JPH075619B2 - 1―アミノメチルホスホン酸の新規なn―(23―ビンクリスチノイル)およびn―(5′―ノルアンヒドロ―23―ビンブラスチノイル)誘導体 - Google Patents
1―アミノメチルホスホン酸の新規なn―(23―ビンクリスチノイル)およびn―(5′―ノルアンヒドロ―23―ビンブラスチノイル)誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、1−アミノメチルホスホン酸の新規なN−
(23−ビンクリスチノイル)誘導体およびN−(5′−
ノルアンヒドロ−23−ビンブラスチノイル)誘導体、こ
れらの化合物の製造方法およびこれらの化合物を含有す
る医薬組成物に関する。
(23−ビンクリスチノイル)誘導体およびN−(5′−
ノルアンヒドロ−23−ビンブラスチノイル)誘導体、こ
れらの化合物の製造方法およびこれらの化合物を含有す
る医薬組成物に関する。
ビンクリスチンおよびナベルビンの種類のビスインドー
ルアルカロイド化合物(特許EP010,458)は、治療主と
して抗ガン化学療法に、以前から長く使用されている。
しかしながら、これらの化合物は、高い毒性を有し、そ
れらの使用は制限されている。さらにまた、ナベルビン
の活性は高投薬量で見られるだけである。
ルアルカロイド化合物(特許EP010,458)は、治療主と
して抗ガン化学療法に、以前から長く使用されている。
しかしながら、これらの化合物は、高い毒性を有し、そ
れらの使用は制限されている。さらにまた、ナベルビン
の活性は高投薬量で見られるだけである。
さらに低い毒性とさらに大きい抗腫瘍活性とを有する化
合物を得る目的で、いくつかのN−(4−O−デアセチ
ル−23−ビンクリスチノイル)アミノ誘導体が製造され
ている(特許BE895,262;BE813,168)。非常に最近に、
出願EP318,392に、1−アミノメチルホスホン酸のN−
(23−ビンブラスチノイル)誘導体が記載された。これ
らの化合物は、対照化合物と比較して、さらに低い毒性
(神経毒性)および非常に大きい活性を示す。
合物を得る目的で、いくつかのN−(4−O−デアセチ
ル−23−ビンクリスチノイル)アミノ誘導体が製造され
ている(特許BE895,262;BE813,168)。非常に最近に、
出願EP318,392に、1−アミノメチルホスホン酸のN−
(23−ビンブラスチノイル)誘導体が記載された。これ
らの化合物は、対照化合物と比較して、さらに低い毒性
(神経毒性)および非常に大きい活性を示す。
しかしながら、臨床的には、改善された活性およびさら
に低い二次毒性を得るという目的で、新規な抗ガン分子
の恒常的な開発が要求されている。
に低い二次毒性を得るという目的で、新規な抗ガン分子
の恒常的な開発が要求されている。
本出願人はここに、新規構造を有する或る群のビンクリ
スチンおよびナベルビンのホスホン酸誘導体が非常に有
利な薬理学的性質を有することを発見した。実際に、本
発明の化合物は、従来既知のビンクリスチン誘導体およ
びナベルビン誘導体のいずれよりも、非常に高い抗腫瘍
活性を有する。さらにまた、見い出された毒性は、対照
化合物に比較して、有意に低い。
スチンおよびナベルビンのホスホン酸誘導体が非常に有
利な薬理学的性質を有することを発見した。実際に、本
発明の化合物は、従来既知のビンクリスチン誘導体およ
びナベルビン誘導体のいずれよりも、非常に高い抗腫瘍
活性を有する。さらにまた、見い出された毒性は、対照
化合物に比較して、有意に低い。
本発明の主題は、さらに特に、ジアステレオマーの混合
物または純粋異性体の形態の、下記一般式Iで示される
1−アミノメチルホスホン酸誘導体、それらのNb′−オ
キシドおよび医薬的に許容される、無機酸または有機酸
によるそれらの付加塩にある: 〔式中、R1は、水素原子、1〜6個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキル基、2〜6個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、7〜10個
の炭素原子を有し、その芳香族環の置換基として、ハロ
ゲン原子を有していてもよいアリールアルキル基、ヒド
ロキシル基あるいは1〜5個の炭素原子をそれぞれ有す
るアルキル基またはアルコキシ基、2−インドリルメチ
ル基、4−イミダゾリルメチル基、あるいは3〜11個の
炭素原子を有するアルコキシカルボニルメチル基を表わ
し、 R2およびR3は、同一または異なつていてもよく、それぞ
れ1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル基を表わし、 nは、1または2に等しく、 R4は、水素原子、ホルミル基またはメチル基を表わす
が、ただし、nが2に等しい場合には、R4はメチル基を
表わすことはできない、そして R5およびR6は、一緒になつて二重結合を形成している
か、あるいはR5は水素原子を表わし、そしてR6はヒドロ
キシル基を表わす〕。
物または純粋異性体の形態の、下記一般式Iで示される
1−アミノメチルホスホン酸誘導体、それらのNb′−オ
キシドおよび医薬的に許容される、無機酸または有機酸
によるそれらの付加塩にある: 〔式中、R1は、水素原子、1〜6個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキル基、2〜6個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、7〜10個
の炭素原子を有し、その芳香族環の置換基として、ハロ
ゲン原子を有していてもよいアリールアルキル基、ヒド
ロキシル基あるいは1〜5個の炭素原子をそれぞれ有す
るアルキル基またはアルコキシ基、2−インドリルメチ
ル基、4−イミダゾリルメチル基、あるいは3〜11個の
炭素原子を有するアルコキシカルボニルメチル基を表わ
し、 R2およびR3は、同一または異なつていてもよく、それぞ
れ1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル基を表わし、 nは、1または2に等しく、 R4は、水素原子、ホルミル基またはメチル基を表わす
が、ただし、nが2に等しい場合には、R4はメチル基を
表わすことはできない、そして R5およびR6は、一緒になつて二重結合を形成している
か、あるいはR5は水素原子を表わし、そしてR6はヒドロ
キシル基を表わす〕。
本発明の主題はまた、一般式Iで示される化合物の製造
