NO309680B1 - Cykliske polyaminer, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytisk preparat inneholdende slike - Google Patents

Cykliske polyaminer, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytisk preparat inneholdende slike Download PDF

Info

Publication number
NO309680B1
NO309680B1 NO962899A NO962899A NO309680B1 NO 309680 B1 NO309680 B1 NO 309680B1 NO 962899 A NO962899 A NO 962899A NO 962899 A NO962899 A NO 962899A NO 309680 B1 NO309680 B1 NO 309680B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
bis
methylene
compound according
triene
phenylene
Prior art date
Application number
NO962899A
Other languages
English (en)
Other versions
NO962899L (no
NO962899D0 (no
Inventor
Gary James Bridger
Sreenivasan Padmanabhan
Renato Tony Skerlj
Original Assignee
Anormed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anormed Inc filed Critical Anormed Inc
Publication of NO962899L publication Critical patent/NO962899L/no
Publication of NO962899D0 publication Critical patent/NO962899D0/no
Publication of NO309680B1 publication Critical patent/NO309680B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår cykliske polyaminer, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasøytisk preparat inneholdende slike. Spesielt viser disse preparater og forbindelser aktivitet i in vitro tester på menneskelig immunsvikt-virus-infiserte celler.
Sykdommen kjent som ervervet immundefekt syndrom (AIDS) forårsaket av infeksjon med HIV har tiltrukket seg enorm forsknings-innsats på grunn av virkningene av sykdommen på infiserte individer og faren for at sykdommen skal spres til et større område av befolkningen. Selv om forskjellige kjemoterapeutiske. behandlinger har vært foreslått og noen forbindelser har vist seg som et potensielt grunnlag for behandling, er det generelt fortsatt behov for effektive alternativer. Spesielt har de fleste behandlinger, så som forbindelsen kjent som AZT, høy toksisitet overfor celler, og det ville være ønskelig å finne forbindelser som er mindre giftige. Hos mennesker er utvikling av resistens mot AZT funnet som et ytterligere klinisk problem.
Vi har funnet en gruppe forbindelser som viser beskyttende egenskaper i in vitro undersøkelser av celler påvirket med HIV-1 og/eller HIV-2, som derfor er indikert som nyttige for behandling av AIDS og AIDS-relatert kompleks og andre virale og spesielt retrovirale infeksjoner. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således anvendes i farmasøytiske preparater for behandling av HIV-infiserte pasienter. Oppfinnelsen angår videre farmasøytiske preparater som inneholder angitte forbindelse i kombinasjon med eller sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller tilsetningsstoff, hvilke kan anvendes for behandling av HIV-infiserte pasienter. En forbindelse angitt nedenfor kan kombineres med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller tilsetningsstoff, og formuleres i en form som er egnet for administrering til pasienten. Det skal forstås at behandling omfatter profylaktisk behandling av pasienter i risikogruppen, på grunnlag av de observerte beskyttende egenskapene. Anvendelse av forbindelsene kan også angis som en metode for behandling av HIV-infiserte eller HIV-påvirkede humane celler for å hindre eller modulere formering av HIV, som omfatter administrering av en effektiv dose av en angitt forbindelse til cellene.
En 2,2-dimer av cyklam er oppgitt å være isolert som et 2% bi-produkt ved syntese av cyklam (1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan) (Barfield et al, J.C.S. Chem. Comm. (1981), 302). Denne forbindelsen var angitt å være uoppløselig i vann. Foreliggende søker mener at dette 2,2'-bicyklam er en blanding av 2,R,2'R- og 2S,2'S-enantiomerene, og har karakterisert en oppløselig dimer som antas å være meso-2R,2'S-isomeren. 6,6-bicyklam-isomeren er angitt av Fabbrizzi et al, Inorg. Chem. 25, 2671 (1986). Visse N.N-sammenknyttete bicykliske forbindelser er angitt av Ciampolini et al, Inorg. Chem. 26, 3527 (1987). Ingen biologisk aktivitet er antydet for disse forbindelsene.
US-patent 4.156.683 beskriver monocykliske og bicykliske makrocykliske forbindelser, som er angitt å ha biologisk virkning ved regulering av natrium-, kalium-og kalsium-nivået hos pattedyr. Videre er en spesifikk gruppe N-alkylerte, monocykliske forbindelser angit å ha aktivitet mot A2-influensa-virus i en modifisert Hermann-test på kylling-fibroblastvev. Det er også angitt at de foretrukne forbindelsene, som danner komplekser med større stabilitet, er de som har tre bro-kjeder mellom brohode-nitrogen-atomene, dvs. kondenserte, bicykliske forbindelser.
Søkerens US-patent 5.021.409 og WO 93/12096 beskriver sammenknyttete cykliske forbindelser som aktive mot HIV-1 og HIV-2 i in vitro-tester. Det er nå funnet at visse sammenknyttete cykliske forbindelser oppviser interessante fysisk-kjemiske egenskaper som indikerer at de har potensiell oral aktivitet mot HIV.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer som aktive forbindelser, sammenknyttete cykliske forbindelser med den generelle formel I
hvor V og W uavhengig er cykliske polyamin-grupper med fra 9 til 32 ledd i ringen og fra 3 til 8 amin-nitrogenatomer i ringen skilt fra hverandre med 2 eller flere karbonatomer, som har én eller flere pyridinringer kondensert dertil og eventuelt har 1-4 oksygenatomer innsatt i ringen;
A er en fenylrest, og
R og R' er hver en Ci-C4-alkylenkjede og deres syreaddisjonssalter og metallkomplekser.
Foretrukne grupper av forbindelsene og enkeltforbindelser fremgår av krav 2-15.
Oppfinnelsen omfatter også det som betegnes "pro-drugs", dvs. beskyttede former av de sammenknyttete cykliske forbindelsene, som frigjør forbindelsen etter administrering til pasienten. En forbindelse kan f.eks. ha en beskyttende gruppe som avspaltes ved hydrolyse i kroppsvæsker, f.eks. i blodstrømmen, og således frigjør forbindelsen, eller oksyderes eller reduseres i kroppsvæsker for å frigjøre forbindelsen, f.eks. pyridin-N-oksyder. En beskrivelse av pro-drugs kan finnes i "Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Desgn", H. J. Smith, Wright, 2. Utg., London 1988.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I, hvilken metode omfatter nukleofilt angrep med cykliske polyaminer V og W som hver har et ubeskyttet ring-amin-nitrogenatom, idet alle andre ring-amin-nitrogenatomer er beskyttet, på en forbindelse med formel III
hvor R, R' og A er som definert ovenfor, og
hver X er en aktiv substituent som kan utskiftes med de ubeskyttede nitrogenatomene i polyaminene V og W, og er fortrinnsvis valgt fra Br, Cl, I, metansulfonat, 4-tolylsulfonat og trifluormetansulfonat,
og påfølgende avbeskyttelse av ring-amin-nitrogenatomene.
Det er velkjent for en fagmann innen kjemisyntese å beskytte amin-nitrogenatomene i cykliske polyaminer, og det er foretrukket å anvende substitusjon med metansulfonyl og/eller 4-tolsulfonyl og/eller dietylfosforyl. Forbindelsene med formel III er kjente eller kan syntetiseres ved generelt kjente teknikker.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som acetonitril eller dimetylformamid, tetrahydrofuran eller dioksan, og i nærvær av en base, f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat. Omsetningen skjer generelt lett ved romtemperatur til forhøyet temperatur, for å gi et lenket molekyl med beskyttede amin-nitrogen-atomer. Generelt oppnås en blanding av produkter, og vi har funnet at kromatografi på silikagel er en spesielt hensiktsmessig separeringsmetode.
Avbeskyttelsestrinnet utføres hensiktsmessig ved tilbakeløpsbehandling av det beskyttede molekyl i en blanding av vandig HBr og eddiksyre eller konsentrert svovelsyre, eller i tilfellet med dietylfosforyl, i nærvær av hydrogenklorid (gass) i eddiksyre.
Det er hensiktsmessig at V og W er identiske, slik at forbindelsen med formel II omsettes med to ekvivalenter av det beskyttede polyamin.
I tilfeller hvor V og W ikke er identiske og gruppen A er en aromatisk gruppe som definert ovenfor, er det hensiktsmessig å modifisere fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av en forbindelse med formel Illa som reaktant.
X er halogen, fortrinnsvis klor, brom, jod, tosyl eller mesyl, og hver n, n' er et positivt, helt tall for å gi kjeden R, R' i produktet.
Det beskyttede polyamin V omsettes først med et 5-10 gangers overskudd av en forbindelse med formel Illa, og dette produktet omsettes deretter med et beskyttet polyamin W. Begge trinnene utføres under anvendelse av betingelsene beskrevet ovenfor, fortrinnsvis ved anvendelse av et oppløsningsmiddel så som acetonitril i nærvær av en base så som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat. Etter kromatografisk rensning avbeskyttes ring-amin-nitrogenatomene som beskrevet ovenfor.
I tilfellet hvor V og W ikke er identiske og gruppen A er en alifatisk gruppe som definert ovenfor, er det hensiktsmessig å modifisere fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av en forbindelse med formel lllb som reaktant,
hvor A er som definert ovenfor,
X' er halogen, fortrinnsvis brom eller klor,
X" er halogen, fortrinsvis brom eller jod, eller tosyl eller mesyl, og
n = 0 eller et positivt, helt tall, for å gi kjeden R i produktet, og
n' = et positivt, helt tall, for å gi kjeden R' i produktet,
idet den først omsettes med et beskyttet cyklisk polyamin V og reaksjonsproduktet deretter omsettes med et beskyttet cyklisk polyamin W, fulgt av redksjon av
karbonylgruppen på kjeden og deretter avbeskyttelse av ring-amin-nitrogen-atomene.
