MX2009001445A - Terapia de combinacion. - Google Patents

Abstract

Se describen métodos para movilizar células progenitoras y/o madre de la médula ósea al torrente sanguíneo al administrar una combinación de por lo menos un inhibidor de CXCR4, por lo menos un agonista de CXR2 y G-CSF; las combinaciones también se pueden usar para mejorar la efectividad de la quimioterapia y terapias de radiación para malignidades hematopoyéticas.

Description

TERAPIA DE COMBINACION SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de E.U.A. Serie No. 60/836,409 presentada el 7 de agosto de 2006 que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

CAMPO TECNICO DE LA INVENCION La invención está en el campo de la terapéutica y química medicinal. Muy particularmente, la invención se refiere a métodos para movilizar rápidamente células progenitoras/madre, incluyendo células progenitoras y/o células madre pre-cancerosas hacia el torrente sanguíneo usando terapia de combinación.

TECNICA ANTECEDENTE El trasplante de células madre de sangre periférica (PBSCT) es una nueva técnica en la cual las células progenitoras y/o madre se obtienen a partir de la sangre de un paciente y se usan para restaurar el sistema inmunológico de pacientes (incluyendo, en algunos casos, el donador) quien ha tenido quimioterapia y/o terapia de radiación. Para obtener las células madre, estas células deben ser movilizadas o movidas de la médula ósea hacia la sangre periférica. El predictor más fuerte de éxito en dicho trasplante, medido por la rápida y durable recuperación del sistema inmunológico de un paciente, es el número de células madre disponibles para trasplante. El trasplante de células madre puede ser caracterizado como alogeneico, en donde las células son trasplantadas de un donador sano, usualmente un hermano, o bien como autólogo, en donde las células son recolectadas del paciente y reinfundidas después de quimioterapia. Las estrategias actuales de movilización de células progenitoras y/o madre de la médula ósea hacia el torrente sanguíneo utilizan factores de crecimiento tales como G-CSF (Neupogen®). Véase, v.gr., patente de E.U.A. No. 5,582,823. G-CSF se puede usar solo o combinado con fármacos quimioterapéuticos tales como Cytoxan®. En ambos casos, la movilización para células progenitoras y/o madre requiere aproximadamente 5-10 días de tratamiento con G-CSF y está asociado con efectos colaterales significativos tales como dolor de huesos o neutropenia febril. La recolección de células madre, un procedimiento llamado aféresis, puede llevar hasta 4 a 5 horas. Usando tubos intravenosos, la sangre del paciente circula continuamente a través de una máquina de aféresis y es regresada al paciente. La máquina de aféresis separa diferentes tipos de sangre y células inmunes. Un paciente puede requerir múltiples sesiones de aféresis antes de que una cantidad suficiente de células madre sean recolectadas para un trasplante de células madre. Cuando se usa G-CSF para la movilización, la administración de G-CSF es continuada en los días de aféresis. Una vez que el número objetivo de células madre han sido recolectadas, se almacenan hasta que se usan para trasplante. En algunas modalidades, el donador/paciente reciben quimioterapia para tratar cáncer. Este tratamiento no sólo destruye el cáncer sino también daña seriamente el sistema inmunológico. Después de quimioterapia, y una vez que el paciente ha sido estabilizado, las células madre almacenadas pueden ser trasplantadas de nuevo al paciente, a través de una infusión intravenosa. A los pacientes se les dan antibióticos y transfusiones de sangre para prevenir infección mientras sus sistemas inmunológicos se están recuperando. Una vez en el torrente sanguíneo, las células madre migran de nuevo hacia la médula ósea. Durante un período de 11-30 días, estas células madre incrementarán en número y se desarrollarán en diferentes tipos de células incluyendo plaquetas y células inmunes tales como neutrófilos. Aunque la mayoría de los pacientes que sirven como donadores de células madre proveen una cantidad adecuada de células, un número significativo de pacientes no recolectan el número mínimo de células madre a fin de proceder al trasplante. Se ha encontrado que entre 60 - 75% de los pacientes no reciben un número óptimo de células con el trasplante (Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) Registry Data 1998- 2002). Como resultado, a estos pacientes se les tiene que realizar sesiones de recolección de células madre adicionales para lograr un número de células madre suficiente. Muchos de estos pacientes están en mayor riesgo de infecciones severas que requieren tratamiento con antibióticos, transfusiones de sangre y hospitalización prolongada. En el peor de los casos, el sistema inmunologico de algunos pacientes no se recupera y mueren por infección. Factores o agentes que incrementan los glóbulos blancos y células progenitoras circulantes puede proveer células adicionales para pacientes que requieren trasplante. Dichos factores o agentes que se reporta que incrementan los lóbulos blancos circulantes en sujetos humanos animales incluyen AMD3100, factor estimulante de colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), interleucina-1 (IL-1 ), interleucina-3 (IL-3), interleucina-8 (IL-8), PIXY-321 (proteína de fusión GM-CSF/IL-3), proteína inflamatoria de macrófagos, factor de células madre (SCF), trombopoyetina, flt3, mielopoyetina, anticuerpo anti-VLA-4, antí-VCAM-1 y oncogén relacionado con el crecimiento (GRO). Estos se pueden usar como agentes individuales o en combinación (Dale, D., et al, Am. J. of Hematol. (1998) 57:7-15; Rosenfeld, C, et al, Bone Marrow Transplantation (1997) 17: 179-183; Pruijt, J., et al, Cur. Op. in Hematol. (1999) 6:152-158; Broxmeyer, H., er a/., Exp. Hematol. (1995) 23:335-340; Broxmeyer, et al., Blood Cells, Molecules and Diseases (1998) 24:14-30; Glaspy, J., et al., Cáncer Chemother. Pharmacol. (1996) 38(supl):S53-S57; Vadhan-Raj, S., et al, Ann. Intern. Med. (1997) 126:673-681 ; King, A., et al, Blood (2001 ) 97:1534-1542; Glaspy, J., er al, Blood (1997) 90:2939-2951 ; y Papayannopoulou, T., et al, Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1995) 92:9647-9651 ). El receptor de quimiocina CXCR4 y su ligando natural, el factor derivado de células estromáticas-1 (SDF-1 ), parecen ser importantes en el proceso de desarrollo y maduración de células sanguíneas en donde las células sanguíneas maduras se derivan de células precursoras hematopoyéticas (progenitora) y células madre presentes en tejidos hematopoyéticos específicos incluyendo médula ósea (para revisiones, véase Maekawa, ?G, et al, Internal Med. (2000) 39:90-100; Nagasawa, T., et al., Int. J. Hematol. (2000) 72:408-41 1 ). Esto lo demuestran los reportes de que ratones deficientes (knockout) en CXCR4 o SDF-1 presentan defectos hematopoyéticos (Ma, Q., et al, Proc. Nati. Acad. Sci USA (1998) 95:9448-9453; Tachibana, K., et al., Nature (1998) 393:591-594; Zou, Y-R., et al., Nature (1998) 393:595-599). También se sabe que células progenitoras CD34+ expresan CXCR4 y requieren SDF-1 producida por células estromáticas de médula ósea para quimioatracción e injerto (Peled, A., et al., Science (1999) 283:845-848) y que in vitro, SDF-1 es quimiotáctico tanto para células CD34+ (Aiuti, A., et al., J. Exp. Med. (1997) 185:1 1 1 -120; Viardot, A., et al., Ann. Hematol. (1998) 77:194-197) como para células progenitoras/madre (Jo, D-Y., et al., J. Clin. Invest. (2000) 105:101-1 1 1 ). SDF-1 también es un quimioatrayente importante, que señalice mediante el receptor de CXCR4, para algunos otros progenitores más comprometidos y células sanguíneas maduras incluyendo linfocitos T y monocitos (Bleul, C, et al, J. Exp. Med. (1996) 184:1 101 -1 109), linfocitos pro- y pre-B (Fedyk, E. R., et al, J. Leukoc. Biol. (1999) 66:667-673; Ma, Q., et al, Immunity (1999) 10:463-471 ) y megacariocitos (Hodohara, K., et al, Blood (2000) 95:769-775; Riviere, C, et al, Blood (1999) 95:151 1-1523; Majka, M., et al, Blood (2000) 96:4142-4151 ; Gear, A., eí al, Blood (2001 ) 97:937-945; Abi-Younes, S., et al, Circ. Res. (2000) 86:131-138). El receptor CXCR2, otro receptor de quimiocina, juega un papel en mediar la movilización de células hematopoyéticas (Pelus, L.M., et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (2002) 43:257-75). King, et al. (King, A., et al, Blood (2001 ) 97:1534-1542) reportaron que una forma truncada de 4-aminoácido N-terminal truncado de la quimiocina humana GROp (también conocida como SB-251353 o Garnocestim) puede movilizar células progenitoras después de la administración de SB-251353 en combinación con G-CSF en donde los neutrófilos y plaquetas fueron movilizados durante los estudios. Quimiocinas tales como SB-251353, GROa, GROp y GROy se describen adicionalmente en WO 94/29341 ; WO 97/15594; WO 97/ 5595; WO 99/26645; WO 02/02 32; patente de E.U.A. 6,080,398; patente de E.U.A. 6,399,053; y patente de E.U.A. 6,447,766, todas incorporadas aquí por referencia. Agonistas de receptor CXCR2 específicos incluyen una variedad de diferentes moléculas. Un ejemplo es SB-251353, una proteína de unión a heparina básica con una masa molecular de aproximadamente 7500 Da (King, A., et al, J. Immunol. (2000) 164: 3774-3782, Hepburn, T., et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (2001 ) 298: 886-893). Otras quimiocinas, además de GRO , que actúan mediante el receptor CXCR2 incluyen GROa, GROy, GCP-2 (proteína quimioatrayente de granulocitos 2), IL-8, NAP-2 (péptido activador de neutrófilos 2), ENA-78 (proteína activadora de neutrófilos derivada de células epiteliales 78), y MGSA (actividad estimulante de crecimiento de melanoma). La población de CD34+ es el componente que se piensa que es principalmente responsable del tiempo de recuperación mejorado después de quimioterapia y las células más probablemente responsables del injerto y restauración a largo plazo de hematopoyesis (Croop, J. M., et al, Bone Marrow Transplantation (2000) 26:1271-1279). El mecanismo por el cual las células CD34+ se re-injertan se puede deber a los efectos quimiotácticos de SDF-sobre células que expresan CXCR4 (Voermans, C, Blood (2001 ) 97:799-804; Ponomaryov, T., ef al, J. Clin. Invest. (2000) 106: 1331 -1339). Además, los estudios también muestran que las células madre hematopoyéticas adultas son capaces de restaurar tejido cardiaco dañado en ratones (Jackson, K., et al, J. Clin. Invest. (2001 ) 107: 1395-1402; Kocher, A., et al, Nature Med. (2001 ) 7:430-436). Se encontró que 60% de los sujetos a quienes se realizó trasplante durante la primera remisión o con síndrome mielodisplásico de bajo riesgo (MDS) lograron una supervivencia libre de enfermedad a largo plazo. Sin embargo, los sujetos con leucemia recurrente tuvieron un resultado más pobre en donde sólo 10-20% de estos sujetos lograron supervivencia libre de enfermedad a largo plazo. Por lo tanto, la recurrencia de la malignidad siguió siendo la principal causa de falla de tratamiento. La falla para eliminar leucemia completamente es probable ya que las células leucémicas se originan a partir de sus contrapartes normales que radican dentro del microambiente de la médula ósea. Dentro del microambiente de la médula ósea, SDF-1 actúa como un quimioatrayente potente para células hematopoyéticas inmaduras y maduras, y por lo tanto la expresión de CXCR4 sobre células progenitoras leucémicas puede contribuir a dirigirlas al microambiente de la médula ósea. Los niveles de CXCR4 elevados son detectados en células leucémicas de pacientes con leucemia linfocítica crónica B (B-CLL)(Mohle, R., et al, Leukemia (1999) 13:1954-1959). Sin embargo, los niveles incrementados no son detectados en células leucémicas de pacientes con T-ALL o células leucémicas de pacientes con AML (Mohle, ef al, supra; Voermans, C, et al, Leukemia (2002) 16:650-657; Bradstock, K. F., et al, Leukemia (2000) 14:882-888; Dialynas, D. P., et al, Stem Cells (2001 ) 19:443-452; Shen, W., et al, Exp. Hematol (2001 ) 29:1439-1447). Parece ser que la secreción autocrina de SDF-1 por células protectoras adherentes derivadas de la sangre en leucemia linfocítica crónica (CLL) protege a las células leucémicas B contra apoptosis espontánea (Burger, J. A., et al, Blood (2000) 96:2655-2663). Los niveles de expresión de CXCR4 varían entre varios tipos de AML (Rombouts, E. J., et al, Blood (2004) 104:550-557; Fukuda, S., et al, Blood (2005) 105:3117-3126). También se reporta que CXCR4 media la dirección e injerto de células pre-B-ALL y AML a médula ósea, aunque pueden estar involucrados otros factores (Shen, et al, supra; Tavor, S., et al, Cáncer Res. (2004) 64:2817-2824). Estos estudios sugieren que las interacciones de SDF-1/CXCR4 están implicadas en la regulación microambiental de células leucémicas en donde dicha interacción puede jugar un papel en la resistencia de exposición de AML postquimioterapia residual a agentes quimioterapéuticos adicionales. Combinaciones de G-CSF con GROp/CXCL2 y GRO t/CXCL25 como movilizadores de células madre y progenitoras hematopoyéticas se describe en Pelus, L. M., et al, Blood (2004) 103:110-1 19. Un enfoque común a cánceres relacionados con hematopoyesis, tales como leucemias mieloides y leucemias linfoides, es una sesión de quimioterapia para destruir las células malignas combinadas con trasplante de células progenitoras hematopoyéticas ya sea de origen autogeneico o alogeneico. Se cree que la falta de éxito a menudo experimentada con este régimen de tratamiento se debe a falla de la quimioterapia para eliminar completamente las células hematopoyéticas o sus precursores. Por lo tanto, el papel del receptor CXCR4 en el manejo de la ubicación y diferenciación de las células tiene una supuesta importancia considerable para células normales, pre-malignas y malignas. El compuesto AMD3100, que es 1 ,1 [1 ,4-fenileno-bis(metileno)]-bis-1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano, es un antagonista de CXCR4 conocido que como tal moviliza a las células progenitoras (véase, por ejemplo, Hubel, K., et al, Supportive Cáncer Therapy (2004) 1 : 165-172, que cita a De Clercq, E., et al, Nat. Rev. Drug Discov. (2003) 2:581 -587. Además, la publicación del PCT WO 00/45814 describe que varios compuestos de poliamina cíclicos, incluyendo AMD3100, elevan los conteos de glóbulos blancos. WO 03/01 1277 además muestra que dichos compuestos, incluyendo AMD3 00, movilizan a las células progenitoras/madre para permitir su cosecha y para reconstruir tejido cardiaco dañado. Una combinación de AMD3100 con algunos otros factores, incluyendo GM-CSF, IL- , IL-3, IL-8, proteína inflamatoria de macrófagos PIXY-321 , factor de células de la piel, trombopoyetina, oncogén relacionado con el crecimiento o quimioterapia, o ingredientes activos adicionales generalmente, tales como antibióticos, vitaminas, extractos de hierbas, antiinflamatorios, glucosa, anti-piréticos, analgésicos también se menciona. Se mostró que AMD3 00 tenía efectos protectores en modelos de artritis inducidos por colágeno en ratones (Matthys, P., et al, J. Immunol. (2001 ) 167:4686-4692). El documento WO 06/020891 describe el uso de la combinación de antagonistas de CXCR4 con una proteína GROp para movilización de células madre. Recientemente, en un contexto in vitro, se ha mostrado que AMD 3100 bloqueó la quimiotaxis inducida por SDF-1 de células pre-B-ALL en capas estromáticas de médula ósea, e incrementó los efectos cítotóxicos y antiproliferativos de vincristina y dexametasona (Juárez, J., et al, Leukemia (2003) 17:1294-1300). Persiste la necesidad continua de movilización más eficiente y confiable de células de la médula ósea. Una eficiencia mayor puede eliminar o reducir significativamente la necesidad de aféresis, un procedimiento difícil y costoso. Más aún, la movilización efectiva también es relevante en el contexto de quimioterapia dirigida a malignidades basadas en hematopoyesis. En particular, la quimioterapia o terapia de radiación de leucemia puede ser menos efectiva si las células leucémicas o pre-leucémicas son retenidas en o atraídas a la médula ósea en vez de quedar disponibles en la circulación en donde son más susceptibles a tratamiento. Por lo tanto, las forma para movilizar estas células malignas o sus precursores pueden incrementar la efectividad de quimioterapias de dosis estándares mientras reducen simultáneamente la probabilidad de recurrencia. Los métodos provistos aquí buscan hacer frente a estos problemas. Mieloma múltiple (MM) es una malignidad de células B caracterizada por la acumulación de células plasmáticas en la médula ósea y que acompaña destrucción de hueso osteoclástico con dolor severo. SDF-1 también ha sido implicado en el reclutamiento y activación de precursores de osteoclastos a sitios dentro de la médula ósea en sujetos con MM. Se reporta que células plasmáticas con MM producen niveles significativos de SDF-1 y pacientes con MM presentan niveles elevados de SDF-1 en plasma en comparación con sujetos de la misma edad. El antagonista de CXCR4 T-140 bloqueó la formación de osteoclastos in vitro y por lo tanto se sugirió la perturbación de SDF-1 /CXCR4 como un tratamiento potencial para osteolisís inducida por MM (Zannettino, A.C., et al., Cáncer Res. (2005) 65:1700- 709). La cita de los documentos anteriores no pretende ser una admisión de que cualquiera de los anteriores es técnica anterior pertinente. Todos los enunciados en cuanto a la fecha o representación en cuanto a los contenidos de estos documentos se basa en la información disponible a las solicitantes y no constituye ninguna admisión en cuanto a qué tan correctas sean las fechas o contenidos de estos documentos. Además, todos los documentos referenciados a lo largo de esta solicitud se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Aquí se proveen métodos de uso de combinaciones de un inhibidor de CXCR4, un agonista de CXCR2 y G-CSF para movilizar sinergísticamente grandes números de células madre y/o progenitoras. Por lo tanto, en un aspecto, aquí se proveen métodos de tratamiento de sujetos animales, en particular, sujetos veterinarios y humanos, para incrementar el número de células progenitoras y/o células madre disponibles para cosecha. Las células progenitoras y/o madre entonces pueden ser cosechadas y usadas en trasplante de células. Los métodos de la invención utilizan inhibidores del receptor de CXCR4 tales como ciertas poliaminas descritas más adelante en combinación con uno o más agonistas de CXCR2 y G-CSF. Los métodos son útiles en el contexto de trasplante de células madre, reparación de tejido y en situaciones en donde la estimulación in vivo directa de hematopoyesis es deseable. En un aspecto, por lo tanto, la invención está dirigida a un método para elevar el número de células progenitoras y/o células madre circulantes, en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto una cantidad de por lo menos un compuesto que inhibe el receptor de CXCR4, tal como el de la fórmula (1 ) mostrada más adelante, por lo menos un agonista de CXCR2 y G-CSF. En una modalidad específica, la combinación administrada para movilizar células progenitoras y/o madre es AMD3100, GRO y G-CSF. De manera sorprendente, la combinación de un antagonista de CXCR4, un agonista de CXCR2 y G-CSF, sinergísticamente actúa para inducir la movilización rápida de células progenitoras y madre. Esto es particularmente ventajoso en el contexto de proveer células progenitoras y/o madre para cosecha para varias aplicaciones. La combinación de la invención se puede usar para tratar a sujetos que pueden o no requerir trasplante, y para aquellos que requieren trasplante se pueden usar en un trasplante alogeneico o antologo o en tándem. En una modalidad, las células cosechadas se usan en trasplantes alogeneicos o autólogos. Las células madre movilizadas también pueden ser circuladas a los tejidos que necesitan reparación en el sujeto al que se administra la combinación. Por lo tanto, la reparación de tejido de miocardio se puede incrementar en un sujeto al administrar esta combinación. En esta modalidad, las células progenitoras/madre son movilizadas de la médula ósea y se hacen circular in vivo para reparación de miocardio. Además, aquí se proveen métodos de movilización de células pre-cancerosas o cancerosas de la médula ósea hacia el sistema de sangre periférica usando las combinaciones provistas para potenciar los efectos de agentes quimioterapéuticos y/o radiación estándares. En un aspecto, aquí se proveen métodos para tratar a un sujeto afectado por o en riesgo de una malignidad hematopoyética al movilizar células malignas de la médula ósea hacia la circulación usando una combinación de por lo menos un inhibidor de CXCR4, por lo menos un agonista de CXCR2, y G-SCF. La combinación se puede administrar antes, durante o después de recibir quimioterapia y/o tratamientos con radiación. En una modalidad específica, la combinación administrada para movilizar células progenitoras y/o madre es AMD3 00, GRO y G-CSF. En aspectos adicionales, la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un inhibidor de CXCR4, tal como un compuesto de la fórmula (1 ) por lo menos un agonista de CXCR2 y G-CSF para usarse para efectuar una elevación de células progenitoras y/o células madre en la circulación de sujetos animales, para usarse para mejorar la sensibilidad a métodos quimioterapéuticos o a terapia de radiación, y para usarse en el tratamiento de cánceres hematopoyéticos, por ejemplo, mieloma múltiple. En una modalidad específica, la combinación administrada para movilizar células progenitoras y/o madre es AMD3100, GROß y G-CSF. Aquí se proveen usos de una combinación de por lo menos un inhibidor de CXCR4, por lo menos un agonista CXCR2, y G-CSF en la fabricación de un medicamento para movilizar rápidamente células madre y/o células progenitoras. En otro aspecto, aquí se proveen usos de una combinación de por lo menos un inhibidor de CXCR4, por lo menos un agonista de CXCR2 y G-CSF en una cantidad efectiva para movilizar células pre-cancerosas o cancerosas de la médula ósea y hacia el sistema de sangre periférica para potenciar los efectos de agentes quimioterapéuticos y/o radiación estándares.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En un aspecto, aquí se provee un método para movilizar células progenitoras y/o madre hacia el torrente sanguíneo de un sujeto, dicho método comprende administrar a un sujeto que necesita dicha movilización, una cantidad efectiva de por lo menos un antagonista de CXCR4, un agonista de CXCR2 y G-CSF. La combinación actúa suprasinergísticamente para lograr esta estimulación en una forma más efectiva que cualquier componente solo o en combinaciones previamente descritas. De manera específica, las células progenitoras/madre son movilizadas más rápidamente, en números más altos y durante un período más prolongado que cuando cualquier agente individual es administrado solo o alguna otra combinación. En otro aspecto, la movilización es tan efectiva que no se requiere el procedimiento de aféresis para cosechar un número suficiente de células progenitoras y/o madre para usarse en un trasplante. Por ejemplo, las células progenitoras y/o madre son por lo menos aproximadamente 1%, por lo menos aproximadamente 2%, por lo menos aproximadamente 3%, por lo menos aproximadamente 4%, por lo menos aproximadamente 5% o más de CFU-GM de médula total sin aféresis.