方法にあり、この方法は、 ラセミ体形態または光学的純粋形態の、一般式II: (式中、R1、R2およびR3の定義は、一般式Iに係り上記
した定義と同一である) で示されるアミン化合物を、一般式III: (式中、n、R5およびR6は、一般式Iに係り上記に定義し
た意味を有し、そしてR4は水素原子またはメチル基を表
わす) で示される化合物と反応させ、一般式Iにおいて、n、
R1、R2、R3、R5およびR6は上記定義の意味を有し、そしてR
4は水素原子またはメチル基を表わす、相当する化合物
をジアステレオマーの混合物または純粋異性体の形態で
生成し、次いで、一般式Iにおいて、R4がホルミル基を
表わす化合物を生成するためには、式Ia で示される化合物に、無水酢酸の存在の下に、ギ酸を作
用させ、あるいは ラセミ体形態または光学的純粋形態の、式IV: (式中、R1、R2およびR3の定義は、式Iに係り上記した
定義と同一である) で示される化合物を、不活性溶媒中で、−40℃〜−75℃
の温度において、酸媒質中の過マンガン酸塩イオンで処
理し、式Iにおいて、nが2に等しく、そしてR4がホル
ミル基を表わす化合物を生成し、 その後に、 一般式Iで示される化合物を、医薬的に許容される無機
酸または有機酸により塩形成させ、あるいは これらの化合物を、酸素で飽和されている塩基性有機溶
媒によつて、相当するNb′−オキシドに変換する、方法
である。
方法にあり、この方法は、 ラセミ体形態または光学的純粋形態の、一般式II: (式中、R1、R2およびR3の定義は、一般式Iに係り上記
した定義と同一である) で示されるアミン化合物を、一般式III: (式中、n、R5およびR6は、一般式Iに係り上記に定義し
た意味を有し、そしてR4は水素原子またはメチル基を表
わす) で示される化合物と反応させ、一般式Iにおいて、n、
R1、R2、R3、R5およびR6は上記定義の意味を有し、そしてR
4は水素原子またはメチル基を表わす、相当する化合物
をジアステレオマーの混合物または純粋異性体の形態で
生成し、次いで、一般式Iにおいて、R4がホルミル基を
表わす化合物を生成するためには、式Ia で示される化合物に、無水酢酸の存在の下に、ギ酸を作
用させ、あるいは ラセミ体形態または光学的純粋形態の、式IV: (式中、R1、R2およびR3の定義は、式Iに係り上記した
定義と同一である) で示される化合物を、不活性溶媒中で、−40℃〜−75℃
の温度において、酸媒質中の過マンガン酸塩イオンで処
理し、式Iにおいて、nが2に等しく、そしてR4がホル
ミル基を表わす化合物を生成し、 その後に、 一般式Iで示される化合物を、医薬的に許容される無機
酸または有機酸により塩形成させ、あるいは これらの化合物を、酸素で飽和されている塩基性有機溶
媒によつて、相当するNb′−オキシドに変換する、方法
である。
一般式IIで示される化合物である1−アミノメチルホス
ホネート化合物は3種の方法に従い製造することができ
る: 一般式V: (式中、R1、R2およびR3は、式Iに係り上記に定義した
意味を有する) で示される化合物を、ギ酸溶液中で、アエンによつて還
元することによる;あるいは 一般式VI: (式中、R2およびR3は、式Iに係り上記に定義されてい
る意味を有する) で示されるイミン化合物を、Bull.Soc.Chim.Fr.(197
8)、II、95頁に記載されている方法に従い、一般式VI
I: R1-X (VII) (式中、R1の定義は式Iに係り上記した定義と同一であ
る) で示されるアルキルハライドによつて、アルキル化する
ことによる;あるいは 一般式VIII: (式中、R1、R2およびR3は、式Iに係り上記に定義され
ている意味を有する) で示される酸化合物に、ジフエニルホスホリルアジド
(DPPA)を作用させ、一般式IX: (式中、R1、R2およびR3の定義は式Iに係り上記した定
義と同一である) で示されるカルバメート化合物を生成し、この化合物を
次いで、接触水素添加分解させ、一般式IIで示されるア
ミン化合物を生成する(Tetrahedron Letters、(198
3)、24、(49)、5461頁〕。
ホネート化合物は3種の方法に従い製造することができ
る: 一般式V: (式中、R1、R2およびR3は、式Iに係り上記に定義した
意味を有する) で示される化合物を、ギ酸溶液中で、アエンによつて還
元することによる;あるいは 一般式VI: (式中、R2およびR3は、式Iに係り上記に定義されてい
る意味を有する) で示されるイミン化合物を、Bull.Soc.Chim.Fr.(197
8)、II、95頁に記載されている方法に従い、一般式VI
I: R1-X (VII) (式中、R1の定義は式Iに係り上記した定義と同一であ
る) で示されるアルキルハライドによつて、アルキル化する
ことによる;あるいは 一般式VIII: (式中、R1、R2およびR3は、式Iに係り上記に定義され
ている意味を有する) で示される酸化合物に、ジフエニルホスホリルアジド
(DPPA)を作用させ、一般式IX: (式中、R1、R2およびR3の定義は式Iに係り上記した定
義と同一である) で示されるカルバメート化合物を生成し、この化合物を
次いで、接触水素添加分解させ、一般式IIで示されるア
ミン化合物を生成する(Tetrahedron Letters、(198
3)、24、(49)、5461頁〕。
一般式Vで示される化合物は、Synthesis(1981)、57
頁に記載されている方法に従い、一般式X: (式中、R1、R2およびR3は、式Iに係り上記に定義され
ている意味を有する) で示されるケトン化合物に対し、ヒドロキシルアミンを
作用させることによつて、得られる。一般式IXで示され
る化合物の製造は公知である (Houben WeylによるMethoden der Organischen Chemi
e,Georg Thiem Verlag,Stuttgart,5版12/1巻、453
頁)。
頁に記載されている方法に従い、一般式X: (式中、R1、R2およびR3は、式Iに係り上記に定義され
ている意味を有する) で示されるケトン化合物に対し、ヒドロキシルアミンを
作用させることによつて、得られる。一般式IXで示され
る化合物の製造は公知である (Houben WeylによるMethoden der Organischen Chemi
e,Georg Thiem Verlag,Stuttgart,5版12/1巻、453
頁)。