Det første trinnet i reaksjonen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan eller kloroform med trietylamin, og det andre trinnet i reaksjonen utføres hensiktsmessig under betingelsene beskrevet ovenfor, dvs. i et oppløsningsmiddel og i nærvær av en base. Før avbeskyttelsen, som kan utføres som beskrevet ovenfor, er det nødvendig å redusere karbonylgruppen på bindingskjeden ved å anvende et reduksjonsmiddel så som boran eller litium-aluminiumhydrid, på velkjent måte. En fagmann innen kjemisk syntese vil være i stand til å utføre fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen med de forskjellige trinnene og mulige variasjonene.
Forbindelsene er indikert for behandling av virale infeksjoner, særlig retrovirus-infeksjoner og spesielt HIV-infeksjoner, og forbindelsene med formel I skal betraktes som aktive forbindelser for de farmasøytiske preparatene, fremgangsmåtene for fremstilling av dem og metodene for behandling angitt ovenfor. Det skal forstås at ved disse aspekter av oppfinnelsen omfattes meso-formene, enantiomerene og spaltede optisk aktive former av forbindelsene med formel I. Oppfinnelsen skal også omfatte forbindelser med formel I fortynnet med ikke-toksiske eller andre aktive stoffer.
Syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorider, og ugiftige, labile metallkomplekser av forbindelsene med formel I er også aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Ugiftige må i denne forbindelse sees i sammenheng med prognosen til den infiserte pasienten uten behandling. Kobber- og sink-komplekser er forerukket, selv om andre metaller så som nikkel kan komme i betraktning, mens mindre labile metallatomer så som kobolt og rhodium er mindre foretrukket på grunn av sannsynlig lavere selektivitet.
Foreliggende oppfinnelse illustreres nå ved de følgende preparative eksempler.
Eksempel 1
a) N-dietoksyfosforyl-3,3'-iminodipropionitril
Til en oppløsning av 3,3-iminodipropionitril (2,0 g, 16 mmol) og trietylamin (2,7
ml) i diklormetan (50 ml) ble under argon og med omrøring, dråpevis tilsatt en
oppløsning av dietylklorfosfat (2,8 g, 16 mmol) i diklormetan (20 ml) i løpet av ca. 30 minutter, og blandingen fikk deretter omrøres natten over ved romtemperatur. Blandinen ble vasket med saltoppløsning (50 ml) og deretter tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga N-dietoksyfosforyl-3,3'-iminodipropionitril (2,7 g, 64%) som en farveløs olje.
b) N-dietoksyfosforyl-3,3'-iminobispropylamin
Til en oppløsning av N-dietoksyfosforyl-3,3'-iminodipropionitril (1,0 g, 4 mmol) i
metanol (50 ml, mettet med ammoniakk) ble satt Raney-nikkel (5,0 g, overskudd), og blandingen ble hydrogenert ved 3,15 kg/cm<2> ved romtemperatur i 48 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsningsmidlet avdampet i vakuum, hvilket ga N-dietoksyfosforyl-S.S-iminobispropylamin (0,95 g, 92%) som en farveløs, viskøs olje.
c) N-dietoksyfosforyl-N',N"-bis(p-toluensulfonyl)-3,3,-iminobispropylamin
Til en oppløsning av N-dietoksyfosforyl-3,3'-iminobispropylamin (1,0 g, 4
mmol) og trietylamin (1,2 ml) i diklormetan (50 ml) ble under omrøring dråpevis satt en oppløsning av p-toluensulfonylklorid (1,6 g, 7 mmol, 2,2 ekv.) i diklormetan (25 ml) i løpet av ca. 15 minutter, og blandingen fikk deretter omrøres natten over ved romtemperatur. Blandingen ble vaset med fortynnet saltsyre (50 ml), mettet, vandig natriumbikarbonat (50 ml) og saltoppløsning (50 ml) og deretter tørret (Na2S04 og inndampet i vakuum, hvilket ga råproduktet som en brun olje. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av diklormetan/metanol (97/3) som elueringsmiddel, hvilket ga N-dietoksyfosforyl-N',N"-bis(p-toluensulfonyl)-3,3'-iminodipropylamin (0,9 g, 43%) som et hvitt, fast stoff.
d) 7-dietoksyfosfory 1-3,11 -bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraaza-bicyklo[13.3.1]heptadeka-1(17),13,15-trien
Generell fremgangsmåte:
Til en oppløsning av N-dietoksyfosforyl-N',N"-bis(p-toluensulfohyl)-3,3'-iminobispropylamin (2,9 g, 5 mmol) i DMF (150 ml) inneholdende finmalt, vannfritt cesiumkabonat (4,1 g, 13 mmol, 2,5 ekv.) omrørt ved 55-60°C under argon, ble satt en oppløsning av 2,6-bis-(dibrommetyl)pyridin-hydrobromid [M.E. Haeg, B.J. Whitlock og H.W. Whitlock jr, J. Am. Chem. Soc, 1989, 111m 692], (1,78 g, 5 mmol, 1,0 ekv.) i DMF (75 ml) dråpevis over en periode på 3-4 timer. Etter totalt 25-30 timer ved 55-60°C fikk blandingen avkjøles til romtemperatur og ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan (150 ml) og saltoppløsning (150 ml). Det organiske laget ble fraskilt, og den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere to porsjoner diklormetan. De samlede organiske ekstrakter ble trret (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga råproduktet som et lysebrunt, fast stoff. Kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av diklormetan/metanol (98/2) som elueringsmiddel, ga 7-dietoksyfosforyl-3,11-bis(p--toluensufonyl)-3,7,11,17-tetraaza-bicyklo[13.3.1]-heptadeka-1 (17), 13,15-trien (2,1 g, 60%) som et hvitt, fast stoff.
e) 3,11-bis-(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraaza-bicyklo[13.3.1]-heptadeka-1(17),13,15-trien
Generell fremgangsmåte:
Til en oppløsning av 7-dietoksyfosforyl-3,11-bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1]heptadeka-1 (17), 13,15-trien (500 mg) i iseddik (2,5 ml) ble satt 30% HBr/eddiksyre (Aldrich, 1,5 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Eter (100 ml) ble tilsatt for å felle ut produktet. Det hvite, faste stoffet fikk sette seg på bunen av kolben, og den overliggende oppløsninen ble dekantert fra. Det faste stoffet ble deretter vasket ved dekantering med eter tre ganger, og gjenværende spor av eter ble fjernet ved inndampning under redusert trykk. Det faste stoffet ble fordelt mellom natriumhydroksyd-oppløsning (10 ml, 10N) og diklormetan (150 ml), og det organiske laget ble fraskilt, tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga 3,11-bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraaza-bicyklo[13.3.1]heptadeka-1 (17), 13,15-trien (290 mg, 74%) som et hvitt, fast stoff.
f) 7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[3,1 l-bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicylo[13.3.1]heptadeka-1(17),13,15-trien]
Generell fremgangsmåte:
Til en oppløsning av 3,11-bis(p-toluensulfonyr)-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1]-heptadeka-1 (17), 13,15-trien (280 mg, 0,52 mmol) og kaliumkarbonat (108 mg, 0,77 mmol, 1,5 ekv.) i acetonitril (30 ml) ble satt <x,a'-dibrom-p-xylen (68 mg, 0,26 mmol, 0,5 ekv.), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over under rask omrring. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble deretter inndampet, og residuet ble fordelt mellom diklormetan (100 ml) og saltoppløsning (50 ml). Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med ytterligee to porsjoner diklormetan. De samlede organiske ekstraktene bie tørret (Na2SC>4) og inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av metanol/diklormetan (98/2) som elueringsmiddel, hvilket ga 7,7'-[1,4-fenylen-bis(metylen)]bis[3,11-bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]-heptadeka-1 (17), 13,15-trien] (297 mg, 97%) som et hvitt, fast stoff.
Syntese av forbindelse A
7,7'-[1,4-fenylen-bis(metylen)]bis-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1]heptadeka-1(17),13,15-trien-heksahydrobromid-heksahydrat
Til en oppløsning av 7,7'-[1,4-fenylen-bis(metylen)]bis[3,11-bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]heptadeka-1 (17), 13,15-trien (150 mg, 0,13 mmol) i eddiksyre (2,5 ml) ble satt bromhydrogensyre (Aldrich, 48% vandig, 1,5 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under omøring i 18 timer. Blandingen fikk avkjøles, og eter (50 ml) ble tilsatt for å felle ut produktet. Det hvite, faste stoffet fikk sette seg på bunnen av kolben, og den overliggende væsken ble dekantert fra. Det faste stoffet ble derefter vasket ved dekantering med eter tre ganger, og gjenværende spor av eter ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, hvilket ga 7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)bis-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1]heptadeka-1 (17), 13,15-trien-heksahydrobromid-heksahydrat (60 mg, 39%) som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR (D20) 8 2,22 (m, 8H), 3,03 (m, 8H), 3,27 (m, 8H), 4,35 (s, 4H), 4,43 (s, 8H), 7,44 (d, 4H, J=7,5 Hz), 7,49 (s, 4H), 7,85 (t, 2H, J=7,5 Hz).
Massespektrum (FAB): m/e (relativ intensitet): 653 (M+HBr, 13), 651 (M+HBe, 13), 571 (M+1, 48), 339 (58), 235 (100).
C^HeaNsBreOe krever: C 35,07; H 5,89; N 9,62; Br41,17;
funnet: C 35,54; H 5,53; N 9,37; Br 40,04.
Eksempel 2
4-klor-2,6-bis(hydroksymetyl)-pyridin
Til en omrørt oppløsning av dimetyl-4-klorpyridin-2,6-dikarboksylat (5 g, 21,83 mmol) (D. G. Markees og G. W. Kidder, J. Am. Chem. Soc, 1956, 78, 4130) i 200 ml vannfri EtOH ble satt natriumborhydrid (3,31 g, 87,33 mmol), og blandingen ble forsiktig tilbakeløpsbehandlet under en argonatmosfære i 16 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert til tørrhet. Etylacetat (50 ml) og H20 (50 ml) ble satt til residuet, og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (x3), tørret over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvilket ga et hvitt, fast stoff som ble identifisert ved <1>H NMR som 4-klor-2,6-bis(hydroksymetyl)pyridin (2,41 g, 64%).
