PL173643B1 - Sposób wytwarzania nowych połączonych cyklicznych poliamin o aktywności przeciwko HIV - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych połączonych cyklicznych poliamin o aktywności przeciwko HIV

Info

Publication number
PL173643B1
PL173643B1 PL92304125A PL30412592A PL173643B1 PL 173643 B1 PL173643 B1 PL 173643B1 PL 92304125 A PL92304125 A PL 92304125A PL 30412592 A PL30412592 A PL 30412592A PL 173643 B1 PL173643 B1 PL 173643B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
groups
hiv
group
bis
Prior art date
Application number
PL92304125A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary J. Bridger
Sreenivasan Padmanabhan
Renato T. Skerlj
David M. Thornton
Original Assignee
Johnson Matthey Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10706343&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL173643(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Johnson Matthey Plc filed Critical Johnson Matthey Plc
Publication of PL173643B1 publication Critical patent/PL173643B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych polaczonych cyklicznych poliamin o aktywnosci przeciwko HIV, o wzorze la Z-R-A'-R'-Y (la) w którym Z i Y oznaczaja identyczne cykliczne grupy poliaminowe o 9 do 20 czlonach i 3 do 6 atomach azotu w pierscieniu oddzielonych od siebie przez 2 lub wiecej atomów wegla, kazdy z R i R' oznacza grupe metylenowa przylaczona do atomów azotu w Z i Y, a aminowe atomy azotu sa poza tym niepodstawione, A' oznacza grupe fenylenowa, naftylenowa, pirydynowa, tiofenowa, bifenylenowa lub bipirydylowa, która moze byc podstawiona w pozycjach niewiazacych grupa alkilowa, tio, tioalkilowa, hydro- ksylowa, alkoksylowa, aminowa, nitrowa, chlorowcem, karboksylowa, karboksamidowa lub sulfonowa, z wylaczeniem zwiazków dla których Z i Y oznaczaja 14-czlonowe pierscienie tetraaza, a A' oznacza niepodstawiona grupe fenylenowa, znamienny tym,- ze cyklicznymi poliaminami Z' i Y', z których kazda stanowi poliamine odpowiadajaca wyzej zdefiniowanym grupom poliaminowym Z i Y i zawiera jeden niechroniony pier- scieniowy aminowy atom azotu, a wszystkie inne pierscieniowe aminowe atomy azotu sa chronione, dziala sie nukleofilowo na zwiazek o wzorze II, X-R-A'-R'-X (II) w którym R, R' i A' maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza aktywny podstaw- nik, który moze byc wyparty przez niechronione aminowe atomy azotu poliamin Z' i Y', po czym odszczepia sie grupy ochronne od pierscieniowych aminowych atomów azotu. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków o ogólnym wzorze Ia
Z-R-A'- R'-Y (Ia) w którym Z i Y oznaczają identyczne cykbczne grupy poliaminowe o 9 do 20 członach i 3 do 6 atomach azotu w pierścieniu oddzielonych od siebie przez 2 lub więcej atomów węgla, każdy z R i R' oznacza grupę metylenową przyłączoną do atomów azotu w Z i Y, a aminowe atomy azotu są poza tym niepodstawione,
A' oznacza grupę fenylenową, naftylenową, pirydynową, tiofenową, bifenylenową lub bipirydylową, która może być podstawiona w pozycjach niewiążących grupą alkilową, tio, tioalkilową, hydroksylową, alkoksylową, aminową, nitrową, chlorowcem, karboksylową, karboksyamidową lub sulfonową, z wyłączeniem związków, dla których Z i Y
173 643 oznaczają 14-członowe pierścienie tetraaza, a A' oznacza niepodstawioną grupę fenylenową, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.
Sposób według wynalazkU wytwarzania związków o wzorze Ia, polega na tym, że cyklicznymi poliaminami Z' i Y', w których każda stanowi poliaminę odpowiadającą wyżej zdefiniowanym grupom poliaminowym Z i Y i zawiera jeden niechroniony pierścieniowy aminowy atom azotu, a wszystkie inne pierścieniowe aminowe atomy azotu są chronione, działa się nukleofilowo na związek o wzorze II,
X-R-A'-R'-X (III w 'których R, R' i A' mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza aktywny podstawnik, który może być wyparty przez niechronione aminowe atomy azotu poliamin Z' i Y', po czym odszczepia się grupy ochronne od pierścieniowych aminowych atomów azotu. Podstawnik X korzystnie wybrany jest z grupy obejmującej Br, Cl, I, metanosulfonian, 4-tolilosulfonian i trifluorometanosulfonian.
Aminowe atomy azotu cyklicznych poliamin można chronić zgodnie z możliwościami i wiedzą chemików specjalistów syntezy, przy czym korzystnie stosuje się podstawianie grupą metanosulfonylową i/lub 4-tolilosulfonylową i/lub dietylofosforylową. Związki o wzorze II są znane.
Proces prowadzi się korzystnie przez poddanie reakcji dwóch równoważników chronionej poliaminy ze związkiem o wzorze II, w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl lub dimetyloformamid, tetrahydroftiaan lbb dioksan i w bbecnościzasady, na przykład węglanu sood lub wggłanu połauu. Proces prowadzi się na ogół w tembdsalurbe pokojowej do temperatury podwyższonej, uzyskując połączoną cząsteczkę o chronionzeh aminowych atomach azotu. Na ogół otrzymuje się mieszaninę produktów i stwierdzono, że korzystną metodą rozdzielania jest chromatografia na żelu krzemionkowym.
Etap ndszczepiama grup ochronnych prowadzi się zazwyczaj drogą ogrzewania pod chłodnicą zwrotną cząsteczki w mieszaninie wodnego HBr i kwasu octowego w przypadku grupy ochronnej mbtannsulfonykiwej i 4-tolilnsul0onylowej albo w przypadku grupy dietylofosOnrylnwbj w obecności chlorowodoru (gaz) z THF lub dinkkanib.
Związki te nadają się do leczenia infekcji wirusowych, zwłaszcza infekcji retrowirusowych, a w szczególności infekcji HIV, przy czym związki o wzorze I można stosować jako substancje czynne dla kompozycji farmaceutycznych, w sposobach ich wytwarzania i w sposobie leczenia, jak wyżej podano. Należy rozumieć, że w tych aspektach wynalazku objęte są postacie mezo, enancjomery i rozdzielone postacie optycznie czynne związków o wzorze I.
Sole addycyjne z kwasami, na przykład chlorowodorki, związków o wzorze I są również związkami aktywnymi według wynalazku.
Wytworzone sposobem według wynalazku związki mogą mieć postać określoną mianem pro-leki, to znaczy chronione postacie połączonych związków czkliczazca, które uwalniają związek po podaniu pacjentowi. Na przykład związek może zawierać grupę ochronną, która ulega oasrczepibniu drogą hydrolizy w płynach organizmu, np. w strumieniu krwi, uwalniając aktywny związek. Dyskusję o postaciach pro-leków można znaleźć w Smith and Williams', Introduction to the Principles of Drug Design, H. J. Smith, Wright, 2 wydanie, Londyn 1988.
Wynalazek ainibjsrh ilustrują następujące przykłady wytwarzania.
Przykład I . a) 2,3,5,6-tetrafluoro-p--kyleno-a,a' -diol
Do mieszanego roztworu kwasu perOlunrotereftalr)wegn (1,0 g, 4,2 mmoli) w bezwodnym THF (10 ml) w atmosferze suchego argonu wprowadza się borowodór. Wkrapla się kompleks THF (1,0 M roztwór w THF, 10 równoważników, 42 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując bezbarwny olej, a nadmiar borowodoru rozkłada się przez dnaanie bezwodnego metanolu (40 ml) i odparowanie (powtórzone trzykrotnie). Pozostałość traktuje się 5% wodnym kwasem solnym, po czym wartość pH mieszaniny doprowadza się do pH 9 za pomocą wodnego
173 643 roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje dichlorometanem (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się (MgSOą) i odparowuje, otrzymując 2,3,5,6-tetra-fluorop-ksyleno-α,α'-diol (0,75 g, 86%) w postaci białej substancji stałej, którą stosuje się bez dalszego oczyszczania.
b) dimezylan 2,3,5,6-tetrafluoro-p-ksyleno-a,a'-diolu
Do mieszanego roztworu 2,3,5,6-tetrafluoro-p-ksyleno-a,a' -diolu
Do mieszanego roztworu 2,3,5,6-tetrafluoro-p-ksyleno-a,a'-diolu (0,72 g, 3,4 mmoli) w dichlorometanie (40 ml) zawierającego trietyloaminę (1,2 ml, 2,5 równoważnika) wkrapla się chlorek metanosulfonylu (0,58 ml, 2,2 równoważnika) w temperaturze 0°C i mieszaninę pozostawia się przez noc do ogrzania do temperatury pokojowej. Roztwór przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 20 ml) i solanką (2 x 20 ml), po czym suszy (MgSOą) i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość zawiesza się w eterze i sączy, otrzymując dimezylan 2,3,5,6-tetrafluoro-p-ksyleno-a,a' diolu (0,9 g, 72%) w postaci białej substancji stałej.
c) 1,1'-[2,3,5,6-tetrafluoro-1, 4-fenyleno-bis- (metyleno) ]-bis-tris- (p-toluenosulfonylo) -1,4,8,11 -tetraazacyfdotetradekan
Dimezylan 2,3,5,6-tetrafluoro-p-ksyleno-a,a '-diolu (150 mg, 0,4 mmoli), monowodzian tris-(p-toluenosulfonylo)-1,4,8,11-tetraazacyldotetradekanu (826 mg, 1,2 mmoli, 3,0 równoważników) i węglan potasu (252 mg, 3,0 równoważników) w bezwodnym acetonitrylu (20 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, mieszając, w atmosferze argonu w ciągu 48 godzin, aż do wyczerpania całego wyjściowego materiału dimezylanowego; co potwierdza TLC (żel krzemionkowy, 2% metanol w dichlorometanie jako eluent). Mieszaninę odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w octanie etylu (40 ml) i przemywa nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (2 x 20 ml) i solanką (2 x 20 ml), po czym suszy (MgSOą) i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym, eluując 2% metanolem w dichlorometanie, uzyskując białą pianę, którą identyfikuje się za pomocą 1H-NMR i FAB-MS jako 1,r-[2,3,5,6-tetrafłuoro-1,4-fenyleno-bis-(metyleno)]-bis-tris-(ptoluenosulfonylo)-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan.