一般式VIで示される、化合物の製造はTetrahedron Lett
ers,(1973)、46,4645頁に記載されている。
ers,(1973)、46,4645頁に記載されている。
式Iaで示される化合物のホルミル化は、既知の方法に従
い行なわれる〔J.Org.Chem.(1958)、23,727頁)。
い行なわれる〔J.Org.Chem.(1958)、23,727頁)。
式IIIで示される化合物は2工程で製造される。第一工
程は、ビンクリスチン塩基またはナベルビン塩基の無水
メタノール溶液に、過剰の無水ヒドラジンを添加するこ
とよりなる。得られる、式XI: (式中、n、R5およびR6は、一般式Iに係り上記に定義さ
れている意味を有し、そしてR4は水素原子またはメチル
基を表わす) で示される化合物に、次いで酸媒質中で、亜硝酸ナトリ
ウムを作用させ、式IIIで示される化合物を生成する。
程は、ビンクリスチン塩基またはナベルビン塩基の無水
メタノール溶液に、過剰の無水ヒドラジンを添加するこ
とよりなる。得られる、式XI: (式中、n、R5およびR6は、一般式Iに係り上記に定義さ
れている意味を有し、そしてR4は水素原子またはメチル
基を表わす) で示される化合物に、次いで酸媒質中で、亜硝酸ナトリ
ウムを作用させ、式IIIで示される化合物を生成する。
この後続の方法の反応に使用される酸は塩酸であること
ができる。反応混合物の温度は0°〜5℃に維持する。
ができる。反応混合物の温度は0°〜5℃に維持する。
生成されたアシルアジド化合物は次いで、非水溶性の中
性溶剤、好ましくはメチレンクロライドで抽出する。式
IIIで示される化合物は、好ましくは単離しない。実際
には、これらの化合物を含有する有機溶液を濃縮し、式
IIIで示される化合物を次いで、一般式IIで示される1
−アミノメチルホスホン酸誘導体と、室温で接触させ
る。
性溶剤、好ましくはメチレンクロライドで抽出する。式
IIIで示される化合物は、好ましくは単離しない。実際
には、これらの化合物を含有する有機溶液を濃縮し、式
IIIで示される化合物を次いで、一般式IIで示される1
−アミノメチルホスホン酸誘導体と、室温で接触させ
る。
一般式IIで示されるアミン化合物は、それらの塩から光
学的に純粋な酸による分別結晶化による〔J.Org.Chem.
(1963),28、2483頁〕、あるいはLiebigs Ann. Chem.
(1978)、45頁に記載の方法に従い、光学的に純粋な形
態で得ることができる。
学的に純粋な酸による分別結晶化による〔J.Org.Chem.
(1963),28、2483頁〕、あるいはLiebigs Ann. Chem.
(1978)、45頁に記載の方法に従い、光学的に純粋な形
態で得ることができる。
一般式IVで示される化合物の製造は、文献にすでに記載
されており(特許出願EP318,392)、またこれらの化合
物の過マンガン酸塩イオンによる酸化はすでに知られて
いる方法によつて行なう(特許出願EP0,117,861)。
されており(特許出願EP318,392)、またこれらの化合
物の過マンガン酸塩イオンによる酸化はすでに知られて
いる方法によつて行なう(特許出願EP0,117,861)。
一般式Iで示される化合物は、相当するアシルアジド化
合物を一般式IIで示される光学的に純粋なアミン化合物
と縮合させることにより、純粋なジアステレオマーの形
態で得ることができ、あるいはジアステレオマーの混合
物から、高圧液体クロマトグラフイ(HPLC)によつて分
離することができる。
合物を一般式IIで示される光学的に純粋なアミン化合物
と縮合させることにより、純粋なジアステレオマーの形
態で得ることができ、あるいはジアステレオマーの混合
物から、高圧液体クロマトグラフイ(HPLC)によつて分
離することができる。
一般式Iで示される化合物は、16−デカルボメトキシ−
4−O−デアセチルビンクリスチン−16−カルボキシア
ミドおよび16−デカルボメトキシ−4−O−デアセチル
−5′−ノルアンヒドロビンブラスチン−16−カルボキ
シアミドの誘導体である。しかしながら、これらの化合
物は、1−アミノメチルホスホン酸のN−(23−ビンク
リスチノイル)誘導体および1−アミノメチルホスホン
酸のN−(5′−ノルアンヒドロ−23−ビンブラスチノ
イル)誘導体と称する方が好ましい。
4−O−デアセチルビンクリスチン−16−カルボキシア
ミドおよび16−デカルボメトキシ−4−O−デアセチル
−5′−ノルアンヒドロビンブラスチン−16−カルボキ
シアミドの誘導体である。しかしながら、これらの化合
物は、1−アミノメチルホスホン酸のN−(23−ビンク
リスチノイル)誘導体および1−アミノメチルホスホン
酸のN−(5′−ノルアンヒドロ−23−ビンブラスチノ
イル)誘導体と称する方が好ましい。
いくつかの化合物の表示に使用されている記号(+)ま
たは(−)は、これらの化合物が偏光された光の面を回
転する方向を示すものではなく、各化合物が光学的に純
粋な(+)または(−)の式IIで示されるアミン化合物
から得られたものであることを表わす。
たは(−)は、これらの化合物が偏光された光の面を回
転する方向を示すものではなく、各化合物が光学的に純
粋な(+)または(−)の式IIで示されるアミン化合物
から得られたものであることを表わす。
一般式Iで示される化合物との付加塩の製造に使用され
る医薬的に許容される塩の中では、リン酸、塩酸、クエ
ン酸、シユウ酸、マレイン酸、硫酸、酒石酸、マンデル
酸、フマール酸およびメタンスルホン酸などをあげるこ
とができる。
る医薬的に許容される塩の中では、リン酸、塩酸、クエ
ン酸、シユウ酸、マレイン酸、硫酸、酒石酸、マンデル
酸、フマール酸およびメタンスルホン酸などをあげるこ
とができる。
本発明による化合物およびそれらの付加塩は、極めて有
利な薬理学的性質を示し、既知の別種のビンクリスチン
誘導体またはナベルビン誘導体とは異なつている。
利な薬理学的性質を示し、既知の別種のビンクリスチン
誘導体またはナベルビン誘導体とは異なつている。
本発明の化合物を、腫瘍を有するマウスにおいて、US N
ational Cancer Institute〔Geran R.I.等によるCancer
Chemotherapy Reports(1972)、III、3,No.2,1〜87
頁〕により推奨されており、そして人間の医療において
抗腫瘍効果を示すものとして認められている〔Drisoll
J.C.S.Cancer Treatment Reports、(1984)、68、No.
