) 2012-08-27
EP0619813A1 (en) 1994-10-19
IL103984A (en) 1998-10-30
ZA929632B (en) 1993-06-18
CA2125978C (en) 2005-09-20
DE69233401D1 (de) 2004-09-23
PT619813E (pt) 2004-12-31
IL103984A0 (en) 1993-05-13
NO942254D0 (no) 1994-06-15
JP3375961B2 (ja) 2003-02-10
ES2224096T3 (es) 2005-03-01
HU9401786D0 (en) 1994-09-28
FI942849A0 (fi) 1994-06-15
JPH07501816A (ja) 1995-02-23
US5583131A (en) 1996-12-10
MY110897A (en) 1999-06-30
MX9207316A (es) 1993-06-01
DE69233401T2 (de) 2005-10-13
NZ246179A (en) 1996-03-26
ATE273964T1 (de) 2004-09-15
CA2125978A1 (en) 1993-06-24
WO1993012096A1 (en) 1993-06-24
PL173643B1 (pl) 1998-04-30
AU661086B2 (en) 1995-07-13
HK1049328A1 (zh) 2003-05-09
KR100286235B1 (ko) 2001-04-16
AU3165593A (en) 1993-07-19
FI942849A (fi) 1994-06-15
NO2010001I1 (no) 2010-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224013B1 (hu) HIV vírus elleni aktivitással rendelkező, két gyűrűs poliamino-csoportot tartalmazó vegyületek,ezek előállítása és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR100420725B1 (ko) 개선된항바이러스화합물
KR0180019B1 (ko) 개량된 화학적 화합물
NO309680B1 (no) Cykliske polyaminer, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytisk preparat inneholdende slike
JP3480498B2 (ja) ガリウム（▲ｉｉｉ▼）錯体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物
AU734871B2 (en) New guanidine derivatives, methods of preparing them, and their use as drugs
US5616606A (en) Oligopeptide antiretroviral agents
CZ159596A3 (en) Enzyme inhibitors
EP0238459B1 (en) Substituted indoloquinoxalines
JPH02131425A (ja) 抗ウイルス剤
WO1992016494A1 (en) Long chain antiviral compounds
JPH0551597B2 (hu)
JPH08501103A (ja) メタロポルフィリン組成物
ES2298077B1 (es) Nuevos sistemas polinitrogenados como agentes anti-vih.
EA018346B1 (ru) Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа а
CZ290550B6 (cs) Krystalický (+) L-hydrogenvinan 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho pouľití
KR101876750B1 (ko) 신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
US4755601A (en) Nonyl prenyl-N heterocyclics
JPS62167744A (ja) 弗素化ジアミノアルキン誘導体
US5034544A (en) Antiviral 2,3-bis-(aryl)-3-chloropropenal compounds
JP4601309B2 (ja) 抗ｃ型肝炎ウイルス剤と抗ｈｉｖ剤
GB2074165A (en) Nonaprenylamine derivatives
US6828347B2 (en) Anti-viral multi-quinone compounds and regiospecific synthesis thereof
JPH075619B2 (ja) １―アミノメチルホスホン酸の新規なｎ―（２３―ビンクリスチノイル）およびｎ―（５′―ノルアンヒドロ―２３―ビンブラスチノイル）誘導体
WO1996030342A1 (en) Pyridone compounds as inhibitors of retroviruses

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: ANORMED INC., CA

HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050301

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees