CN101500595A

CN101500595A - 组合治疗

Info

Publication number: CN101500595A
Application number: CNA2007800295078A
Authority: CN
Inventors: G·布里杰; L·M·佩鲁斯
Original assignee: Genzyme Corp
Current assignee: Genzyme Corp
Priority date: 2006-08-07
Filing date: 2007-08-07
Publication date: 2009-08-05
Also published as: IL196559A0; EP2056853A1; CA2659337A1; BRPI0715393A2; AR062271A1; AU2007281677A1; WO2008019371A1; JP2010507567A; US20100178271A1; RU2009108289A; MX2009001445A

Abstract

描述了通过给予至少一种CXCR4抑制剂、至少一种CXCR2激动剂和G－CSF的组合而将祖细胞和/或干细胞从骨髓转移入血流的方法。这些组合还可用于增强造血恶性疾病的化疗和放疗的效力。

Description

组合治疗

相关申请

本申请要求2006年8月7日提交的美国临时申请序列号60/836,409的优先权，该篇申请通过引用全文纳入本文。

技术领域

本发明属于治疗和医学化学领域。更具体地说，本发明涉及采用组合治疗快速转移(mobilize)包括癌前祖细胞和/或干细胞在内的祖细胞/干细胞进入血流的方法。

背景技术

外周血干细胞移植(PBSCT)是从患者的血液中获得祖细胞和/或干细胞并将之用于恢复经历化疗和/或放疗的患者(在一些情形中，包括献血者)免疫系统的新技术。为获得干细胞，必须转移这些细胞或使它们移入外周血。这种移植成功(通过患者免疫系统快速而持续地恢复来确定)的最强标志是可用于移植的干细胞数量。干细胞移植的特征在于同种异体移植或自体移植，前者移植来自健康献血者(通常是同胞)的细胞，而后者从患者收集细胞，化疗后重新输注。

目前转移骨髓祖细胞和/或干细胞进入血流的方案利用生长因子，例如G-CSF

可参见，例如美国专利号5,582,823。G-CSF可单用或可与化疗药物，例如

联用。在两种情形中，转移祖细胞和/或干细胞要求用G-CSF处理约5-10天，其明显的相关副作用是，例如骨痛和热性嗜中性白细胞减少症。

干细胞收集(称为血浆分离置换法)最长需要4-5小时。利用静脉内试管，患者的血液可经血浆分离置换机连续循环并输回该患者。血浆分离置换机分开不同类型的血液和免疫细胞。患者可能需要先进行多期血浆分离置换，再收集足够量的干细胞用于干细胞移植。当用G-CSF转移时，在血浆分离置换期间连续给予G-CSF。一旦收集到目标数量的干细胞，保存它们直至用于移植。

在一些实施方式中，供者/患者接受化疗以治疗癌症。该治疗不仅破坏癌症，还严重损伤免疫系统。化疗后，一旦患者稳定，可通过静脉内输注将保存的干细胞移植回该患者。给予患者抗生素和输血以防感染，同时恢复他们的免疫系统。一旦处于血流中，干细胞迁移回骨髓中。在11-30天期间，这些干细胞的数量增加，从而发育成不同类型的细胞，包括血小板和免疫细胞，例如嗜中性白细胞。

虽然大多数用作干细胞供者的患者可以提供足够量的细胞，但大量患者未能收集到用于进行移植的最低量的干细胞。现已发现60-75％的患者在移植后未接受最佳数量的细胞(国际血液和骨髓移植研究中心(Center forInternational Blood and Marrow Transplant Research)(CIBMTR)登记数据1998-2002)。因此，这些患者不得不经历额外的干细胞收集以获得足够量的干细胞。许多这样的患者的严重感染危险较高，从而需要抗生素治疗、输血和延长住院时间。在最坏的情形中，一些患者的免疫系统未恢复，他们死于感染。