1、63〜85頁および「In Vivo cancer Models」、US Dep
artment of Health and Human Services NIH Publicati
on No.84-2635、1984年2月〕、プロトコールに従い、
腹腔内投与によつて試験した。
ational Cancer Institute〔Geran R.I.等によるCancer
Chemotherapy Reports(1972)、III、3,No.2,1〜87
頁〕により推奨されており、そして人間の医療において
抗腫瘍効果を示すものとして認められている〔Drisoll
J.C.S.Cancer Treatment Reports、(1984)、68、No.
1、63〜85頁および「In Vivo cancer Models」、US Dep
artment of Health and Human Services NIH Publicati
on No.84-2635、1984年2月〕、プロトコールに従い、
腹腔内投与によつて試験した。
本発明の化合物は、マウスに移植された腫瘍の増殖を軽
減できるばかりでなく、また動物を治癒することができ
ることが証明された。実際に、かなりの完全な治癒が見
られた。さらに刊行物に記載の対照化合物、ビンブラス
チン、ビンクリスチンおよびナベルビンと比較する。さ
らにまた、特許出願EP318,392に記載の最も活性な化合
物と比較する比較試験は、本発明の化合物がこれらの従
来既知の化合物に比べて、さらにより高い活性を有する
ことを示した。
減できるばかりでなく、また動物を治癒することができ
ることが証明された。実際に、かなりの完全な治癒が見
られた。さらに刊行物に記載の対照化合物、ビンブラス
チン、ビンクリスチンおよびナベルビンと比較する。さ
らにまた、特許出願EP318,392に記載の最も活性な化合
物と比較する比較試験は、本発明の化合物がこれらの従
来既知の化合物に比べて、さらにより高い活性を有する
ことを示した。
本発明の化合物は、人間および動物において、ホジキン
病、非ホジキン病性リンパ腫、精巣の癌、乳房および子
宮の上皮腫、カポジ肉腫、背索腫、組織球腫、横絞筋肉
腫、神経芽腫、ウイリム(Wilims)腫、ユーイング腫、
肺癌などの場合に有用である。その他の治療用途がま
た、本発明の化合物に対して見い出される。実際に、ビ
スインドールアルカロイド化合物およびそれらの誘導体
は乾せん、あるいはかなりの種類の関節炎の処置に活性
であることが知られている(米国特許4,208,411および
同3,749,784)。
病、非ホジキン病性リンパ腫、精巣の癌、乳房および子
宮の上皮腫、カポジ肉腫、背索腫、組織球腫、横絞筋肉
腫、神経芽腫、ウイリム(Wilims)腫、ユーイング腫、
肺癌などの場合に有用である。その他の治療用途がま
た、本発明の化合物に対して見い出される。実際に、ビ
スインドールアルカロイド化合物およびそれらの誘導体
は乾せん、あるいはかなりの種類の関節炎の処置に活性
であることが知られている(米国特許4,208,411および
同3,749,784)。
本発明はまた、活性成分として、一般式Iで示される化
合物、その光学異性体の一種、その無機酸または有機酸
との付加塩の一種あるいはそのNb′−オキサイドの一種
のうちの少なくとも1種を、1種または2種以上の無毒
性で不活性の賦形剤とともに含有する医薬組成物を包含
する。
合物、その光学異性体の一種、その無機酸または有機酸
との付加塩の一種あるいはそのNb′−オキサイドの一種
のうちの少なくとも1種を、1種または2種以上の無毒
性で不活性の賦形剤とともに含有する医薬組成物を包含
する。
これによつて得られる医薬組成物は、たとえば錠剤、硬
質ゼラチンカプセル、局所施用用クリーム、坐薬、注射
溶液などのような種々の形態で有利に提供される。これ
らの組成物は、本発明の化合物の1種または2種以上
を、0.1〜100mgの用量で含有することができる。
質ゼラチンカプセル、局所施用用クリーム、坐薬、注射
溶液などのような種々の形態で有利に提供される。これ
らの組成物は、本発明の化合物の1種または2種以上
を、0.1〜100mgの用量で含有することができる。
これらの組成物を治療に使用するには、好ましくは、本
発明の化合物、それらの光学異性体またはそれらの付加
塩を非経口投与する。一般的に言つて、本発明の化合物
は、ニチニチソウ属(Vinca)の他のアルカロイド化合
物による治療的処置に関して知られている技法および制
限にもとづく方法で使用することができる。
発明の化合物、それらの光学異性体またはそれらの付加
塩を非経口投与する。一般的に言つて、本発明の化合物
は、ニチニチソウ属(Vinca)の他のアルカロイド化合
物による治療的処置に関して知られている技法および制
限にもとづく方法で使用することができる。
薬用量は患者の年令および体重、症状の種類および重篤
度、投与経路およびまた使用される治療計画に従い広く
変えることができる。総一日薬用量は、一般に0.01〜約
20mg/kgの範囲である。
度、投与経路およびまた使用される治療計画に従い広く
変えることができる。総一日薬用量は、一般に0.01〜約
20mg/kgの範囲である。
本発明の化合物は単独で、あるいは1種または2種以上
の制癌剤、たとえばアルキレート剤、代謝拮抗剤、たと
えばメトトレキセート、5−フルオロウラシル、6−メ
ルカプトプリン、6−チオグアニン、シトシン、アラビ
ノシド類およびアクチノマイシンD.ダウロルビシンおよ
びアドリアマイシンのような抗生物質、およびシス−ジ
アミノジクロロプラチナなどを包含する制癌剤と組合せ
て、使用することができる。
の制癌剤、たとえばアルキレート剤、代謝拮抗剤、たと
えばメトトレキセート、5−フルオロウラシル、6−メ
ルカプトプリン、6−チオグアニン、シトシン、アラビ
ノシド類およびアクチノマイシンD.ダウロルビシンおよ
びアドリアマイシンのような抗生物質、およびシス−ジ
アミノジクロロプラチナなどを包含する制癌剤と組合せ
て、使用することができる。
次例は、制限をする意図を有するものではなく、本発明
を例示するものである。13 Cおよびプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルは400M
Hzで記録した。
を例示するものである。13 Cおよびプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルは400M
Hzで記録した。
例1 ジエチルN−(4−O−デアセチル−5′−ノルアンヒ
ドロ−23−ビンブラスチノイル)−1−アミノ−2−メ
チルプロピルホスホネート 0℃に冷却した、N−(4−O−デアセチル−5′−ノ
ルアンヒドロ−23−ビンブラスチノイル)カルボヒドラ
ジド2.34ミリモル含有N塩酸130ml溶液に、亜硝酸ナト
リウム5.20ミリモルを加える。0℃で10分間接触させた
後に、この媒質のpHを氷冷した飽和重炭酸ナトリウム溶
液により、pH8.8に調整し、生成物をジクロロメタン100