La movilización de células madre y/o células progenitoras es útil en un número de contextos, como se describe adicionalmente más adelante. La misma combinación también se usa para movilizar células pre-malignas o malignas de la médula ósea hacia la circulación para exponerlas más efectivamente a quimioterapia o radioterapia. Como se usa aquí, el término "células progenitoras" se refiere a células que, en respuesta a ciertos estímulos, pueden formar diferentes células hematopoyéticas o mieloides. La presencia de células progenitoras puede ser evaluada por la capacidad de las células en una muestra para formar unidades formadoras de colonias de varios tipos, incluyendo, por ejemplo, CFU-GM (unidades formadoras de colonias, granulocitos-macrófagos); CFU-GEMM (unidades formadoras de colonias, multipotenciales); BFU-E (unidades formadoras de estallamiento, eritroide); HPP-CFC (células formadoras de colonias potenciales proliferativas altas); u otros tipos de colonias diferenciadas que se pueden obtener en cultivo usando protocolos conocidos. Como se usa aquí, células "madre" son formas menos diferenciadas de células progenitoras. Típicamente, dichas células a menudo son positivas para CD34. Sin embargo, algunas células madre no contienen este marcador. Las células CD34+ pueden ser probadas usando clasificaciones de células activadas con fluorescencia (FACS) y por lo tanto su presencia se puede evaluar en una muestra usando esta técnica. En general, las células CD34+ están presentes únicamente en niveles bajos en la sangre, pero están presentes en números grandes en la médula ósea. Aunque otros tipos de células tales como células endoteliales y células cebadas también pueden presentar este marcador, CD34 es considerado un índice de presencia de células madre. Como se usa aquí, el término "células premalignas" se refiere a células que pueden formar células hematopoyéticas o mieloides malignas. Las células hematopoyéticas o mieloides malignas son aquellas que caracterizan las condiciones de mieloma, leucemia y linfoma. Formas particulares de estas enfermedades incluyen leucemia mielítica aguda (AML), leucemia linfática aguda (ALL), mieloma múltiple (MM), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia de células pilosas (HCL), leucemia promielocítica aguda (APL) y varios linfomas. Los compuestos quimioterapéuticos que se pueden usar en los métodos cuya efectividad es incrementada por los métodos de la invención incluyen carmustine, etopósido, citarabine, melfalan, ciclofosfamida, busulfan, tiotepa, bleomicina, platinum (cisplatin), citarabine, ciclofosfamida, buside, citoxan, daunorubicina, doxorubician, agente ara-C, ciclosporina; Rituxan; talidomida; clofarabine; Velcade®; Antegren®; Ontak®; Revlimid® (análogo de talidomida); Prochymal™; Genasense® (oblimersen sódico); Gleevec™; Glivec® (imatinib); tamibaroteno; nelarabine; nitrato de galio; PT-100; Bexxar®; Zevalin®; pixantrona; Onco-TCS; y agentes que son inhibidores de topoisomerasa, y muchos otros. Una amplia variedad de métodos quimioterapéuticos están disponibles en la técnica. La invención aquí utiliza estos métodos estándares o variaciones de los mismos pero, además, provee la administración de las combinaciones descritas anteriormente para mejorar el efecto de dichos métodos. Preferiblemente, las combinaciones se administran antes de y/o concomitantemente con el sometimiento del sujeto a dichos métodos. La combinación se administra directamente a un sujeto. Cada uno de los elementos esenciales de la combinación se puede suministrar como un miembro individual de la clase o puede suministrarse como una mezcla u otra combinación de los miembros de la clase. Cada componente de la combinación (de hecho, cada miembro de la subcombinación que representa una sola clase) se puede administrar independientemente, al mismo tiempo, por la misma vía, o al mismo tiempo por vías diferentes, o en tiempos diferentes por la misma o diferentes vías que cualquier otro componente en la combinación. Por lo tanto, por ejemplo, si se usan dos antagonistas de CXCR4 diferentes, ambos se pueden administrar, pero no necesariamente, al mismo tiempo; ambos se pueden administrar, pero no necesariamente, por vía intravenosa. De manera similar, si se usan dos o más agonistas de CXCR2, éstos también pueden estar sujetos a los tipos variables de administración que acaban de describirse. Lo mismo se aplica a la administración de un miembro de la clase de inhibidor de CXCR4, un miembro de la clase de agonista de CXCR2 y G-CSF. La combinación de inhibidor(es) de CXCR4, agonísta(s) de CXCR2 y G-CSF también se puede administrar de conformidad con dichos protocolos variables, independientemente o en la misma composición. En una modalidad, G-CSF se administra primero para dosis individuales o múltiples seguido por la administración de uno o más inhibidores de CXCR4 y agonistas de CXCR2.

Compuestos útiles en el método de la invención, formulaciones y dosis Los agonistas de CXCR2 incluyen cualquier molécula que activa el receptor de CXCR2. Dichas moléculas incluyen quimiocinas, citocinas, anticuerpos agonistas o fragmentos biológicamente activos de los mismos o moléculas orgánicas pequeñas. Las quimiocinas que actúan mediante el receptor de CXCR2 incluyen, pero no se limitan a GRO , GROa, GROy, GCP-2 (proteína quimioatrayente de granulocitos 2), IL-8, NAP-2 (péptido activador de neutrófilos 2), ENA-78 (proteína actívadora de neutrófílos derivados de células epiteliales 78), y MGSA. En una modalidad, los agonistas de CXCR2 son GROp y formas modificadas de los mismos. King, A., et al, Blood (2001 ) 97:1534-1542 han demostrado que una forma truncada de 4-aminoácido N-terminal recombinante de la quimiocina humana GRO (también conocida como SB-251353 o garnocestim) puede movilizar células progenitoras después de la administración de SB-251353 en combinación con G-CSF en donde los neutrófilos y plaquetas son movilizados durante los estudios. Quimiocinas tales como SB-251353, GROa, GRO y GRO-? se describen además en WO 94/29341 ; WO 97/15594; WO 97/15595; WO 99/26645; WO 02/02132; patente de E.U.A. 6,080,398; patente de E.U.A. 6,399,053; y patente de E.U.A. 6,447,766, todas incorporadas aquí por referencia. La clase de "proteína GRO " o "quimiocina GROp" incluye la GRO misma así como formas modificadas de GRO . Estas formas modificadas pueden ser truncadas, multimerizadas, contener sustituciones, deleciones o inserciones de aminoácidos, o pueden comprender combinaciones de éstas. "Formas modificadas de GRO " incluyen formas truncadas del mismo, tales como aquellas descritas en las patentes de E.U.A. 6,447,766; 6,399,053; 6,080,398; publicación del PCT 99/26645; publicación del PCT WO 97/15595; publicación del PCT WO 02/02132; publicación del PCT WO 97/15594 y publicación del PCT WO 94/29341 . También incluidas en "formas modificadas de GRO " son las formas multiméricas de la misma. Por lo tanto, "formas modificadas" incluye aquellas con truncación de entre 2 a aproximadamente 8 aminoácidos en el amino terminal de la proteína madura, truncación de entre aproximadamente 2 a aproximadamente 20 aminoácidos en el carboxi terminal de la proteína madura, formas multiméricas de las proteínas modificadas y/o truncadas, v.gr., dímeros, trímeros, tetrámeros y otras formas agregadas. Las formas truncadas de GROp pueden incluir SB-251353 que consisten de los aminoácidos 5-73 y formas del mismo en donde el aminoácido 69 es desamidatado. Otro agonista de receptor CXCR2 específico es SB-251353 que es una proteina de unión a heparina básica con una masa molecular de aproximadamente 7500 Da (King, A., et al, J. Immunol. (2000) 64:3774-3782, Hepbum, T., et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (2001 ) 298:886-893).

Los inhibidores de CXCR4 incluyen AMD3100 y AMD3465. Un grupo de inhibidores de CXCR4 lo ilustran los compuestos de la fórmula: Z— enlazador— Z' (1 ) en donde Z es una poliamina cíclica opcionalmente sustituida que contiene 9-32 miembros de anillo de los cuales 2-8 son átomos de nitrógeno, dichos átomos de nitrógeno separados uno de otro por lo menos por 2 átomos de carbono, y en donde dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales además de nitrógeno y/o se pueden fusionar a un sistema de anillo adicional; o Z es de la fórmula ? \ N / B en donde A comprende un sistema de anillo fusionado monocíclico o bicíclico que contiene por lo menos un N y B es H una porción orgánica de 1-20 átomos; Z' puede ser modalizada en una forma como se define por Z anterior, o alternativamente puede ser de la fórmula -N(R) - (CR2)n -X en donde cada R es independientemente H o alquilo de cadena recta, ramificada o cíclico (1 -6C), n es 1 ó 2, y X es un anillo aromático, incluyendo anillos heteroaromáticos, o es un mercaptán; o en donde Z' puede ser un heterociclo que contiene nitrógeno, o puede ser NR2 en donde cada R es como se definió antes; y "enlazador" representa un enlace, alquileno (1-6C) o puede comprender arilo, arilo fusionado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno, o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre. Como se describe en el documento WO 03/011277, los compuestos de la fórmula (1 ) se usan para movilizar y cosechar células CD34+ mediante aféresis con y sin combinaciones con otros factores movilizantes. Las células cosechadas se usan en tratamientos que requieren trasplantes en células madre. En algunos compuestos de la fórmula (1 ), Z y Z' son porciones de poliamina cíclica que tienen de 9-24C que incluyen 3-5 átomos de nitrógeno, como se describe en U.S. 5,021 ,409; 6,001 ,826 y 5,583,131 , incorporadas aquí por referencia. Particularmente preferidos son 1 ,5,9,13-tetraazaciclohexadecano; 1 ,5,8,11 ,14-pentaazaciclohexadecano; 1 ,4,8,11 -tetraazacilotetradecano; 1 ,5,9-triazaciclododecano; 1 ,4,7,10-tetraazaciclododecano y similares, incluyendo dichas poliaminas cíclicas que son fusionadas a un anillo aromático o heteroaromático adicional y/o que contienen un heteroátomo distinto al nitrógeno incorporado en el anillo. Éstas y modalidades en donde la poliamina cíclica contiene un sistema cíclico adicional fusionado o uno o más heteroátomos adicionales se describen en la patente de E.U.A. No. 5,698,546, incorporada aquí por referencia. También son preferidos 3,7,11 ,17-tetraazabiciclo( 13.3.1 )heptadeca-1 ( 17), 13, 15-trieno; 4,7,10,17-tetraazabiciclo(13.3.1)heptadeca-1 (17),13,15-trieno; 1 ,4,7,10- tetraazaciclotetradecano; ,4,7-triazaciclotetradecano; y 4,7,10- triazabiciclo(13.3.1 )heptadeca-1(17), 13,15-trieno.

Cuando Z' es distinto de una poliamina cíclica como se define en Z, sus modalidades preferidas se exponen en las patentes de E.U.A. 5,817,807; 6,756,391 ; 6,506,770 y 6,667,320, también incorporadas aquí por referencia.