能增加循环白细胞和祖细胞的因子或物质可为需要移植的患者提供额外的细胞。报道能增加人和动物对象中循环白细胞和祖细胞的这种因子或物质包括AMD3100、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素-1(IL-1)、白介素-3(IL-3)、白介素-8(IL-8)、PIXY-321(GM-CSF/IL-3融合蛋白)、巨噬细胞炎性蛋白、干细胞因子(SCF)、血小板生成素、flt3、myelopoietin、抗-VLA-4抗体、抗-VCAM-1和生长相关癌基因(GRO)。这些物质可用作单一药剂或组合使用(Dale，D.等，Am.J.of Hematol.(1998)57：7-15；Rosenfeld，C.等，Bone Marrow Transplantation(1997)17：179-183；Pruijt，J.等，Cur.Op.inHematol.(1999)6：152-158；Broxmeyer，H.等，Exp.Hematol.(1995)23：335-340；Broxmeyer等，Blood Cells，Molecules and Diseases(1998)24：14-30；Glaspy，J.等，Cancer Chemother.Pharmacol.(1996)38(增刊)：S53-S57；Vadhan-Raj，S.等，Ann.Intern.Med.(1997)126：673-681；King，A.等，Blood(2001)97：1534-1542；Glaspy，J.等，Blood(1997)90：2939-2951；和Papayannopoulou，T.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92：9647-9651)。

趋化因子受体CXCR4及其天然配体基质细胞衍生因子-1(SDF-1)看来在血细胞的发育和成熟过程中至关重要，其中成熟血细胞衍生自包括骨髓在内的特定造血组织中的造血前体细胞(祖细胞)和干细胞(综述参见，Maekawa，T.等，InternalMed.(2000)39：90-100；Nagasawa，T.等，Int.J.Hematol.(2000)72：408-411)。CXCR4或SDF-1敲除小鼠显示造血缺陷的报道证明该情况(Ma，Q.等，Proc.Natl.Acad.Sci USA(1998)95：9448-9453；Tachibana，K.等，Nature(1998)393：591-594；Zou，Y-R.等，Nature(1998)393：595-599)。还知道CD34+祖细胞表达CXCR4，并需要骨髓基质细胞产生的SDF-1用于化学引诱和移入(Peled，A.等，Science(1999)283：845-848)，在体外，SDF-1对于CD34+细胞(Aiuti，A.等，J.Exp.Med.(1997)185：111-120；Viardot，A.等，Ann.Hematol.(1998)77：194-197)和祖细胞/干细胞(Jo，D-Y.等，J.Clin.Invest.(2000)105：101-111)是趋化性的。对于其它几种更定型的祖细胞和成熟血细胞，包括T-淋巴细胞和单核细胞(Bleul，C.等，J.Exp.Med.(1996)184：1101-1109)、原和前-B淋巴细胞(Fedyk，E.R.等，J.Leukoc.Biol.(1999)66：667-673；Ma，Q.等，Immunity(1999)10：463-471)和巨核细胞(Hodohara，K.等，Blood(2000)95：769-775；Riviere，C.等，Blood(1999)95：1511-1523；Majka，M.等，Blood(2000)96：4142-4151；Gear，A.等，Blood(2001)97：937-945；Abi-Younes，S.等，Circ.Res.(2000)86：131-138)，SDF-1还是经CXCR4受体传导信号的重要化学引诱物。

CXCR2受体是另一种趋化因子受体，其在介导造血细胞转移中起作用(Pelus，L.M.等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.(2002)43：257-75)。King等(King，A.等，Blood(2001)97：1534-1542)报道了人趋化因子GROβ的重组N-末端4-氨基酸截短形式(也称为SB-251353或加诺司亭(garnocestim))在联合给予SB-251353和G-CSF后能转移祖细胞，研究期间嗜中性粒细胞和血小板被转移。通过引用纳入本文的WO 94/29341；WO 97/15594；WO 97/15595；WO 99/26645；WO 02/02132；美国专利6,080,398；美国专利6,399,053；和美国专利6,447,766中进一步讨论了趋化因子，例如SB-251353、GROα、GROβ和GROγ。

特异性CXCR2受体激动剂包括各种不同的分子。一个例子是SB-251353，其是碱性肝素结合蛋白，分子量约为7500Da(King，A.等，J.Immunol.(2000)164：3774-3782，Hepburn，T.等，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，(2001)298：886-893)。除GROβ外，经CXCR2受体起作用的其它趋化因子包括：GROα、GROγ、GCP-2(粒细胞化学引诱蛋白2)、IL-8、NAP-2(嗜中性白细胞活化肽2)、ENA-78(上皮细胞衍生的嗜中性白细胞活化蛋白78)和MGSA(黑色素瘤生长刺激活性)。