mlで4回、迅速に抽出する。有機相を集め、飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させる。この有機相を50mlの容積まで濃縮し、次
いでジエチル1−アミノ−2−メチルプロピルホスホネ
ート3.10ミリモル〔Synthesis(1981)、57頁〕を加
え、この反応混合物を室温で24時間放置する。
ドロ−23−ビンブラスチノイル)−1−アミノ−2−メ
チルプロピルホスホネート 0℃に冷却した、N−(4−O−デアセチル−5′−ノ
ルアンヒドロ−23−ビンブラスチノイル)カルボヒドラ
ジド2.34ミリモル含有N塩酸130ml溶液に、亜硝酸ナト
リウム5.20ミリモルを加える。0℃で10分間接触させた
後に、この媒質のpHを氷冷した飽和重炭酸ナトリウム溶
液により、pH8.8に調整し、生成物をジクロロメタン100
mlで4回、迅速に抽出する。有機相を集め、飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させる。この有機相を50mlの容積まで濃縮し、次
いでジエチル1−アミノ−2−メチルプロピルホスホネ
ート3.10ミリモル〔Synthesis(1981)、57頁〕を加
え、この反応混合物を室温で24時間放置する。
溶媒を蒸発させた後に、残留物をシリカカラム(230〜4
00メツシユ)で、トルエンとエタノールとの混合物(80
V:20V)を溶出剤として使用するクロマトグラフイによ
り精製する。
00メツシユ)で、トルエンとエタノールとの混合物(80
V:20V)を溶出剤として使用するクロマトグラフイによ
り精製する。
所望の生成物を採取し、エチルエーテルと石油エーテル
との混合物(50V:50V)中で再結晶させる。収率:32%。
との混合物(50V:50V)中で再結晶させる。収率:32%。
例2 (+)−〔ジエチルN−(4−O−デアセチル−5′−
ノルアンヒドロ−23−ビンブラスチノイル)−1−アミ
ノ−2−メチルプロピルホスホネート〕 この化合物は、上記の方法に従い、N−(4−O−デア
セチル−5′−ノルアンヒドロ−23−ビンブラスチノイ
ル)カルボヒドラジド1.4gおよび(+)−(ジエチル1
−アミノ−2−メチルプロピルホスホネート)0.5gから
出発して、製造される。
ノルアンヒドロ−23−ビンブラスチノイル)−1−アミ
ノ−2−メチルプロピルホスホネート〕 この化合物は、上記の方法に従い、N−(4−O−デア
セチル−5′−ノルアンヒドロ−23−ビンブラスチノイ
ル)カルボヒドラジド1.4gおよび(+)−(ジエチル1
−アミノ−2−メチルプロピルホスホネート)0.5gから
出発して、製造される。
室温で24時間攪拌した後に、溶媒を分離し、生成物1.45
gを得る。この生成物をエタノール4mlに溶解する。この
溶液を次いでLichroprep RP18(15〜25μm)500gを含
有するカラムを使用するクロマトグラフイにより精製す
る。このカラムはメタノールと0.01Mリン酸水素2ナト
リウム水溶液との混合物(70V:30V)により溶出する。
移動相の流速は28ml/分にセツトする。フラクシヨン540
〜590を集め、減圧の下に濃縮した後に、残留物をメチ
レンクロライドで抽出し、有機相を次いで、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させる。溶剤を蒸発させた後に、
(+)−〔ジエチルN−(4−O−デアセチル−5′−
ノルアンヒドロ−23−ビンブラスチノイル)−1−アミ
ン−2−メチルプロピルホスホネート〕が得られる。
gを得る。この生成物をエタノール4mlに溶解する。この
溶液を次いでLichroprep RP18(15〜25μm)500gを含
有するカラムを使用するクロマトグラフイにより精製す
る。このカラムはメタノールと0.01Mリン酸水素2ナト
リウム水溶液との混合物(70V:30V)により溶出する。
移動相の流速は28ml/分にセツトする。フラクシヨン540
〜590を集め、減圧の下に濃縮した後に、残留物をメチ
レンクロライドで抽出し、有機相を次いで、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させる。溶剤を蒸発させた後に、
(+)−〔ジエチルN−(4−O−デアセチル−5′−
ノルアンヒドロ−23−ビンブラスチノイル)−1−アミ
ン−2−メチルプロピルホスホネート〕が得られる。
収率;30%。
適量のエタノール性硫酸の添加後に、相当する硫酸塩が
生成される。
生成される。
(+)−〔ジエチルN−(4−O−デアセチル−5′−
ノルアンヒドロ−23−ビンブラスチノイル)−1−アミ
ノ−2−メチルプロピルホスホネート〕の硫酸塩に関
し、下記の核磁気共鳴スペクトルが得られた。
ノルアンヒドロ−23−ビンブラスチノイル)−1−アミ
ノ−2−メチルプロピルホスホネート〕の硫酸塩に関
し、下記の核磁気共鳴スペクトルが得られた。
例3 (−)−〔ジエチルN−(4−O−デアセチル−5′−
ノルアンヒドロ−23−ビンブラスチノイル)−1−アミ
ノ−2−メチルプロピルホスホネート〕 この化合物は、例2に記載の方法に従うが、(−)−
(ジエチル1−アミノ−2−メチルプロピルホスホネー
ト)を使用して、得られる。
ノルアンヒドロ−23−ビンブラスチノイル)−1−アミ
ノ−2−メチルプロピルホスホネート〕 この化合物は、例2に記載の方法に従うが、(−)−
(ジエチル1−アミノ−2−メチルプロピルホスホネー
ト)を使用して、得られる。
クロマトグラフイによる精製中に、フラクシヨン400〜5
00を集め、上記のとおりに処理する。
00を集め、上記のとおりに処理する。
収率:29% 例4 (+)−〔ジエチルN−(N−デホルミル−4−O−デ
アセチル−23−ビンクリスチノイル)−1−アミノ−2
−メチルプロピルホスホネート〕 ジクロロメタン50ml中のNa−デホルミル−4−O−デア
セチル−ビンスクリスチンアジド4.6gの溶液を室温で、
(+)−(ジエチル1−アミノ−2−メチルプロピルホ
スホネート)1.2gの存在の下に、24時間攪拌し、所望の
生成物を得る。この(+)−〔ジエチルN−(Na−デホ
ルミル−4−O−デアセチル−23−ビンクリスチノイ
ル)−1−アミノ−2−メチルプロピルホスホネート〕
を、次いで例2に記載の方法に従い、クロマトグラフイ
により精製する。
アセチル−23−ビンクリスチノイル)−1−アミノ−2
−メチルプロピルホスホネート〕 ジクロロメタン50ml中のNa−デホルミル−4−O−デア
セチル−ビンスクリスチンアジド4.6gの溶液を室温で、
(+)−(ジエチル1−アミノ−2−メチルプロピルホ
スホネート)1.2gの存在の下に、24時間攪拌し、所望の
生成物を得る。この(+)−〔ジエチルN−(Na−デホ
ルミル−4−O−デアセチル−23−ビンクリスチノイ
ル)−1−アミノ−2−メチルプロピルホスホネート〕
を、次いで例2に記載の方法に従い、クロマトグラフイ
により精製する。