CyoHsóNsOuSóFą obliczono: C 56,05, H 5,78, N 7,47;
znaleziono: C 55,81, H 5,73, N 7,36.
d) 1,1' -[2,3,5,6-tetrafluoro-l, 4-fenyleno-bis- (metyleno) ]-bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan
1,r-[2,3,5,6-tetrafluoro-l,4ffenyleno-bis-(metyleno)]-bisttris-(pttoluenosuffonylo) -1,4,8,11-tetraazacylkotetradekan (200 mg, 0,13 mmoli) rozpuszcza się w mieszaninie kwasu octowego i kwasu bromowodorowego (48%) w stosunku objętościowym około 3:2 (10 ml) i ogrzewa do 100°C w ciągu 24 godzin, przy czym w tym czasie wytrąca się biały osad. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia, a osad odsącza się i przemywa kwasem octowym i eterem i suszy w próżni, otrzymując biały osad identyfikowany za pomocą jH-NMR, FAB-MS i analizy elementarnej jako dihydrat oktabromowodorku
1,-'-[2,3,5,6-t(ttrafluoro-l,4tfenyleno-bis--metyleno)]-bist-,4,8,Π-tetraazacyklotetrat dekanu (65 mg, 40%).
C28Hó2N8O2BrsF4 obliczono: C 26,73, H 4,96, N 8,90 znaleziono: C H 5,05, N 8,21
Ή NMR(D20)ó 1,75 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 2,58 (m, 8H), 2,85 (m, 8H), 3,15 (m, 16H), 3,84 (m, 4H)
Następujące związki wytwarza się, stosując metody analogiczne do opisanych powyżej w etapach b)-d):
Z 5-nitro-m-ksylenotα,α'-diolu otrzymuje się dihydrat oktabromowodorku 1,1-[5mtro-l,3-fenyleno-bist(metyleno)-bist1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu.
C28H65N9^4Br8 obliczono: C 27,31, H 5,31, N 10244 znaleziono: C 27,49, H 5,26, N £,,^5
173 643 *H NMR(D2O)ó 1,82 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,61 (m, 8H), 2,92 (m, 4H), 3,00-3,30 (m, 20H), 3,89 (s, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,97 (s, 2H)
Z 2,4,5,6-tetrachloro-m-ksyleno-a,a'-diolu otrzymuje się dihydrat oktabromowodorku 1, r-[2,4,5,6-tetrachloro-1,3-fenyleno-bis-(metyleno)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu.
C28H62NsO2Cl4Br8 obliczono: C 25,40, H 4,71, N 8,46 znaleziono: C 25,72, H 4,76, N 8,05 !H-NMR(D2O)ó 1,74 (m, 8H), 2,64 (m, 8H), 2,75 (m, 8H), 3,08 (m, 16H), 3,92 (s, 4H)
Przykład II. a) a/P-Dibromo-lFddimetylonaftalen
Do roztworu 1,4-dimetylonaftalenu (0,5 g, 3,2 mmoli) i nadtlenku benzoilu (0,08 równoważnika, 62 mg) w czterochlorku węgla (20 ml) wprowadza się N-bromosukcynimid (1,14 g, 2,0 równoważniki) i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, przy czym wytrąca się biały osad. Mieszaninę sączy się na gorąco (w celu usunięcia sukcynimidowego produktu ubocznego), po czym pozostawia do ochłodzenia w ciągu kilku godzin, przy czym wytrąca się biały krystaliczny osad. Osad ten odsącza się i suszy, otrzymując α,α-dibromek 1,4^c^ii^<^^^yl^i^ir^^^ilenu (143 mg, 50%).
Następny związek wytwarza się, stosując metody analogiczne do etapów c) i d) z przykładu I:
Z α,α'-dibromku 1,4-dimetylonaftalenu otrzymuje się tetrahydrat oktabromowodorku 1,Γ-[1,4-naftaleno-bis-(metyleno)]-bi--1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu.
C32H7^2^8O4Br8 obliczono: C 30,20, H 5,69, N 8,81 znaleziono: C 30,28, H 5,52, N 8,66
Ή NMR(D20) δ 1,70 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 2,70-3,00 (m, 24H), 3,10-3,30 (m, 8H), 4,25 (s, 4H), 7,59 (s, 2H), 7,81 (m, 2H), 8,28 (m, 2H)
Przykład III. a) l-Beozylr-5,13-di-(p-trlueorsulfooylo)-9-rnetaorsułaroylr1.5.9.13- tetbaazacykloheksadekao
Do roztworu chlorowodorku N,N-bis[3-(p-toluenosulfonyloamidopropylo)]-benzyloaminy (25 g) patent NL 6603655) w suchym DMF (800 ml) w atmosferze argonu wprowadza się wodorek sodu (10 równoważników) w małych porcjach w ciągu 3 godzin. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewa się do 60°C w ciągu 1 godziny, po czym pozostawia do ochłodzenia i nadmiar wodorku sodu usuwa drogą sączenia w atmosferze argonu. Przesącz przenosi się do innej suchej kolby, po czym roztwór ogrzewa do 100-110°C i wkrapla trimetanosulfonian bis-propanoloaminy (P. Moore, J. Chem., Soc. Dalton Trans 1985 (7) 1361-1364) (1,0 równoważnik) w DMF (500 ml) w ciągu 8 godzin, energicznie mieszając. Temperaturę utrzymuje się przy 100-110°C w ciągu dalszych 16 godzin, pozostawia do ochłodzenia, po czym mieszaninę wprowadza do wody z lodem (1500 ml) i otrzymany białawy osad odsącza się. Osad rozpuszcza się w dichlorometanie (250 ml) i roztwór przemywa wodą (5 x 50 ml), po czym suszy (MgSO4) i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując żółty olej. Po roztarciu z etanolem (200 ml) otrzymuje się krystaliczny osad biały, który odsącza się, przemywa niewielką ilością etanolu, a następnie eteru i suszy w próżni, otrzymując 1-benzylo5.13- di-(p-toluenosulfonylo)-9-metanosulfonylo-1,5,9,13-tetraazacyklohek-adekan (45%), który identyfikuje się za pomocą ^^l-NMR i FAB-MS.
b) 1,9-di- (p-tolueoosulaooylo)-5-metaoosutfooylo-l, 5,943-tetbaazacykloheksadekao
Do roztworu 1-benzyl^-^,i:^^(^i-(]p^1^<^]^iu(^no-s^i^l^(^^;^lo)-^?^^i^<^1ti^nosulfonylo-1,5,9,13tetraazacykloheksadekanu w kwasie mrówkowym (20 ml) wprowadza się wodorotlenek palladu na węglu (katalizator Pearlmansa) (4,0 g) i otrzymaną zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, mie-zając, w ciągu 72 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia, po czym sączy przez celit, a przesącz odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały bezbarwny olej rozpuszcza się w dichlorometanie (50 ml) i przemywa 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu (2 x 20 ml) i wodą (2 x 20 ml), a następnie suszy (MgSO4) i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując 3% metanolu w dichlorometanie i otrzymuje białą substancję stałą, którą identyfikuje się za pomocą 1HI-NMR i FAB-MS jako 1,9-di-(p-tolueno-sulfonylo)-5-metanosulfonylo-1,5,9,13-tetraazacykloheksadekan 1H NMR(CDCl3)<5 1,76 (quint, 4H, J=6,5 Hz), 1,99 (quint, 4H, J=7,1 Hz), 2,42 (s, 6H), 2,74 (t, 4H, J=6,4 Hz), 2,81 (2, 3H), 3,00-3,19 (m, 8H), 3,20-3,44 (m, 4H), 7,30 (d, 4H, J=8,2 Hz), 7,65 (d, 4H, J=8,2 Hz)
Mono-niechroniony tetraazacykloheksadekanowy układ makrocykliczny opisany w etapie b) stosuje się, jak opisano w przykładzie I etapy c) i d), do wytwarzania dimerów tetraazacykloheksadekanu.
Następujące związki wytwarza się w sposób analogiczny.
Z α,α-dibromo-m-ksylenu otrzymuje się heksahydrat oktabromowodorku 1,1-[1,3fenyleno-bis-(metyleno)]-bis-1,5,9,13-t etraazacykloheksadekanu.
C32H76N8O6Br8 obiiczono: C 29,29, H 6,15, N 8,,5^4 znaleziono: C 22,37, H 5,50, N 7,90 XH NMR(D2O)<5 1,90-2,30 (m, 16H), 3,20-3,60 (m, 32H), 4,55 (s, 4H), 7,60-7,80 (m, 4H)
Z α,α-dibromo-p-ksylenu otrzymuje się heksahydrat oktabromowodorku 1,1-[1,4fenyleno-bis-(metyleno)] -bis-1,5,9,13-tetraazacyklohek'sadekanu.
C^2lH76N8O6Br8 obHczono: C 22^,^2^, H 6,15, N 8,54 znaleziono: C 225,,^(^, H 5,-47, N 7,96 !H NMR(D2O)ó 1,80-2,10 (m, 16H), 3,04-3,45 (m, 32H), 4,38 (s, 481), 4,50 (5 4H)
Inne związki, które można wytwarzać zgodnie z wynalazłem, to: l,Γ[ll,3ffenyleno-b)s-(metyleno)]-bi)-1,5,9,13-tetraazacyldoheksadekan heksachlorowodorek 1,r-[1,3-fenyleno-bis-(metyleno)]-bis-1,5,9-triazacyklododekanu,
Ή NMR(D2O)ó 1,80-2,00 (m, 8H), 2,10 (m, 44H), 2,80 (m8 8,, , 3,00-3,0(m, 16H) 3,90 (s, 4H), 7,20-7,40 (m, 4H) haksachlorowodorek 1,Γ-[1,4-fenyleno-bis-(metyleno)]-biso1,5,9-triazacyklododekanu, 1H NMR(D2O)ó 1,80-2,00 (m, 8H), 2,10 (m, 4H), 2,84 (m, 8H), 3,00-3,20 (m, 16H), 3,92 (s, 4H), 7,34 (s, 4H)
Przykład IV. l,Γ[[3,3'-bffenyleno-b)S-(metyleno)]-biSotriso4p-toluenosulfonylo)-1,4,8,11-tetraakacyklotetradekan
Mieszaninę 4,4'-bis-(bromometylo)1,Γ-bifenylu (W. Wenner. J. Org. Chem. (1952), 17, 525-528) (200 mg, 0,59 mmoli), bezwodnego węglanu potasu (325 mg, 2,35 mmoli, 4 równoważniki) i tris-(p-toluenosulfonylo)-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu (801 mg, 1,18 mmoli, 2 równoważniki) w bezwodnym acetonitrylu (15 ml) miesza się w 50°C w atmosferze argonu. Po upływie 6 godzin mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia; dodaje się dichlorometan (75 ml) i sączy otrzymany roztwór. Przesącz odparowuje się w próżni, uzyskując szklistą białą substancję stałą. W wyniku chromatografii surowego produktu na kolumnie z żelem krzemionkowym (2,5 cm x 20 cm), eluując metanolem/dichlorometanem 1:160 obj./obj. otrzymuje się białą substancję stałą identyfikowaną za pomocą 1H-NMR jako l,Γ[[3,3'-bifenyleno-bis-(metyleno)]-bis-tri)(p-tolueno-sulfonylo)-1,4,8,Π-tetraakacyklotetradekan (665 mg, 76%).
Synteza związku J
Tetrahydrat oktabromowodorku 1,Γ-[3,3'-bifenyleno-bis-(metyleno)]obiso1,4,8,11tetraazacyklotetradekanu
Powyższą per-tosylowaną pochodną (450 mg, 0,30 mmoli) rozpuszcza się w lodowatym kwasie octowym (9 ml). Dodaje się kwas bromowodorowy (-48% wag./obj., Aldrich, 3,5 ml) i uzyskaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 24 godzin ciemno brunatny roztwór chłodzi się w kąpieli lodowej w ciągu 2 godzin,
173 643 przy czym wytrąca się białawy osad. Osad oddziela się drogą wirowania i przemywa lodowatym kwasem octowym (3 x 10 ml), a następnie eterem dietylowym (4 x 10 ml), po czym suszy się przez noc w próżni, otrzymując biały proszek, identyfikowany za pomocą Ή-NMR i analizy elementarnej jako tetrahydrat oktabromowodorku 1,r-[3,3'-bifenyleno-bis-(metyleno)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu (194 mg, 50%).
C^tHN&BrsOzi obliczono: C 31,46, H 5,70, N 8,63 znaleziono: C 31,30, H 5,68, N 8,60 1H NMR(D2))ó 2,00-2,30 (m, 8H), 3,14-3,70 (m, 32H), 4,37 (s, 4H), 7,54 (d, 2H, J=8, 1Hz), 7,68 (t, 2H, J=8, 1Hz), 7,84 (s, 2H), 7,86 (d, 2H, J=lHz)
Przykład V. l,l'[[4,4'((2,2'-bipirydyno)-bis(metyleno)]-bis-tris-(p-toluenosulfonylo)-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan
Mieszaninę 4,4'-bis-(bromometylo)-2,2'-bipirydyny (T.J. Meyer, Inorg. Chem. (1991), 30, 2942-2949) (200 mg, 0,57 mmoli), bezwodnego węglanu potasu (314 mg, 2,27 mmoli, 4 równoważniki) i tris-(p-toluenosulfonylo)-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu (774 mg, 1,14 mmoli, 2 równoważniki) w bezwodnym acetonitrylu (20 ml) miesza się w 50°C w atmosferze argonu w ciągu 2 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia i otrzymany roztwór sączy przez celit. Przesącz odparowuje się w próżni, uzyskując żółtą szklistą substancję stałą, którą oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (kolumna 3 x 20 cm), stosując trietyloaminę/metanol/dichlorometan 1:1:100 obj./obj. jako eluent. Otrzymuje się szklistą białą substancję stałą identyfikowaną za pomocą 1H-NMR jako 1,1'[4,4'-(2,('-bipirydyno)-bis-(metyleno)j-bis-tris-(p-toluenosulfonylo)-1,4,8,11-tetraazacyldotetradekan (600 mg, 70%).
Synteza związku K
Pentahydrat dekabromowodorku 1,Γ-[4,4'-(2,2'-bipirydyntt)-bis-(meylo)]-bis1,-4,8,11-tetraazacyklotetradekanu
Powyższą pochodną per-tosylenową (570 mg, 0,38 mmoli) rozpuszcza się w lodowatym kwasie octowym (6,5 ml). Dodaje się kwas bromowodorowy (-48%, wag./obj., Aldrich, 3,0 mmoli) i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Uzyskany ciemno brunatny roztwór chłodzi się w kąpieli lodowej w ciągu 2 godzin, przy czym wytrąca się białawy osad. Osad oddziela się drogą odwirowania i przemywa lodowatym kwasem octowym (3 x 10 ml), a następnie eterem dietylowym (5 x 10 ml) i suszy przez noc w próżni, otrzymując biały proszek identyfikowany za pomocą Ή-NMR i analizy elementarnej jako pentahydrat dekabromowodorku 1,1'-[4,4'-(2,2'bipirydrno)-bis-(metyleno)]-1,4,8,11-tetraazacrklotetradekanu (450 mg, 81%).
C32H76Nu)Br1o05 obliczono: C 25,97, H 5,17, N 9,46 znaleziono: C 26,07, H 4,57, N 9,47 ’H NMR(D2O)<5 2,00-2,34 (m, 8H), 3,04 (t, 2H, J=5, 2Hz), 3,25-3,75 (m, 30H), 4,34 (s, 4H), 7,98 (d, 2H, J=4, 2Hz), 8,62 (s, 2H), 8,85 (d, 2H, J=4, 2Hz)
Przykład VI. l,Γ[(2,6-piyddrnιo-bis-(metyleno)]-bis-tris-(p-tohlenosulfonylo)-1,4,8,11-tetraazacykłotetradekan
Mieszany roztwór bromowodorku 2,6-bis-(bromometylo)-pirydyny (M.E. Haeg, B.J. Whitlock i H.W. Whitlock Jr., J. Am. Chem. Soc., (1989), 111, 692) (131 mg, 0,378 mmoli), tris-(p-tolueno-sulfonylo)-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu (500 mg, 0,75 mmoli) i węglanu potasu (400 mg, 2,88 mmoli) w bezwodnym acetonitrylu (15 ml) ogrzewa się w 80°C w ciągu 22 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej 1 zatęża w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując 3% metanolu w dichlorometanie jako eluent i otrzymuje blado białą substancję stałą, którą identyfikuje się za pomocą 1H-NMR i FAB-MS jako 1,1'-[2,6-pirydyno -bis-(metyleno)]-bis-tris-(p-toluenosulfonylo)-1,4,8,11tetracyklotetradekan (500 mg, 93%).
Widmo masowe (FAB); m/e (natężenie względne); 1428 (M+l, 100), 1272 (35).
Synteza związku O
Tetrahydrat oktabromowodorku 1,1 '1,4,8,11tetraazacyklotetradekanu
Do mieszanego roztworu l,r-[2,6-pnydyno-bis-(metyleno)]-bis-tris-(p-toluenosulfonylo)-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu (500 mg, 0,35 mmoli) w kwasie octowym (16 ml) wprowadza się 48% kwas bromowodorowy (12 ml) i roztwór ogrzewa się do 110°C w ciągu 48 godzin, przy czym wytrąca się biały osad. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i osad odsącza się, przemywa kwasem octowym, a następnie eterem i suszy w próżni, otrzymując białą substancję stałą, którą identyfikuje się za pomocą 1H-NMR, 13C-ŃMR, FAB-MS i analizy elementarnej jako tetrahydrat oktabromowodorku 1,1'-[2,6-pirydyno-bis-(metyleno)]-bis1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu (230 mg, 65%).
CzrHTH^re obhczono: C 26,50, H 5,64, N 10,31, Br 52,29 znaleziono: C 26,91, H 5,31, N 10,08, Br 51,99
Widmo masowe (FAB); m/e (natężenie względne); 586 (M+HBr, 48), 584 (M+HBr, 50), 504 (M+1, 100), 201 (60).
NMR(D[O)ó 1,89 (m, 4H), 2,01 (m, 4H), 2,69 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 3,04-3,45 (m, 24H), 3,98 (s, 4H), 7,68 (d, 2H, J=8Hz), 8,19 (t, 1H, J= 8Hz)
Przykład VII. l,Γ-[3,5-piy'dyno-bi--(metyleno)]-bis-tris-(p-toluenosulfonylo) -1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan
Mieszany roztwór bromowodorku 3,5-bis-(bromometylo)-pirydyny (M. Momenteau, J. Mispelter, B. Loock i J.M. Lhoste, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1985), 61) (131 mg, 0,37 mmoli), tris-(p-toluenosulfonylo)-1,4,8,11-tetraazacyldotetradekanu (500 mg, 0,755 mmoli) i węglanu potasu (400 mg, 2,88 mmoli) w bezwodnym dimetyloformamidzie (15 ml) ogrzewa się w 70°C w ciągu 21 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i zatężą w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując 2% metanol w dichlorometanie jako eluent, otrzymując białą piankowatą substancję stałą, którą identyfikuje się za pomocą Ή-NMR i FB-MS jako 1,1'[3,5-pirydyno-bis-(metyleno )]-bis-tris-(p-toluenosulfonylo)-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan (320 mg, 78%).
Widmo masowe (FAB); m/e (natężenie względne); 1428 (M+l, 100), 1272 (45). Synteza związku P
Dihydrat nonabromowodorku 1,1'-[3,5-pirydyno-bis-(metyleno)]-bis-1,4,8,11 -tetraazacyldotetradekanu
Do mieszanego roztworu 1,1'-[3,5-pi^c^J^n(^-ł^ii^-(r^(^t^t^ll^^(^t)]-bi^^^t^^i^^(p-'toluenosulfonylo)-1,4,8,11-tetraazacykllo:etradekanu (320 mg, 0,224 mmoli) w kwasie octowym (12 ml) wprowadza się 48% kwas bromowodorowy (8 ml) i roztwór ogrzewa się do 100°C w ciągu 48 godzin, przy czym wytrąca się biały osad. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i osad odsącza się, przemywa kwasem octowym, a następnie eterem i suszy w próżni, otrzymując biały osad, który identyfikuje się za pomocą Ή-NMR, 13C-NMR, FAB-MS i analizy elementarnej jako dihydrat nonabromowodorku 1,Γ-[3,5-pirydyno-bis-(metyleno)]-bis-1,4,8,Π-tetraazacyklotetradekanu (150 mg, 53%).
C27H66NrO2Brr obliczono: C 25,56, H 5,21, N 9,94, Br 56,74 znaleziono: C 25,71, H 5,25, N 9,76, Br 56,28
Widmo masowe (FAB); m/e (natężenie względne); 586 (M+HBr, 39), 584 (M+HBr, 41), 504 (M+l, 60), 201 (100).
Ή NMR(D[O)ó 1,92 (m, 4H), 2,04 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 3,07-3,46 (m, 24H), 3,92 (s, 4H), 8,58 (s, 1H), 8,69 (s, 2H)
173 643
Przykład VIII. 1,1'-['1,3-fenyleno-bis-(metyleno)] bis-tris-(p-toluenosulfonylo)-1,4,7,l0-tetraazacyklododekan
Mieszany roztwór α,α'-dibromo-m-ksyleuu (225 mg, 0,722 mmoh), tris-(p-toluenosulfonylo)-1,4,7,10-tetraazacyldododekanu (M.F. Tweedle i inni, Inorg. Chem. (1992), 30, 1262] (600 mg, 0,942 mmoli) i węglanu potasu (400 mg, 2,88 mmoli] w bezwodnym acetonitrylu (12 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin w atmosferze argonu. Otrzymany nieprzezroczysty biały roztwór pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i osad odsącza się i przemywa acetonitrylem. Stałą pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie dichlorometanu (100 ml) i wody (12 ml). Fazę organiczną oddziela się i przemywa wodą (12 ml), suszy (MgSO4) i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość suszy się w próżni, uzyskując białą piankowatą substancję stałą, którą identyfikuje się za pomocą ‘H-NMR jako l,Γ[ll,3-fenyleno-b-s-(metyleno)]-bi-i tris-(p-trluenr-ulfoeylo)t1,4,7,1(--tetraazacyklodrdekan (330 mg, 21%).
Synteza związku Q
Heksabromowodorek 1,('-[1,3-fenylenrtbirt(metyleno)]-bir-1,4,7,10-tetraazacyklrdr dekanu
Do mieszanego roztworu 1,1'-[(,3-fenyleno-bts-(metyleeo)]ibiritris-(pttolueno-uli freyk-]i(,4,7,10-telraazacyklo-elradekaeu (330 mg, 0,24 mmoli) w bezwodnym metaerlu/tetrahydrofuranie (1:2, 12 ml) wprowadza się 3% amalgamat sodu (20 g) i dwuzasadowy fosforan sodu (400 mg). Mieszaninę reakcyjną miesza się energicznie w atmosferze argonu w 70°C w ciągu 41 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej, a roztwór znad osadu oddziela się od substancji stałych drogą dekantacji, a następnie zatęża w próżni. Do pozostałości dodaje się chloroform (20 ml) i wodę (2 ml) i fazę wodną ekstrahuje się chloroformem (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne zatęża się, otrzymując ilościowo lepki olej, który identyfikuje się za pomocą 1H-NMR jako 1,Γt[1,3-fenylenOibi--(metyleno]]-bis1,4,7,10-tetraazacyklododekan.
Przez mieszany roztwór (,('-[1,3-feeyleno-bis-(metyleno]]-bir-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu w etanolu (20 ml, 9ó%) przepuszcza się gazowy HBr w ciągu 12 minut, uzyskując natychmiast biały osad. Biały osad odsącza się, przemywa etanolem i eterem i natychmiast suszy w próżni w ciągu 48 godzin, otrzymując biały osad, który identyfikuje się za pomocą 1H-NMR, 13C-NMR, FAB-MS i analizy elementarnej jako hek-abrrmrwodrrek 1, Γ-[1,3-fenyleno-(metyleeo)]ibiSi1,4,7,10--elraazacyklΩdrdekanu (130 mg, 63%).
C27H52N8Br6 obliczono: C 30,92, H 5,(521, N 12,021, Br 21,43 znaleziono: C 31,09, H 2,80, N 11,90, Br 21,17
Widmo masowe (FAB); m/e (natężenie względne); 229 (M+HBr, 23), 227 (M+HBr, 22), 447 (M+1, 100), 277 (40), 182 (32).
'H NMR(D2O):5 2^,99 (br m, H)), 2,88 (br m, H)) , 3,03 bb r m, 8H), 3,99 (br m, 8H), 3,79 (s, 4H), 7,19-7,30 m, 3H), 7,30-741 (m, 1H)
Przykład IX. 1,Γt[l24-fenyleeo-bis-(metylenr)]-bis-triSi(p-toluenosulfonyi lr)-l2427,10ttetraazacyklrdodekae
Mieszaniny roztwór α,α'idibromotpik-ylenu (99 mg, 0,374 mmoli), tris-(p-tolueer-ulf(reylo)-(,4,7,10-tetraazacyklododekanu (472 mg, 0,748 mmoli) i węglanu potasu (320 mg, 2,24 mmoli) w bezwodnym acetonitrylu (12 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 14 godzin w atmosferze argonu. Otrzymany nieprzezroczysty biały roztwór pozostawia się do ochłodzenia do temperatury prkojrwej, a osad odsącza się i przemywa acetonitrylem. Stałą pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie dichlrromei tanu (120 ml) i wody (12 ml). Fazę organiczną oddziela się i przemywa wodą (12 ml), suszy (MgSO4) i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość suszy się w próżni, uzyskując białą substancję stałą, którą identyfikuje się za pomocą 1 H-NMR jako 1,1'
173 643 [1,4-0eayleno-bis-(metyleao)]-bis-tris-(p-tolubanku0naylo)-1,4,7,10-tetraazaeyklododekza (360 mg, 70%).
Widmo masowe (FAB); m/e (natężenie względne); 1371 (M+l, 12), 1217 (8).
Synteza związku R
Heksabromowodorek 1,Γ-[1,4-fbnylenn-bis-(metyleno)]-bis-1,4,7,10-tetraaraczklodndekanu
Do mieszanego roztworu 1,Γ-[l,4-fenzlenn-bis-Imbtzlenn)]-bis-tris-(p-toluennkulOnnzlo)-1,4,7,10-tetraazacyklαdodekaau (360 mg, 0,262 mmoli) w bezwodnym metanolu/sulfotlenku dimbtylowhm (1:5, 18 ml) wprowadza się 3% amalgamat sodu (23 g) i awuzasadowz fosforan sodu (400 mg). Mieszaninę reakcyjną miesza się energicznie w atmosferze argonu w 100°C w ciągu 4 godzm, po czym pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej, a ciecz znad osadu oddziela się od stałych składników drogą abkantacji i zatęża w próżni. Do pozostałości dodaje się chloroform (50 ml) i wodę (5 ml) i fazę wodną ekstrahuje chloroformem (3 x 50 ml). Połączone frakcje organiczne zatęża się, otrzymując ilościowo piznknwaty biały osad, który identyfikuje się za pomocą 'H-NMR jako 1,1'-[1,4-fenhlbnn-bis-(metylban)]-bis-1,4,7,10-tetraaracyldododbkan.
Przez mieszany roztwór 1,Γ-[1,4-Obnylenn-bis-(metzlbnn)]-bis-1,4,7,10-tetraaraczkłododekanu w etanolu (15 ml, 95%), przepuszcza się gazowy HBr w ciągu 15 minut, przy czym natychmiast wytrąca się biały osad. Biały osad odsącza się, przemywa etanolem i eterem i natychmiast suszy w próżni w ciągu 48 ęndria, uzyskując białą substancję stałą, którą identyfikuje się za pomocą XH-NMR, c-NMR, FaB-MS i analizy elementarnej jako aeksabromnwodorbk 1,Γ-[1,4-fenyleno-bis-(mbtzlenn)]-bis-1,4,7,ί0-tbtraaraczlyododekanu (115 mg, 47%).
C27H52NsBr6 obliczono: C 30,92, H 5,62, N 12,02, Br 51,43 rcalezionn: C 30,90, H 5,83, N 11,83, Br 51,19
Widmo masowe (FAB); m/e (natężenie względne); 529 (M+HBr, 40), 527 (M+HBr, 40), 447 (M+1, 58), 185 (100).
H NMR(D2O)ó 2,78 (t, 8H, J=5, 1Hz), 2,87 (br m, 8H), 3,02(t, 8H, J=5, 1Hz), 3,09 (br m, 8H), 3,75 (s, 4H), 7,26 (s, 4H)
Przykład X. 1J'-[2,5-Tiofeno-bis-(mbtylean)]-bis-tris-(p-tolubaosulfoayln)1,4,8,11 -tetraaracyklotetraabyan
Do roztworu monohydratu tris-p-tolueaokul0onyln-1,4,8,11-tetraazacyklotetradbkanu (1,0 g, 1,5 mmoli) i węglanu potasu (300 mg, 2,2 mmoli) w acetonitrylu (20 ml) wprowadza się 2,5-dichlorombtylo-tinfba (J.M. ΘιΟΟ^, L.F. Salisburh, J. Am. Chem. Soc., (1948), 70, 3416-3419) (137 mg, 0,76 mmoli) i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez noc, energicznie mieszając. Mieszaninę pozostawia się do oehłndzbma i osad odsącza się. Przesącz odparowuje się w próżni, a pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu (50 ml) i wodę (25 ml). Warstwę organiczną oddziela się, suszy (Nł2SO4) i odparowuje w próżni, otrzymując surowy produkt w postaci jasno brunatnego osadu. W wyniku chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol /40/1/) wyodrębnia się białą substancją stałą, identyfikowaną za pomocą 1H-NMR i FAB-MS jako 1,Γ-[2,5-tinfbno-bik-(metzlban)]-bis-tris-(p-trluenosulfnayln)-1,4,8,'11-tetraazzcyklotetraaekaa (315 mg, 29%).
Widmo masowe (FAB); m/e (natężenie względne); 1434 (M+l, 49), 1277 (31), 772 (100), 616 (30), 508 (24).
Synteza związku T
Oktabromowodorek 1,Γ-[2,5-tinfeno-bis-(mbtyleno)]-bis-1,4,8,11-tetraaracyylotbtrzdekanu
Do roztworu 1,Γ-[2,5-tiofbno-bis-(metyłeno)]-bis-tris-(p-tσluennsul0ocylG)-1,4,8,11tetraaracyłkotetradekanu (177 mg, 0,12 mmoli) w kwasie octowym (6 ml) wprowadza się kwas bromowndnrnwy (Aldrich, wodny 48%, 4 ml) i mieszaninę ogrzewa się pod
173 643 chłodnicą zwrotną, mieszając, w ciągu 16 godzin, przy czym wytrąca się jasno brązowy osad z ciemno brunatnego roztworu. Po ochłodzeniu dodaje się dalszą porcję kwasu octowego (10 ml) i odsącza osad, przemywa kwasem octowym (10 ml) i eterem (20 ml) i suszy w próżni, otrzymując białą substancję stałą, identyfikowaną za pomocą Ή-NMr i FAB-MS jako oktabromowodorek 1,1'-[2,5-tiofeno-bist(metyleno)]tbis14,8,1--tetraazacyklotetΓadekanu (82 mg, 97%).
Widmo masowe (FAB); m/e (natężenie względne); 591 (M+HBr, 26), 589 (M+HBr, 26), 509 (M+1, 22), 311 (23), 201 (71), 185 (100).
‘H NMR(D2O)ó 1,65-1,85(m, 8H), 2,95-3,43(m, 32H), 4,15 (s, 4H), 7,06 (s, 2H) Związki wytwarzane sposobem według wynalazku testuje się za pomocą metody
MTT. (J. Virol. Methods 120: 309-321 (1988)). Komórki MT-4 (2,5 x 104/zagłębienie) prowokuje się za pomocą HIV-1 (HTLV-IIIB) albo HIV-2 (LAV-2 ROD) w stężeniu 100 CCID50 i poddaje inkubacji w obecności różnych stężeń testowanych związków, które dodaje się natychmiast po prowokacji wirusem. Po upływie 5 dni hodowania w 37°C w inkubatorze CO2 liczbę komórek zdolnych do życia ocenia się metodą MTT (tetrazoliową). Aktywność przeciwwirusową i cytotoksyczność związków podaje się w poniższej tabeli jako IC50 («g/ml) i CC50 («g/ml). Potencjalną przydatność terapeutyczną ocenia się drogą wyliczenia wskaźnika selektywności (SI) odpowiadającego stosunkowi CC50 do IC50. Próbę kontrolną prowadzi się, stosując znane leczenie przeciwko HIV za pomocą AZT.
W tabeli 1 poniżej jako testowane związki stosuje się:
AZT: znany związek przeciwko HlV
C': 1,-/[[5-nitro-l,3-fenyleno-bis-(mey4eno)]-bis-1,4,8,1l-tetraazacyldotetradekan
D: l,Γ-[2,3,5,6-tetrafluoro-l,3-fenyleno-bis-(meylteno)ttbis-1,4,8,1l-tetraazacyldotetradekan
E: 1,r-[1,4-naftyleno-bis-(metyleno)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan
J, K, L, O, P O, R T: patrz powyższe przykłady wytwarzania
W: l,S'-[2,5-dimetylo-l,4-teyyteno-bis-(metyteno)t-bis-l,4,8,llttetraazacyklotetradekan
X: l,l,[[2,5-dichloro-l,4-fenyleno-bis-(metyleno)t--iis-l,4,8,11-ΐο^ί-azacylkotetradekan
Y: l,Γ[[2-bromo-l,4ffenyleno-bis-(metyleno)t-bis-l,4,841+073azacyklotetradekan
Tabela 1
Zw. HIV-1(IIIB) HIV-2(ROD)
IC50 mg/ml CC50 mg/ml SI IC50 mg/ml CC50 mg/ml SI
AZT <0,008 >1 >125 - -
C' 0,05 55 1100 0,07 55 756
D 0,01 60 6000 0,01 60 6000
E 0,07 71 1014 0,05 71 1420
J 0,16 >200 >1250 0,22 >200 >900
K 0,38 117 300 0,35 117 334
O 0,03 >500 >1,6x104 0,08 >500 >6,2 x 103
P 0,04 >500 >1,2x104 0,09 >500 >5,5 x103
Q 0,07 19 271 0,5 19 38
R 0,3 51 170 2,2 51 23
T 0,01 >500 >5,0x104 0,02 >500 >2,5 x 104
W 0,0076 >250 >3,2x104 0,0013 >250 >1,9x 105
X 0,0131 71,87 5461 0,0030 72,66 2,4 x104
Y 0,0075 >250 >3,2x104 0,0043 >250 >5,7 x10
173 643
Jak wynika z powyższego, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są wysoce aktywne przeciwko HIV-1 i -2, z niską toksycznością, w stosowanych testach io vitbo.
W przeciwieństwie do inhibitorów HIV-proteazy, związki wytwarzane sposobem według wynalazku nie blokują wytwarzania wirusa z komórek chronicznie zakażonych, wskazując, że działanie przeciwwirusowe występuje we wczesnej części procesu infekcji, przed lub w czasie integracji prowirusa, w celu dokładnego oznaczenia etapu, w którym związki wkraczają w cykl replikacji HIV, prowadzi się testowanie czasu wobec dodawania na komórkach MT4 zakażonych przez HIV-1 szczep IIIb przy dużej różnorodności wirusa, aby stwierdzić, że etapy replikacji wirusa są synchronizowane w całej populacji komórek. Testowane związki dodaje się w 1, 2, 3,....22, 23, 24 godzin po zakażeniu, a wytwarzania przeciwciał p24 określa się w 29 godzin po zakażeniu.
W zależności od etapu, w którym związki działają i zapotrzebowania na międzykomórkowy metabolizm, dodawanie związków może się opóźnić dla n godzin bez utraty aktywności. Siarczan dekstranu, który działa w etapie adsorpcji wirusa, musi być dodawany wraz z wirusem (n=0), aby być aktywnym. Dla AZT, który zgodnie z jego międzykomórkowym fosforylowaniem działa w etapie odwróconej transkryptazy, dodawanie do komórek można opóźnić do około 4 godzin (n=4) po infekcji. Dla pochodnej TIBO (R82913), która nie wymaga międzykomórkowej transformacji zanim może działać na odwróconą transkryptazę, dodawanie można opóźnić o dalsze 2 godziny (n=6). Inhibitor proteazy Po31-8959, który działa w późnym okresie cyklu wirusa (ugrupowanie dojrzałego wirusa), jest jeszcze skuteczny, jeśli jest dodany do 12 godzin po infekcji (n=12).
Związki o wzorze Ia można więc stosować do leczenia i/lub zapobiegania w przypadku infekcji HIV, same lub w zestawieniu z innymi substancjami czynnymi. Odpowiednia dawka może oczywiście zmieniać się w zależności na przykład od stosowanego związku o wzorze Ia, gospodarza, sposobu podawania i rodzaju oraz stopnia leczonego schorzenia. Jednakże na ogół zadowalające wyniki u ludzi uzyskuje się przy dawce dziennej od około 0,01-20 mg/kg wagi ciała. Wskazana dawka dzienna u ludzi wynosi od około 0,7 mg do około 1400 mg związku o wzorze Ia korzystnie podawana na przykład w dawkach podzielonych do 4 razy dziennie.
Związki o wzorze Ia można podawać dowolną drogą konwencjonalną, zwłaszcza dojelitowo, korzystnie doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek albo w postaci ciekłej, np. jako syrop; albo pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zawiesin do podawania dożylnego lub podskórnego.
Związki o wzorze Ia można podawać w postaci wolnej zasady albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami lub kompleksów z metalami. Takie sole i kompleksy można wytwarzać w sposób konwencjonalny, jak opisano w przykładach, i wykazują one ten sam rząd aktywności, co wolne zasady. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze Ia można wytwarzać w sposób konwencjonalny. Dawka jednostkowa zawiera na przykład od około 0,5 mg do około 100 mg związku o wzorze Ia w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (9)

Zastrzeżenia patentowe
1 przeprowadzaniu tej kompozycji w postać odpowiednią do podawania pacjentowi. Sposób leczenia pacjenta zakażonego HIV, polega na podawaniu takiemu pacjentowi skutecznej dawki tego związku. Należy rozumieć, że leczenie obejmuje też profilaktyczne traktowanie pacjentów z ryzykiem, w związku z obserwowanymi właściwościami ochronnymi. Związki te można również stosować w sposobie traktowania komórek ludzkich zakażonych HIV lub prowokowanych HIV w celu zapobiegania lub modulacji mnożenia HIV, przy czym podaje się do tych komórek skuteczną dawkę tego związku. Podczas gdy opis ten ukierunkowany jest zwłaszcza na zwalczanie HIV, wynalazek obejmuje inne aspekty, w których można leczyć inne choroby, włącznie na przykład z infekcjami bakteryjnymi.
Opisano 2,2'-dimer cyklamu jako wyodrębniony w ilości 2% produkt uboczny w syntezie cyklamu. (1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan) (Berefield i inni, J. C. S. Chem. Comm. (1981), 302). Stwierdzono, że związek ten jest nierozpuszczalny w wodzie. Wynalazcy są zdania, że nierozpuszczalny 2,2'-bicyklam jest mieszaniną enancjomerów 2R, 2'R i 2S, 2'S; scharakteryzowali oni dimer rozpuszczalny, który prawdopodobnie stanowi izomer mezo 2R, 2'S. Izomer 6,6'-bicyklamu został opisany przez Fabrizzi i innych, Inorg. Chem. 25, 2671 (1986). Pewne N,N'-połączone związki bicykliczne zostały opisane przez Ciampólini i innych, Inorg. Chem. 26, 3527 (1987). Dla związków tych nie podano żadnej aktywności biologicznej.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 156 683 opisane są monocykliczne i bicykliczne związki makrocykliczne o aktywności biologicznej w dziedzinie regulowania poziomu sodu, potasu i wapnia u ssaków. Dodatkowo stwierdzono, że specyficzna grupa N-alkilowanych związków monocyklicznych wykazuje działanie przeciwko wirusom grupy A2 w modyfikowanym teście Hermanna na tkance fibroblastowej kurczaka. Stwierdzono także, że korzystnymi związkami tworzącymi kompleksy o większej trwałości są związki wykazujące trzy mostkowe łańcuchy pomiędzy atomami azotu stanowiącymi głowicę mostku, to jest połączone związki bicykliczne.
W opisie EP-A-0296522 ujawniono pewne funkcjonalnie zmodyfikowane cykliczne poliaminy, obejmujące poliaminy znane jako cyklam, które dają kompleksy z rodem 1 mogą być związane z przeciwciałem lub jego fragmentem. W opisie tym nie ujawniono aromatycznych połączonych poliamin cyklicznych, opisanych w niniejszym wynalazku, ani ich aktywności przeciwwiruśowej.
W opisie EP-A-0305320 również ujawniono szereg modyfikowanych cyklicznych poliamin, lecz nie opisano identycznych cyklicznych poliamin połączonych razem.
W opisie WO-A-9105762 ujawniono poliaminy użyteczne z powodu ich wielopunktowej aktywności chelatującej, lecz nie opisano połączonych cyklicznych poliamin.
Opis WO-A-9216494 ujawnia poliaminy długołańcuchowe, ewentualnie połączone z cykliczną poliaminą, stosowane jako środki przeciwko HIV. Nie opisano cząsteczek
173 643 składających się z dwóch cyklicznych poliamin, połączonych przez aromatyczne ugrupowanie łączące.
Stwierdzono, że polepszoną aktywność wykazują połączone związki cykliczne o ogólnym wzorze 1
Z-R-A- R'-Y (I) w którym Z i Y oznaczają identyczne cykliczne grupy poliaminowe zawierające
1. Sposób wytwarzania nowych połączonych cyklicznych poliamin o aktywności przeciwko HIV, o wzorze la
Z-R-A'-R'-Y (Ia) w którym Z i Y oznaczają identyczne cykliczne grupy poliaminowe o 9 do 20 członach i 3 do 6 atomach azotu w pierścieniu oddzielonych od siebie przez 2 lub więcej atomów węgla, każdy z R i R' oznacza grupę metylenową przyłączoną do atomów azotu w Z i Y, a aminowe atomy azotu są poza tym niepodstawione, A' oznacza grupę fenylenową, naftylenową, pirydynową, tiofenową, bifenylenową lub bipirydylową, która może być podstawiona w pozycjach niewiążących grupą alkilową, tio, tioalkilową, hydroksylową, alkoksylową, aminową, nitrową, chlorowcem, karboksylową, karboksamidową lub sulfonową, z wyłączeniem związków dla których Z i Y oznaczają 14-członowe pierścienie tetraaza, a A' oznacza niepodstawioną grupę fenylenową, znamienny tym, że cyklicznymi poliaminami Z' i Y', z których każda stanowi poliaminę odpowiadającą wyżej zdefiniowanym grupom poliaminowym Z i Y i zawiera jeden niechroniony pierścieniowy aminowy atom azotu, a wszystkie inne pierścieniowe aminowe atomy azotu są chronione, działa się nukleofilowo na związek o wzorze II,
X-R-A'-R'-X (II) w którym R, R' i A' mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza aktywny podstawnik, który może być wyparły przez niechronione aminowe atomy azotu poliamin Z' i Y', po czym odszczepia się grupy ochronne od pierścieniowych aminowych atomów azotu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że podstawianie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika i w obecności zasady.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że atomy azotu cyklicznych poliamin chroni się grupami metanosuffonylowymi i/lub 4-tolilosulfonylowymi i/lub dietylofosforylowymi.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że odszczepianie grup ochronnych prowadzi się w mieszaninie HBr i kwasu octowego w przypadku grupy ochronnej metanosulfonylowej i 4-tolilosulfonylowej albo za pomocą HCl w THF lub dioksanie w przypadku dietylofosforylowej grupy ochronnej.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym A' oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylenową albo podstawioną lub niepodstawioną grupę naftylenową.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych połączonych cyklicznych poliamin o aktywności przeciwko HIV wykazujących w testach in vitro aktywność wobec komórek zakażonych wirusem ludzkiego niedoboru odpornościowego.
Choroba ta znana jako zespół niedoboru odpornościowego nabytego (AIDS) powodowana infekcją HIV wywołała wielki wysiłek badawczy ze względu na skutki tej choroby dla zakażonych osobników oraz ze względu na niebezpieczeństwo rozszerzania się tej choroby na szersze grupy populacji.
Na ogół, chociaż proponowano różne chemo-terapeutyczne sposoby leczenia i niektóre związki okazały się potencjalną podstawą
173 643 leczenia, wciąż jeszcze istnieje zapotrzebowanie na rozwiązanie alternatywne. W szczególności wiele środków leczniczych, takich jak związek znany jako AZT, wykazuje wysoką toksyczność wobec komórek i pożądane jest znalezienie związków 0 niższej toksyczności.
Dodatkowym problemem klinicznym u ludzi jest rozwój odporności wobec AZT.
Stwierdzono, że grupa związków wykazuje właściwości ochronne w badaniach in vitro wobec komórek prowokowanych przez HIV-1 i/lub HIV-2 i w związku z tym może znaleźć zastosowanie do leczenia AIDS i zespołu związanego z AIDS oraz innych zakażeń wirusowych i zwłaszcza retrowirusowych.
Tak więc, niżej określone związki znajdują zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia pacjentów zakażonych HIV. Kompozycje farmaceutyczne zawierają taki związek w kombinacji lub w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub zaróbką i służą do leczenia pacjentów zakażonych HIV. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjenta zakażonego HIV, polega na zestawieniu niżej zdefiniowanego związku z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub zaróbką,
9 do 20 członów pierścienia i 3 do 6 aminowych atomów azotu w pierścieniu oddzielonych od siebie przez 2 lub więcej atomów węgla,
A oznacza grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną, inną niż grupa chinolinowa, każdy z R i R' oznacza grupę metylenową przyłączoną do aminowego atomu azotu w Z i Y, aminowe atomy azotu są poza tyra niepodstawione.
W powyższym wzorze cykliczne grupy poliaminowe mogą być podstawione lub niepodstawione, przy czym odpowiednimi podstawnikami są grupy alkilowe i/lub arylowe, np. zawierające do 10 atomów węgla, oraz inne atomy lub grupy, które nie wywierają istotnego niekorzystnego wpływu na aktywność lub toksyczność związków. Korzystne grupy zawierają 10 do 15 członów pierścienia, a korzystna liczba aminowych atomów azotu wynosi 3 lub 4.
Aromatyczna lub heteroaromatyczna grupa A wiąże Y i Z poprzez łączące grupy R i R'. Grupa A może oznaczać fenyl albo skondensowaną grupę aromatyczną, taką jak naftyl, grupę heterocykliczną, taką jak pirydyl lub tiofenyl, skondensowaną grupę heterocykliczną albo połączoną grupę aromatyczną i/lub połączoną grupę heteroaromatyczną, na przykład bifenyl lub bipirydyl. Grupy A mogą być również podstawione w pojedynczych lub wielokrotnych pozycjach niewiążących grupami będącymi donatorami elektronów, takimi jak alkil, tio, tioalkil, hydroksyl, alkoksyl, grupa aminowa i ich pochodne, albo grupami lub atomami odciągającymi elektrony, np. grupami nitrowymi, atomami chlorowca, grupami karboksylowymi, grupami kwasu sulfonowego i ich pochodnymi.