Formas en donde Z es de la fórmula \ / B en donde A comprende un sistema de anillo fusionado monociclico o bicíclico que contiene por lo menos un N y B es H o una porción orgánica de 1-20 átomos se describen en U.S. 6,734,191 ; 6,750,348; 6,864,265 y 6,835,731 , todas incorporadas aquí por referencia. Las formas preferidas de la porción enlazadora incluyen aquellas en donde el enlazador es un enlace, o en donde el enlazador es un alquileno o incluye una porción aromática flanqueada por alquileno, preferiblemente porciones metileno. Los grupos enlazadores preferidos incluyen las formas entre corchetes de metileno de 1 ,3-fenileno, 2,6-piridina, 3,5-piridina, 2,5-tiofeno, 4,4'-(2,2'bipirimidina); 2,9-(1 ,10-fenantrolina) y similares. Un enlazador particularmente preferido es 1 ,4-fenileno-bis-(metileno). Los compuestos adicionales que son antagonistas de CXCR4 se describen en las publicaciones de patente de E.U.A. Nos. U.S. 2004/0209921 ; U.S. 2005/0059702 y U.S. 2005/0277670, incorporadas aquí por referencia. Modalidades del compuesto de la fórmula (1 ) incluyen 2,2-biciclam; 6,6-bíciclam; las modalidades expuestas en las patentes de E.U.A. Nos. 5,021 ,409 y 6,001 ,826 y en particular 1 ,1 '-[1 ,4-fenileno-bis(metileno)]-bis- ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano, expuesto en la patente de E.U.A. No. 5,583,131 y designado aquí AMD3100. También se prefieren N'-(1 H-benzimidazol-2-il metil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidroquinolina-8-il)-butano-1 ,4-diamina como se describe en al publicación de patente de E.U.A. No. 2003/0220341. Una lista de modalidades específicas de la fórmula (1 ) se expone después de la sección de ejemplos como apéndice A. Los métodos para sintetizar los compuestos de la fórmula (1 ) útiles en el método de la invención se exponen en las patentes de E.U.A. de solicitudes anteriores así como en la patente de E.U.A. 6,489,472 y publicación de patente de E.U.A. No. 2005/0209277, incorporadas aquí por referencia. Inhibidores de CXCR4 adicionales se exponen en el Apéndice B. Otros inhibidores de CXCR4 que se pueden usar para poner en práctica los métodos de la invención incluyen pero no se limitan a CTCE-0214; CTCE-9908; CP-1221 (péptidos lineales, péptidos cíclicos, aminoácidos naturales, aminoácidos no naturales y compuestos peptidomiméticos); T140 y análogos, 4F-benzoil-TN24003; KRH-1 120; KRH-1636; KRH-2731 ; análogo de polifemusin; ALX40-4C; o aquellos descritos en WO 01/85196, WO 99/50461 ; WO 01/94420; WO 03/090512, cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia. Se puede utilizar cualquier fuente adecuada de G-CSF. El G-CSF puede ser recombinante o purificado usando técnicas conocidas e incluye, pero no se limita a, Neupogen® filgrastim (Amgen), NeutrogindVGranocyte® lenograstim (Chugai Pharmaceuticals), y Neulasta® filgrastim pegilado (Amgen). Fragmentos biológicamente activos, variantes, derivados o proteínas de fusión también se pueden utilizar siempre que retengan la capacidad para movilizar células progenitoras o madre. Los inhibidores de CXCR4, los agonistas de CXCR2 y G-CSF de la invención se pueden preparar en forma de profármacos, es decir, formas protegidas que liberan los compuestos de la invención después de administrarse al sujeto. Típicamente, los grupos protectores son hidrolizados en fluidos corporales tales como en el torrente sanguíneo liberando así el compuesto activo o son oxidados o reducidos in vivo para liberar el compuesto activo. Una discusión de profármacos se encuentra en Smith y Williams Introduction to the Principies of Drug Desiqn, Smith, H.J.; Wright, 2a. ed., Londres (1988). Los compuestos útiles en la invención que son aminas, se pueden administrar o preparar en las formas de sales ácidas de adición o complejos de metal de las mismas. Las sales ácidas de adición adecuadas de ácidos inorgánicos que son biocompatibles, incluyendo HCI, HBr, ácido sulfúrico, fosfórico y similares, así como ácidos orgánicos tales como ácidos acético, propiónico, butírico y similares, así como ácidos que contienen más de un grupo carboxilo, tal como ácido oxálico, glutárico, adípico y similares. Típicamente, a pH fisiológico, los compuestos de la invención estarán en forma de las sales ácidas de adición. Los compuestos útiles en la invención que son ácidos carboxílicos o de otra manera ácidos se pueden administrar o preparar en formas de sales formadas a partir de bases inorgánicas u orgánicas que son fisiológicamente compatibles. Por lo tanto, estos compuestos se pueden preparar en formas de sus sales de sodio, potasio, calcio o magnesio según sea apropiado o pueden ser sales con bases orgánicas tales como cafeína o etilamina. Estos compuestos también pueden estar en forma de complejos de metal. Cuando se preparan como formas purificadas, los compuestos también pueden ser cristalizados como los hidratos u otros solvatos. Aquellas formas de los compuestos usados en la invención que contienen centros quirales pueden ser ópticamente puros o pueden contener una mezcla de estereoísómeros, incluyendo mezclas racémicas o mezclas de pureza óptica variable. Las combinaciones de la invención también pueden incluir ingredientes activos adicionales que son terapéuticamente o nutricionalmente útiles tales como antibióticos, vitaminas, extractos de hierbas, antiinflamatorios, glucosa, antipiréticos, analgésicos, ciclofosfamida, factor de células madre recombinante (Stemgen®), factor estimulante de colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) (tal como Leukine® y Lleucomax®) ETRX-101 , TLK 199/TILENTRA™, lnterleucina-1 (IL-1 ), lnterleucina-3 (IL-3), lnterleucina-8 (IL-8), PIXY-32 (proteína de fusión de GM-CSF-IL-3), proteína inflamatoria de macrófagos, trombopoyetina y similares. Las formulaciones para administrar a un sujeto animal usan técnicas de formulación comúnmente entendidas bien conocidas en la técnica. Las formulaciones que son adecuadas para modos de administración particulares y para compuestos del tipo representado por aquellas de la fórmula (1 ) se pueden encontrar en Reminqton's Pharmaceutical Sciences, última edición, Mack Publishing Company, Easton, PA; de manera similar, los métodos para administrar polipéptidos tales como aquellos representados por antagonista de VLA-4 de los mismos se encuentran en esta fuente. Preferiblemente, los compuestos se administran mediante inyección, tal como por inyección intravenosa, pero también por inyección subcutánea o intraperitoneal, y similares. Las vías de administración parenterales adicionales incluyen inyección intramuscular e intraarticular. Para administración intravenosa o parenteral, los compuestos se formulan en una forma líquida adecuada con excipientes según se requiera. Las composiciones pueden contener liposomas u otros vehículos adecuados. Para inyección intravenosa, la solución se hace isotónica usando preparaciones estándares tales como solución de Hank. Además de la inyección, también se pueden usar otras vías de administración. Los compuestos se pueden formular en tabletas, cápsulas, jarabes, polvos u otras formas adecuadas para administración oral. Al usar excipientes adecuados, estos compuestos también se pueden administrar a través de la mucosa usando supositorios o aspersiones intranasales. La administración transdérmica también se puede efectuar usando penetrantes adecuados y controlando la velocidad de liberación. La formulación y vía de administración escogidas se pueden ajustar al sujeto individual, la naturaleza de la condición que se ha de tratar en el sujeto y generalmente el juicio del médico que atiende al paciente. Los intervalos de dosis adecuados para el inhibidor de CXCR4, agonista de CXCR2 y G-CSF pueden variar de conformidad con el tamaño y peso del paciente, condición para la cual el paciente está siendo tratado, y otras consideraciones. En un ejemplo, los compuestos cuando se administran solos se administran en el intervalo de aproximadamente 0.1 pg/kg-5 mg/kg de peso corporal; preferiblemente el intervalo es de aproximadamente 1 pg/kg-300 pg /kg de peso corporal; muy preferiblemente aproximadamente 10 pg/kg-100 pg /kg de peso corporal. En algunas modalidades, la dosis es aproximadamente 240 pg por 1 kg, especialmente para AMD3 00. Para un sujeto humano de 70 kg típico, por lo tanto, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0.7 pg-350 mg. La combinación de por lo menos un inhibidor de CXCR4, por lo menos un agonista de CXCR2 y G-CSF se pueden administrar juntas en una sola formulación, simultáneamente en formulaciones separadas por la misma o diferentes vías, o en tiempos escalonados, nuevamente por la misma o diferentes vías. La optimización de los protocolos de administración a un sujeto particular está dentro del alcance de la invención. La combinación se puede administrar como una sola dosis de bolo, una dosis en el tiempo, como en administración i.v. o transdérmica, o en dosis múltiples. Un protocolo incluye una vez al día durante 2-4 días. En una modalidad específica, AMD3100 se administra a una dosis de aproximadamente 240 pg por 1 kg durante 2-4 días consecutivos. La dosis y días se pueden variar para realizar adicionalmente la movilización sinergística por las combinaciones descritas. Por ejemplo, la dosis de G-CSF se puede llevar a escala antes de la administración simultánea de un agonista de CXCR2 (v.gr., GRO&) y un inhibidor de CXCR4 (v.gr., AMD3100) para llevar a escala adicionalmente el progenitor y/o movilización de células madre. En otro ejemplo, una reducción en el número de días de administración de G-CSF antes de la administración de un agonista de CXCR2 (v.gr., GRO ) y un inhibidor de CXCR4 (v.gr., AMD3100) también puede sinergizar la movilización de células progenitoras y/o madre. Los sujetos que responderán favorablemente al método de la invención incluyen sujetos médicos y veterinarios generalmente, incluyendo pacientes humanos. Entre otros sujetos para quienes los métodos de la provistos aquí son útiles están los gatos, perros, animales grandes, aves tales como pollos y similares. En general, cualquier sujeto que se beneficie de una elevación de células progenitoras y/o células madre, o cuyas células progenitoras y/o células madre son deseables para trasplante de células madre son apropiados para el método provisto aquí. Otros sujetos adecuados incluyen sujetos con mieloma múltiple o malignidades hematopoyéticas.

Aplicaciones del tratamiento de combinación El tratamiento de combinación de la invención es útil en un número de contextos. En una modalidad, la combinación es capaz de movilizar células madre y/o progenitoras de médula ósea en la circulación en donde las células movilizadas pueden ser ya sea cosechadas o pueden permanecer en el sujeto para efectuar reparación de tejido, en particular reparación de tejido miocárdico. La administración de la combinación también puede dar por resultado la movilización de células leucémicas u otros glóbulos blancos en la circulación para hacerlos más accesibles a radiación o quimioterapia. Los métodos para efectuar esta movilización y tratamiento se describen con detalle en el documento WO 2007/022523. Los contenidos de estas solicitudes se incorporan aquí por referencia. Si las células son cosechadas, pueden ser regresadas al sujeto donador (trasplante autólogo) o pueden ser donadas a otro sujeto que sea suficientemente compatible para prevenir rechazo (trasplante alogeneico). Una aplicación común del trasplante autólogo es en combinación con radiación o quimioterapia en sujetos que tienen tumores ya que los métodos radioterapéuticos o quimioterapéuticos agotan las células normales deseadas. En esta aplicación, las células de los sujetos pueden ser cosechadas antes o durante los tratamientos terapéuticos, fraccionadas si es necesario, cultivadas y opcionalmente expandidas, y después regresadas al sujeto para restaurar el sistema inmune dañado agotado por la terapia. Los receptores alogeneicos pueden recibir las células para el mismo propósito, o pueden tener una condición que pueda ser beneficiada incrementando sus sistemas hematopoyéticos. En un protocolo típico, las células movilizadas son recolectadas del donador, por ejemplo, por aféresis y después almacenadas/cultivadas/ expandidas/fraccionadas según se desee. Una ventaja particular de la presente invención es que el tiempo requerido para la cosecha de la célula progenitora y/o madre es demostrablemente acortado en comparación con métodos alternativos de movilización. En una modalidad específica, la necesidad de aféresis es eliminada. En lugar de cosechar las células del donador, la movilización efectuada por la administración de la combinación se puede usar internamente para reparación del tejido. Por lo tanto, se deja que las células progenitoras circulantes se dirijan a un tejido que necesita reparación, tal como tejido miocárdico para restaurar la función. Habiendo descrito generalmente ahora la invención, lo mismo se entenderá fácilmente a través de referencia a los siguientes ejemplos, que se proveen a manera de ilustración y no limitan la invención.

EJEMPLO 1 Movilización de células progenitores Se trataron ratones con factor estimulante de colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) a una dosis de 50 pg/kg subcutánea dos veces/día durante 4 días (dosis total de 100 pg/kg/día/ratón). Dieciséis horas después de la última dosis de G-CSF, los ratones recibieron inyecciones simultáneas de GRO humano recombinante a una dosis de 2.5 mg/kg y AMD3100 a una dosis de 5.0 mg/kg. Se cosechó sangre periférica de los ratones 5 minutos después de la administración de GRO3 y AMD3100 ara cuantificar la movilización. Las inyecciones fueron programadas de manera que los ratones de control y movilizados fueron evaluados al mismo tiempo en cada experimento. Los ratones fueron sacrificados mediante asfixia con C02 y la sangre se obtuvo por punción usando jeringas revestidas con EDTA (ácido etilendiaminotetraacético). Las PBMCs se obtuvieron por separación de sangre periférica (0.4 mi) en linfocitos-M (Cedarlane Labs, Hornby, ON, Canadá). Se realizaron conteos de sangre completos (CBCs) en Hemavet Mascot (CDC Technologies, Oxford, CT). Se realizaron diferenciales manuales en preparaciones de sangre teñidas con tinción de Wright-Giemsa (Hema-Tek 1000, Bayer, Elkhart, IN) o preparaciones de citosporina de células del bazo y de médula (Shandon, Pittsburgh, PA).

Prueba de CFU-GM Las PBMCs se probaron para CFU-GM en medio McCoy 5A con 15% de suero de bovino detal inactivado con calor (Hyclone Sterile Systems, Logan, UT) y 0.3% de agar (Difco Laboratories, Detroit, MI). Las PBMCs se cultivaron a 2 x 105ml. CFU-GM fueron estimulados con 10 ng/ml de GM-CSF de murino recombinante (rmGM-CSF), 10 ng/ml rmlL-1a, y 50 ng/ml de factor de células madre (SCF). Cultivos triplicados de animales individuales se incubaron a 37°C, 5% de CO2, 5% de O2 en aire durante 7 días. CFU-GM/ml total de sangre se determinó multiplicando frecuencias de CFU por PBMC/ml de sangre corregido para recuperación de glóbulos blancos (WBC) después de separación de linfocitos-M.

Resultados En ratones, el inhibidor de CXCR4 AMD3100 y el agonista de CXCR2 GROp movilizan rápidamente la repoblación a corto y largo plazo de células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC). La sinergia en la movilización se observa usando GROp más G-CSF o AMD más G-CSF, y estudios recientes muestran sinergia en movilización rápida usando células AMD más GRO . En general, una característica común de movilización es que sólo un porcentaje relativamente pequeño de egreso de HSPC de la médula ósea. Este estudio evaluó si el beneficio agregado en movilización de HSPC se podría lograr usando los tres movilizadores en combinación. Aunque esto altera el paradigma de movilización rápida, hace frente a inconvenientes de respuesta de movilización pobres, requerimientos de aféresis múltiple y la necesidad de grandes números de HSPC en aplicaciones de trasplante y terapia génica. Los ratones BALB/c fueron movilizados con AMD (5 mg/kg SC, 60 min), GROp (2.5 mg/kg SC, 15 min), G-CSF (100 ug/kg/día, dos veces al día, SC x 4 días) o el régimen de G-CSF seguido por GROp, AMD o GRO+ AMD administrado el día 5 y cosecha de sangre periférica 15 (GROP; GROp+AMD) ó 60 (AMD) min más tarde. CFU-GM/ml significativo de sangre fueron movilizados por G-CSF (4362±996), GRO (2562±396) y AMD3100 (991 ±121 ) usados solos como se esperaba. La administración individual de GROp o AMD a ratones movilizados por G-CSF y la cosecha de sangre 15 (GRO) y 60 (AMD) min más tarde, dio por resultado la movilización sinergística de (12,246±2751 ) y (12,379±953) CFU-GM, respectivamente. La movilización rápida por inyección simultánea de GROp+AMD fue similar en magnitud (10,709±1041 ) a 15 min después de la administración a movilización por GRO o AMD en combinación con un régimen de G-CSF de múltiples días. La administración de la combinación de GROp+AMD a ratones movilizados por G-CSF dio por resultado la movilización suprasinergística de 32,510±3569 CFU-GM/ml después de 15 min, representando -5% de CFU-GM de médula total, sin efectos adversos. Pacientes con anemia de Fanconi movilizaron deficientemente a G-CSF. Ratones FancC -/- presentan un fenotipo similar a pacientes FancC y movilizaron deficientemente a G-CSF, que se puede mejorar mediante la adición de AMD. La movilización de porGRO , AMD y G-CSF solos y en combinación se evaluó en ratones +/+ C57B1 y FancC -/- usando los regímenes descritos anteriormente. La movilización por G-CSF fue 45% más bajo en ratones FancC -/- (858+21 ) comparado con controles +/+ (1451+80) y AMD+G-CSF movilizó sinergísticamente CFU-GM más efectivamente en ratones FancC -/-(5078±597) que los controles (2981 ±267). De manera similar, CFU-GM la movilización por GROp fue más baja en ratones FancC -/-y GRO +G-CSF sinergísticamente movilizaron CFU-GM más efectivamente en ratones FancC -/-. La combinación de GRO +AMD movilizó CFU-GM dentro de 15 min que fue similar en magnitud a la movilización por AMD+G-CSF en el tipo silvestre (2077±541 vs 2511 + 176) así como ratones FancC -/- (4924+577 vs 5078±1597). La movilización mediante la adición de la combinación de acción rápida de GRO +AMD a ratones movilizados por G-CSF fue suprasinergística alcanzando 44,669±2974 y 41 ,068±5630 CFU-GM/ml de sangre en ratones de tipo silvestre y ratones -/-, respectivamente. En estudios preliminares, transducción de células sanguíneas movilizadas con FancC y trasplante en ratones FancC -/- demostraron injerto durable. Estos estudios identifican regímenes de movilización de GRO+ AMD altamente rápidos para aplicación individual en donadores normales y regímenes de combinación para la aplicación potencial en pacientes que responden deficientemente a G-CSF o cuando se requieren grandes cantidades de HSPC, por ejemplo en aplicaciones de terapia génica.