収率:27% 例5 (−)−〔ジエチルN−(N−デホルミル−4−O−デ
アセチル−23−ビンクリスチノイル)−1−アミノ−2
−メチルプロピルホスホネート〕 この化合物は、例4に記載の方法に従うが、(−)−
(ジエチル1−アミノ−2−メチルプロピルホスホネー
ト)を使用し、製造される。得られた化合物は、例3に
記載の方法に従うクロマトグラフイにより精製する。
アセチル−23−ビンクリスチノイル)−1−アミノ−2
−メチルプロピルホスホネート〕 この化合物は、例4に記載の方法に従うが、(−)−
(ジエチル1−アミノ−2−メチルプロピルホスホネー
ト)を使用し、製造される。得られた化合物は、例3に
記載の方法に従うクロマトグラフイにより精製する。
収率:29% 例6 (+)−〔ジエチルN−(4−O−デアセチル−23−ビ
ンクリスチノイル)−1−アミノ−2−メチルプロピル
ホスホネート〕 例4の化合物3.7gをギ酸22mlと無水酢酸4mlとの混合物
中に溶解する。この反応混合物を室温で1時間保持し、
次いで氷冷水120mlで処理する。この溶液のpHを次い
で、氷冷アンモニア溶液の添加によりpH9にする。この
反応混合物をジクロロメタンで2回、抽出する。有機相
を塩類溶液で洗浄し、次いで水で1回洗浄し、次いで無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。この反応混合物を
減圧の下に濃縮し、所望の生成物3.5gを得る。この生成
物を分取HPLC(Lichroprep RP 18500g;溶出剤10-2 M Na
2HPO4/メタノール、40V:60V)により精製する。フラク
シヨン75〜140を採取し、溶剤を減圧の下に濃縮し、残
りの水性相は次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機
相を水で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧の下に濃縮す
る。純粋な生成物500mgが得られる。
ンクリスチノイル)−1−アミノ−2−メチルプロピル
ホスホネート〕 例4の化合物3.7gをギ酸22mlと無水酢酸4mlとの混合物
中に溶解する。この反応混合物を室温で1時間保持し、
次いで氷冷水120mlで処理する。この溶液のpHを次い
で、氷冷アンモニア溶液の添加によりpH9にする。この
反応混合物をジクロロメタンで2回、抽出する。有機相
を塩類溶液で洗浄し、次いで水で1回洗浄し、次いで無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。この反応混合物を
減圧の下に濃縮し、所望の生成物3.5gを得る。この生成
物を分取HPLC(Lichroprep RP 18500g;溶出剤10-2 M Na
2HPO4/メタノール、40V:60V)により精製する。フラク
シヨン75〜140を採取し、溶剤を減圧の下に濃縮し、残
りの水性相は次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機
相を水で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧の下に濃縮す
る。純粋な生成物500mgが得られる。
収率:13% 例7 (−)−〔ジエチルN−(4−O−デアセチル−23−ビ
ンクリスチノイル)−1−アミノ−2−メチルプロピル
ホスホネート〕 この化合物は例6に記載の方法に従うが、例5の化合物
を使用して得られる。
ンクリスチノイル)−1−アミノ−2−メチルプロピル
ホスホネート〕 この化合物は例6に記載の方法に従うが、例5の化合物
を使用して得られる。
得られた化合物は例6に記載の方法に従うが、フラクシ
ヨン200〜290を採取し、クロマトグラフイにより精製す
る。
ヨン200〜290を採取し、クロマトグラフイにより精製す
る。
例8 (+)−〔ジエチルN−(Na−デホルミル−4−O−デ
アセチル−23−ビンクリスチノイル)−1−アミノエチ
ルホスホネート〕 この化合物は、例4に記載の方法に従うが、(+)−
(ジエチル1−アミノエチルホスホネート)を使用し、
製造される。
アセチル−23−ビンクリスチノイル)−1−アミノエチ
ルホスホネート〕 この化合物は、例4に記載の方法に従うが、(+)−
(ジエチル1−アミノエチルホスホネート)を使用し、
製造される。
例9 (+)−〔ジエチルN−(4−O−デアセチル−23−ビ
ンクリスチノイル)−1−アミノエチルホスホネート〕 方法A この化合物は例6に記載の方法を使用し、例8の化合物
から製造される。
ンクリスチノイル)−1−アミノエチルホスホネート〕 方法A この化合物は例6に記載の方法を使用し、例8の化合物
から製造される。
方法B メチレンクロライド28mlおよび酢酸4ml中の(+)−
〔ジエチルN−(4−O−デアセチル−23−ビンブラス
チノイル)−1−アミノエチルホスホネート〕300mgの
溶液を、室温でアルゴンを泡立てて通すことによつて脱
気した後に、70℃に冷却させる。
〔ジエチルN−(4−O−デアセチル−23−ビンブラス
チノイル)−1−アミノエチルホスホネート〕300mgの
溶液を、室温でアルゴンを泡立てて通すことによつて脱
気した後に、70℃に冷却させる。
メチレンクロライド12ml中の過マンガン酸カリウム103m
gおよび18−クラウン−6クラウンエーテル290mgの溶液
を滴下して加える。
gおよび18−クラウン−6クラウンエーテル290mgの溶液
を滴下して加える。
反応が完了した時点で、反応混合物を5%強度のメタ重
亜硫酸ナトリウム19mlおよび濃アンモニア溶液10mlの氷
冷溶液中に注ぎ入れる。
亜硫酸ナトリウム19mlおよび濃アンモニア溶液10mlの氷
冷溶液中に注ぎ入れる。
生成するエマルジヨンをセライト上で濾過し、この濾液
をメチレンクロライド25mlで3回、抽出する。
をメチレンクロライド25mlで3回、抽出する。
有機相を集め、水10mlで洗浄し、次いで硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させる;溶剤を蒸発させ、所望の塩基を得
る。
ム上で乾燥させる;溶剤を蒸発させ、所望の塩基を得
る。
相当する硫酸塩を得るために、適量のエタノール性硫酸
を加える。
を加える。
総合収率:20% 薬理学的試験 例10 マウスにおけるP388白血病に対する抗腫瘍活性 B6D2F1株(F1:C57B16×DBA2)のマウス(n=6匹)
に、試験0日目に、106白血病細胞を懸濁状態で含有す
る生理食塩溶液0.4mlを腹腔内投与した。被験化合物
は、白血病細胞の接種後の1日目に、被験群に投与した
(i.p.)。被験群および対照群における動物の死亡率
を、接種後の60日間、記録した。30日間および60日間の
観察期間後に記録された生存数を表Iに示す。生存して
いる動物は長期間寛解であると考えた。無処置対照群C
の平均生存期間に対する被験群Tの平均生存期間に係る
パーセンテージ値(MST)を表IIに示す。125%以上のT/