4-klor-2,6-bis(klormetyl)pyridin
Til en omrørt oppløsning av4-klor-2,6-bis(hydroksymetyl)pyridin (2,41 g, 13,93 mmol) og trietylamin (7,8 ml, 55,72 mmol) ved 0°C i 100 ml vannfritt diklormetan og 50 ml vannfri kloroform ble under en argonatmosfære satt metansulfonylklorid (3,2 ml, 41,79 mmol). Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter, oppvarmet til romtemperatur og omrørt videre i 36 timer. Reaksjons-blandingen ble behandlet med vann (50 ml), og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan, tørret ~
(MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga en rød-oransje olje. Den gjenværende oljen ble ført gjennom en kort pute av silikagel under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel, hvilket etter konsentrering ga et blekgult, fast stoff som ble identifisert ved <1>H NMR som 4-klor-2,6-bis(klormetyl)pyridin (1,9 g, 65%).
15-klor-7-dietoksyfosfory 1-3,11 -bis(p-toluensulfonyl)-37,11,17-tetraaza-bicyklo[13.3.1]heptadeka-1(17),13,15-trien
Anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel Id: N-dietoksyfosfory-N',N"-bis(p-toluensulfonyl)-3,3'-imino-bis-propylamin (1,8 g, 3,13 mmol) og 4-klor-2,6-bis(klormetyl)pyridin (660 mg, 3,13 mmol) ga 15-klor-7-dietoksyfosforyl-3,11-bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]-heptadeka-1 (17), 13,15-trien (640 mg, 29%) som et dunaktig, hvitt, fast stoff.
15-klor-3,11 -bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicy klo[13.3.1] he ptadeka-1(17),13,15-trien
Anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel le
15-klor-7-dietoksyfosforyl-3,11-bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraaza-bicyklo[13.3.1]heptadeka-1(17),13,15-trien (640 mg, 0,899 mmol) ga 15-klor-3.11-bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]-heptadea-1 (17), 13,15-trien (440 mg, 85%) som et hvitt, fast stoff.
7,7'-[1,4-fenyienbis(mety len)]bis[15-klor-3,11 -bis(p-toiuensulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicy klo[13.3.1]heptadeka-1 (17),13,15-trien]
Anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel lf
15-klor-3,11 -bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1 jheptadeka-1(17), 13,15-trien (430 mg, 0,746 mmol) og a.a-dibrom-p-xylen (99 mg, 0,373 mmol) ga 7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[15-klor-3,11-bis-(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-heksaazabicyklo[13.3.1]heptadeka-1 (17), 13,15-trien] (280 mg, 60%) som et hvitt, fast stoff.
Syntese av forbindelse B
7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[15-klor-3,7,11,17-tetraazabicy klo[13.3.1]-heptadeka-1(17),13,15-trien]-heksahydrobromid-monoacetat
En oppløsning av 7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[15-klor-3,11-bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-heksaazabicyklo[13.3.1 ]heptadeka-1 (17), 13,15-trien] (270 mg, 0,215 mmol) i konsentrert H2S04 (3 ml) ble omrørt ved 110°C i 2 timer. Den mørkebrune oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og pH justert til 14 med 10N NaOH. Den vandige fasen ble ekstrahert med CHCb (20 ml, x3), og de samlede organiske faser ble tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga en blekgul olje. Til en omrørt oppløsning av oljen i 5 ml vannfritt EtOH ble ført HBr (g), hvilket resulterte i et blekt, hvitt bunnfall. Etter omøring i 15 minutter ved romtemperatur ble det faste stoffet oppsamlet ved filtrering. Det gyldenbrune, faste stoffet ble oppløst i 5 ml H20, aktivt kull ble tilsatt (120 mg), og oppløsningen ble oppvarmet i 30 minutter. Den varme oppløsningen ble eluert gjennom celite og konsentrert til ca. 2 ml. Iseddik ble tilsatt, hvilket resulterte i et hvitt bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med Et2 og tørret i vakuum, hvilket ga 7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[15-klor-3,11-bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-heksaazabicyklo[13.3.1 ]heptadeka-1 (17), 13,15-trien]-heksahydrobromid-monoacetat (90 mg, 35%) som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR (D20) 5 2,10-2,24 (m, 8H), 3,00-3,12 (m, 8H), 3,12-3,24 (m, 8H), 4,21 (s, 4H), 4,40 (s, 8H), 7,39 (s, 4H), 7,53 (s, 4H). <13>C NMR (D20): 19,46, 43,22, 48,33, 48,75, 58,38, 125,09, 130,6, 132,1, 147,1, 151,6. Massespektrum (FAB); m/e (relativ intensitet); 721 (M+HBr, 51), 719 (M+HBr, 38), 639 (M+1, 100), 372 (18).
C36H58N802CI2Br6 krever: C 36,48; H4.93; N 9,45; Cl 23,93; Br 53,94;
funnet: C 36,05; H 4,97; N 9,54; Cl 23,85; Br 53,75.
Eksempel 3
4-metoksy-2,6-bis(hydroksyetyl)pyridin
Til en omrørt oppløsning av dimetyl-4-metoksypyridin-2,6-dikarboksylat (5 g, 20,8 mmol) (D. G. Markees og G. W. Kidder, J. Am. Chem. Soc, 1956, 78, 4130) i 200 ml vannfritt EtOH ble satt natriumborydrid (3,17 g, 83,35 mmol), og blandingen ble forsiktig tilbakeløpsbehandlet i 16 timer under en argonatmosfære. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert til tørrhet. Etylacetat (100 ml) og H20 (50 ml) ble satt til residuet, og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (x3), tørret over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvilket ga et hvitt, fast stoff som ble identifisert ved <1>H NMR som 4-metoksy-2,6-bis(hydroksymetyl)pyridin (2,89 g, 82%).
4-metoksy-2,6-bis(klormetyl)pyridin
Til en omrørt oppløsning av 4-metoksy-2,6-bis(hydroksymetyl)pyridin (2,89 g, 17,10 mmol) og trietylamin (9,6 ml, 68,40 mmol) ved 0°C i 100 ml vannfri diklormetan og 50 ml kloroform, ble under en argonatmosfære satt metansulfonylklorid (3,9 ml, 51,30 mmol). Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter, oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 24 timer. Ytterligere metansulfonylklorid (1,5 ml, 19,38 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 24 timer. Reaksjonsblandinen ble behandlet med H20 (50 ml), og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2, tørret over MgS04 og konsentrert, hvilket ga en oransje olje. Den gjenværende oljen ble ført gjennom en kort pute av silikagel under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel, hvilket etter konsentrering ga et blekgult, fast stoff som ble identifisert ved <1>H NMR som 4-metoksy-2,6-bis(klormetyl)pyridin (2,3 g, 66%).
7-dietoksyfosfoiyM5-metoksy-3,11-bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicy klo[13.3.1]heptadeka-1 (17),13,15-trien
Anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel 1d
N-dietoksyfosforyl-N',N"-bis(p-toluensulfonyl)-3,3,-iminobispropylamin (1,8 g, 3,13 mmol) og 4-metosy-2,6-bis(klormetyl)pyridin (650 mg, 3,13 mmol) ga 7-dietoksy-fosforyl-15-metoksy-3,11 -bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicyklo-[13.3.1]heptadeka-1 (17), 13,15-trien (810 mg, 36%) som et dunaktig, hvitt, fast stoff.
15-metoksy-3,11-bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicy klo[13.3.1]-heptadeka-1 (17), 13,15-trien
Anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel 1e
7-dietoksyfosforyl-15-metoksy-3,11 -bis(p-toluen-sulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1]heptadea-1 (17), 13,15-trien (800 mg, 1,13 mmol) ga 15-metoksy-3,11 -bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]-heptadeka-1(17), 13,15-trien (615 mg, 95%) som et hvitt, fast stoff.
7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[15-metoksy-3,11 -(p-toluensulfonyi)-3,7,11,17-tetraazabicy klo[13.3.1]hptadeka-1 (17), 13,15-trien]
Anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel 1f
15-metosy-3,11-bis(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]-heptadeka-1 (17), 13,15-trien (610 mg, 1,066 mmol) og a,a'-dibrom-p-xylen (141 mg,
0,533 mmol) ga 7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[15-metoksy-3,11-(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1]heptadeka-1 (17), 13,15-trien] (320 mg, 48%) som et hvitt, fast stoff.
Syntese av forbindelse C
7,7,-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[15-metoksy-3,7,11,17-tetraazabicy klo[13.3.1]-heptadeka-1 (17),13,15-trien]-heksahydrobromid-dihydrat
En oppløsning av 7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[15-metoksy-3,11-(p-toluensulfonyl)-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]heptadeka-1 (17), 13,15-trien] (160 mg, 0,128 mmol) i konsentrert H2S04 (2,5 ml) ble omrørt ved 105°C i 2 timer. Den mørkebrune oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og pH-verdien ble justert til 14 med 10N NaOH. Den vandige fasen ble ekstrahert med CHCI3 (20 ml, x3), og de samlede organiske fasene ble tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga en blekgul olje. Til en omrørt oppløsning av oljen i 5 ml vannfri EtOH ble ført HBr (g), hvilket resulterte i et gyldenbrunt, utfelt stoff. Etter omrøring i 15 minutter ved romtemperatur ble det faste stoffet oppsamlet ved filtrering. Det gyldenbrune faste stoffet ble oppløst i 5 ml H20, aktivt kull ble tilsatt (100 mg), og oppløsningen ble oppvarmet i 30 minutter. Den varme oppløsningen ble eluert gjennom celite og konsentrert til ca. 2 ml. Iseddik ble tilsatt, hvilket resulterte i et hvitt bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med Et20 og tørret i vakuum, hvilket ga 7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)]-bis[15-metoksy-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1 Jheptadeka-1(17),13,15-trien]-heksahydrobromid-dihydrat (65 mg, 44%) som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR (D20) 8 2,14-2,26 (m, 8H), 3,00-3,10 (m, 8H), 3,12-3,23 (m, 8H), 3,80 (s, 6H), 4,25 (s, 4H), 4,35 (s, 8H), 7,01 (s, 4H), 7,43 (s, 4H).13C NMR (D20) 8 19,25, 42,98, 48,21,49,12, 55,99, 58,26, 110,80, 130,46, 132,16, 151,63, 167,99.