Niektóre spośród powyżej zdefiniowanych związków aktywnych są znane (patrz Inorg. Chem. 26 (1987), str. 3527-3533 oraz J. Chem. Soc, Chem. Commun, (1991), 206, 207).
Natomiast przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych połączonych cyklicznych poliamin o ogólnym wzorze la zdefiniowanym poniżej.
W opisie EP 0434385 grupa wiążąca jest wybrana albo z grup alkilenowych albo arylowych. W związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku grupy łączące są grupami alkiłenowymi połączonymi grupą aromatyczną lub heteroaromatyczną.
W opisie EP 0434385 nie ma żadnej sugestii ani ujawnienia, które dotyczyłyby związków wytwarzanych sposobem według wynalazku i żadnej wskazówki, że takie związki będą wykazywały dużo lepszą aktywność.
Związek C z opisu EP 0434385 ma wartość IC50 przeciw HIV-1 wynoszącą 0,12 /ig/ml, zaś wartość IC50 przeciw HVI-2 wynoszącą 0,62 /ig/ml. Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe związki wykazują o wiele wyższą aktywność (tabela 1 poniżej) przeciwko HIV-1 i HIV-2 w porównaniu z tym znanym związkiem.
PL92304125A 1991-12-16 1992-12-16 Sposób wytwarzania nowych połączonych cyklicznych poliamin o aktywności przeciwko HIV PL173643B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919126677A GB9126677D0 (en) 1991-12-16 1991-12-16 Improvements in chemical compounds
PCT/GB1992/002334 WO1993012096A1 (en) 1991-12-16 1992-12-16 Linked cyclic polyamines with activity against hiv

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL173643B1 true PL173643B1 (pl) 1998-04-30

Family

ID=10706343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92304125A PL173643B1 (pl) 1991-12-16 1992-12-16 Sposób wytwarzania nowych połączonych cyklicznych poliamin o aktywności przeciwko HIV

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5583131A (pl)
EP (2) EP1223166A1 (pl)
JP (1) JP3375961B2 (pl)
KR (1) KR100286235B1 (pl)
AT (1) ATE273964T1 (pl)
AU (1) AU661086B2 (pl)
CA (1) CA2125978C (pl)
CZ (1) CZ286928B6 (pl)
DE (2) DE69233401T2 (pl)
DK (1) DK0619813T3 (pl)
ES (1) ES2224096T3 (pl)
FI (1) FI942849A0 (pl)
GB (1) GB9126677D0 (pl)
HK (2) HK1049328A1 (pl)
HU (1) HU224013B1 (pl)
IL (1) IL103984A (pl)
MX (1) MX9207316A (pl)
MY (1) MY110897A (pl)
NL (1) NL300425I1 (pl)
NO (2) NO305984B1 (pl)
NZ (1) NZ246179A (pl)
PL (1) PL173643B1 (pl)
PT (1) PT619813E (pl)
RU (1) RU94031208A (pl)
WO (1) WO1993012096A1 (pl)
ZA (1) ZA929632B (pl)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9126677D0 (en) 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9318550D0 (en) * 1993-09-07 1993-10-20 Nycomed Salutar Inc Chelants
GB9400411D0 (en) * 1994-01-11 1994-03-09 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
US5663161A (en) 1995-02-17 1997-09-02 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-viral triaza compounds
US5612478A (en) * 1995-03-30 1997-03-18 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US5606053A (en) * 1995-05-02 1997-02-25 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US6506770B1 (en) 1996-06-06 2003-01-14 Anormed, Inc. Antiviral compounds
GB9511357D0 (en) * 1995-06-06 1995-08-02 Johnson Matthey Plc Improved antiviral compounds
US5608061A (en) * 1995-08-02 1997-03-04 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US7087648B1 (en) * 1997-10-27 2006-08-08 The Regents Of The University Of California Methods for modulating macrophage proliferation using polyamine analogs
JP2002529502A (ja) 1998-11-17 2002-09-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 血小板減少症の治療法
US6365583B1 (en) 1999-02-02 2002-04-02 Anormed, Inc. Methods to enhance white blood cell count
US6750348B1 (en) 1999-03-24 2004-06-15 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
CN1219780C (zh) * 1999-03-24 2005-09-21 阿诺麦德股份有限公司 结合趋化因子受体的杂环化合物
JP2002543126A (ja) * 1999-05-03 2002-12-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｘｃｒ−４受容体アンタゴニスト−トロンボポエチン模倣物
CA2389545C (en) * 1999-12-17 2010-08-31 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
JP3759456B2 (ja) * 2000-02-22 2006-03-22 ブルーワー サイエンス アイ エヌ シー． 化学蒸着により蒸着される反射防止有機ポリマーコーティング
TR200300322T2 (tr) 2000-09-15 2003-09-22 Anormed Inc. Kemokin alıcısını bağlayan heterosiklik bileşikler
NZ524651A (en) 2000-09-15 2005-08-26 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds for the treatment of HIV or FIV
BR0113931A (pt) 2000-09-15 2004-01-13 Anormed Inc Compostos heterocìclicos ligantes receptores de quimiocinas
US6489472B2 (en) 2000-09-29 2002-12-03 Anormed, Inc. Process for preparation of N-1 protected N ring nitrogen containing cyclic polyamines and products thereof
DE10117206A1 (de) * 2001-04-06 2002-10-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von halogensubstituierten Dibenzylalkoholen, diese halogensubstituierten Dibenzylalkohole sowie deren Verwendung
NZ530169A (en) * 2001-07-31 2007-04-27 Anormed Inc Methods to mobilize progenitor/stem cells
US7169750B2 (en) * 2001-07-31 2007-01-30 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
NZ531482A (en) 2001-09-12 2007-04-27 Anormed Inc Synthesis of enantiomerically pure amino-substituted fused bicyclic rings
AU2002357379A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
US7354932B2 (en) 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
CN1319967C (zh) * 2002-01-18 2007-06-06 安斯泰来制药有限公司 2－酰基氨基噻唑衍生物或其盐
EP1613613B1 (en) * 2003-04-11 2021-06-02 Genzyme Corporation Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
US7501518B2 (en) * 2003-04-22 2009-03-10 Genzyme Corporation Methods of making 2,6-diaryl piperidine derivatives
AU2004232361A1 (en) 2003-04-22 2004-11-04 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
US7498346B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
EP1708703A4 (en) * 2003-12-11 2008-04-09 Anormed Inc CHEMOKIN RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
RU2006136381A (ru) * 2004-03-15 2008-04-27 Анормед, Инк. (Ca) Способ получения антагониста cxcr4
ES2355834T3 (es) * 2004-08-05 2011-03-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Método para la producción de un bencenodimetanol sustituido con halógeno.
BRPI0514343A (pt) * 2004-08-13 2008-06-10 Anormed Inc combinações de quimiocinas para mobilizar células progenitoras/tronco
TW200619206A (en) * 2004-09-29 2006-06-16 Anormed Inc Chemokine-binding heterocyclic compound salts, and methods of use thereof
US9789171B2 (en) 2004-11-05 2017-10-17 The General Hospital Corporation Anti-fugetactic agents for the treatment of ovarian cancer
WO2006138350A2 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Anormed Inc. Chemokine receptor binding compounds
BRPI0614801A2 (pt) * 2005-08-16 2009-05-19 Genzyme Corp compostos de ligação a receptor de quimiocina
US20070043012A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Bridger Gary J Methods to enhance chemotherapy
JP2009514941A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 アステラス製薬株式会社 血小板減少症を治療する化合物および方法
ZA200806108B (en) 2006-01-24 2009-10-28 Sumitomo Chemical Co Method for producing halogen-substituted benzenedi-methanol
WO2007106063A2 (en) * 2006-02-24 2007-09-20 Genzyme Corporation Methods for increasing blood flow and/or promoting tissue regeneration
MX2009001272A (es) * 2006-08-02 2009-02-11 Genzyme Corp Terapia de combinacion.