C(MST)の数値は有意の抗腫瘍活性を示す。
に、試験0日目に、106白血病細胞を懸濁状態で含有す
る生理食塩溶液0.4mlを腹腔内投与した。被験化合物
は、白血病細胞の接種後の1日目に、被験群に投与した
(i.p.)。被験群および対照群における動物の死亡率
を、接種後の60日間、記録した。30日間および60日間の
観察期間後に記録された生存数を表Iに示す。生存して
いる動物は長期間寛解であると考えた。無処置対照群C
の平均生存期間に対する被験群Tの平均生存期間に係る
パーセンテージ値(MST)を表IIに示す。125%以上のT/
C(MST)の数値は有意の抗腫瘍活性を示す。
表Iおよび表IIの結果から明らかなように、本発明の化
合物は対照化合物であるビンブラスチンおよびビンクリ
スチンに比較して、およびまた、特許出願EP318,392に
記載の化合物の中で最も活性な化合物である、(+)−
〔ジエチル−N−(4−O−デアセチル−23−ビンブラ
スチノイル)−1−アミノ−2−メチルプロピルホスホ
ネート〕(NDVAMPP)に比較して、良好な抗腫瘍活性を
有する。実際に、例6の化合物は、NDVAMPPの投薬量の1
/2の少ない投薬量で、全部のマウスに対し治療性を示
す。
合物は対照化合物であるビンブラスチンおよびビンクリ
スチンに比較して、およびまた、特許出願EP318,392に
記載の化合物の中で最も活性な化合物である、(+)−
〔ジエチル−N−(4−O−デアセチル−23−ビンブラ
スチノイル)−1−アミノ−2−メチルプロピルホスホ
ネート〕(NDVAMPP)に比較して、良好な抗腫瘍活性を
有する。実際に、例6の化合物は、NDVAMPPの投薬量の1
/2の少ない投薬量で、全部のマウスに対し治療性を示
す。
例11 NUDE(LX1)マウスに移植されたヒト肺癌に対する抗腫
瘍活性 腫瘍の大きさが5mm×5mmである時点で、NUDEマウスを処
置する。被験化合物は、D0、D3、D6およびD9に、腹腔内
投与する。表IIIの結果に示されているように、本発明
の化合物は非常にきわ立つた抗腫瘍活性を有するのに対
し、ビンブラスチンは非常に僅かな活性を示すだけであ
る。
瘍活性 腫瘍の大きさが5mm×5mmである時点で、NUDEマウスを処
置する。被験化合物は、D0、D3、D6およびD9に、腹腔内
投与する。表IIIの結果に示されているように、本発明
の化合物は非常にきわ立つた抗腫瘍活性を有するのに対
し、ビンブラスチンは非常に僅かな活性を示すだけであ
る。
例12 インビトロ細胞毒性 指数関数的増殖相中のL1210細胞を完全培養培地(牛胎
児血清10%、グルタミン2nM、ペニリシン50単位/l、ス
トレプトマイシン50μg/mlおよびHEPES10nMを含有するR
PMI)で稀釈し、104細胞/mlの濃度を得る。
児血清10%、グルタミン2nM、ペニリシン50単位/l、ス
トレプトマイシン50μg/mlおよびHEPES10nMを含有するR
PMI)で稀釈し、104細胞/mlの濃度を得る。
化合物は9種の濃度(連続二倍稀釈)で試験し、細胞と
ともに48時間、培養する。次いで、比色検定法(Microc
ulture Tetrazolium Assay)によつて、生きている細胞
の数を定量する。
ともに48時間、培養する。次いで、比色検定法(Microc
ulture Tetrazolium Assay)によつて、生きている細胞
の数を定量する。
この結果はIC50として示す。この数値は、対照細胞の増
殖を50%抑制する、化合物濃度である。
殖を50%抑制する、化合物濃度である。
表IVの結果により証明されているように、本発明の化合
物は、対照化合物であるビンブラスチンおよびビンクリ
スチンに比較して、さらに良好な抗腫瘍活性を有する。
物は、対照化合物であるビンブラスチンおよびビンクリ
スチンに比較して、さらに良好な抗腫瘍活性を有する。
医薬製剤 例13 (+)−〔ジエチルN−(4−O−デアセチル−23−ビ
ンクリスチノイル)−1−アミノ−2−メチルプロピル
ホスホネート〕0.2mgを含有する注射製剤用の凍結乾燥
粉末 粉末1ビン当り: (+)−〔ジエチルN−(4−O− デアセチル−23−ビンクリ スチノイル)−1−アミノ− 2−メチルプロピルホスホネ ート〕 0.2mg 乳糖(無水) 10.0mg
ンクリスチノイル)−1−アミノ−2−メチルプロピル
ホスホネート〕0.2mgを含有する注射製剤用の凍結乾燥
粉末 粉末1ビン当り: (+)−〔ジエチルN−(4−O− デアセチル−23−ビンクリ スチノイル)−1−アミノ− 2−メチルプロピルホスホネ ート〕 0.2mg 乳糖(無水) 10.0mg
フロントページの続き (56)参考文献 欧州特許出願公開318392(EP,A)
Claims (7)
- 【請求項1】式I 〔式中、R1は、水素原子、または直鎖状または分枝鎖状
アルキル基を表わし、 R2およびR3は、同一または異なることができ、それぞれ
1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
キル基を表わし、 nは1または2に等しく、 R4はホルミル基を表わし、そして R5およびR6は、一緒になって二重結合を形成している
か、あるいはR5は水素原子を表わし、そしてR6はヒドロ
キシル基を表わす〕 で示され、ジアステレオマーの混合物または純粋異性体
の形態である化合物、それらのNb′−オキシドおよび医
学的に許容される、無機酸または有機酸によるそれらの
付加塩。 - 【請求項2】式Iに相当する化合物である(+)−〔ジ
エチルN−(Na−デホルミル−4−O−デアセチル−23
−ビンクリスチノイル)−1−アミノ−2−メチルプロ
ピルホスホネート)および医学的に許容される無機また
は有機酸によるその付加塩である、請求項1に記載の化
合物。 - 【請求項3】式Iに相当する化合物である、(+)−
〔ジエチルN−(4−O−デアセチル−23−ビンクリス
チノイル)−1−アミノ−2−メチルプロピルホスホネ
ート〕および医薬的に許容される、無機酸または有機酸
によるその付加塩である、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項4】式Iに相当する化合物である、(−)−
〔ジエチルN−(4−O−デアセチル−23−ビンクリス
チノイル)−1−アミノ−2−メチルプロピルホスホネ
ート〕および医薬的に許容される無機酸または有機酸に
よるその付加塩である、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項5】一般式Iで示される化合物の製造方法であ
って、ラセミ体形態または光学的純粋形態の、一般式II (式中、R1、R2およびR3の定義は、請求項1に記載の一
般式Iに係り上記した定義と同一の定義を有する) で示されるアミン化合物を式III: (式中、n、R5およびR6は、請求項1に記載の一般式Iに
係り上記した定義と同一の意味を有し、そしてR4は水素
原子またはメチル基を表わす) で示されれる化合物と反応させ、一般式Iにおいて、n、