Massespektrum (FAB); m/e (relativ intensitet); 713 (M+HBr, 41), 711 (M+HBr, 40), 631 (M+1, 100), 617 (14), 416 (12), 368 (13). IR (KBr): 1607 cm"<1> (C=C-OMe).
CaeHfaNeCUBre krever: C 37,52; H 5,60; N 9,72; Br 41,60;
funnet: C 37,64; H 5,45; N 9,69; Br 41,02.
Syntese av forbindelse D
7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-3,7,11,17-tetraazabicy klo-[13.3.1]-heptadeka-13,16-trien-15-on-oktahydrobromid
Til en omrørt oppløsning av 7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[15-metoksy-3,11-(p-toluensufonyl)-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1]heptadeka-1 (17), 13,15-trien] (150 mg, 0,12 mmol) i eddiksyre (6 ml) ble satt 48% bromhydrogensyre (4 ml), og oppløsningen ble omrørt ved 115°C i 46 timer, hvilket resulterte i et hvitt, utfelt stoff. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med Et20, og det resulterende hvite, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med iseddik og Et20, hvilket ga 7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1]heptadeka-13,16-trien-15-on-oktahydrobromid (95 mg, 64%) som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR (D20) 8 2,16-2,29 (m, 8H), 3,06 (t, 8H), 3,06 (t, 8H, J=7,6 Hz), 3,27 (t, 8H, J=7,6 Hz), 4,31 (s, 8H), 4,34 (s, 4H), 6,85 (s, 4H), 7,48 (s, 4H).
<13>C NMR (D20): 8 19,1, 42,94, 48,20, 49,03, 58,30, 112,19, 130,29, 132,24, 151,63, 165,71.
Massespektrum (FAB): m/e (relativ intensitet); 685 (M+HBr, 5), 683 (M+HBr, 5), 603 (M+1, 100), 460 (12), 329 (16). IR (KBr) 1629 cm-<1> (C=0).
C34H58N802Br8 krever C 32,66; H 4,68; N 8,96; Br 51,13;
funnet: C 32,67; H4.67; N 8,90; Br 51,08.
Eksempel 4
a) N-dietoksyfosforyldietanolamin
Til en oppløsning av dietanolamin (5,0 g, 48 mmol) og trietylamin (8,0 ml) i diklormetan (75 ml) ble under omrøring under argon dråpevis satt en oppløsning av dietylklorfosfat (8,2 g, 48 mmol) i diklormetan (25 ml) i løpet av ca. 15 minutter, og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble vasket med saltoppløsning (50 ml) og deretter tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga råproduktet som en viskøs olje. Oljen ble oppløst i eter (100 ml) og det hvite, faste stofet som ble utfelt ble filtrert fra (trietylamin-hydroklorid). Eter-oppløsningen ble inndampet i vakuum, hvilket ga N-dietoksyfosforyldietanolamin (6,2 g, 54%) som en farveløs olje.
b) N-dietoksyfosforylbis(2-metansulfonyl)dietanolamin
Til en oppløsning av N-dietoksyfosforyldietanolamin (3,0 g, 12 mmol) og
trietylamin (5,2 ml) i diklormetan (50 ml), avkjølt til 0-5°C, ble dråpevis under omrøring satt en oppløsning av metansulfonylklorid (3,0 g, 26 mmol) i diklormetan (25 ml) i løpet av ca. 15 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, vasket med mettet, vandig ammoniumklorid (50 ml) og saltoppløsning (50 ml), og deretter tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga N-dietoksyfosforylbis-(2-metansulfonyl)-dietanolamin (4,0 g, 81%) som en lysebrun olje.
2,6-bis(cyanometyl)pyridin
En omrørt oppløsning av 2,6-bis(brommetyl)pyridin-hydrobromid (6,0 g, 17 mmol), natriumcyanid (5,1 g, 104 mmol) og cetyltrimetylammoniumbromid (633 mg, 1,7 mmol) i benzen/vann (50 ml/25 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og det organiske laget ble fraskilt. Det vandige laget ble ekstrahert med benzen (50 ml) og diklormetan (75 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga et brunt, fast stoff som ble renset ved filtrering gjennom basisk aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan (500 ml) som elueringsmiddel, hvilet ga 2,6-bis(cyanometyl)pyridin (2,4 g, 86%) som et hvitt, fast stoff.
2,6-bis(2-aminoetyl)pyridin
Til en oppløsning av 2,6-bis(cyanometyl)pyridin (4,3 g, 27 mmol) i metanol (75 ml, mettet med ammoniakk) ble satt Raney-nikkel (10,0 g, overskudd), og blandingen ble hydrogenert ved 3,15 kg/cm<2> og romtemperatur i 48 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsningsmidlet avdampet i vakuum, hvilket ga 2,6-bis(2Taminoetyl)-pyridin som en brun, viskøs olje (3,7 g, 83%). Denne ble anvendt uten ytterligere rensning.
2,6-bs(N,N'-p-toluensulfonyl-2-aminoetyl)pyridin
Til en omrørt oppløsning av 2,6-bis(2-aminoetyl)pyridin (3,8 g, 23 mmol) og trietylamin (7,0 ml) i diklormetan (75 ml) ble under omrøring dråpevis satt en oppløsning av p-toluensulfonylklorid (8,7 g, 49 mmol) i diklormetan (25 ml) i løpet av ca. 15 minutter, og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat (50 ml) og saltoppløsning (50 ml) og deretter tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga råproduktet som en blekbul, viskøs olje. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av diklormetan/metanol (98/2) som elueringsmiddel, hvilket ga 2,6-bis(N,N'-p-toluensulfonyl-2-aminoetyl)pyridin (8,0 g, 75%) som et hvitt, fast stoff.
7-dietoksyfosforyl-4,10-bis(p-toluensufonyl)-4,7,10,17-tetraazacyklo-[13.3.1]-heptadeka-1 (17),13,15-trien Til en omrørt oppløsning av 2,6-bis(N,N'-p-toluensulfonyl-2-aminoetyl)-pyridin (5,7 g, 12 mmol) i DMF (550 ml) inneholdende cesiumkarbonat (13,7 g, 42 mmol) holdt ved 55°C, ble dråpevis satt en oppløsning av N-dietoksyfosforyl-bis(2-metansulfonyl)-dietanolamin (4,8 g, 12 mmol) i DMF (55 ml) over en periode på 16-18 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 55°C i totalt 30 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur og inndampet i vakuum. Det brune residuum ble fordelt mellom diklormetan (700 ml) og saltoppløsning (350 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga råproduktet som et lysebrunt, fast stoff. Kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat/heksan (70/30) som elueringsmiddel ga 7-dietoksyfosforyl-4,10-bis(p-toluensulfonyl)-4,7,10,17-tetraazacyklo[13.3.1]heptadeka-1 (17), 13,15-trien (1,83 g, 23%) som et
hvitt, fast stoff.
4,10-bis(p-touensulfonyl)-4,7,10,17-tetraazabicyklo[13.3.1]heptadeka-1(17),13,15-trien
Anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel 1e
7-dietoksyfosforyl-4,10-bis(p-toluensulfonyl)-4,7,10,17-tetraazacyklo-[13.3.1]heptadeka-1 (17), 13,15-trien (1,5 g) ga 4,10-bis(p-toluensulfonyl)-4,7,10,17: tetraazabicyklo[13.3.1]heptadeka-1(17),13,15-trien (1,2 g, 92%) som et hvitt, fast stoff.
7,7'-[1,4-fenylenbis(mety len)]bis[4,10-bis(p-toluensulfonyl)-4,7,10,17-tetraazabicy klo[13.3.1]heptadeka-1 (17),13,15-trien]
Anvendelse av den generelle fremgangsmåte i eksempel 1f
4,10-bis(p-toluensulfonyl)-4,7,10,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]-heptadeka-1(17),13,15-trien (1,1g, 2 mmol) og a,a'-dibrom-p-xylen (265 mg, 1 mmol) ga 7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[4,10-bis(p-toluensulfonyl)-4,7,10,17-tetraazabicyklo-[13.3.1]heptadeka-1 (17), 13,15-trien] (900 mg, 84%) som et hvitt, amorft, fast stoff.
Syntese av forbindelse E
7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-4,7,10,17-tetraazabicyklo-[13.3.1]heptadeka-1(17),13,15-trien-oktahydrobromid-tetrahydrat
7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[4,10-bis(p-toIuensulfonyl)-4,7,10,17-tetraazabicyklo[13.3.1]heptadeka-1 (17), 13,15-trien] (120 mg) ble oppløst i konsentrert svovelsyre (2,0 ml) og omrørt raskt ved 100°C i 3 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt og forsiktig gjort basisk med natriumhydroksyd-oppløsning (10 ml, 10N). Oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 10 ml), tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga den frie basen som et hvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i eddiksyre (5,0 ml) og HBr/eddiksyre (30%,
Aldrich) (0, 5 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Eter (50 ml) ble tilsatt for å felle ut produktet. Det hvite, faste stoffet fikk sette seg på bunnen av kolben, og den overliggende oppløsningen ble dekantert fra.