Apéndice A N-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecan¡l-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-N-metil-2-(aminometil)piridina; N-[ ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil- ,4-fenilenobis(metileno)]-4-(aminometil)piridina; N-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanii-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-3-(aminometil)piridina; N-[ ,4,8, 1 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]- (2-amino-metil-5-metil)pirazina; y N-[ ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminoetil)piridina; descrita en U.S. 6,667,320 anteriormente referenciada. N-[1 , 4, 8, 11 -tetraazaciclotetradecanil-1 , 4-fenilenobis(metileno)]-2-aminometil)piridina; 7,7'-[1 ,4-fenilenobis(metileno)]bis-4,7,10,17-tetraazabiciclo-[13.3.1]heptadeca-1(17), 3,15-trieno; 7,7'-[1 ,4-fenilenobis(metileno)]bis-3,7,11 ,17-tetraazabiciclo [13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno; 1 ,1 '-[1 ,3-fenilenobis(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetra-azaciclotetradecano; 1 , 1 '-[1 ,4-fenilenobis(metileno)]-bis-1 ,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; I , 1 '-[1 ,3-fen¡leno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; , '-(1 ,2-propanodiil)bis-1 ,4,8, 1 -tetraazaciclotetradecano; N-[4-(1 ,4,7-triazaciclotetra-decano)-1 ,4-fen¡lenob¡s(metileno)]-2-(aminometil)pindina; N-[7-(4, 7, 10-tr¡azab¡c¡clo[13.3.1 ]heptadeca- 1 ( 17), 13, 15-trieno)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(am¡nometil)pir¡dina; N-[7-(4,7, 0,17-tetraazabiciclo[ 3.3.1 ]heptadeca-1 (17),13, 15-trieno)-1 ,4-fen¡lenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-[4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13, 15-trieno]-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminomet¡l)p¡ridina; 3,3'-(b¡s-1 ,5,9,13-tetraazaciclohexadecano); S.S'-íbis-I .S.S.H . -pentaazacicIohexadecano), metileno (o polimetileno) d¡-1-N-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 3,3'-b¡s-1 ,5,9,13,-tetraazaciclohexadecano; 3,3'-bis-1 ,5,8,11 ,14-pentaazaciclohexadecano; 5,5'-b¡s-1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; 2,5'-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 2, 6'-bis-1 , 4,8,11-tetraazaciclotetradecano; I I , 11 '-(1 ,2-etanodiil)bis-1 ,4,8, 1-tetraazaciclotetradecano; 11 ,11 '-(1 ,2-propanodiil)bis-,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11 ,11 '-(1 ,2-butanodiil)bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11 ,11 '-(1 ,2-pentanodiil)bis-1 ,4,8,1 -tetraazaciclotetradecano; 11 ,11 '-(1 ,2-hexanodül)bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 3,3'-bis-1 ,5,9, 13-tetraazaciclohexadecano; 3,3'-bis-1 ,5,8,11 ,14-pentaazaciclohexadecano; 5, 5'-bis-1 ,4,8,1 -tetraazaciclotetradecano; 2, 5'-bis-1 , 4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 2,6'-bis- ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; ,11 '-(1 ,2-etanodiil)bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11 ,11 '-(1 ,2-propanodiil)bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11 ,11 '-(1 ,2-butanodiil)bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 11 ,11'-(1 ,2-pentanodiil)bis-1 ,4,8,1 -tetraazaciclotetradecano; 11 ,11 '-(1 ,2-hexanediil)bis-1 , 4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,3-fenilenobis(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetra-azaciclotetradecano; 1 , '-[ ,4-fenilenobis(metileno)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[3,3'-bifenileno-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 11 ,11 '-[1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-bis-1 ,4,7,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[ ,4-fenileno-bis(metileno)]- ,4,8, -tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[2,6-p¡rid¡n-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 -[3,5-piridin-bis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[2,5-tiofeno-bis-(metileno)]-b¡s-1 ,4,8, 11 -tetraazaciclotetradecano; l.r-^^'^^'-bipiridinaJ-bis-ímetileno^-bis-I ^.S.H-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,9-(1 ,10-fenantrolina)-b¡s-(met¡leno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,3-fenileno-bis-(metileno)]-b¡s-1 ,4,7, 0-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,4-fenileno-b¡s-(metileno)]-b¡s-1 ,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[5-n¡tro-1 ,3-fenilenobis(metileno)]bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[2,4,5,6-tetracloro-1 ,3-fenilenobis(metileno)]bis-1 ,4,8,1 1-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[2,3,5,6-tetrafluoro-1 ,4-fenilenobis(metileno)]bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[1 ,4-naftilen-bis-(metileno)]bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[1 ,3-fenilenobis-(metileno)]bis-1 ,5,9-triazaciclododecano; 1 ,1 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metileno)]-1 ,5,9-triazaciclododecano; 1 ,1 '-[2,5-dimetil- ,4-fenilenobis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,5-dicloro-1 ,4-fenilenobis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[2-bromo-1 ,4-fenilenobis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[6-fenil-2,4-piridinabis-(metileno)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,7,11 ,17-tetraazabiciclo [ 3.3.1]heptadeca-1 ( 7), 3, 5-trieno; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis(metileno)]bis[ 5-cloro-3,7, 1 ,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno]; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis(metileno)]bis[15-metoxi-3,7,11 ,17-tetraazabiciclo[13.3. ]heptadeca-1 ( 17), 13, 5-trieno]; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,7,11 ,17-tetraazabiciclo [13.3.1 ]-heptadeca-13,16-trieno-15-ona; 7,7'-[ ,4-fenileno-bis(metileno)]bis-4,7, 0,17-tetraazabiciclo[13.3.1]-heptadeca-1(17),13,15-trieno; 8,8'-[1 ,4-fenileno-bis(nrietileno)]bis-4,8,12,19-tetraazabiciclo[15.3.1 ]nonadeca-1 (19), 15, 17-trieno; 6,6'-[1 ,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,9, 15-tetraazabiciclo [11.3.1 ]pentadeca-1 (15),11 ,13-trieno; 6,6'-[1 ,3-fen¡leno-b¡s(met¡leno)]bis-3,6,9,15-tetraazabiciclo[11.3.1 ]pentadeca-1 ( 5),1 ,13-trieno; 17,1 /'-[l ^-fenileno-bisimetileno^bis-S^, 14,17,23,24-hexaazatriciclo[17.3.1.18,12]tetracosa-1(23),8, 10,12(24),19,21-hexaeno; N-[1 ,4,8,11-Tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]- 2-(aminometil)tiofeno; N-[ ,4,8,1 -Tetraazaciclotetradecanil- ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(amino- etil)mercaptan; N-[1 ,4,8,11 -Tetraazaciclotetradecanil- ,4-fenilenobis(metileno)]-2-amino-bencilamina; N-[1 ,4,8,11 -Tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-4-amino-bencilamina; N-[1 ,4,8,1 -Tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-4-(amino-etil)imidazol; N-[1 ,4,8, 1-Tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-bencilamina; N-[1 ,4,8, 1-Tetraazaciclotetradecanil- ,4-fenilenobis(met'ileno)]-punna; N-[1 ,4,8,11-Tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-4-fenilpiperazina; N-[4-(1 ,4,7- Triazaciclotetra-decanil)-1 ,4- fenilenobis(metileno)]-2- (aminometil)pindina; N-[7-(4,7, 10, 17-Tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 17), 13,15- trienil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-iy^J.IO-Triazabiciclons.S. lheptadeca-líiyj.lS^ S-trienil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-[4,7,10-Triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil]-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)pindina; N-[1-(1 ,4,7-Triazaciclotetra-decanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-[4,7,10,17-Tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil]-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[3-(3,6, 17-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 17), 13, 15-trienil)- 1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[3-(3,6,17-Tnazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)- 1.3- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)pindina; N-[4-(4,7, 7-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[7-(4,7,17-Triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)- 1.4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)pindina; N-[6-(3,6,9-Triazabiciclo[1 .3.1]pentadeca-1(15), ,13-trienil)- 1.3- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[7-(4,10,17-Triazabiciclo[^ 1.4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(1 ,7-Diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[7-(4,10-Diazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13,15-trienil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(1 1 -Fluoro-1 A7-triazac¡clotetradecan¡l)-1 ,4-fenilenob¡s(metileno)]-2-(aminometi ^ N-[4-( 1 ,11-difluoro-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)- ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(1 ,4,7-triazaciclotetradecan-2-ona)-il))-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[12-(5-oxa-1 -1 ,9-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-( 1 1 -oxa-1 ,7-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(1 1-tia-1 ,7-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-( 1-sulfoxo-1 ,7-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-( 1-sulfono-1 ,7-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(1 ,4,7-triazaciclotetradecan-3-ona)-il))- ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-(2-pindinilmetil)-N'-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4- bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[t»]piridin-7-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-piridinilmetil)amino]etil]-N'-(1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N'-(1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 , 2, 3,4-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N'-(1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-fenrl-5,6,7)8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N'-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7I8-tetrahidro-5-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-5-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pindinilmetil)-N,-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pindinilmetil)-N'-[(2-amino-3-fenil)propil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-(2-quinolinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-(2-(2-naftoil)aminoetil)-N'-(5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[(S)-(2-acetilamino-3-fenil)propil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanam'ina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[(S)-(2-acetilamino-3-fenil)propil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[3-((2-naftalenilmetil)amino)propil]-N'-(5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(S)-pirollidinilmetil]-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pindinilmetil)-N,-[2-(R)-pirollidinilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[3-pirazolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pindinilmetil)-N'-[2-pirrolilmetil]-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-tiofenoilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-tiazolilmetil]-N'-(5)6,718-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pindinilmetil)-N'-[2-furanilmetil]-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-N,-(5,6,7)8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-aminoetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-3-pirroridinil-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pindinilmetil)-N,-4-piperidinil-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmet'il)-N'-[2-[(fenil)amino]etil]-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pindinilmetil)-N'-(6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 -metil-1 , 2, 3,4-tetrah¡dro-2-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pindinilmetil)-N'-(7-metoxi-3,4-dihiclronaftalenil)-1-(aminomet¡l)-4-benzamida; N-(2-piridinilmetil)-N'-(6-metoxi-3,4-dihidronaftalenil)-1-(aminomet¡l)-4-benzamida; N-(2-piridinilmetil)-N,-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(8-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-Fluoro-1 ,2,3)4-tetrahidro-2-naftalenil)- ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(8-Fluoro-1 , 2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-7-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N,-(5,6,7,8-tetrahidro- 7- quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-naftalenilmetil)amino]etil]-N'-(5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-(isobutilamino)etil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro- 8- quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-[(2-piridinilmetil)amino]etil]-N,-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-furanilmetil)amino]etil]-N'-(5>6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-(2-guanidinoetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[bis-[(2-metoxi)fenilmetil]amino]etil3-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-p¡r¡d¡n¡lmet¡l)-N'-[2-[(1 H-imidazol-4-ilmet¡l)am¡no]et¡l]-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]et'il]-N'- (5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(fenilureido)etil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-[[N"-(n-butil)carboxamido]metil]-N,-(5, 6,7,8-tetra idro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pindinilmetil)-N,-(carboxamidometil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[(N"-fenil)carboxamidometil]-N,-(5)6)7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencend'imetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(carboximetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(fenilmetil)-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pir¡d¡n¡lmet¡l)-N'-(1 H-benc¡midazol-2-¡lmet¡l)-N,-(5I6,7,8-tetrah¡dro-8-qu¡nolin¡l)-1 ,4-bencend¡metanamina; N-(2-p¡ridin¡lmetil)-N,-(5,6-d¡metil-1 H-benc¡m¡dazol-2-¡lmet¡l)-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencend¡metanamina (sal de bromhidrato); N-(2-piridin¡lmet¡l)-N 5-n¡tro-1 H-bencim¡dazol-2-¡lmet¡l)-N'-(5,6,7,8-tetrah¡dro-8-qu¡nol¡n¡l)-1 ,4-bencendimetanam¡na; N-(2-piridinilmetil)-N'-[(1 H)-5-azabencimidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N-(4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-N,-(5l6,7,8-tetrah¡dro-8-qu¡nol¡nil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pirid¡n¡lmet¡l)-N'-[2-(2-p¡rid¡nil)et¡l]-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡nil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-p¡ridinilmetil)-N'-(2-benzoxazolil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin¡l)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(írans-2-aminociclohexil)-N'-(5,6,718-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-feniletil)-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pir¡dinilmetil)-N'-(3-fenilpropil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(frans-2-aminociclopentil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fen¡l]metil]-N-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinil)-glicinamida; N-[[4-[[(2-pirid¡n¡lmet¡l)amino]met¡l]fen¡l]met¡l]-N-(5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinil)-(L)-alaninamida; N-[[4-[[(2-pindinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin¡l)-(L)-aspartamida; N-[[4-[[(2-pir¡dinilmetil)amino]met¡l]fen¡l]met¡l]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-pirazinamida; N-[[4-[[(2-pir¡dinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-(L)-prolinamida; N-[[4-[[(2-pirid¡nilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-(L)-lisinamida; N-[[4-[[(2-pirid¡nilmetil)amino]metil]fenil]met¡l]-N-(5,6,7)8-tetrahidro-8-quinol¡nil)-benzamida; N-[[4-[[(2-p¡ridinilmetil)amino]met¡l]fenil]met¡l]-N-(5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡n¡l)-p¡col¡nam¡da; N'-Benc¡l-N-[[4-[[(2-pir¡d¡n¡lmetil)am¡no]rnet¡l]fen¡l]metil]-N-(5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinol¡nil)-urea; N'-fenil-N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin¡l)-urea; N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[ibacter/apir¡d¡n-9-il)-4-[[(2-p¡ridinilmet¡l)am¡no]met¡l]benzamida; N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolin¡l)-4-[[(2-pir¡d¡nilmetil)am¡no]metil]benzamida; N.N'-bisí -piridinilmeti -N'-ÍS.ej.e-tetrahidro-e-quinolinil)-! ^-bencendimetanamina; N,N,-bis(2-pindinilmetil)-N,-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[/3acíer/ap¡ridin-9-il)-1 ,4-bencend¡metanamina; N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N,-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[/bacter/'apiridin-7-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N,N'-b¡s(2-pir¡d¡nilmet¡l)-N'-(1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N,-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)metil]-1 ,4-bencendimetanamina; N,N'-b¡s(2-p¡ridin¡lmet¡l)-N'[(6,7-d¡hidro-5H-ciclopenta[toacíer/'a]p¡ridin-7-il)met¡l]-1 ,4-bencend¡metanamina; N-(2-pirid¡n¡lmetil)-N-(2-metox¡etil)-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinil)-1 ,4-bencendimetanam¡na; N-(2-pirid¡nilmetil)-N-[2-(4-metoxifen¡l)et¡l]-N,-(5,6)7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanam¡na; N,N,-b¡s(2-pir¡dinilmet¡l)-1 ,4-(5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinol¡nil)bencend¡metanamina; N-[(2,3-d¡metox¡fen¡l)metil]-N'-(2-p¡r¡din¡lmet¡l)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡nil)-1 ,4-bencendimetanamina; N,N,-b¡s(2-pirid¡n¡lmetil)-N-[1 -(N"-fen¡l-N,,-metilure¡do)-4-p¡peridinil]-1 ,3-bencendimetanamina; N,N'-bis(2-p¡rid¡nilmet¡l)-N-[N"-p-toluensulfon¡lfenilalan¡l)-4- piper¡dinil]-1 ,3-bencendimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[1-[3-(2-clorofenil)-5-metil-isoxazol-4-oil]- 4-piperidin¡l]-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(2-hidroxifenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[bacteriapiridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(4-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7>819-tetrahidro-5H-ciclohepta[bacienapiridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(4-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(4-acetamidofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7>8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(4-phenoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[bacteriapiridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(1-metil-2-carboxamido)etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(4-benciloxifenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[bacteriapiridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(tiofeno-2-il)metil]-N'-(2-piridin¡lmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[bacteriapiridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1-(bencil)-3-pirrolidinil]-N,N'-bis(2-piridin¡lmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[[1-metil-3-(pirazol-3-il)]prop¡l]-NJN'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[1-(fen¡l)etil]-N,N'-bis(2-piridin¡lmet¡l)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(3,4-metilenodioxifen¡l)metil]-N'-(2-pi din¡lmetil)-N-(6)7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[¿»]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1-bencil-3-carboximetil-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(3,4-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(3-piridinilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[¿»]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[[1 -metil-2-(2-tolil)carboxamido]etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1 ,3-bencendimetanamina; N-[(1 ,5-dimetil-2-fenil-3-pirazolinona-4-il)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(4-propoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[¿>]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(1-fenil-3,5-dimetilpirazolin-4-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5, 6, 7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 H-imidazol-4-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[¿)]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(3-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[£>]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(3-cianofenil)metil]-N'-(2-pindinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(5-etiltiofeno-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5 H-ciclohepta[£>]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(5-etiltiofeno-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(2,6-difluorofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6)7,8)9-tetrahidro-5H-ciclohepta[£>]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(2,6-difluorofenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6>7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(2-difluorometoxifenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6, 7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-i1)- ,4-bencendimetanamina; N-(2-difluorometoxifenilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(114-benzodioxan-6-¡lmetil)-N'-(2-pirid¡n¡lmet¡l)-N-(6,7,819-tetrahidro-5 H-ciclohepta[jb]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N-[1-(N"-fenil-N"-metilureido)-4-piperidinil]-1 ,4-bencendimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[N"-p-toluensulfonilfenilalanil)-4-piperidinil]-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1-(3-piridinacarboxamido)-4-piperidinil]-N,N,-bis(2-pindinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1-(ciclopropilcarboxamido)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2- pir¡din¡lmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1-(1-fenilciclopropilcarboxamido)-4-pipendinil]-N,N'-bis(2-p¡rid¡nilmet¡l)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(1 l4-benzodioxan-6-ilmetil)-N'-(2-piridin'ilmetil)-N-(5,6>7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1-[3-(2-clorofenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamido]-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1-(2-tiometilpiridin-3-carboxamido)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(2,4-difluorofenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(1-metilpirrol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡nil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(2-hidroxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin¡l)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(3-p¡ridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6)7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[2-(N"-morfolinometil)-1-ciclopentil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(1 -metil-3-piperidinil)propil]-N,N,-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(1-metilbencimidazol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6>7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 -(bencil)-3-pirrolidinil]-N,N'-bis(2-pindinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[[(1-fenil-3-(N"-morfolino)]propil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1-(iso-propil)-4-pipendinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetii)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1-(etoxicarbonil)-4-piperidinil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(1-metil-3-pirazolil)propil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1-metil-2-(N",N"-dietilcarboxamido)etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(1 -metil-2-fenilsulfonil)etil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(2-cloro-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1-metil-2-[N"-(4-clorofenil)carboxamido]etil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(1-acetoxiindol-3-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6, 7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[¿>]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(3-benciloxi-4-metoxifenil)metil]-N'-(2-pi dinilmetil)-N-(6, 7,8,9- tetrah¡dro-5H-ciclohepta[¿)]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(3-quinolilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(8-hidroxi)-2-quinolilmetil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6, 7,8,9-tetrahidro-5 H-ciclohepta[¿>]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-quinolilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[¿)]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(4-acetamidofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6, 7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[t)]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 H-imidazol-2-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(3-quinolilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-tiazolilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[£>]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(4-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[¿)]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(5-benciloxi)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-íl-metilpirazol^-ilmetil^N'^-piridinilmeti -N-íej.S.g-tetrahidro-5H-ciclohepta[/ ]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(4-metil)-1 H-imidazol-5-ilmetil]-N,N,-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[[(4-dimetiIamino)-1-naftalenil]rnetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 ,5-dimetil-2-fenil-3-pirazolinona-4-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1-[(1-acetil-2-(R)-prolinil]-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[1-[2-acetamidobenzoil-4-piperidinil]-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(2-ciano-2-fenil)etil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(N,'-acetiltriptofanil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N,-(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(N"-benzoilvalinil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-pindinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N,-(2-piridinilmeti!)-N-(6, 7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(4-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(1-metilbencimadazol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6, 7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[/b]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1-butil-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[1-benzoil-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)- 1 ,3-bencendimetanamina; N-[1-(bencil)-3-pirrolidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(1-metil)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[1 H-imidazol-4-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)- 1.3- bencendimetanamina; N-[1-(bencil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N 2-piridinilmetil)- 1.4- bencendimetanamina; N-[1 -metilbencimidazol-2-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(2-fenil)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(6-metilpindin-2-il)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(3-metil-1 H-pirazol-5-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6)7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(2-metoxifenil)metil]-N,-(2-pindinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(2-etoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahiclro-5H-ciclohepta[i ]piridin-9-il)- ,3-bencendimetanamina; N-(benciloxietil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(2-etoxi-1-naflalenil)metil]-NH2-pirídinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(6-metilpindin-2-il)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,3-bencendimetanamina; 1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]guanidina; N-(2-pirid'milmetil)-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1 ,4-bencendimetanamina; 1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]homopiperazina; 1 -[[3-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]homopiperazina; trans y c/s-1 -[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-3,5-piperidinadiamina; N,N'-[1 ,4-Fenilenebis(metileno)]bis-4-(2-pirimidil)piperazina; 1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-1-(2-piridinil)metila mina; 2-(2-piridinil)-5-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 -[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-3,4-diaminopirrolidina; 1-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-3,4-diacetilaminopirrolidina; 8-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-2,5,8-triaza-3-oxabic¡clo[4.3.0]nonano; y 8-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-2,5,8- triazab¡ciclo[4.3.0]nonano.