AR062271A1 (es) * 2006-08-07 2008-10-29 Genzyme Corp Uso de una cantidad efectiva de al menos un inhibidor de cxcr4, al menos un agonista de cxcr2 y g-csf para movilizar las celulas progenitoras y/o celulas madre
ES2470333T3 (es) * 2006-08-08 2014-06-23 Akarx, Inc. Composiciones y métodos para aumentar los niveles de plaquetas de la sangre en humanos
WO2008109076A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Oxigene, Inc. Methods for enhancing the efficacy of vascular disrupting agents
WO2008156659A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 Children's Hospital & Research Center At Oakland Method of isolating stem and progenitor cells from placenta
US9241898B2 (en) 2008-03-11 2016-01-26 Yale University Compositions and methods for controlled delivery of inhibitory ribonucleic acids
US9822364B2 (en) 2008-03-11 2017-11-21 Yale University Compositions and methods for controlled delivery of inhibitory ribonucleic acids
EP2149567A1 (en) * 2008-07-18 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyclic polyamines for binding phosphatidylserine
US8771677B2 (en) * 2008-12-29 2014-07-08 Vladimir B Serikov Colony-forming unit cell of human chorion and method to obtain and use thereof
PL2709991T3 (pl) 2011-05-16 2021-04-06 Genzyme Corporation Zastosowanie antagonistów CXCR4 w leczeniu zespołu WHIM, mielokateksji, neutropenii i limfocytopenii
US9895451B2 (en) 2011-12-02 2018-02-20 Yale University Formulations for targeted release of agents to low pH tissue environments or cellular compartments and methods of use thereof
WO2013082529A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Yale University Enzymatic synthesis of poly(amine-co-esters) and methods of use thereof for gene delivery
US10465042B2 (en) 2011-12-02 2019-11-05 Yale University Poly(amine-co-ester) nanoparticles and methods of use thereof
WO2014125499A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Natco Pharma Limited Improved and commercially viable process for the preparation of high pure plerixafor base
PT107018A (pt) * 2013-06-20 2014-12-22 Inst Superior Técnico Síntese e uso de ciclamas com atividade antibacteriana
EP3038617A1 (en) 2013-08-30 2016-07-06 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Method for treating amyotrophic lateral sclerosis by inhibition of cxcr4/cxcl12 signaling
ES2964536T3 (es) 2014-05-09 2024-04-08 Univ Yale Partículas recubiertas con poliglicerol hiperramificado y métodos para su preparación
US11918695B2 (en) 2014-05-09 2024-03-05 Yale University Topical formulation of hyperbranched polymer-coated particles
WO2016081621A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Yale University Formulations for targeted release of agents under low ph conditions and methods of use thereof
US10682422B2 (en) 2014-11-18 2020-06-16 Yale University Formulations for targeted release of agents under low pH conditions and methods of use thereof
EP3050574B1 (en) 2015-01-28 2019-10-09 Universite De Bordeaux Use of plerixafor for treating and/or preventing acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease
KR20180021685A (ko) 2015-04-25 2018-03-05 더 제너럴 하스피털 코포레이션 암 치료용 항-기피주성제와 항암제 조합 요법 및 조성물
AU2016269839B2 (en) 2015-06-03 2021-07-08 The University Of Queensland Mobilizing agents and uses therefor
KR20180043360A (ko) 2015-09-02 2018-04-27 프레세니어스 카비 온콜로지 리미티드 자일렌 결합된 사이클램 화합물의 제조방법
WO2017049208A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 The General Hospital Corporation Dba Massachusetts General Hospital Localized delivery of anti-fugetactic agent for treatment of cancer
ES2907489T3 (es) 2015-12-14 2022-04-25 X4 Pharmaceuticals Inc Métodos para el tratamiento del cáncer
CN109069486A (zh) 2015-12-14 2018-12-21 X4 制药有限公司 治疗癌症的方法
WO2017106630A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
DK3393468T3 (da) 2015-12-22 2022-12-19 X4 Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling af en immundefektsygdom
AU2017221424A1 (en) 2016-02-16 2018-09-20 Yale University Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
US11136597B2 (en) 2016-02-16 2021-10-05 Yale University Compositions for enhancing targeted gene editing and methods of use thereof
US11337969B2 (en) 2016-04-08 2022-05-24 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
WO2017197128A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Yale University Poly(amine-co-ester) nanoparticles and methods of use thereof
CN116554168A (zh) 2016-06-21 2023-08-08 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CN109641838A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CA3027495A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
US11453706B2 (en) 2016-09-09 2022-09-27 The General Hospital Corporation HSP fusion protein with anti-chemorepellant agent for treatment of infectious disease
WO2018049120A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 The General Hospital Corporation Ex vivo antigen-presenting cells or activated cd-positive t cells for treatment of cancer
WO2018049118A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 The General Hospital Corporation Hsp fusion protein with anti-chemorepellant agent for treatment of cancer
US11419894B2 (en) 2016-09-16 2022-08-23 The General Hospital Corporation Modified natural killer cells for the treatment of cancer
WO2018106738A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof
EP3600395A4 (en) 2017-03-23 2021-05-05 The General Hospital Corporation BLOCKING OF CXCR4 / CXCR7 AND TREATMENT OF HUMAN PAPILLOMAVIRUS-ASSOCIATED DISEASE
US20200113821A1 (en) 2017-04-04 2020-04-16 Yale University Compositions and methods for in utero delivery
AU2018358054A1 (en) 2017-10-31 2020-05-07 Magenta Therapeutics Inc. Compositions and methods for hematopoietic stem and progenitor cell transplant therapy
EP3704232A1 (en) 2017-10-31 2020-09-09 Magenta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells
US10058573B1 (en) 2017-12-06 2018-08-28 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem cells
IL275077B1 (en) 2017-12-06 2024-10-01 Magenta Therapeutics Inc Dosing regimens for the mobilization of stem cells and hematopoietic progenitor cells.
US11260079B2 (en) 2017-12-06 2022-03-01 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells
US20200338132A1 (en) 2018-01-03 2020-10-29 Magenta Therapeutics Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells and treatment of inherited metabolic disorders
US20210189431A1 (en) 2018-08-10 2021-06-24 Yale University Compositions and methods for embryonic gene editing in vitro
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
US11814464B2 (en) 2019-04-29 2023-11-14 Yale University Poly(amine-co-ester) polymers and polyplexes with modified end groups and methods of use thereof
US20220243211A1 (en) 2019-06-21 2022-08-04 Yale University Peptide nucleic acid compositions with modified hoogsteen binding segments and methods of use thereof
US20220372474A1 (en) 2019-06-21 2022-11-24 Yale University Hydroxymethyl-modified gamma-pna compositions and methods of use thereof
WO2021022161A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Yale University Compositions and methods for treating sickle cell disease
EP4051298A1 (en) 2019-11-01 2022-09-07 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progentor cells
AU2021263754A1 (en) 2020-04-27 2022-12-01 Ensoma, Inc. Methods and compositions for transducing hematopoietic stem and progenitor cells in vivo
WO2021257262A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Yale University Poly(amine-co-ester) polymers with modified end groups and enhanced pulmonary delivery
US20220031633A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Yale University Poly(amine-co-ester) polymeric particles for selective pulmonary delivery
EP4308694A1 (en) 2021-03-16 2024-01-24 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for hematopoietic stem cell mobilization for stem cell transplants in multiple myeloma patients
CN118660955A (zh) 2021-10-01 2024-09-17 詹森药业有限公司 增加祖细胞生产的方法
WO2023108076A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Yale University Surface conjugation to poly(amine-co-ester) nanoparticles for targeting to cells and tissues
WO2023159189A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Yale University Branched poly(amine-co-ester) polymers for more efficient nucleic expression

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4994560A (en) * 1987-06-24 1991-02-19 The Dow Chemical Company Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies
DE3728525A1 (de) * 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5047572A (en) * 1988-11-18 1991-09-10 Ici Americas Inc. Trisubstituted benzoic acid intermediates
FR2644453A1 (fr) 1989-03-20 1990-09-21 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de tetramines cycliques monofonctionnalisees
SG49726A1 (en) * 1989-10-23 1998-06-15 Nycomed Salutar Inc Compounds
US5021409A (en) * 1989-12-21 1991-06-04 Johnson Matthey Plc Antiviral cyclic polyamines
FR2672051B1 (fr) * 1991-01-24 1993-05-21 Guerbet Sa Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques, composition de diagnostic et therapeutique.
GB9105489D0 (en) * 1991-03-15 1991-05-01 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9126677D0 (en) 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL103984A0 (en) 1993-05-13
ES2224096T3 (es) 2005-03-01
USRE42152E1 (en) 2011-02-15
ZA929632B (en) 1993-06-18
DK0619813T3 (da) 2004-12-20
FI942849A (fi) 1994-06-15
NL300425I1 (nl) 2010-01-04
DE69233401T2 (de) 2005-10-13
EP0619813B1 (en) 2004-08-18
CA2125978A1 (en) 1993-06-24
HK1014368A1 (en) 1999-09-24
AU661086B2 (en) 1995-07-13
NO2010001I2 (no) 2012-08-27
IL103984A (en) 1998-10-30
JP3375961B2 (ja) 2003-02-10
PT619813E (pt) 2004-12-31
EP0619813A1 (en) 1994-10-19
WO1993012096A1 (en) 1993-06-24
EP1223166A1 (en) 2002-07-17
KR100286235B1 (ko) 2001-04-16
NO305984B1 (no) 1999-08-30
HU9401786D0 (en) 1994-09-28
AU3165593A (en) 1993-07-19
NO942254L (no) 1994-06-15
MX9207316A (es) 1993-06-01
ATE273964T1 (de) 2004-09-15
CZ118894A3 (en) 1995-10-18
NO942254D0 (no) 1994-06-15
GB9126677D0 (en) 1992-02-12
HUT67544A (en) 1995-04-28
FI942849A0 (fi) 1994-06-15
RU94031208A (ru) 1996-09-10
DE122010000001I1 (de) 2010-08-26
MY110897A (en) 1999-06-30
NZ246179A (en) 1996-03-26
DE69233401D1 (de) 2004-09-23
HK1049328A1 (zh) 2003-05-09
CA2125978C (en) 2005-09-20
CZ286928B6 (cs) 2000-08-16
JPH07501816A (ja) 1995-02-23
HU224013B1 (hu) 2005-04-28
NO2010001I1 (no) 2010-03-08
US5583131A (en) 1996-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173643B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych połączonych cyklicznych poliamin o aktywności przeciwko HIV
KR100420725B1 (ko) 개선된항바이러스화합물
US5698546A (en) Cyclic polyamines
AU668107B2 (en) Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs
EA020885B1 (ru) Ингибиторы протеинкиназы и их применение
EP3820532A2 (en) Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
CZ286180B6 (cs) 6,9-bis(Substituované amino)benzo/g/isochinolin-5 10-diony
JPS609716B2 (ja) １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用
KR101876750B1 (ko) 신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
KR900001885B1 (ko) 5-클로로-s-트리아졸로[4, 3-a]피리딘-7-카복실산 및 그의 제조방법
WO2023225005A1 (en) Flt3 combination therapy for cancer and compositions therefor
KR100447303B1 (ko) 고리형폴리아민
IE54326B1 (en) Decarboxylase-inhibiting fluorinated alkane diamine derivatives
Markaryan et al. Synthesis and antiarrhythmic properties of N-acylamino derivatives of 1, 6, 7-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-4-spirocyclopentanes and their analogs