Det faste stoffet ble vasket ved dekantering med eter tre ganger, og gjenværende
spor av eter ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, hvilket ga 7,7'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-4,7,10,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]heptadeka-1 (17), 13,15-trien-oktahydrobromid-tetrahydrat (88 mg, 72%) som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR (D20) 8 2,75 (m, 8H), 3,05-3,65 (m, 28H), 6,88 (s, 4H), 7,15 (d, 4H, J=7,5
Hz), 7,65 (t, 2H, J=7,5 Hz). Masse-spektrum (FAB); m/e (relativ intensitet): 653 (M+HBr, 22), 651 (M+HBr, 22), 571 (M+1, 31), 339 (21), 235 (100).
C34H66N8Br8O4/0,5 eddiksyre krever: C 31,84; H5.19; N 8,49; Br 48,42;
funnet: C 32,04; H 5,14; N 8,50; Br 48,25.
Eksempel 5
N-dietoksyfosforyl-bis(3-metansulfonyl)dipropanolamin ble fremstilt fra dipropanolamin (D. B. Denny et al J. Am. Chem. Soc, 1980,102, 5073-5077) ved anvendelse av fremgangsmåtene a og b, Esempel 4.
8-dietoksyfosfory 1-4,12-bis(p-toluensulfony l)-4,8,12,19-tetraazabicy klo-[15.3.1]-nonadeka-1 (19),15,17-trien
Generell fremgangsmåte
Til en omrørt oppløsnng av 2,6-bis(N,N'-p-toluensulfonyl-2-aminoetyl)-pyridin
(2,2 g, 5 mmol) i DMF (200 ml) inneholdende finmalt, vannfritt cesiumkarbonat (572
g, 16 mmol) holdt ved 55°C under argon, ble dråpevis satt en oppløsning av N-dietoksyfosforyl-bis(3-metansulfonyl)dipropanolamin (2,2 g, 5 mmol) i DMF (75 ml) i løpet av en periode på 16-18 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 55°C i totalt 30 timer og fikk deretter avkjøles og ble inndampet i vakuum. Det brune residuum ble fordelt i diklormetan (250 ml) og saltoppløsning (150 ml). Det organiske laget ble fraskilt og tørret (Na2S04) og deretter inndampet i vakuum,
hvilket ga råproduktet som et brunt, fast stoff. Kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av diklormetan/metanol (97/3) som elueringsmiddel ga 8-dietoksyfosforyl-4,12-bis(p-toluensufonyl)-4,8,12,19-tetraazacyklo[15.3.1 jnonadeka-1(19),15,17-trien (1,5 g, 48%) som et hvitt, fast stoff.
4,12-bis(p-toluensulfonyl)-4,8,12,19-tetraazabicyklo[15.3.1]nonadeka-1(19),15,17-trien
Anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel 1e
8-dietoksyfosforyl-4,12-bis(p-toluensufonyl)-4,8,12,19-tetraazacyklo[15.3.1]nonadeka-1(19),15,17-trien (780 mg) ga 4,12-bis(p-toluensulfonyl)-4,8,12,19-tetraazabicyklo[15.3.1 ]nonadeka-1 (19), 15,17-trien (700 mg, 97%) som et hvitt, fast stoff.
8,8'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[4,12-bis(p-toluensulfonyl)-4,8,12,19-tetraazabicy klo[15.3.1]nonadeka-1 (19),15,17-trien]
Anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel 1f
4,12-bis(p-toluensulfonyl)-4,8,12,19-tetraazabicyklo[15.3.1 ]-nonadeka-1(19), 15,17-trien (534 mg) og a,a'-dibrom-p-xylen (124 mg) ga 8,8'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[4,12-bis(p-toluensulfonyl)]-4,8,12,19-tetraazabicyklo-[15.3.1 ]-nonadeka-1 (19), 15,17-trien] (460 mg, 83%) som et hvitt, fast stoff.
Syntese av forbindelse F
8,8'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-4,8,12,19-tetraazabicyklo[15.3.1]nonadeka-1(19),15,17-trien-oktahydrobromid-heptahydrat
Til en oppløsning av 8,8'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[4,12-bis(p-toluen-sulfonyl)]-4,8,12,19-tetraazabicyklo[15.3.1]nonadeka-1 (19), 15,17-trien] (150 mg) i eddiksyre (2,5 ml) ble satt bromhydrogensyre (Aldrich, 48% vandig, 1,5 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under omrøring i 18 timer. Blandingen ble avkjølt, og eter (50 ml) ble tilsatt for å felle ut produktet. Det hvite, faste stoffet fikk sette seg på bunnen av kolben, og den overliggende oppløsningn ble dekantertfra. Det faste stoffet ble deretter vasket ved dekantering tre ganger med eter, og gjenværende spor av eter ble fjernet ved avdampning under redusert trykk og tørring natten over i vakuum, hvilket ga 8,8'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-4,8,12,19-tetraaza-bicyklo[15.3.1]nonadeka-1(19),15,17-trien-oktahydrobromid-heptahydrat som et hvit, faststoff (100 mg, 65%).
<1>H NMR (D20) 8 2,13 (m, 8H), 3,06-3,39 (m, 32H), 4,41 (s, 4H), 7,13 (d, 4H, J=7,5 Hz), 7,51 (s, 4H), 7,65 (t, 2H, J=7,5 Hz). Masse-spektrum (FAB); m/e relativ intensitet); 709 (M+HBr, 33), 707 (M+HBr, 33), 627 (M+1, 83), 367 (100).
CasHsoNsBrsCv krever: C 32,59; H 5,76; N 8,00; Br 45,65;
funnet: C 32,44; H 5,28; N 7,49; Br 46,51.
Eksempel 6
N-dietoksyfosforylbis(2-azido)dietylamin
N-dietoksyfosforylbis(2-metansufonyl)dietanolamin (se eksempel 4b) (5,4 g, 14 mmol) ble oppløst i DMF (25 ml) inneholdende natriumazid (3,3 g, 35 mmol) og omrørt ved 80°C under argon i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert i vakuum. Det brune residuum ble fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vann (200 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørret (Na2S04) og inndampet under redusert trykk, hvilket ga N-dietoksy-fosforylbis(2-azido)dietylamin (2,7 g, 68%) som en farveløs olje.
N-dietoksyfosforyl-2,2'-iminobisetylamin
Til en oppløsning av diazidet ovenfor (10,4 g, 36 mmol) i etylacetat (75 ml) ble satt palladium-på-karbon (10%, 5,0 g), og blandingen ble hydrogenert ved 3,15 kg/cm<2> og romtemperatur i 18 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsningsmidlet avdampet i vakuum, hvilket ga N-dietoksyfosforyl-2,2'-iminobisetylamin (6,4 g, 76%) som en farveløs olje.
N-dietoksyfosforyl-N,,N"-bis(p-toluensulfonyl)-2,2'-iminobisetylamin
Til en oppløsning av N-dietoksyfosforyl-2,2'-iminobisetylamin (4,7 g, 20 mmol) og trietylamin (5,8 ml) i diklormetan (100 ml) ble dråpevis under omrøring satt en oppløsning av p-toluensulfonylklorid (7,9 g, 40 mmol) i diklormetan (25 ml) i løpet av ca. 15 minutter, og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat (50 ml) og salt-oppløsning (50 ml), og deretter tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga N-dietoksyfosforyl-N<\>N,,-bis(p-toluensulfonyl)-2,2,-imino-bisetylamin (10,2 g, 95%) som en farveløs olje.
6-dietoksyfosforyl-3,9-bis(p-toluensulfonyl)-3,6,9,15-tetraazabicyklo[11.3.1 ]-pentadeka-1 (15),11,13-trien
Anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel 1d N-dietoksyfosforyl-N',N"-bis(p-toluensulfonyl)-2,2,-iminobisetylamin (2,4 g, 4,4 mmol) og 2,6-bis-(dibrommetyl)pyridin-hydrobromid (1,5 g, 4,5 mmol) ga 6-dietoksy-fosforyl-3,9-bis(p-toluensulfonyl)-3,6,9,15-tetraazabicyklo[11.3.1]pentadeka-1(15)-11,13-trien (2,0 g, 68%) som et hvitt, fast stoff.
3,9-bis(p-toluensulfonyl)-3,6,9,15-tetraazabicyklo[11.3.1]pentadeka-1(15),11,13-trien
Anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel 1e 6-dietoksyfosforyl-3,9-bis(p-toluensulfonyl)-3,6,9,15-tetraazabicyklo[11.3.1 ]-pentadeka-1 (15), 11,13-trien (650 mg) ga 3,9-bis(p-toluensulfonyl)-3,6,9,15-tetraazabicyklo[11.3.1]pentadeka-1 (15), 11,13-trien (41-1 mg, 80%) som et hvitt, fast stoff.
6,6'-[1,4'-fenylenbis(metylen)]bis[3,9-bis(p-toluensulfonyl)-3,6,9,15-tetraaza-bicyklo[11.3.1] pentadeka-1 (15),11,13-trien]
Anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel if 3,9-bis(p-toluensulfonyl)-3,6,9,15-tetraazabicyklo[11.3.1 ]-pentadeka-1(15), 11,13-trien (540 mg, 1,1 mmol) og a,a'-dibrom-p-xylen (140 mg, ,53 mmol) ga 6,6'-[1,4'-fenyenbis(metylen)]bis[3,9-bis(p-toluensulfonyl)-3,6,9,15-tetraazabicyklo-[11.3.1]-pentadeka-1 (15), 11,13-trien] (400 mg, 67%) som et hvitt, fast stoff.