Apéndice B Los antagonistas de CXCR4 ilustrativos incluyen compuestos de la fórmula (1 A): V -CR2 - Ar1 CR2 NR -(CR2)x - Ar2 (1 A) en donde V es un heterociclo sustituido de 9-24 miembros que contienen 2-4 átomos de nitrógeno de amina opcionalmente sustituidos separados unos de otros por 2 o más átomos de carbono opcionalmente sustituidos, y dicho heterociclo puede comprender opcionalmente un anillo aromático o heteroaromático fusionado, y en donde (a) dicho heterociclo contiene por lo menos un O o S, dicho O o S separado de cualquier heteroátomo adyacente por lo menos por 2 átomos de carbono, y en donde dicho S es opcionalmente oxidado o (b) por lo menos un átomo de carbono en dicho anillo es sustituido por un sustituyente aceptor de, o (c) tanto (a) como (b); y en donde cada R es independientemente H o un alquilo de cadena recta, ramificada o cíclico que contiene 1 -6C; x es 0-4; Ar1 es una porción aromática o heteroaromática no sustituida o sustituida; y Ar2 es un se selecciona del grupo aromático o heterocíclico no sustituido o sustituido. En la fórmula (1A) anterior, V puede contener 2-4 N, preferiblemente 3-4 N si no hay heteroátomo adicional. Los tamaños de anillo preferibles para V son 9-18 miembros, muy preferiblemente 12-16 miembros. V también pueden incluir un anillo aromático o heteroaromático fusionado, preferiblemente 1 ,2 ó 1 ,3 ó 1 ,4 fenileno o 2,6 ó 2,5 ó 2,4 ó 2,3 piridinileno. El anillo fusionado también puede ser, por ejemplo, 2,5 ó 2,6 pirimidinileno o 2,4 o 2,3 pirrolileno. En la fórmula ( A) anterior, los sustituyentes aceptores de electrones que presentan por lo menos un C en el anillo V pueden ser halógeno, nitro, ciano, ácido carboxílico, un éster carboxílico formado de un alcohol de 1-6C, una amida formada de una amina de 0-12C, un ácido sulfónico o sulfínico, éster o amida, CF3, y similares. Un sustituyente aceptor de electrones preferido es =0, así como halógeno. Ejemplos de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo, yodo, siendo preferidos el flúor y cloro. En la fórmula (1A) anterior, Ar2 puede ser un grupo heterocíclico o grupo aromático opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos aromáticos incluyen pero no se limitan a benceno, naftaleno, dihidronaftaleno y tetrahidronaftaleno. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen anillos heterocíclicos saturados, parcialmente saturados o aromáticos de 5 a 6 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heterociclos pueden ser piridina, quinolina, isoquinolina, imidazol, bencimidazol, azabencimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, indolina, indazol, pirrolidina, pirrolidona, pirrolina, piperidina, piperazina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, morfolina, tiamorfolina, pirazolidina, imidazolidina, imidazolina, tetrahidropirano, dihidropirano, benzopirano, dioxano, ditiano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidrofurano, dihidrotiofeno y similares. Oxidos del nitrógeno y azufre que contienen heterociclos también se incluyen. Los sustituyentes opcionales en Ar2 incluyen alquilo (1 -6C), alquenilo (1-6C), alquinilo (1 -6C), halógeno, nitro, ciano, ácido carboxílico, éster carboxílico formado de un alcohol con 1 -6C, una amida formada de una amina de 0-12C, un ácido sulfónico o sulfínico, éster o amida, OR, SR, NR2, OCR, OOCR, NRCOR, todos en donde R es hidrógeno o alquilo de cadena recta o ramificada (1 -6C), un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido, CF3 y similares. Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo, OR, NR2 y halógeno. Modalidades preferidas de Ar2 incluyen fenilo, piridinilo, pirimidinilo e imidazolilo. En la fórmula (1A) anterior, Ar1 puede ser un sistema aromático de 5-6 miembros que es benceno bivalente, piridina, tiofeno, pirimidina y similares. Ar1 puede ser opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, halógeno, nitro, ciano, CF3j COOR, CONR2, OCR, OOCR, NRCOR, OR, NR2, SR (en donde R es H o alquilo 1 -6C), ácidos sulfónico o sulfínico, ésteres o amidas y similares. Modalidades preferidas de Ar1 son fenileno, especialmente 1 ,3 y 1 ,4 fenileno y piridinileno, preferiblemente 2,6 piridinileno y 3,5 piridinileno. Además, en los compuestos de la fórmula (1A), cada grupo R puede ser hidrógeno o alquilo de 1 -2C, preferiblemente hidrógeno. El grupo R que puede ser acoplado a un nitrógeno es hidrógeno o alquilo 1 -6C, preferiblemente alquilo 1 -3C de cadena recta, muy preferiblemente H o metilo. En un ejemplo, 1 , 2, 3, 4 ó 5 de los grupos R son metilo o etilo y los grupos R restantes son hidrógeno. En una modalidad, los antagonistas de CXCR4 tienen la fórmula V-CHa-Ar^CHsNR-CHs-Ar2 en donde V es un heterociclo como se define en la fórmula (1A), y en donde: (a) dicho heterociclo es sustituido con halógeno o =0; o (b) dicho heterociclo contiene O o S; o (c) tanto (a) como (b), y en donde Ar1 es no sustituido 1 ,3 ó 1 ,4-fenileno, R es H, metilo o etilo y Ar es fenilo o piridinilo no sustituido. Modalidades preferidas de x son 0-2 y 1 -2. El heterociclo V puede contener 3 N y por lo menos un átomo de carbono en el heterociclo que es sustituido por lo menos por un sustituyente fluoro. La porción R puede ser independientemente hidrógeno o metilo. El número de grupos (CR2)x puede ser 0-4, 0-2 ó 1 -2. La porción Ar1 puede ser 1 ,3 ó 1 ,4 -fenileno. La porción Ar2 puede ser fenilo o piridilo. El heterociclo V puede ser un heterociclo de 12-16 miembros, o puede contener O o S como un miembro de anillo. El heterociclo V también puede contener un azufre oxidado como un miembro de anillo. En un ejemplo, por lo menos un carbono en el heterociclo V es sustituido por =0. Los compuestos de la fórmula (1A), y métodos de síntesis de dichos compuestos se describen en WO 01/44229, incorporados aquí por referencia. Ejemplos de compuestos de la fórmula (1A), sus sales farmacéuticamente aceptables o complejos de metal de los mismos, incluyen pero no se limitan a: N-[4-(11-fluoro-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(11 ,11-difluoro-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(1 ,4,7-triazaciclotetradecan-2-onil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[12-(5-oxa-1 ,9-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(11 -oxa-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(11 -tia-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(11 -sulfoxo-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-(1 1 -sulfono-1 ,4,7-triazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; o N-[4-(3-carboxo-1 ,4,7-tr¡azaciclotetradecan¡l)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina. En otro aspecto, el compuesto CXCR4 para usarse en los métodos de la presente invención es ¡lustrado por compuestos que tienen la fórmula (1 B): V-CR R2-Ar-CR3R4-N(R5)-(CR6R7)X-R8 (1 B) en donde V es un sistema de 1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetra- triazaciclotetra-decanilo,4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trienilo,1 ,7-diazaciclotetradecanilo o 4, 10-diazabiciclo[13.31.1 ]heptadeca- 1 (17),13, 15-trienilo opcionalmente sustituido; R1 a R7 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1.6 de cadena recta, ramificada o cíclico; R8 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tiofenoilo, thiofenilo, aminobencilo, piperidinilo, purina, piperazinilo, fenilpiperazinilo o mercaptano; Ar es anillo de afenileno opcionalmente sustituido en posiciones individuales o múltiples con alquilo, arilo, amino, alcoxi, hidroxi, halógeno, carboxilo y/o carboxamido; y x es 1 ó 2. En la fórmula (1 B) anterior, la porción V puede ser opcionalmente sustituida por hidroxilo, alcoxi, tiol, tioalquilo, halógeno, nitro, carboxi, amido, ácido sulfónico y/o fosfato. Los compuestos de la fórmula (1 B), sus sales farmacéuticamente aceptables o complejos de metal de los mismos, y métodos de síntesis de dichos compuestos se describen en el documento WO 00/02870, que se incorpora aquí por referencia. Ejemplos de compuestos que tienen la fórmula (1 B) incluyen pero no se limitan a: N-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil-1 ,4-fenilenobis-(metileno)]- 2- (aminometil)piridina; N-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-N-metil-2-(aminometil)piridina; N-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil- ,4-fenilenobis(metileno)]-4-(aminometil)piridina; N-[-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]- 3- (aminometil)piridina; N-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]- (2-aminometil-5-metil)pirazina; N-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminoetil) piridina; N-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)tiofeno; N-[1 ,4,8, 11 -tetraazaciclotetra-decanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)mercaptan; N-[1 , 4,8, 11 -tetraazaciclotetra-decanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]- 2-aminobencilamina; N-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-4-amino bencilamina; N-[1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetra-decanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-4-(aminoetil)imidazol ; N-[1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetra-decanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-bencilamina; N-[4-(1 ,4,7-triazaciclotetra-decanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[7-(4,7,10,17-tetraazabiciclo[ 3.3.1 ]heptadeca-1 (17),13,15-tnenil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[7-(4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trienil)-1 ,4-ienilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[1 -(1 ,4,7-triazaciclotetra-decanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-[4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13,15-trienil]-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[4-[4,7,10-triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13,15-trienil]-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; N-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-purina; 1 -[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenilenobix(metileno))-4-fenilpiperazina; N-[4-(1 ,7-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina; y N-[7-(4,10-diazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13,15-trienil)-1 ,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminometil)piridina. Otros inhibidores de CXCR4 son de la fórmula (1C): en donde V es un sistema de 1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanilo o 4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca- 1 ( 17), 13, 15-trienilo opcionalmente sustituido; Rg y Río pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C-i-6 de cadena recta, ramificada o cíclico; Ar2 es un anillo aromático o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido en posiciones individuales o múltiples con grupos donadores o aceptores de electrones y/o grupos aromático y heterocíclico y sus derivados de alquilo de los mismos, y las sales ácidas de adición y complejos de metal. En la fórmula (1C) anterior, Ar2 puede ser opcionalmente sustituido con alquilo, arilo, amino, alcoxi, hidroxi, halógeno, carboxilo y/o carboxamido. En ejemplos particulares, Ar2 es opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o halógeno. Los compuestos que tienen la fórmula (1 C), y métodos de síntesis de los mismos, se describen en WO 00/02870, incorporada aquí por referencia. Ejemplos de compuestos que tienen la fórmula (1 C) incluyen pero no se limitan a: 1 -[2,6-dimetoxipirid-4-il(metilen)]-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 -[2-cloropirid-4-il(metilen)]-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 -[2,6-dimetilpirid-4-il(metilen)]- ,4,8, 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 -[2-metilpirid-4-il(metilen)]-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 -[2,6-dicloropirid-4-il(metilen)]-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 -[2-cloropirid-5-il(metilen)]-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; y 4 7-[4-metilfenil(metilen)]-4,7, 10, 17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13, 15-trieno. Otros antagonistas de CXCR4 son de la fórmula (1 D): V--R--A--FT--W (1 D) en donde V y W son independientemente porciones poliamina cíclicas que tienen de 9 a 32 miembros de anillo y de 3 a 8 nitrógenos de amina en el anillo separados por 2 o más átomos de carbono uno de otro, y que tienen uno o más anillos aromáticos o heteroaromáticos fusionados a los mismos, A es una porción aromática o heteroaromática cuando V y W tienen una o más porciones aromática o heteroaromática fusionadas a los mismos, con o sin un heteroátomo adicional distinto de nitrógeno incorporado en el anillo, o A es una porción aromática o heteroaromática cuando V y W contienen un heteroátomo distinto al nitrógeno incorporado en el anillo sin que tenga porciones aromática o heteroaromática fusionadas a los mismos, y R y R' son cada uno una cadena de alquileno sustituido o no sustituido o una cadena que contiene heteroátomo que separa las poliaminas cíclicas y la porción A. En la fórmula (1 D) anterior, R y R' pueden ser cada uno metileno. En un ejemplo, A es 1 ,3- ó 1 ,4-fenileno. En otro ejemplo, cada V y W es un sistema de anillo tricíclico o bicíclico no sustituido o sustituido que contiene sólo átomos de carbono y nitrógeno en los anillos. Uno de los sistemas de anillo cíclico puede ser un sistema de anillo de poliamina de 10 a 20 miembros que tienen de 3 a 6 átomos de nitrógeno de amina, y el sistema o sistemas de anillo es un sistema de anillo fusionado de bencilo o piridinilo. Los compuestos que tienen la fórmula (1 D), y métodos de síntesis de dichos compuestos, se describen en la patente de E.U.A. 5,698,546, incorporada aquí por referencia. Estos compuestos incluyen pero no se limitan a: 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis(metíleno)]bis-3,7,11 ,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13,15-trieno; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis(metileno)]bis[15-cloro-3,7,11 ,17-tetraazabiciclo [13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13, 15-trieno]; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis(metileno)]bis[15-metoxi-3,7,11 ,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13, 15-trieno]; 7,7'-[1 ,4-fenileno-b¡s(metileno)]bis-3,7,1 1 ,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]- heptadeca-13, 16-trieno-15-ona; 7,7'-[1 ,4-fenileno-bis(metileno)]bis-4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]-heptadeca-1 (17),13,15-trieno; S.S'-II ^-fenileno-bisímetileno^bis^.S.^.ig-tetraazabiciclo[15.3.1 ]nonadeca-1 ( 19), 15, 17-trieno; 6,6'-[1 ,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,9,15-tetraazabiciclo [11.3.1 ]pentadeca-1 (15), 11 , 13-trieno; e^l ^-fenileno-bisimetileno^bis-S^^IS-tetraazabic¡clo[11.3.1]pentadeca- l(15),11 ,13-trieno; y 17,17'-[1 ,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,14,17,23,24-hexaazatnciclo[17.3.1.18 12]tetracosa-1 (23),8,10l12(24),19,21-hexaeno. Otros antagonistas de CXCR4 son de la fórmula (1 E): Z— R— A— R'— Y (1 E) en donde Z y Y son porciones de poliamina cíclica idénticas que tienen de 10 a 15 miembros de anillo y de 3 a 6 nitrógenos de amina en el anillo separados por 2 o más átomos de carbono unos de otros, dichos nitrógenos de amina siendo los únicos heteroátomos del anillo, A es una porción aromática o heteroaromática distinta de la quinolina, R y R' son cada uno metileno enlazado a átomos de nitrógeno en Z y Y, los átomos de nitrógeno de amina siendo de otra manera no sustituidos. En la fórmula (1 E) anterior, cada porción Z y Y puede tener 14 miembros de anillo y 4 nitrógenos de amina en el anillo. Los compuestos que tienen la fórmula (1 E), y métodos de síntesis de dichos compuestos, se describen en la patente de E.U.A. 5,583,131 , incorporados aquí por referencia. Estos compuestos incluyen pero no se limitan a: 1 ,1 '-[1 ,3-fen¡lenobis(metilen)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,4-fenilenobis(metilen)]-bis-1 , 4,8, 11 -tetraazaciclotetradecano (AMD 3100); I , 1 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metilen)]-bis-1 ,4,8, 1 -tetraazaciclotetradecano; complejo de bis-zinc o bis-cobre de 1 ,1'-[1 ,4-fenileno-bis-(metilen)]-bis-1 ,4,8, 11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,r-[3,3'-bifenileno-bis-(metilen)]-bis-1 ,4,8, 1 -tetraazaciclotetradecano; I I , 11'-[1 ,4-fenileno-bis-(metilen)]-bis- ,4,7,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,11 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metilen)]-1 ,4,8, 1 -tetraazaciclotetradecano-1 ,4,7,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[2,6-piridin-bis-(metilen)]-bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 -[3,5-piridin-bis-(metilen)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 , 1 '-[2,5-tiofeno-bis-(metilen)]-bis-1 , 4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[4,4,-(2,2'-bipiridina)-bis-(metilen)]-bis-1 ,4,8,11 - tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[2,9-(1 ,10-fenantrol¡na)-bis-(met¡len)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,3-fenileno-bis-(met¡len)]-bis-1 ,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,4-fenileno-bis-(metilen)]-bis-1 ,4,7,10-tetraazaciclotetradecano; 1 '-[5-nitro-1 ,3-fenilenobis(metileno)]bis- ,4,8,1 -tetraazaciclotetradecano; 1 ? '-[2,4,5, 6-tetracloro-1 ,3-fenilenobis(metileno)]bis-1 ,4,8,1 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2,3,5,6-tetra-fluoro-1 ,4-fenilenobis(metileno)]bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,4-naftilen-bis-(metileno)]bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[1 ,3-fenilenobis-(metileno)]bis-1 ,5,9-triazaciclododecano; 1 ,1'-[1 ,4-fenileno-bis-(metilen)]-1 ,5,9-triazaciclododecano; 1 , 1 '-[2,5-dimetil-1 ,4-fenilenobis-(metilen)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1 '-[2,5-dicloro-1 ,4-fenilenobis-(metilen)]-bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano; 1 ,1'-[2-bromo-1 ,4-fenilenobis-(metilen)]-bis-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; y 1 ,1'-[6-fenil-2,4-piridinabis-(metilen)]-bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano. El antagonista de CXCR4 puede ser de la fórmula (1 F): Z-(A)n-Y (1 F) en donde Z y Y son independientemente porciones poliamina cíclicas que tienen de 9 a 32 miembros de anillo y de 3 a 8 átomos de nitrógeno de amina en el anillo, A es un átomo o grupo enlazador, y n es O o un entero de 1 a 6. En la fórmula (1 F) anterior cada porción Z y Y puede tener 10 a 24 miembros de anillo, o 12 a 18 miembros de anillo. Cada porción Z y Y también puede tener 4 a 6 átomos de nitrógeno de amina en el anillo. En un ejemplo, n es 0. En otro ejemplo, A es metileno. Los compuestos que tienen la fórmula (1 F), y métodos de síntesis de dichos compuestos, se describen en la patente de E.U.A. 5,021 ,409, incorporada aquí por referencia. Estos compuestos incluyen pero no se limitan a: 2,2'-biciclam, 6,6'-biciclam; 3,3'-(bis-1 ,5,9,13-tetraaza ciclohexadecano); 3,3'-(bis-1 ,5,8, 1 1 , 14-pentaazaciclohexadecano); metilen (o polimetilen) di-1 -N-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 3,3'-bis-1 ,5,9,13-tetraazaciclohexadecano; 3,3'-bis-1 ,5,8,11 ,14-pentaazaciclohexadecano; 5,5'-bis-1 ,4,8,1 -tetraazaciclotetradecano; 2,5'-bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 2,6'-bis-1 ,4,8, 1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 1 ,1 1 '-(1 ,2-etanodiil)bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 1 , 1 1 '-(1 ,2-propanodiil)bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 1 , 1 1 '-(1 ,2-butanodül)bis-1 ,4,8, 1 1 -tetraazaciclotetradecano; 1 1 , 1 1 '-(1 ,2-pentanodiil)bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano; y 1 1 , 1 1 '-(1 ,2-hexanediil)bis-1 ,4,8,1 1 -tetraazaciclotetradecano. Otros antagonistas de CXCR4 son de la fórmula (2A): x Y — W (CR' R2)„ArCR3R'»N(RS)(CReR7)n.R8 z (2A ) W es un átomo de nitrógeno y Y es nulo, o W es un átomo de carbono y Y=H; R1 a R7 pueden ser los mismos o diferentes y son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-6 de cadena recta, ramificada o cíclico; R8 es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido; Ar es un anillo aromático o hete roa romático opcionalmente sustituido en posiciones no enlazadoras individuales o múltiples, con grupos donadores o aceptores de electrones; n y n' son independientemente, 0-2; X es un grupo de la fórmula: en donde, el anillo A es un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido, y P es un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido y en donde cualquier heteroátomo además de P en el anillo A es N; en donde el anillo B es un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; en donde el anillo A o el anillo B es unido al grupo W desde cualquier posición hasta el grupo V; en donde V es un enlace químico o V es un grupo (CH2)n" (en donde n"= 1 -2), o V es un grupo C=0; y en donde Z se selecciona del grupo que consiste de: un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido; un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; un grupo amino opcionalmente sustituido; un grupo alquilamino de Ci-6 o grupo cicloalquilamino de C3-7 opcionalmente sustituido; y un grupo carbonilo sustituido; o las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde dicho compuesto puede estar en cualquier forma estereoisomérica o estar presente como una mezcla de formas estereoisoméricas del mismo; en donde el anillo B se selecciona del grupo que consiste de: benceno y un anillo de cicloalquilo de 5 a 7 miembros; y las formas opcionalmente sustituidas de los mismos. En la fórmula (2A) anterior, el anillo A puede ser piridina; pirimidina; pirazina; piridazina; triazina; piperidina; piperazina; imidazol; pirazol; o triazol, y las formas opcionalmente sustituidas de los mismos. El anillo B puede ser ciclopentilo; ciclohexilo; cicloheptilo; ciclopentenilo; ciclohexenilo; o cicloheptenilo, y las formas opcionalmente sustituidas de los mismos. En una modalidad, el anillo A y el anillo B juntos son dihidroquinolina o tetrahidroquinolina opcionalmente sustituida. En la fórmula (2A) anterior, el anillo A y el anillo B son independientemente opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno; nitro; ciano; ácido carboxílico; un grupo alquilo, alquenilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido; un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido; un grupo tiol opcionalmente sustituido; un grupo amino o acilo opcionalmente sustituido; un grupo carboxilato, carboxamida o sulfonamida opcionalmente sustituido; y un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido. En una modalidad, el sustituyente opcional en el anillo A o el anillo B es independientemente un aralquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dicho heterocicloalquilo es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 -4 heteroátomos. Por ejemplo, el aralquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido puede ser fenilalquilo de Ci-4; fenilmetilo (bencilo); fenetilo; piridinilmetilo; o piridiniletilo. En la fórmula (2A) anterior, Z puede ser un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido, en donde dicho grupo alquilo de C-i-6 es sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno; nitro; ciano; ácido carboxílico; un grupo alquilo, alquenilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido; un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido; un grupo tiol opcionalmente sustituido; un grupo amino o acilo opcionalmente sustituido; un grupo carboxilato, carboxamida o sulfonamida opcionalmente sustituido; y un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido. En la fórmula (2A) anterior, Z es un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido. En una modalidad, Z es un grupo alquilo de C1 -6 sustituido con un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido. El grupo aromático opcionalmente sustituido puede ser sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: benceno; naftaleno; dihidronaftaleno; y tetrahidronaftaleno; y en donde dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido grupo es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de: piridina, quinolina, isoquinolina, imidazol, bencimidazol, azabencimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, indolina, indazol, pirrolidina, pirrolidona, pirrolina, piperidina, piperazina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, morfolina, tiamorfolina, pirazolidina, imidazolidina, imidazolina, tetrahidropirano, dihidropirano, benzopirano, dioxano, ditiano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidrofurano y dihidrotiofeno. El grupo heterocíclico también puede contener heteroátomos de nitrógeno o azufre; y en donde dichos heteroátomos de nitrógeno o azufre están opcionalmente en forma de óxidos. Los antagonistas de CXCR4 también incluyen compuestos de la fórmula (2B): X Y— W (CR' R2)nArCR3R4N(R5)(CR6R7)n.R8 I Z (2B) en donde, W es un átomo de nitrógeno y Y es nulo; R a R7 pueden ser los mismos o diferentes y son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-6 de cadena recta, ramificada o cíclico; R8 es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido; Ar es un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido en posiciones no enlazadoras individuales o múltiples, con grupos donadores o aceptores de electrones; n y n' son independientemente, 0-2; X es un grupo de la fórmula: en donde, el anillo A es un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido, y P es un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido y en donde cualquier heteroátomo en el anillo A o B es N; en donde el anillo B es un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; en donde el anillo A o el anillo B es unido al grupo W desde cualquier posición hasta el grupo V; en donde V es un enlace químico o V es un grupo (CH2)n- (en donde n"= 1 -2), o V es un grupo C=0; y en donde Z se selecciona del grupo que consiste de: un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido; un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; un grupo amino opcionalmente sustituido; un grupo alquilamino de Ci-6 o grupo cicloalquilamino de C3-7 opcionalmente sustituido; y un grupo carbonilo sustituido; o las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde dicho compuesto puede estar en cualquier forma estereoisomérica o estar presente como una mezcla de formas estereoisoméricas del mismo; En la fórmula (2B) anterior, el anillo A puede ser piridina; pirimidina; pirazina; pirídazina; triazina; piperidina; piperazina; imidazol; pirazol; o triazol, y las formas opcionalmente sustituidas de los mismos. El anillo B puede ser benceno o un anillo de cicloalquilo de 5 a 7 miembros; y las formas opcionalmente sustituidas de los mismos. Por ejemplo, el anillo B puede ser ciclopentilo; ciclohexilo; cicloheptilo; ciclopentenilo; ciclohexenilo; o cicloheptenilo, y las formas opcionalmente sustituidas de los mismos. En la fórmula (2B) anterior, el anillo A y el anillo B juntos pueden ser una dihidroquinolina o tetrahidroquinolina opcionalmente sustituida. Por ejemplo, el anillo A y el anillo B son independientemente opcionalmente sustituidos con a sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno; nitro; ciano; ácido carboxílico; un grupo alquilo, alquenilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido; un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido; un grupo tiol opcionalmente sustituido; un grupo amino o acilo opcionalmente sustituido; un grupo carboxilato, carboxamida o sulfonamida opcionalmente sustituido; y un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido. En un ejemplo, el sustituyente opcional en el anillo A o el anillo B es independientemente un aralquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dicho heterocicloalquilo es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 -4 heteroátomos. El aralquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste de: fenilalquilo de Ci-4; fenilmetilo (bencilo); fenetilo; piridinilmetilo; y piridiniletilo. En la fórmula (2B) anterior, Z puede ser un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido, en donde dicho grupo alquilo de Ci-6 sustituido es sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno; nitro; ciano; ácido carboxílico; un grupo alquilo, alquenilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido; un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido; un grupo tiol opcionalmente sustituido; un grupo amino o acilo opcionalmente sustituido; un grupo carboxilato, carboxamida o sulfonamida opcionalmente sustituido; y un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido. En un ejemplo, Z es un grupo alquilo de C-|.6 sustituido con un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido. En otro ejemplo, Z es un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el grupo aromático opcionalmente sustituido es sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: benceno; naftaleno; dihidronaftaleno; y tetrahidronaftaleno; y en donde dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo heterocíclico puede ser piridina, quinolina, isoquinolina, imidazol, bencimidazol, azabencimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, indolina, indazol, pirrolidina, pirrolidona, pirrolina, piperidina, piperazina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, morfolina, tiamorfolina, pirazolidina, imidazolidina, imidazolina, tetrahidropirano, dihidropirano, benzopirano, dioxano, ditiano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidrofurano o dihidrotiofeno. En otros ejemplos, el grupo heterocíclico contiene heteroátomos de nitrógeno o azufre; y en donde dichos heteroátomos de nitrógeno o azufre son opcionalmente en forma de óxidos. En una modalidad, el antagonista de CXCR4 es un compuesto seleccionado del grupo que consiste dé: N-(2-piridinilmetil)-N'-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[t)]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[t>]piridin-7-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalen¡l)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 -naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(2-piridinilmetil)amino]etil]-N'-(1 -metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)amino]etil]-N'-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 ,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N^-piridinilmeti -N'-^-tíl H-imidazol^-ilmetilíaminoletill-N'-(1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-fenil-5,6)7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N,-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinoNnil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-p¡ridinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrah¡dro-5-qu¡nolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-5-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7>8-tetrahidro- 8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[(2-amino-3-fenil)propil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-(2-quinolinilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-(2-naftoil)aminoetil)-N'-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-p¡r¡d¡nilmetil)-N'-[(5)-(2-acet¡lam¡no-3-fenil)prop¡l]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pindinilmetil)-N'-[(5)-(2-acetilamino-3-fenil)propil]-N'-(5, 6,7,8-tetrah ydro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[3-((2-naftalenilmetil)amino)propil]-N'-(S^J.S-tetrahidro-S-quinolini -l ^-beneendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(5)-pirollidinilmetil]-N'-(5,6)7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(R)-pirollidinilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin¡l)-1 ,4-bencendimetanamina; N^-piridinilmeti -N'-tS-pirazolilmetil N'-ÍS.e .e-tetrahidro-e-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-pirrolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-tiofenoilmetil]-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pindinilmetil)-N'-[2-tiazolilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinilo)-1 ,4-bencendimetanamina; N^-piNdinilmeti -N'-^-furanoilmetill-N'-ÍS.ej.S-tetrahidro-e-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-aminoetil)-N,-(5(617,8-tetrahidro-8-qu¡nol¡nil)-1 ,4-bencend¡metanamina; N^-piNdinilmeti -N'-S-pirrolidinil-N'-ÍS.ey.e-tetrahidro-S-quinolin¡l)-1 ,4-bencendimetanamina; N^-piridinilmetilJ-N'^-pipendinil-N'-ÍS.e .e-tetrahidro-S-quinol¡nil)-1 ,4-bencendimetanam¡na; N-(2-pir¡din¡lmetil)-N,-[2-[(fen¡l)am¡no]et¡l]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-(6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(7-metoxi-3,4-dihidronaftalenil)-1 - (aminometil)-4-benzamida; N-(2-piridin¡lmetil)-N'-(6-metoxi-3,4-dihidronaftalenil)-1 -(aminometil)-4-benzamida; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(7-metoxi-1 , 2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(8-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(8-hidroxi-1 , 2,3,4- tetrahidro-2-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-(8-Fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pindinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(8-Fluoro-1 , 2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-(5.6,7,8-tetrahidro-7-quinolinil)-1 ,4--bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro- 7- quinolinN)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pindinilmetil)-N,-[2-[(2-naftalenilmetil)amino]etil]-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(isobutilamino)etil]-N,-(5,6,7,8-tetrahidro- 8- quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pir¡din¡lmet¡l)-N,-[2-[(2-pir¡din¡lmet¡l)am¡no]etil]-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pindinilmetil)-N'-[2-[(2-furanoilmetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetra idro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetN)-Nl-(2-guanidinoetil)-N'-(5)6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[bis-[(2-metoxi)fenilmetil]amino]etil]-N'-(5,6,7, 8-tetrah¡dro-8-quinolin¡l)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-[(1 H-imidazol-4-ilrnetil)amino]etil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-p¡r¡d¡n¡lmet¡l)-N,-[2-[(1 H-¡m¡dazol-2-¡lmet¡l)am¡no]etil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinorinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-[2-(fenilureido)etil]-N,-(5,6)7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-[[N"-(n-butil)carboxamido]metil]-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N^-piridinilmeti -N'-ícarboxamidometi -N'-ÍS.ej.e-tetrahidro-S-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-[(N"-fenil)carboxamidometil]-N,-(5,6,7J8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(carboximetil)-N,-(5,6>7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-p¡r¡din¡lmetil)-N,-(fen¡lmet¡l)-N'-(5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmeti!)-N'-(1 H-bencimidazol^-ilmet'i -N'-ÍS.e .S-tetrahidro-8-quinolinil)- 1 ,4-bencendimetanamina; N^-piridinilmeti -N'-ÍS.e-dimetil-I H-bencimidazol^-ilmetilJ-N'-(S.ey.S-tetrahidro-S-quinolinil)-! ,4-bencendimetanamina (sal de bromhidrato); N-(2-p¡ridinilmetil)-N'-(5-nitro-1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-[(1 H)-5-azabencimidazol-2-ilmetil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N-(4-fenil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-N'-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-[2-(2-piridinil)etil]-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-benzoxazolil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-pir¡din¡lmetil)-N'-(í -ans-2-am¡nociclohexil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(2-feniletil)-N,-(5,6,7)8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N,-(3-fenilpropil)-N,-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N'-(irans-2-aminociclopentil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-glicinamida; N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7J8-tetrahidro-8-quino inil)-(L)-alaninamida; N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-(L)-aspartamida; N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-pirazinamida; N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-(L)-prolinamida; N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]met'il]-N-(5,6,7)8-tetrah¡dro-8-qu¡nol¡nil)-(L)-lisinam¡da; N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-benzamida; N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6)7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-picolinamida; N'-Bencil-N-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-urea; N'-fenil-N-[[4-[[(2^iridinilmetil)amino]met¡l]fenil]met¡l]-N-(5,6 ,8^ tetrahidro-8-quinolinil)-urea; N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[i?acten'apiridin-9-il)-4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]benzamida; N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]benzamida; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N'-(5>6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N,-(6,7>8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[t>acfer/apindin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N'-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[bacte/7apiridin-7-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N'-(1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil)- ,4- bencendimetanamina; N,Nl-bis(2-piridinilmetil)-N,-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)metil]- 1 ,4-bencendimetanamina; N)N,-bis(2-piridinilmetil)-N'[(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[bacten'apiridin-7-il)metil]-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N-(2-metoxietil)-N'-(5)6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-piridinilmetil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N,N,-bis(2-piridinilmetil)-1 )4-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)bencendimetanamina; N-[(2,3-dimetoxiienil)metil]-N,-(2-pindinilmetil)-N-(5,6)7>8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N,N,-bis(2-piridinilmetil)-N-[1 -(N"-fenil-N"-metilureido)-4-piperidinil]-1 ,3-bencendimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[N"-p-toluensulfonilfenilalanil)-4-piperidinil]-1 ,3-bencendimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[1 -[3-(2-clorofenil)-5-metil-isoxazol-4-oil]-4-piperidinil]-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(2-hidroxifenil)metil]-Nl-(2-pi dinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[i}acter/apiridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(4-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6>7,8,9-tetrahiclro-5H-ciclohepta[bacteriapiridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(4-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(4-acetamidofenil)metil]-N'-(2-pindinilmetil)-N-(5,6)7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(4-phenoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[bacteriapindin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(1 -metil-2-carboxamido)etil]-N,N'-bis(2-pindinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(4-bencilox'ifenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7(8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[/5acten'apiridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-^tiofeno^-i metill-N'^-piridinilmeti -N-íej.e.g-tetrahidro-SH-ciclohepta[bacteriapiridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 -(bencil)-3-pirrolidinil]-N,Nl-bis(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[[1 -metil-3-(p¡razol-3-il)]prop¡l]-N,N'-bis(2-p¡r¡dinilmet¡l)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[1 -(fenil)etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(3,4-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-pindinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 -bencil-3-carboximetil-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(3,4-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-pindinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(3-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]pindin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[[1-metil-2-(2-tolil)carboxamido]etil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(1 ,5-dimetil-2-fenil-3-pirazolinona-4-il)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-^-propoxifeni metill-N'^-piridinilmeti -N-íej.S.g-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(1 -fenil-3,5-dimetilpirazolin-4-ilmetil)-N'-(2-pindinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 H-imidazol-4-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(3-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahiclro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(3-cianofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5(6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(5-etiltiofeno-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6)7,8,9-tetrahidro-5 H-ciclohepta[b]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(5-etiltiofeno-2-ilmetil)-N'-(2-piNdinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(2,6-difluorofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(617,8)9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(2,6-difluorofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(2-difluorometoxifenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6)7)8,9-tetrahyd ro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-difluorometoxifenilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-íl ^-benzodioxan-e-ilmeti -N'^-piridinilmeti -N-íe^.S.g-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[1-(N"-fenil-N"-metilureido)-4-piperidinil]-1 ,4-bencendimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetil)-N-[N"-p-toluensulfonilfenilalanil)-4-piperidinil]-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 -(3-piridinacarboxamido)-4-piperidinil]-N)N,-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1-(ciclopropilcarboxamido)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 -(1 -fenilciclopropilcarboxamido)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(1 ,4-benzodioxan-6-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)- 1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 -[3-(2-clorofenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamido]-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 )4-bencendimetanamina; N-[1 -(2-tiometilpindin-3-carboxamido)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2- piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(2,4-difluorofenil)metil]-N,-(2-pindinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(1-metilpirrol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(2-hidroxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(3-metoxi-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(3-pindinilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[2-(N"-morfolinometil)-1 -ciclopentil]-N,N'-bis(2-pindinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(1-metil-3-piperidinil)propil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(1 -metilbencimidazol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 -(bencil)-3-pirrolidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[[(1 -fenil-3-(N"-morfolino)]propil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1-(iso-propil)-4-piperidinil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1-(etoxicarbonil)-4-piperidinil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(1-metil-3-pirazolil)propil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)- 1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 -metil-2-(N",N"-dietilcarboxamido)etil]-N(N'-bis(2-piridinilmeti!)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(1 -metil-2-fenilsulfonil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(2-cloro-4,5-metilenodioxifenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7, 8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 -metil-2-[N"-(4-clorofenil)carboxamido]etil]-N'-(2-piridinilmeti -N-ÍS.ej.S-tetrahidro-e-quinolini -l ,4-bencendimetanamina; N-(1 -acetoxiindol-3-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[t>]piridin-9-il)- ,4-bencendimetanamina; N-[(3-benciloxi-4-metoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6, 7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[fc>]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(3-quinolilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(8-hidroxi)-2-quinolilmetil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-SH-cicloheptalblpiridin-g-i -l ^-bencendimetanamina; N^-quinolilmeti -N'^-piridinilmeti -N-íe^.S.g-tetrahidro-SH-ciclohepta[b]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(4-acetamidofenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[fc>]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 H-imidazol-2-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(3-quinolilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7)8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[t>]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(2-tiazolilmetil)-N'-(2^iridinilmetil)-N-(6 ,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[£>]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(4-piridinilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[t>]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(5-benciloxi)benzo[t>]pirrol-3-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(1 -metilpirazol-2-ilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H -ciclohepta[fc>]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(4-metil)-1 H-imidazol-5-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[[(4-dimetilamino)-1 -naftalenil]metil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)- 1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 ,5-dimetil-2-fenil-3-pirazolinona-4-ilmetil]-N,N'-bis(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 -[(1 -acetil-2-(R)-prolinil]-4-piperidinil]-N-[2-(2-pindinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[1 -[2-acetamidobenzoil-4-piperidinil]-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(2-c¡ano-2-fen¡l)et¡l]-N'-(2-pir¡d¡n¡lmet¡l)-N-(6,7,8,9-tetrahidro- 5H-ciclohepta[b]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(N"-acetiltriptofanil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(N"-benzo¡lvalin¡l)-4-p¡per¡d¡nil]-N-[2-(2-pir¡d¡n¡l)et¡l]-N'-(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[t>]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(4-piridinilmetil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5I6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-(1 -metilbencimadazol-2-ilmetil)-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[1 -butil-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[1 -benzoil-4-piperidinil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-pindinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[1 -(bencil)-3-pirrolidinil)-N-[2-(2-pindinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(1 -metil)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piridinilmetil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[1 H-imidazol-4-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-piNdmilmetil)- 1.3- bencendimetanamina; N-[1 -(bencil)-4-piperidinil]-N-[2-(2-pindinil)etil]-N'-(2-pindinilmetil)- 1.4- bencendimetanamina; N-[1 -met¡lbencimidazol-2-¡lmet¡l]-N-[2-(2-pir¡d¡n¡l)et¡l]-N'-(2-piridinilmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(2-fenil)benzo[b]pirrol-3-ilmetil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-N'-(2-pirid¡n¡lmetil)-1 ,4-bencendimetanamina; N-[(6-met¡lpir¡din-2-¡l)met¡l]-N'-(2-pir¡dinilmet¡l)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,4-bencend¡metanam¡na; N-(3-met¡l-1 H-p¡razol-5-ilmetil)-N'-(2-p¡ridinilmetil)-N-(5>6!7,8-tetrahidro-8-quinolin¡l)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(2-metox¡fen¡l)met¡l]-N'-(2-p¡r¡d¡nilmet¡l)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolin¡l)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(2-etoxifenil)metil]-N'-(2-piridinilmetil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[t>]piridin-9-il)-1 ,3-bencendimetanamina; N-(benciloxietil)-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5)6,7)8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(2-etoxi-1 -naftalenil)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,3-bencendimetanamina; N-[(6-metilpiridin-2-¡l)metil]-N,-(2-piridinilmetil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 ,3-bencendimetanamina; 1 -[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]guanidina; N-(2-pirid¡nilmetil)-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)-1 ,4-bencendimetanamina; 1 -[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]homopiperazina; 1 -[[3-[[(2-piridinilmet¡l)amino]metil]fenil]metil]homopiperazina; trans y c/s-1 -[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-3,5-piperidinadiamina; N.N'-tl ^-Fenilenebisímetileno^bis^^-pirimidi piperazina; 1 -[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-1 -(2-piridinil)metilamina; 2-(2-piridinil)-5-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 -[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-3,4-diaminopirrolidina; 1 -[[4-[[(2-p¡r¡d¡n¡lmetil)am¡no]met¡l]fen¡l]met¡l]-3,4-diacetilaminopirrolidina; 8-[[4-[[(2-piridinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-2,5,8-t iaza-3-oxabiciclo [4.3.0]nonano; y 8-[[4-[[(2-pindinilmetil)amino]metil]fenil]metil]-2,5,8-triazabiciclo [4.3.0] nonano. Los compuestos que tienen las fórmulas (2A) y (2B) y métodos para la síntesis de dichos compuestos se exponen en el documento WO 00/56729, incorporado aquí por referencia. Otros antagonistas de CXCR4 son compuestos de la fórmula (3): ,)n-Ar-CR NR-(C 2)I,-Y (3) o las sales, profármacos y formas estereoquímicas de los mismos, en donde: el anillo A opcionalmente comprende un heteroátomo seleccionado de N, O y S; las líneas punteadas representan insaturación opcional; R1 es halógeno, nitro, ciano, opcionalmente sustituido hidroxi, opcionalmente sustituido tiol, opcionalmente sustituido amino, carboxilato, carboxamida, sulfonato, sulfonamida, alcanoilo de C2-4, alquilsulfonilo o aroilo; R2 y R3 son independientemente H, un alquilo de C1 -4 opcionalmente halogenado, un grupo arilo o heterocíclico opcionalmente sustituido, o R2 y R3 junto con el anillo E pueden formar un anillo de 5-7 miembros sustituido o no sustituido; k es 0-4; m es 0-2; L1 es un enlace covalente de alquilo de C1 -6 que contiene opcionalmente N o O; X es no sustituido o sustituido C, N; o O o S; Ar es fenileno; cada n es independientemente 0-2; cada R es independientemente H o alquilo (1 -6C); y Y es un anillo aromático o heteroaromático fusionado o no fusionado, o un grupo heterocíclico de 5-6 miembros. En la fórmula (3) anterior, Y puede ser un benceno, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, piridina, quinolina, isoquinolina, imidazol, bencimidazol, azabencimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, indolina, indazol, pirrolidina, pirrolidona, pirrolina, piperidina, piperazina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, morfolina, tiamorfolina, pirazolidina, imidazolidina, imidazolina, tetrahidropirano, dihidropirano, benzopirano, dioxano, ditiano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidrofurano o dihidrotiofeno sustituido o no sustituido. En la fórmula (3) anterior, L1 puede ser enlazado a la posición 2 del anillo E. La línea punteada en el anillo E puede representar además un doble enlace entre el nitrógeno mostrado y la posición 2. En un ejemplo, R2 y R3 son conectados para formar un sustituyente benzo al anillo E. En la fórmula (3) anterior, el anillo A puede ser saturado. En algunos ejemplos, m es 1 y k es 0 o 1.