R1、R2、R3、R5、およびR6が前記の意味を有し、そしてR4
が水素原子またはメチル基を表わす、相当する化合物
を、ジアステレオマーの混合物または純粋異性体の形態
で生成し、そして一般式Iにおいて、R4がホルミル基を
表わす化合物を生成するためには、次いで式Ia で示される化合物に、無水酢酸の存在の下に、ギ酸を作
用させ、あるいは ラセミ体形態または光学的純粋形態の、式IV (式中、R1、R2およびR3の定義は、請求項1に記載の式
Iに係り上記した定義と同一である) で示される化合物を、不活性溶媒中で、−40℃〜−75℃
の温度において、酸媒質中の過マンガン酸塩イオンで処
理し、請求項1に記載の一般式Iにおいて、nが2に等
しく、そしてR4がホルミル基を表わす、相当する化合物
を生成し、 その後に、 一般式Iで示される化合物を医薬的に許容される、無機
酸または有機酸により塩形成させ、あるいは これらの化合物を、酸素で飽和されている塩基性有機溶
媒によって、相当するNb′−オキシドに変換する、こと
を特徴とする製造方法。 - 【請求項6】活性成分として、請求項1〜4のいずれか
一項に記載の化合物を、医薬的に許容される、無毒性の
不活性担体または賦形剤と組合せて、または混合して、
含有する抗腫瘍組成物。 - 【請求項7】活性成分を0.1〜100mgの薬用量で含有す
る、請求項6に記載の抗腫瘍組成物。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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FR8910554 | 1989-08-04 | ||
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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ID=9384495
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2206668A Expired - Lifetime JPH075619B2 (ja) | 1989-08-04 | 1990-08-03 | 1―アミノメチルホスホン酸の新規なn―(23―ビンクリスチノイル)およびn―(5′―ノルアンヒドロ―23―ビンブラスチノイル)誘導体 |
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EP (1) | EP0412015B1 (ja) |
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EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
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HU165986B (ja) * | 1973-02-16 | 1974-12-28 | ||
US4307100A (en) * | 1978-08-24 | 1981-12-22 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Nor bis-indole compounds usable as medicaments |
US4210584A (en) * | 1979-01-15 | 1980-07-01 | Eli Lilly And Company | Vindesine synthesis |
LU84640A1 (fr) * | 1983-02-10 | 1984-11-08 | Onmichem S A | Nouveau procede d'obtention de la vincristine et du sulfate de vincristine |
US4619935A (en) * | 1983-03-17 | 1986-10-28 | Eli Lilly And Company | Stable oncolytic formulations |
US4522750A (en) * | 1984-02-21 | 1985-06-11 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic compositions of transferrin coupled to vinca alkaloids |
FR2623504B1 (fr) * | 1987-11-25 | 1990-03-09 | Adir | Nouveaux derives n-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 methylphosphonique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US4923876A (en) * | 1988-04-18 | 1990-05-08 | Cetus Corporation | Vinca alkaloid pharmaceutical compositions |
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- 1989-08-04 FR FR8910554A patent/FR2651348B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
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- 1990-07-27 ZA ZA905924A patent/ZA905924B/xx unknown
- 1990-08-01 US US07/561,065 patent/US5100881A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1990-08-03 AU AU60149/90A patent/AU625885B2/en not_active Ceased
- 1990-08-03 JP JP2206668A patent/JPH075619B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-03 ES ES90402226T patent/ES2060979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-03 AT AT90402226T patent/ATE109485T1/de active
- 1990-08-03 EP EP90402226A patent/EP0412015B1/fr not_active Expired - Lifetime
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