Syntese av forbindelse G
6,6'-[1,4'-feny lenbis(metylen)]bis-3,6,9,15-tetraazabicy klo[11.3.1]pentadeka-1(15),11,13-trien-heksahydromid-trihydrat
6,6'-[1,4,-fenylenbis(metylen)]bis[3,9-bis(p-toluensulfonyl)-3,619,15-tetraazabicyklo[11.3.1]pentadeka-1 (15), 11,13-trien] (90 mg) ble oppløst i konsentrert svovelsyre (2,0 ml) og omrørt raskt ved 100°C i 3 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt og forsiktig gjort basisk med natriumhydroksyd-oppløsning (10 ml, 10N). Oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml), tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga den frie basen som et hvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i eddiksye (5,0 ml), HBr/eddiksyre (30%, Aldrich) (0,5 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Eter (50 ml) ble tilsatt for å felle ut produktet. Det hvite, faste stoffet fikk sette seg på bunnen av kolben, og den overliggende oppløsningen ble dekantert fra. Det faste stoffet ble vasket ved dekantering med eter tre ganger, og gjenværende spor av eter ble fjernet ved avdampning under redusert trykk og tørring i vakuum natten over, hvilket ga 6,6'-[1,4,-fenylenbis(metylen)]bis-3,6,9,15-tetraazabicyklo[11.3.1 ]-pentadeka-1 (15), 11,13-trien-heksahydromid-trihydrat (25 mg, 33%) som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR (D20) 8 2,65 (m, 8H), 3,05 (m, 8H), 3,75 (s, 4H), 4,45 (s, 8H), 7,20 (d, 4H, J=7,5 Hz), 7,26 (s, 4H), 7,85 (t, 2H, J=7,5 Hz). Massespektrum (FAB); m/e (relativ intensitet); 595 (M+HBr, 9), 593 (M+HBr, 9), 515 (M+1, 57), 440 (48), 223 (100).
CaoHsANsBreOa krever: C 34,18; H5.16; N 10,62; Br 45,48;
funnet: C 34,25; H 5,17; N 10,56; Br 43,60.
Eksempel 7
6,6'-[1,3-fenylenbis(metylen)]bis[3,9-bis(p-toluensulfonyl)-3,6,9,15-tetraaza-bicyklo[11.3.1]pentadeka-1 (15),11,13-trien]
Anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel lf
3,9-bis(p-toluensulfonyl)-3,6,9,15-tetraaza[11.3.1 ]pentadeka-1 (15), 11,13-trien (514 mg, 1 mmol) og a.a-dibrom-m-xylen (132 mg, 0,55 mmol) ga 6,6'-[1,3-fenylen-bis(metylen)]bis[3,9-bis(p-toluensulfonyl)-3,6,9,15-tetraazabicyklo[11.3.1]pentadeka-1(15), 11,13-trien] (531 mg, 94%) som et hvitt, fast stoff.
Syntese av forbindelse H
6,6'-[1,3-fenylenbis(metylen)]bis-3,6,9,15-tetraazabicyklo[11.3.1 ]pentadeka-1 (15),11,13-trien-heksahydrobromid-trihydrat
6,6,-[1,3-fenylen-is(metylen)]bis[3,9-bis(p-toluensulfonyl)-3,6,9,15-tetraazabicyklo[11.3.1]pentadeka-1 (15), 11,13-trien] (100 mg) ble avbeskyttet med konsentrert svovelsyre under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 (syntese av G), hvilket ga 1,1'-[1,3-fenylenbis(metylen)]bis-3,6,9,15-tetraaza-bicyklo[11.3.1]pentadeka-1(15),11,13-trien-heksahydrobromid-trihydrat (42 mg, 45%) som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR (D20) 8 2,66 (m, 8H), 3,11 (m, 8H), 3,76 (s, 4H), 4,45 (s, 8H), 7,26-7,29 (m, 8H), 7,78 (t, 2H, J=7,5 Hz). Massespektrum (FAB); m/e (relativ intensitet); 595 (M-HBr, 9), 593 (M+HBr, 9), 515 (M+1, 100);
C3oH54N8Br603 krever: C 34,18; H 5,16; N 10,63;
funnet: C 34,43; H 5,28; N 10,15.
Eksempel 8
8-dietoksyfosfory 1-4,12-bis(p-toluensulfonyl)-1 -oksa-4,8,12-triaza-tetradekan
Til en omrørt oppløsning av N-dietoksvfosforyl-N,-N"-bis(p-toluensulfonyl)-3,3'-iminobispropylamin (2,9 g, 5 mmol) i DMF (150 ml) inneholdende cesium-karbonat (4,1 g, 13 mmol, 1,5 ekv.) holdt ved 55°C under argon ble dråpevis satt en oppløsning av 2-brometyleter (Aldrich, 1,16 g, 5 mmol) i DMF (75 ml) i løpet av en periode på 16-20 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 55°C i totalt 30 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur og ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det brune residuet ble fordelt i diklormetan (150 ml) og saltoppløsning (150 ml). Det organiske laget ble fraskilt og deretter tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga råproduktet som en gul olje. Kolonnekromatografi under anvendelse av diklormetan/metanol (97/3) som elueringsmiddel ga 8-dietoksy-fosforyl-4,12-bis(p-toluensulfonyl)-1-oksa-4,8,12-triazatetradekan (1,1 g, 79%) som en farveløs olje.
4,12-bis(p-toluensulfony l)-1 -oksa-4,8,12-triazatetradekan
Anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel 1e
8-dietoksyfosforyl-4,12-bis(p-toluensulfonyl)-1 -oksa-4,8,12-triaza-tetradekan (750 mg) ga 4,12-bis(p-toluensufonyl)-1-oksa-4,8,12-triaza-tetradekan (410 mg, 69%) som et hvitt, fast stoff.
8,8'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[4,12-bis-(p-toluensulfonyl)-1-oksa-4,8,12-triazaetradekan
Anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel lf
4,12-bis(p-toluensulfonyl)-1-oksa-4,8,12-triazatetradekan (403 mg, 0,79 mmol) og a,a'-dibrom-p-xylen (105 mg, 0,40 mmol) ga 8,8'-[1,4-enylenbis-(metylen)]bis[4,12-bis-(p-toluensulfonyl)-1-oksa-4,8,12-triazatetradekan] (393 mg, 89%) som et hvitt, fast stoff.
Syntese av forbindelse J
8,8'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-1 -oksa-4,8,12-triazatetradekan-heksahydrobromid-trihydrat
Til en oppløsning av 8;8'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[4,12-bis-(p-toluensulfonyl)-1-oksa-4,8,12-triazatetradekan] (250 mg) i eddiksyre (2,5 ml) ble satt bromhydrogensyre (Aldrich, 48% vandig, 1,5 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp under omrøring i 18 timer. Blandingen fikk avkjøles og eter (50 ml) ble tilsatt for å felle ut produktet. Det hvite, faste stoffet fikk sette seg på bunnen av kolben, og den overliggende oppløsningen ble dekantert fra. Det faste stoffet ble deretter vasket ved dekantering med eter tre ganger, og gjenværende spor av eter ble fjernet ved avdampning under redusert trykk og tørring i vakuum natten over, . hvilket ga 8,8'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-1-oksa-4,8,12-triazatetradekan-heksahydrobromid-trihydrat som et hvitt, fast stoff (221 mg, 62%).
<1>H NMR (D20) 8 2,05 (m, 8H), 3,15-3,35 (m, 24H), 3,75 (m, 8H), 4,25 (s, 4H), 7,55 (s, 4H). Massespektrum (FAB); m/e (relativ intensitet); 587 (M+HBr, 49), 585 (M+HBr, 49), 506 (M+1, 100), 307 (41).
C28H64N6Br605 krever: C 32,20, H6.18; N 8,05; Br 45,91;
funnet: C 31,73; H 5,86; N 7,42; Br 46,59.
Eksempel 9
3,6,14-tris(p-toluensulfonyl)-3,6,14,17,23,24-heksaazatricyklo[17.3.1.1812]-tetracosa-1 (23),8,10,12(24),19,21 -heksaen
Til en omrørt oppløsning av 3,6,14,17,23,24-heksaazatricyklo[17.3.1.18,1V tetracosa-1(23),8,10,12(24),19,21-heksaen (460 mg, 1,41 mmol) (G. L. Rothermel,
L. Miao, AL Hill, LC. Jackels, Inorg. Chem. 1992, 31, 4854) og trietylamin (0,60 ml, 4,233 mmol) ved 0°C i 40 ml CH2CI2 under en argonatmosfære, ble dråpevis satt en oppløsning av p-toluensulfonylklorid (804 mg, 4,233 mmol) i 10 ml CH2CI2 i løpet av 15 minutter. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og oppvarmet til
romtemperatur og omrørt i ytterligere 4 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet
med mettet NH4CI (10 ml), og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2, tørret over MgS04 og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 5% MeOH i CH2CI2 som elueringsmiddel, hvilket ga 3,6,14-tris(p-toluensulfonyl)-3,6,14,17,23,24-heksaazatricyklo[17.3.1.1<8,12>]tetracosa-1(23),8,10,12(24),19,21-heksan (300 mg, 27%) som et hvitt, fast stoff.
17,1741,4-fenylenbis(metylen)]bis[3,6,14tris(p-toluensulfonyl)-3,6,14,17,23,24-heksaazatricyklo[17.3.1.1<8>'<12>]-tetracosa-1(23),8,10,12(24),19,21-heksaen]
Anvendelse av den generelle fremgangsmåten i eksempel lf
3,6,14-tris(p-toluensulfonyl)-3,6,14,17,23,24-heksaazatricyklo[17.3.1.1<8>'<12>]-teracosa-1(23),8,10,12(24), 19,21-heksaen (300 mg, 0,381 mmol) og a.a-dibrom-p-xylen (50 mg, 0,19 mmol) ga 17,17'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[3,6,14-tris(p-toluensufonyl)-3,6,14,17,23,24-heksaazatricyklo[17.3.1.1<8,12>]tetracosa-1(23),8,10,12(24), 19,21-heksaen] (280 mg, 88%) som et dunaktig, hvitt, fast stoff.