据信，CD34+群是主要负责化疗后改善恢复时间的组分以及最可能负责长期移入和造血恢复的细胞(Croop，J.M.等，Bone Marrow Transplantation(2000)26：1271-1279)。CD34+细胞重移入的机制可能是因为SDF-1对表达CXCR4的细胞的趋化作用(Voermans，C.，Blood(2001)97：799-804；Ponomaryov，T.等，J.Clin.Invest.(2000)106：1331-1339)。此外，研究还显示成年人造血干细胞能在小鼠中恢复受损的心脏组织(Jackson，K.等，J.Clin.Invest.(2001)107：1395-1402；Kocher，A.等，Nature Med.(2001)7：430-436)。发现在首次消退期间移植或具有低风险骨髓增生异常综合征(MDS)的患者中有60％实现长期无疾病生存(long-term disease free survival)。然而，白血病复发对象的结果较差，这些对象中只有10-20％实现长期无疾病生存。因此，恶性肿瘤复发依旧是治疗失败的主要原因。由于白血病细胞源自驻留在骨髓微环境中它们正常的对应部分，可能不能完全消除白血病。

在骨髓的微环境中，SDF-1用作不成熟和成熟造血细胞的强效化学引诱物，因此白血病祖细胞上表达CXCR4可导致它们向骨髓微环境归巢。B慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)患者的白血病细胞上检测到CXCR4水平升高(Mohle，R.等，Leukemia(1999)13：1954-1959)。然而，T-ALL患者的白血病细胞或AML患者的白血病细胞上未检测到水平升高(Mohle等，同上；Voermans，C.等，Leukemia(2002)16：650-657；Bradstock，K.F.等，Leukemia(2000)14：882-888；Dialynas，D.P.等，Stem Cells(2001)19：443-452；Shen，W.等，Exp.Hematol.(2001)29：1439-1447)。还发现在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)中，血液衍生的粘附性保育-样(nurse-like)细胞自分泌SDF-1能防止白血病B细胞自发凋亡(Burger，J.A.等，Blood(2000)96：2655-2663)。各种类型的AML之间CXCR4的表达水平不同(Rombouts，E.J.等，Blood(2004)104：550-557；Fukuda，S.等，Blood(2005)105：3117-3126)。还有报道说CXCR4介导前-B-ALL和AML细胞归巢和移入骨髓，虽然也可能涉及其它因子(Shen等，同上；Tavor，S.等，Cancer Res.(2004)64：2817-2824)。这些研究提示SDF-1/CXCR4相互作用参与白血病细胞的微环境调节，其中这种相互作用可在残留的化疗后AML接触其它化疗剂的耐受中起作用。Pelus，L.M.等(Blood(2004)103：110-119)描述了G-CSF和GROβ/CXCL2及GROβ_t/CXCL2_δ4的组合可转移造血干细胞和祖细胞。

诸如髓细胞性白血病和淋巴系白血病等造血相关癌症的常规方法是化疗以破坏恶性细胞并联合移植自体或同种异体来源的造血祖细胞。据信，该治疗方案经常不成功的原因在于化疗未能完全消除恶性造血细胞或它们的前体。

因此，有人估计就正常的、恶化前的或恶性细胞而言，CXCR4受体在控制细胞定位和分化中的作用极其重要。化合物AMD3100，即1，1[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷，是已知的CXCR4拮抗剂，其本身转移祖细胞(参见，例如Hubel，K.等，Supportive Cancer Therapy(2004)1：165-172，引用了De Clercq，E.等，Nat.Rev.Drug Discov.(2003)2：581-587)。此外，PCT公布WO 00/45814公开了包括AMD3100在内的各种环状多胺化合物能提高白细胞计数。WO03/011277还显示包括AMD3100在内的这些化合物能转移祖细胞/干细胞，从而能收集它们并重建受损的心脏组织。还述及了AMD3100与各种其它因子的组合，所述其它因子包括GM-CSF、IL-1、IL-3、IL-8、PIXY-321巨噬细胞炎性蛋白、皮肤细胞因子、血小板生成素、生长相关癌基因或化疗、或其它活性成分，通常是例如抗生素、维生素、植物提取物、消炎药、葡萄糖、解热药、镇痛剂。AMD3100显示在胶原诱导关节炎的小鼠模型中有保护作用(Matthys，P.等，J.Immunol.(2001)167：4686-4692)。WO 06/020891描述了利用CXCR4拮抗剂与GROβ蛋白的组合转移干细胞。