Los antagonistas de CXCR4 también pueden tener la fórmula (3A): RrNR-(CR3)n-Y (3A) o las sales, profármacos y formas estereoquímicas de los mismos, en donde: R, m, n, Ar, y cada Y se definen como en la fórmula (3); L2 es un enlace covalente o alquilo de C1 -6 que contiene opcionalmente N o O; y cada Z es independientemente CR2, NR, O o S, con la condición de que sólo dos Z pueden ser distintos de CR2. En la fórmula (3A) anterior, L2 puede ser metileno o etileno. En un ejemplo, m es 1 y todas las modalidades Z son CR2, particularmente CH2. En la fórmula (3A) anterior, cada Y puede ser pirimidilo, piridilo, fenilo, bencimidazol o benzoxazol. Otros antagonistas de CXCR4 tienen la fórmula (3B): o las sales, profármacos y formas estereoquímicas de los mismos, en donde: W1 es un sistema de anillo monocíclico (5-6 miembros) o bicíclico fusionado (8-12 miembros) no sustituido o sustituido que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; W2 es H, o se selecciona del grupo que consiste de: un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido; un grupo alquilo de Co-6 sustituido con un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; un grupo Co-6 alquilamino o C3.7 cicloalquilamino opcionalmente sustituido; y un grupo carbonilo o sulfonilo opcionalmente sustituido; Ar, R y n se definen como en la fórmula (3), y es un anillo de 5 miembros saturado o insaturado que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Otros antagonistas de CXCR4 tienen la fórmula (3C): o las sales, profármacos y formas estereoquímicas de los mismos, en donde: W1 es fenilo, piridilo, piridimilo, imidazolilo, tiofenililo y un sistema de anillo fusionado que tiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de N, O y S; W2 es H; Ar, R y n se definen como en la fórmula (3); y representa un sistema de anillo fusionado de 10 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionado de N, O y S. Los compuestos que tienen la fórmula (3), y (3A)-(3C) y métodos para la síntesis de dichos compuestos se exponen en el documento WO 02/22600, que incorpora aquí por referencia. Otros antagonistas de CXCR4 tienen la fórmula (4): o las sales, profármacos y formas estereoquímicas de los mismos, en donde: X es un sistema de anillo monocíclico (5-6 miembros) o bicíclico fusionado (9-12 miembros) no sustituido o sustituido que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; Z es H, o es un sistema de anillo monocíclico 5-6 miembros monocíclico o bicíclico fusionado 9-12 miembros opcionalmente sustituidos que contienen N, O o S; Ar es un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; cada uno de L1, L2 y L3 es independientemente un enlace, CO, S02, o CH2, en donde por lo menos uno de L2 y L3 debe comprender CO o SO2, y en donde L también puede ser alquileno (2-5C) en donde uno o dos C pueden ser opcionalmente reemplazados por N y dicho alquileno puede ser opcionalmente sustituido por un alquileno de puente (3-4C); L2 y L3 también pueden ser, independientemente, SO2NH, CONH, SO2NHCH2 o CONHCH2; n es 0,1 ó 2; cada R y R2 es independientemente H o alquilo (1 -6C) de cadena recta, ramificada o cíclico que puede ser opcionalmente sustituido, y en donde R puede ser alquileno acoplado a Y; y Y comprende por lo menos un anillo aromático o heteroaromático u otro anillo heterocíclico sustituido o no sustituido acoplado directamente a L3. En la fórmula (4) anterior, X puede ser dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, piranopiridina, dihidropiranopiridina, tiapiranopiridina, dihidrotiapiranopíridina, dihidrona tiridina, tetrahidronaftiridina, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo. En la fórmula (4) anterior, L1 puede ser alquileno (2-5C) en donde un C puede ser opcionalmente reemplazado por N y que puede ser opcionalmente sustituido por un alquileno de puente (3-4C). Por ejemplo, L1 puede ser alquileno, CO o S02, y X es un imidazol, oxazol, tiazol, bencimidazol, benzotiazol o benzoxazol opcionalmente sustituido. Alternativamente, L1 puede ser un enlace, y X es sustituido o no sustituido dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, piranopiridina, dihidropiranopiridina, tiapiranopiridina, dihidrotiapiranopiridina, dihidronaftiridina o tetrahidronaftiridina. En la fórmula (4) anterior, Z puede ser hidrógeno. En la fórmula (4) anterior, Y puede ser un imidazol, bencimidazol, piridina, piridina, pirimidina o fenilo opcionalmente sustituido, en donde el nitrógeno del anillo puede ser opcionalmente oxidado. Por ejemplo, Y puede ser sustituido con halógeno, nitrilo, alquilo, -OR, -SR, -NR2, -NRCOR, -OOCR, -COR, -CONR2, -COOR, -NO2, -NOH, -CF3, en donde R es H o alquilo (1 -6C). En la fórmula (4) anterior, cada X o Z puede ser opcionalmente sustituido por halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo de C1 -10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-10, hidroxi, tiol, amino, acilo, carboxilato, carbamato, carboxamida, sulfonamida, un puente de carbonilo o sulfonilo a un hidrógeno, o sustituido con un alquilo de C1 -10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7 o un grupo aromático monocíclico de 5-6 miembros; o X o Z puede ser opcionalmente sustituido por un grupo aromático de 5-6 miembros, naftilo o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; Otros antagonistas de CXCR4 tienen la fórmula (4A): o la fórmula (4B): en donde 1 es 0-3, y R' es OH, MeO, SH SMe, CN, CO2Me, F, Cl, Br, NO2, CH3CO, NH2, NHCH3) N(CH3)2, CH3CONH, CH3SO2NH, CONH2, SO2NH2> CF3( o Me; cada uno de Z Z2 y Z3 es independientemente CH, CR' o N, en donde sólo dos de dichos Z1 , Z2 y Z3 pueden ser N; y L2 y L3 son como se define en la fórmula (4). En la fórmula (4A) o (4B) anteriores, todos los de Z1, Z2 y Z3 pueden ser CH o CR'. En un ejemplo, Z3 es N y L3 es CO. Además, uno de L2 y L3 puede ser SO2 y el otro es un enlace o CH2. Alternativamente, uno de L2 y L3 es CO y el otro es un enlace o CH2. En otra modalidad, el compuesto para usarse en los métodos de la presente invención tiene la fórmula (4C): en donde 1 es 0-3, y R' es OH, MeO, SH SMe, CN, CO2Me, F, Cl, Br, NO2, CH3CO, NH2) NHCH3> N(CH3)2, CH3CONH, CH3SO2NH, CONH2, SO2NH2) CF3, o Me; k es 0-2; cada uno de Z Z2 y Z3 es independientemente CH, CR' o N, en donde sólo dos de dichos Z Z2 y Z3 pueden ser N; y X, L2 y L3 son como se define en la fórmula (4). En la fórmula (4C) anterior, todos los de Z Z2 y Z3 pueden ser CH o CR'. En un ejemplo, Z3 es N y L3 es CO. Además, uno de L2 y L3 puede ser SO2 y el otro es un enlace o CH2. Alternativamente, uno de L2 y L3 puede ser CO y el otro es un enlace o CH2. Los compuestos que tienen la fórmula (4), y (4A)-(4C) y métodos de síntesis de dichos compuestos se exponen en el documento WO 02/22599, que se incorpora aquí por referencia. Otros antagonistas de CXCR4 tienen la fórmula (5): 0 las sales, profármacos y formas estereoisoméricas de los mismos; el anillo A opcionalmente comprende un heteroátomo seleccionado de N, O y S; las líneas punteadas representan insaturacion opcional; R1, R2 y R3 son independientemente H, halógeno, alquilo, hidroxilo, amino, tiol o acilo sustituido o no sustituido; o R2 y R3 juntos pueden formar un anillo benzo; k es 0-4; 1 es 0, 1 ó 2; X es C o N no sustituido o sustituido; o es O o S; Ar es el residuo de una porción aromática o heteroaromática; cada n es independientemente 0-2; cada R es independientemente H o alquilo (1 -6C); j es 0-3; y cada Y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, OR; SH; SO; SO2; fenilo opcionalmente sustituido; -(CR2)mOR; -(CR2)mCOR; -(CR2)mCOOR; -(CR2)mN=CH— NR2; -(CR2)mCONHNHR; -(CR2)mCN; -(CR2)mNR52; -(CR2)mNR(CR2)mNRR4; -(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52; -(CR2)mCO(CR2)mNR52; -(CR2)mCO(CR2)mNR(GR2)mNRR4; -(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52; -(CR2)mNRCO(CR2)mNRR4; -(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR52; -(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52; -(CR2)mNROH; -(CR2)mCONROH; -(CR2)mCR=NOH; - NHNHR; -CH=N-Z; y -guanidino o amidino, cada uno de los cuales puede ser enlazado a Y a través de una porción (CR2)m; en donde R es H o alquilo (1 -6C), cada m es independientemente 0-4, y cada R4 y cada R5 es independientemente H, alquilo (1 -6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), o acilo (1 -6C), cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyente(s) no aromático, no heterocíclico, en donde dos R5 pueden ser conectados para formar una amina cíclica que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; a indica el enlazador entre el anillo A y N; b indica el enlazador entre el anillo E y el N; y en donde Z es una porción aromática o heteroaromática que contiene 5-12 miembros de anillo. En la fórmula (5) anterior, Ar puede ser un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un sistema de anillo fusionado de 9-12 miembros. Por ejemplo, Ar puede ser benceno, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, imidazol, bencimidazol, azabencimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indol, imidazol, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, imidazolina y benzopiran. En ejemplos particulares, Ar es benceno, bencimidazol, benzotiazol, imidazol, oxazol, benztriazol, tiazol, piridina, o pirimidina. En una modalidad, por lo menos un Y es -(CR2)mNR52- En la fórmula (5) anterior, R2 y R3 tomados juntos pueden formar un sustituyente benzo. En una modalidad, X es N y el anillo E comprende un enlace pi acoplado a un N. En una modalidad, el anillo E es acoplado al resto de la molécula en la posición 2. En la fórmula (5) anterior, el anillo A puede ser saturado y 1 es 1 .