Syntese av forbindelse K
17,17'-[1,4-feny len-bis(mety len)]bis-3,6,14,17,23,24-heksaazatricy klo-[17.3.1.18,12]-tetracosa-1 (23),8,10,12(24),19,21 -heksaen-oktahydrobromid
En oppløsning av 17,17'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis[3,6,14-tris(p-toluensufonyl)-3,6,14,17,23,24-heksaazatricyklo[17.3.1.1<8,12>]tetracosa-1(23),8,10,12(24),19,21-heksaen] (280 mg, 0,166 mmol) i konsentrert H2S04 (2 ml) ble omrørt ved 110°C i 2 timer. Den mørkebrune oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og pH ble regulet til 14 ved tilsetning av 10N NaOH. Den vandige fasen ble ekstrahert med CHCI3 (20 ml x 3), og de organiske fasene ble tørret over MgS04 og konsenrert i vakuum, hvilket ga en blekgul olje. Til en omrørt oppløsning av oljen i 10 ml vannfri EtOH ble ført HBr (g), hvilket resulterte i et hvitt, fast, utfelt stoff. Etter omrøring i 15 minutter ved romtemperatur ble det faste stoffet filtrert fra, vasket med eter og tørret i vakuum, hvilket ga 17,17'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-3,6,14,17,23,24-heksaazatricyklo[17.3.1.1<8>'<12>]tetracosa-1(23),8,10,12(24),19,21-heksaen-oktahydrobromid (135 mg, 58%) som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR (D20) 5 3,73 (s, 8H), 3,94 (s, 8H), 4,38 (s, 8H), 4,45 (s, 8H), 6,86 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,19-7,24 (m, 6H), 7,47 (d, 4H, J=8,6 Hz), 7,56 (t, 2H, J=8,6 Hz), 7,87 (t, 2H, J=8,6 Hz). <13>C NMR (D20) 6 44,86, 46,77, 47,03, 53,41, 53,66, 56,18, 60,24, 124,83, 125,00, 125,06, 125,85, 132,32, 134,83, 141,99, 142,06, 152,20, 152,31, 152,41. Masse-spektrum (FAB); m/e (relativ intensitet); 838 (M+HBr, 4), 836 (M+HBr, 4), 756 (M+1, 14), 429 (20), 307 (60), 215 (100).
C44H66N12B18 krever: C 37,68; H 4,74; N 11,98; Br 45,58
funnet: C 37,86; H 4,94, n 11,90; Br 45,33.
De generelle reaksjonsskjemaene er illustrert i de vedlagte sider 1 til 6.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble undersøkt ved MTT-metoden (J. Virol. Methods 120: 309-321 [1988]). MT-4-celler (2,5 x 10<4>/brønn) ble utfordret med HIV-1 (HTLV-IIIB) eller HIV-2 (IAV-2 ROD) i en konsentrasjon på 100 CCID50 og inkubert i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av test-forbindelsene, som ble tilsatt umiddelbart etter påvirkningen med virus. Etter 5 dagers kultur ved 37°C i en C02-inkubator ble antall levedyktige celler bedømt ved MTT- (tetrazolium) metoden. Antiviral aktivitet og cytotoksisitet til forbindelsene er angitt i tabellen nedenfor som henholdsvis IC50 (ug/ml) og CC50 (ug/ml). Den potensielle terapeutiske anvendeligheten ble bedømt ved å beregne en selektivitetsindeks (Sl) svarende til forholdet mellom CC50 og IC50. Resultatene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist nedenfor i tabell I.
Forbindelsen L er 1,1'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan-oktahydrobromid-dihydrat (se WO 93/12096).
Forbindelsene ble i tillegg undersøkt for å bestemme deres fordelingskoeffisienter mellom oktanol og vann, ved standardtester ved forskjellige pH-verdier. En fordelingskoeffisient større enn én ved pH 7-9 er generelt betraktet som en god indikasjon på at forbindelsen vil absorberes gjennom den øvre del av gastrointestinal-trakten når den gis oralt. Visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser betydelig aktivitet mot HIV kombinert med gode fordelingskoeffisienter, og er således indikert for oral administrering.
Forbindelsene med formel I kan administreres i fri baseform eller i form av et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt eller metallkompleks. Slike salter og komplekser kan fremstilles på konvensjonell måte som beskrevet i eksemplene, og oppviser samme grad av aktivitet som de frie basene. Farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser med formel I kan fremstilles på vanlig måte, inneholdende den aktive bestanddel sammen med et farmasøytisk godtagbart bæremiddel eller fortynningsmiddel. Enhetsdose-former inneholder f.eks. fra ca. 0,5 mg til ca. 100 mg av en forbidelse med formel I som fri base eller som et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt. Farmasøytiske preparater for oral administrering er velkjente og kan fremstilles i henhold til generelt kjente prinsipper. Slike preparater kan være i fast form som tabletter, kapsler eller dragéer, eller i flytende form som en sirup eller suspensjon.

Claims (18)

1. Sammenknyttede cykliske polyamin-forbindelser, karakterisert ved den generelle formel I hvori V og W uavhengig er cykliske polyaminrester med fra 9 til 32 ringelementer og fra 3 til 8 amin-nitrogenatomer i ringen atskilt med 2 eller flere karbonatomer fra hverandre, og som har én eller flere pyridinringer kondensert dertil, og eventuelt har 1-4 oksygenatomer innsatt i ringen, A er en fenylenrest, og R og R' er hver C1-C4- alkylenkjede, og deres syreaddisjonssalter og metallkomplekser.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R og R' er hver metylen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at gruppen A er 1,3- eller 1,4-fenylen.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at hver V og W er et usubstituert eller substituert tricyklisk eller bicyklisk ringsystem innehodende bare karbon- og nitrogen-atomer i ringene.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at et av de cykliske ringsystemene er et 10- til 20-leddet polyamin-ringsystem med fra 3 til 6 amin-nitrogenatomer og det eller de andre ring-system(ene) er et kondensert pyridinyl-ringsystem.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 7,7'-[1,4-fenylen-bis(metylen)]bis-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]heptadeka-1 (17), 13,15-trien.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 7,7'-[1,4-fenylen-bistmetylen^bisIIS-klor-SJ.H.^-tetraazabicykloIIS.S.Ilheptadeka-1(17), 13,15-trien].
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 7,7'-[1 A-fenylen-bis(mety len)]bis[ 15-metoksy-3,7,11,17-tetraazabicyklo[ 13.3.1 ]heptadeka-1(17), 13,15-trien].
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 7,7'-[1,4-fenylen-bis(metylen)]bis-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]heptadeka-13,16-trien-15-on.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 7,7'-[1,4-fenylen-bis(metylen)]bis-4,7,10,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]heptadeka-1 (17), 13,15-trien.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 8,8'-[1,4-fenylen-bis(metylen)]bis-4,8,12,19-tetraazabicyklo[15.3.1 ]nonadeka-1 (19), 15,17-trien.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6,6'-[1,4-fenylen-bis(metylen)]bis-3,6,9,15-tetraazabicyklo[11.3.1 ]pentadeka-1 (15), 11,13-trien.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6,6'-[1,3-fenylen-bis(metylen)]bis-3,6,9,15-tetraazabicyklo[11.3.1 ]pentadeka-1 (15), 11,13-trien.
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 8,8'-[1,4-fenylen-bis(metylen)]bis-1-oksa-4,8,12-triazatetradekan.
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 17,17'-[1,4-fenylen-bis(metylen)]bis-3,6,14,17,23,24-heksaazatricyklo[17.3.1.1<8,12>]tetracosa-1 (23),8,10,12(24), 19,21 -heksaen.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter nukleofilt angrep av cykliske polyaminer V og W som hver har et enkelt ubeskyttet amin-nitrogenatom i ringen mens alle andre amin-nitrogenatomer er beskyttet, på en forbindelse med formel III hvor R, R' og A er som definert ovenfor, og hver X er en aktiv substituent som kan erstattes av de ubeskyttede nitrogenatomene i polyaminene V og W, og er fortrinnsvis valgt fra Br, Cl, I, metansulfonat, 4-tolylsulfonat og trifluormetansulfonat, og deretter avbeskyttelse av ring-amin-nitrogenatomene.
17. Farmasøytisk preparat som er aktivt mot HIV, karakterisert ved at det omfatter som aktiv bestanddel, en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 15, kombinert med eller blandet med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
18. Preparat ifølge krav 17, karakterisert ved at det er i enhetsdose-form.
NO962899A 1994-01-11 1996-07-10 Cykliske polyaminer, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytisk preparat inneholdende slike NO309680B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9400411A GB9400411D0 (en) 1994-01-11 1994-01-11 Improvements in chemical compounds
PCT/GB1995/000019 WO1995018808A1 (en) 1994-01-11 1995-01-06 Cyclic polyamines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO962899L NO962899L (no) 1996-07-10
NO962899D0 NO962899D0 (no) 1996-07-10
NO309680B1 true NO309680B1 (no) 2001-03-12

Family

ID=10748627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO962899A NO309680B1 (no) 1994-01-11 1996-07-10 Cykliske polyaminer, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytisk preparat inneholdende slike

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5698546A (no)
EP (1) EP0739345B1 (no)
JP (1) JP3749253B2 (no)
AT (1) ATE236906T1 (no)
AU (1) AU681478B2 (no)
CA (1) CA2179530C (no)
DE (1) DE69530281T2 (no)
ES (1) ES2191699T3 (no)
FI (1) FI962810A0 (no)
GB (1) GB9400411D0 (no)
HU (1) HU219238B (no)
NO (1) NO309680B1 (no)
NZ (1) NZ277859A (no)
WO (1) WO1995018808A1 (no)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9511357D0 (en) * 1995-06-06 1995-08-02 Johnson Matthey Plc Improved antiviral compounds
US6506770B1 (en) * 1996-06-06 2003-01-14 Anormed, Inc. Antiviral compounds
US6365583B1 (en) 1999-02-02 2002-04-02 Anormed, Inc. Methods to enhance white blood cell count
IL145401A0 (en) * 1999-03-24 2002-06-30 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
US6750348B1 (en) * 1999-03-24 2004-06-15 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
JP2003516984A (ja) * 1999-12-17 2003-05-20 アノーメッド・インコーポレイテッド ケモカインレセプターを結合する複素環式化合物
CA2419219A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
SG126007A1 (en) 2000-09-15 2006-10-30 Anormed Inc Chemokine receptor binding hetrocyclic compounds
ES2269465T3 (es) 2000-09-15 2007-04-01 Anormed Inc Compuestos heterociclicos de union a los receptores de la quimioquina.
EP1322626B1 (en) 2000-09-29 2008-11-05 Anormed Inc. Process for preparation of n-1 protected n ring nitrogen containing cyclic polyamines and products thereof
US7169750B2 (en) * 2001-07-31 2007-01-30 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
US6987102B2 (en) 2001-07-31 2006-01-17 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
CN100412062C (zh) * 2001-09-12 2008-08-20 阿诺麦德股份有限公司 对映体纯的氨基取代稠合双环的合成
US7354932B2 (en) 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
CA2467718C (en) 2001-12-21 2011-04-26 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
CA2520259A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Anormed Inc. Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
US7501518B2 (en) * 2003-04-22 2009-03-10 Genzyme Corporation Methods of making 2,6-diaryl piperidine derivatives
MXPA05011353A (es) * 2003-04-22 2005-11-28 Anormed Inc Compuestos heterociclicos que se unen al receptor de quimiocina con eficacia mejorada.
EP1708703A4 (en) 2003-12-11 2008-04-09 Anormed Inc CHEMOKIN RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
US7498346B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
JP4870660B2 (ja) * 2004-03-15 2012-02-08 アノーメッド インコーポレイティド Ｃｘｃｒ４アンタゴニストの合成プロセス
CA2577046A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Anormed Inc. Chemokine combinations to mobilize progenitor/stem cells
TW200619206A (en) * 2004-09-29 2006-06-16 Anormed Inc Chemokine-binding heterocyclic compound salts, and methods of use thereof
CA2612325A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Anormed Inc. Chemokine receptor binding compounds
BRPI0614801A2 (pt) * 2005-08-16 2009-05-19 Genzyme Corp compostos de ligação a receptor de quimiocina
BRPI0615180A2 (pt) * 2005-08-19 2011-05-03 Genzyme Corp método para intensificar a quimioterapia
US20100035941A1 (en) * 2006-02-24 2010-02-11 Bridger Gary J Methods for increasing blood flow and/or promoting tissue regeneration
US20100178271A1 (en) * 2006-08-07 2010-07-15 Genzyme Corporation Combination Therapy
WO2009114614A2 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Yale University Compositions and methods for controlled delivery of inhibitory ribonucleic acids
US9822364B2 (en) 2008-03-11 2017-11-21 Yale University Compositions and methods for controlled delivery of inhibitory ribonucleic acids
RU2638802C2 (ru) 2011-05-16 2017-12-15 Джензим Корпорейшн Применение антагонистов cxcr4
US10465042B2 (en) 2011-12-02 2019-11-05 Yale University Poly(amine-co-ester) nanoparticles and methods of use thereof
US9895451B2 (en) 2011-12-02 2018-02-20 Yale University Formulations for targeted release of agents to low pH tissue environments or cellular compartments and methods of use thereof
WO2013082529A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Yale University Enzymatic synthesis of poly(amine-co-esters) and methods of use thereof for gene delivery
US11918695B2 (en) 2014-05-09 2024-03-05 Yale University Topical formulation of hyperbranched polymer-coated particles
EP3140269B1 (en) 2014-05-09 2023-11-29 Yale University Hyperbranched polyglycerol-coated particles and methods of making and using thereof
US10682422B2 (en) 2014-11-18 2020-06-16 Yale University Formulations for targeted release of agents under low pH conditions and methods of use thereof
WO2016081621A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Yale University Formulations for targeted release of agents under low ph conditions and methods of use thereof
EP3302710A4 (en) 2015-06-03 2019-02-20 The University of Queensland MOBILIZERS AND USE THEREOF
CN109069486A (zh) 2015-12-14 2018-12-21 X4 制药有限公司 治疗癌症的方法
WO2017106328A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
EP3393468B1 (en) 2015-12-22 2022-09-14 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating immunodeficiency disease
WO2017143061A1 (en) 2016-02-16 2017-08-24 Yale University Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
JP2019508037A (ja) 2016-02-16 2019-03-28 イェール ユニバーシティーＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ 標的化遺伝子編集を増強するための組成物およびその使用方法
WO2017177230A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
WO2017197128A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Yale University Poly(amine-co-ester) nanoparticles and methods of use thereof
JP6994767B2 (ja) 2016-06-21 2022-01-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
WO2017223229A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
WO2018187493A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Yale University Compositions and methods for in utero delivery
WO2019089826A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Magenta Therapeutics Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells
CN111683669A (zh) 2017-10-31 2020-09-18 美真达治疗公司 用于造血干细胞和祖细胞移植疗法的组合物和方法
WO2019113375A2 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells
US11260079B2 (en) 2017-12-06 2022-03-01 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells
CA3087527A1 (en) 2018-01-03 2019-07-11 Magenta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells and treatment of inherited metabolic disorders
US20210189431A1 (en) 2018-08-10 2021-06-24 Yale University Compositions and methods for embryonic gene editing in vitro
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
US11814464B2 (en) 2019-04-29 2023-11-14 Yale University Poly(amine-co-ester) polymers and polyplexes with modified end groups and methods of use thereof
US20220372474A1 (en) 2019-06-21 2022-11-24 Yale University Hydroxymethyl-modified gamma-pna compositions and methods of use thereof
US20220243211A1 (en) 2019-06-21 2022-08-04 Yale University Peptide nucleic acid compositions with modified hoogsteen binding segments and methods of use thereof
WO2021022161A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Yale University Compositions and methods for treating sickle cell disease
US20220401481A1 (en) 2019-11-01 2022-12-22 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells
IL297690A (en) 2020-04-27 2022-12-01 Magenta Therapeutics Inc Methods and compositions for transduction of hematopoietic stem cells and progenitor cells in a living body.
US20230233693A1 (en) 2020-06-19 2023-07-27 Yale University Poly(amine-co-ester) polymers with modified end groups and enhanced pulmonary delivery
US20220031633A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Yale University Poly(amine-co-ester) polymeric particles for selective pulmonary delivery
WO2022197776A1 (en) 2021-03-16 2022-09-22 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for hematopoietic stem cell mobilization for stem cell transplants in multiple myeloma patients
EP4444359A2 (en) 2021-12-08 2024-10-16 Yale University Nanoparticle immunogenic compositions and vaccination methods
WO2023159189A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Yale University Branched poly(amine-co-ester) polymers for more efficient nucleic expression

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5021409A (en) * 1989-12-21 1991-06-04 Johnson Matthey Plc Antiviral cyclic polyamines
GB9126677D0 (en) * 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GB9400411D0 (en) 1994-03-09
DE69530281D1 (de) 2003-05-15
EP0739345B1 (en) 2003-04-09
JP3749253B2 (ja) 2006-02-22
WO1995018808A1 (en) 1995-07-13
NO962899L (no) 1996-07-10
CA2179530C (en) 2005-07-05
DE69530281T2 (de) 2004-01-29
HU219238B (en) 2001-03-28
ES2191699T3 (es) 2003-09-16
AU681478B2 (en) 1997-08-28
EP0739345A1 (en) 1996-10-30
US5698546A (en) 1997-12-16
HUT74429A (en) 1996-12-30
NO962899D0 (no) 1996-07-10
AU1324595A (en) 1995-08-01
CA2179530A1 (en) 1995-07-13
NZ277859A (en) 1997-07-27
JPH09509407A (ja) 1997-09-22
FI962810A (fi) 1996-07-10
ATE236906T1 (de) 2003-04-15
HU9601892D0 (en) 1996-09-30
FI962810A0 (fi) 1996-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309680B1 (no) Cykliske polyaminer, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytisk preparat inneholdende slike
KR100420725B1 (ko) 개선된항바이러스화합물
USRE42152E1 (en) Aromatic-linked polyamine macrocyclic compounds with anti-HIV activity
US8455516B2 (en) HIV-1 fusion inhibitors and methods
CN112457308A (zh) 新型三环芳香杂环化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
JPS6123790B2 (no)
WO2011154580A1 (es) Nuevos inhibidores de cxcr4 como agentes anti-vih
US6514995B1 (en) Enediyne compounds and methods related thereto
Sola et al. Synthesis and biological evaluation of N-cyanoalkyl-, N-aminoalkyl-, and N-guanidinoalkyl-substituted 4-aminoquinoline derivatives as potent, selective, brain permeable antitrypanosomal agents
CZ284937B6 (cs) Zlepšená metoda syntézy 6,9-bis[(2-aminoetyl)amino] benzo [g]isochinolin-5,10-dion a jeho dimaleátové soli
KR100447303B1 (ko) 고리형폴리아민
KR101876750B1 (ko) 신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
Weis et al. Synthesis of bicyclic amines and their activities against Trypanosoma brucei rhodesiense and Plasmodium falciparum K 1
JPS6230779A (ja) 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物
CN116600813A (zh) 作为enpp1和cdnp抑制剂的膦酸盐
WO2005095437A1 (ja) ステロイド誘導体の製造法
IE914072A1 (en) New pyridobenzindole derivatives, their preparation and¹compositions containing them