En un ejemplo, k es 0-1 . En otros ejemplos, el sistema de anillo que incluye A es tetrahidroquinolina o una forma sustituida de la misma. En la fórmula (5) anterior, uno de (CR2)an y (CR2)bn puede ser CH2 y el otro es un enlace. Por ejemplo, (CR2)an puede ser un enlace y (CR2)bn es CH2. Los compuestos que tienen la fórmula (5) y métodos para la síntesis de dichos compuestos se exponen en el documento WO 02/34745, que se incorpora aquí por referencia. Otros antagonistas de CXCR4 tienen la fórmula (6): o las sales, profármacos y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde X y Y son independientemente N o CR1; Z es S, O, NR1 o CR12; cada R1"R6 es independientemente H, halógeno, 0(C=0)R, NR(C=0)R, OR, SR, NR2, COOR, CONR2, en donde R es H o alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo opcionalmente sustituido; o cada R1-R6 es alquilo (CMO), alquenilo (C2.0), alquinilo (C2-10), arilo (C5-12), arilalquilo, arilalquenilo o arilalquinilo, cada uno siendo opcionalmente sustituido y opcionalmente conteniendo O, S, o N; o un acilo, arilacilo, alquil-alquenil-, alquinil- o arilsulfonilo opcionalmente sustituido en donde cada porción alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo puede contener O, S o N; n1 es 0-4; n2 es 0-1 , en donde el * significa que C= C puede sustituir a CR5=CR5; n3 es 0-4; en donde n1 +n2+n3 es mayor que o igual a 2; b es 0-2; en donde las siguientes combinaciones de grupos R pueden ser acopladas para generar un anillo, dicho anillo puede ser saturado o insaturado: R2+R2 un R2+R3 R3+ un R4, R4+R4, un R5+ otro R5, un R + un R6, y R6+R6; en donde el anillo puede no ser aromático cuando los participantes en la formación de anillo son dos R ; y en donde cuando n2 es 1 , ni n1 ni n3 pueden ser 0. Otros antagonistas de CXCR4 tienen la fórmula (6A): o las sales, profármacos y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde R1-R6 y n1-n3 son como se define en la fórmula (6). Otros antagonistas tienen la fórmula (6B) o la fórmula (6C): o las sales, profármacos y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde n es 0-1 ; d es 0-3; la línea punteada es un enlace p opcional; y R1"R6 se definen como en la fórmula (6). En otra modalidad adicional, los compuestos para usarse en los métodos de la presente invención tienen la fórmula (6D): (6D) o las sales, profármacos y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde R1-R6 se definen como en la fórmula (6), y n4 es 2-6. En las fórmulas (6) o (6A)-(6D) anteriores, cada R1 puede ser H, halógeno, alquilo, alcoxi o CF3. En una modalidad, cada R2 es H o alquilo. En otra modalidad, cada R3 es H, alquilo, alquenilo, arilalquilo o arilo. En las fórmulas (6) o (6A)-(6D) anteriores, cada R4 puede ser H, alquilo o arilo. Alternativamente, dos R4 pueden formar un anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido. Por ejemplo, dos R4 pueden formar un anillo de fenilo o piridilo, que puede ser sustituido con halógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxi o alcoxi. En las fórmulas (6) o (6A)-(6D) anteriores, cada R5 puede ser H, alquilo o alquenilo, en donde dicho alquilo o alquenilo puede ser opcionalmente sustituido. En una modalidad, los sustituyentes alquilo o alquenilo en un solo carbono, o en carbonos no adyacentes o carbonos adyacentes, forman un anillo saturado o insaturado. En un ejemplo, los sustituyentes forman un anillo no aromático. En otra modalidad, un R5 es una oxima, una oxima alquilada, hidroxilamina alquilada, hidroxilamina o halógeno. En las fórmulas (6) o (6A)-(6D) anteriores, cada R6 puede ser independientemente H, o un arilalquilo o ariisulfonilo, en donde la porción arilo puede comprender un heteroátomo; o dos R6 pueden comprender un grupo guanidilo, carbonilo o carbamino. En una modalidad, dos R6 juntos, o un R5 y un R6 juntos pueden formar un anillo saturado, insaturado o aromático, en donde cada anillo puede contener opcionalmente N, S o O. Los compuestos que tienen la fórmula (6) y métodos para la síntesis de dichos compuestos se exponen en el documento WO 03/055876, que se incorpora aquí por referencia. El antagonista de CXCR4 puede tener la fórmula (7): o las sales, profármacos y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde X es (CR32)0 -(CR3 = CR3)P -(CR32)q - NR52; (CR -R ; o un bencilo opcionalmente sustituido, o un anillo monocíclico o bicíclico que contiene opcionalmente N, O o S; Y es un anillo heterocíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo de nitrógeno, dicho anillo heterocíclico puede ser monocíclico o fusionado, y es aromático o parcialmente aromático; A y R1 son independientemente halógeno, CF3, ciano, nitro, OR, SR, NR2, COOR, CONR2, NS02R, OSO2R, o OSO2NR, en donde cada R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; o A y R son independientemente un alcoxi (C1-10), alquilo (CMO), alquenilo (C2-10), alquinilo (C2- 0), arilo (5-12 miembros), arilalquiio, arilalquenilo, o arilalquinilo opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales puede contener opcionalmente O, S, o N; R2 y R3 son independientemente H o un alquilo opcionalmente sustituido; R4 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo; o R4 comprende una urea, hidroxiurea, sulfamida, acetamida, guanidina, cianamida, hidroxilamina, cianamida, imidazolidina-2-ona, o una porción nicotinamida, cada uno de los cuales que puede ser sustituido con un anillo heterocíclico; R5 es H o alquilo; I y n son independientemente 0-4; p es 0-1 ; o y q son independientemente 1 -4; y r es 1 -6. En la fórmula (7) anterior, por lo menos uno de R1 y R2 puede no ser H, y puede ser conectado para formar un anillo adicional tal como un arilo o heteroarilo. En un ejemplo, dos A pueden no formar un anillo adicional. En otro ejemplo, X es (CR32)r-R4, r es por lo menos dos, y R4 es 2-piridinilo, quinolinilo, imidazolilo o furano. En la fórmula (7) anterior, X puede ser (CR32)0 -(CR3 = CR3)P- (CR32)q-NR52, en donde cada R3 y R5 son independientemente H y p puede ser cero. En modalidades particulares, o y q juntos son 2-6. Alternativamente, X puede ser (CR32)r-R4, en donde R4 es un anillo heterocíclico o heteroarilo, cada uno de los cuales contiene un átomo de nitrógeno. Por ejemplo, R4 puede ser azetidina, pirrolidinilo, piridinilo, tiofenilo, imidazolilo o bencimidazolilo. Alternativamente, X puede ser un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente que contiene N, O o S, tal como ciclohexilo, piperidina, 8-aza-biciclo[3.2.1]octano o 3-aza-biciclo[3.2.1]octano. En otra modalidad adicional, X es un bencilo opcionalmente sustituido, particularmente un bencilo disustituido. En la fórmula (7) anterior, Y puede ser un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno adyacente al átomo que es unido al resto de la molécula. El anillo heterocíclico de 5-6 miembros puede ser fusionado a otro anillo. Por ejemplo, Y puede ser piridina, pirimidina, pirazina, indol, bencimidazol, benzotiazol, imidazol, isoquinolina, tetrahidroquinolina, piridazina, tiazol o benzoimidazol. En ejemplos particulares, Y es tetrahidroquinolina, particularmente una porción 5,6,7,8 tetrahidroquinolina, unida en la posición 8 al resto de la molécula. En la fórmula (7) anterior, cada porción opcionalmente sustituida puede ser sustituida con un heteroátomo, halógeno, CF3> ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, carbonilo, carboxi, amino, amido, ¡mino, ciano, sulfonilo; alquilo de C1-6 o alquenilo de C2-6 cada uno de los cuales puede contener N, O, o S; o ser sustituido con un anillo de arilo, heteroarilo, carbocíclico o heterocíclico, cada uno de los cuales puede ser adicionalmente sustituido con los mismos sustituyentes. Los compuestos que tienen la fórmula (7) y métodos para la síntesis de dichos compuestos se exponen en el documento WO 04/091518, que se incorpora aquí por referencia. El antagonista de CXCR4 puede tener la fórmula (8) 0 las sales, profármacos y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde cada uno de los anillos A y B es independientemente un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; el anillo C es un anillo de 5-7 miembros saturado o parcialmente saturado opcionalmente sustituido, y puede contener un heteroátomo además de nitrógeno, en donde dicho heteroátomo es N, O o S; Y es H, un alquilo de C-i-e que contiene uno o más heteroátomos, o una porción cíclica, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituida; R1 y R2 son independientemente H, halógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; L es (CR32)i o NR(CR32)i en donde un enlace de alquilo puede ser reemplazado por un enlace de alquenilo o alquinilo; 1 es 1 -6; y cada R3 es H o alquilo. En la fórmula (8) anterior, por lo menos uno de R1 y R2 puede no ser H cuando C es piperidinilo o 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo y los anillos A y B son piridinilo. En otras modalidades, R1 y R2 no son ambos naftalenilo cuando el anillo C es piperidinilo y los anillos A y B son piridinilo. En otras modalidades más, el anillo C no es ácido 4-oxo-piperid¡n-3,5-dicarboxílico si L-Y es CH3; y el anillo C no es éster de ácido 4-hidroxi-1 ,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-carboxílico si L-Y es bencilo. En la fórmula (8) anterior, R1 y R2 pueden estar en posiciones adyacentes a los enlaces al anillo C. En un ejemplo, R1 y R2 son independientemente no sustituido alquilo, tales como metilo. En la fórmula (8) anterior, cada uno de los anillos A y B pueden ser piridina, pirimidina, pirazina, piridazina,1 ,2,3-triazina,1 ,2,4-triazina,1 ,3,5-triazina,1 ,2,4,5-tetrazina, pirrol, imidazol, pirazol.l ^.S-triazol.l ^^-triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol,1 ,2,3-tiadiazol,1 ,3,4-tiadiazol,1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, cinolina,1 ,2,3-benzotriazina,1 ,2,4-benzotriazina, indol, bencimidazol, 1 H-indazol, benzoxazol, benztiazol, benz[cQisoxazol, benz[cQisotiazol o purina. En ejemplos particulares, cada uno de los anillos A y B es piridina, pirimidina, imidazol o bencimidazol, y cada uno de los anillos A y B puede ser idéntico. Cada uno de los anillos A y B también puede contener un solo sustituyente, que puede ser idéntico, en la posición adyacente al enlace que une los anillos al anillo C. En la fórmula (8) anterior, el anillo C puede ser un anillo saturado, o puede contener un doble enlace. Por ejemplo, el anillo C puede ser pirrolidina, piperidina, hexahidro-1 H-azepina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepano, azocano, 2,3,4,7-tetrahidro-I H-azepina, 2,3,6,7- tetrahidro-1 H-azepina,3-pirrolina,1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, isoindolina,1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]azepina, 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[a(|azepina, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, oxepano, tiepano, oxocano o tiocano. En ejemplos particulares, el anillo C es pirrolidina, piperidina, piperazina o hexahidro-1 H-azapina. El anillo C puede ser sustituido con un alquilo, halógeno, ciano, oxima, OR o C=N-OR opcionalmente sustituido, en donde R es un alquilo opcionalmente sustituido. En la fórmula (8) anterior, Y puede ser seleccionado del grupo que consiste de: -(CR2)m NR2, -(CR2)m NR2(CR3), -(CR2)m NR(CR2)mNR2) -(CR2)m NR(CR2)mNR(CR2)mNR2> -(CR2)m OR, -(CR2)m CO(CR2)mOR, -(CR2)m CO(CR2)mNR2, -(CR2)m CO(CR2)mNR(CR2)mNR2, -(CR2)m NRCO(CR2)mNR2, -(CR2)m NR (CR2)mCO2R, -(CR2)m NR (CR2)m COR, -(CR2)m NR (CR2)mSO2R, -(CR2)m NRCO(CR2)mNR(CR2)mNR2, -(CR2)m NRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR2) -(CR2)m NR(CR2)mOR, -(CR2)m CR=NOH, -(CR2)m CONR(CR2)mOR, -(CR2)m N[(CR2)mC02R]2) -(CR2)m ONRCONR2, -(CR2)m - Z, -(CR2)m NR -(CO)mZ, -(CR2)m NR -(CR2)mZ, y -(CR2)m -CR=N=Z; en donde cada R es H o un alquilo opcionalmente sustituido, cada m es independientemente 0-4; y Z es una porción aromática o heteroaromática opcionalmente sustituida que contiene 5-12 miembros de anillo. En modalidades particulares, Y es (CH2)tNR2 y 1 es 1 -10. Alternativamente, Y puede ser una porción aromática, heteroaromática o una porción heterocíclica 5-12 miembros, cada una de las cuales puede ser un anillo monocíclico o fusionado. Por ejemplo, Y puede ser fenilo, imidazol, piridina, tiofeno, pirrolidina, pirazol, piperidina, azetidina, bencimidazol, benzo[c(]¡soxazol o tiazol. Además, Y puede ser opcionalmente sustituido con halógeno; ciano; nitro; alcoxi; alquilo halogenado; carbonilo sustituido; una porción cíclica tal como un arilo o heteroarilo de 5-12 miembros que contiene N, O o S; o una porción alquilo, alquenilo o heteroalquilo que contiene opcionalmente uno o más N, O, S, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido y opcionalmente en forma de óxidos. En ejemplos particulares, Y es sustituido con piridina, fenilo, piperidina o 2H-tetrazol. En la fórmula (8) anterior, cada opcionalmente sustituido grupo puede ser sustituido con porciones inorgánicas tales como un heteroátomo, halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amino, amido, ciano o sulfonilo; o puede ser sustituido con alquilo (C-MO), alquenilo (C2-io), alquinilo (C2-10), arilo (5-12 miembros), arilalquilo, arilalquenilo y arilalquinilo, cada uno de los cuales puede contener opcionalmente un heteroátomo tal como O, S o N, y cada uno de los cuales puede ser adicionalmente sustituido con los mismos sustituyentes. Por ejemplo, cada alquilo opcionalmente sustituido puede ser sustituido con un heteroátomo tal como N, O o S, o con un sustituyente carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo. Los compuestos que tienen la fórmula (8) y métodos para la síntesis de dichos compuestos se exponen en el documento WO 04/093817, y en la solicitud de patente de E.U.A. con serie número 10/977,221 , presentada el 28 de octubre de 2004, cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- El uso de una cantidad efectiva de por lo menos un inhibidor de CXCR4, por lo menos un agonista de CXCR2 y G-CSF para movilizar células progenitoras y/o madre hacia la sangre periférica de un sujeto que necesita dicha movilización.

2. - El uso como se reclama en la reivindicación , que además comprende cosechar dichas células movilizadas de la sangre periférica.

3. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, que además comprende cultivar dichas células cosechadas ex vivo.

4. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, que además comprende administrar dichas células cosechadas a un sujeto receptor.

5.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde dicho sujeto receptor es el mismo que el sujeto donador.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de CXCR4 es AMD3100 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista de CXCR2 es GROp o una forma modificada del mismo.

8.- Una composición que comprende como ingredientes activos por lo menos un inhibidor de CXCR4, por lo menos un agonista de CXCR2, G- CSF y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. - El uso de por lo menos un inhibidor de CXCR4, por lo menos un agonista de CXCR2 y G-CSF en la fabricación de un medicamento útil para movilizar células progenitores y/o madre hacia la sangre periférica de un sujeto.

10. - El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el inhibidor de CXCR4 es AMD3100 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. - El uso como se reclama en la reivindicación 9 ó 10, en donde el agonista de CXCR2 es GRO o una forma modificada de la misma.

12. - El uso de por lo menos un inhibidor de CXCR4, por lo menos un agonista de CXCR2 y G-CSF en la fabricación de un medicamento útil para mejorar la efectividad de un tratamiento quimioterapéutico o una radioterapia en un sujeto que padece una malignidad hematopoyética o mieloide.

13. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde la malignidad es un linfoma, mieloma o leucemia.

14. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el inhibidor de CXCR4 es AMD3100 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. - El uso como se reclama en la reivindicación 12 ó 14, en donde el agonista de CXCR2 es GRO o una forma modificada de la misma.

16. - La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el inhibidor de CXCR4 es AMD3100 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. - La composición de conformidad con la reivindicación la reivindicación 8, caracterizada además porque el agonista de CXCR2 es GRO o una forma modificada de la misma.

18. - El uso como se reclama en las reivindicaciones 1 , 9 ó 12, en donde el inhibidor de CXCR4 es AMD3465 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el inhibidor de CXCR4 es AMD3465 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. - Una composición farmacéutica que comprende como ingredientes activos AMD3100 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, GRO o una forma modificada de la misma, G-CSF y un excipiente farmacéuticamente aceptable.