最近发现，在体外环境中，AMD3100阻断SDF-1诱导的前-B-ALL细胞进入骨髓基质层(bone marrow stroma layer)的趋化作用并增强长春新碱和地塞米松的细胞毒性和抗增殖作用(Juarez，J.等，Leukemia(2003)17：1294-1300)。

不断需要更有效而可靠地从骨髓转移细胞。提高效率可消除或明显缩减对血浆置换分离的需要，这是一种困难而昂贵的方法。此外，有效转移也与针对造血恶性肿瘤的化疗有关。具体地说，如果白血病或前-白血病细胞维持在或被吸引至骨髓中而不是维持在对治疗更敏感的循环系统中，则白血病的化疗或放疗可能不那么有效。因此，转移这些恶性细胞或它们前体的方法可提高标准剂量化疗的效力同时能降低复发可能性。本文提供的方法试图解决这些问题。

多发性骨髓瘤(MM)是特征在于骨髓中累积浆细胞并伴有破骨性骨损伤及严重疼痛的B-细胞恶性肿瘤。SDF-1还涉及破骨细胞前体在MM对象骨髓内部位的募集和活化。据报道说，MM浆细胞可产生显著水平的DSF-1，与年龄匹配的对象相比，MM患者显示浆细胞SDF-1水平升高。CXCR4拮抗剂T-140在体外阻断破骨细胞形成，因此有提示说干扰SDF-1/CXCR4可作为MM-诱导的骨质溶解的潜在治疗方法(Zannettino，A.C.等，Cancer Res.(2005)65：1700-1709)。

引用以上文献并非承认任何上述文献属于现有技术。所有对这些文献日期的声明或其内容的表述是依据申请人可得的信息，并非承认这些文献的日期或内容的准确性。此外，本申请述及的所有文献通过引用全文纳入本文。

发明内容

本文提供了利用CXCR4抑制剂、CXCR2激动剂和G-CSF的组合协同转移大量干细胞和/或祖细胞的方法。因此，在一方面，本文提供治疗动物对象，特别是牲畜和人对象的方法，从而能增多可用于收集的祖细胞和/或干细胞数量。然后可收集所述祖细胞和/或干细胞并用于细胞移植。本发明方法联用CXCR4受体抑制剂(例如下文所述某些多胺)与一种或多种CXCR2激动剂和G-CSF。所述方法可用于干细胞移植、组织修复和需要直接体内刺激造血作用的情形中。

因此，本文一方面提供增多对象中循环祖细胞和/或干细胞数量的方法，该方法包括给予所述对象包含至少一种能抑制CXCR4受体的化合物(例如以下式(1)所示化合物)、至少一种CXCR2激动剂和G-CSF的有效量的组合。在一具体实施方式中，所给予以转移祖细胞和/或干细胞的组合是AMD3100、GROβ和G-CSF。令人意外的是，CXCR4拮抗剂、CXCR2激动剂和G-CSF的组合能协同作用以快速转移祖细胞和干细胞。

这对于提供收集祖细胞和/或干细胞用于各种应用尤其有优点。可利用本发明的组合治疗需要或不需要移植的对象，对于需要移植的那些对象，可将本发明组合用于同种异体或自体或串联移植(tandem transplantation)。在一个实施方式中，收集的细胞可用于同种异体或自体移植。转移的干细胞还可循环进入给予该组合的对象中需要修复的组织。因此，给予该组合可促进对象中心肌组织的修复。在该实施方式中，自骨髓转移祖细胞/干细胞，体内循环用于心肌修复。

本文还提供利用这些组合将前癌性或癌性细胞转移出骨髓并进入外周血系统从而增强标准化疗和/或放疗剂效力的方法。在一方面，本文提供治疗罹患造血恶性肿瘤或具有该疾病危险的对象的方法，该方法利用至少一种CXCR4抑制剂、至少一种CXCR2激动剂和G-CSF的组合，将恶性细胞转移出骨髓并进入循环。可以在给予前述组合之前、期间或随后接受化疗和/或放疗。在一具体实施方式中，所给予以转移祖细胞和/或干细胞的组合是AMD3100、GROβ和G-CSF。

在其它方面，本文提供含有至少一种CXCR4抑制剂，例如式(1)所示化合物、至少一种CXCR2激动剂和G-CSF的药物组合物，所述药物组合物可用于提高动物对象循环中的祖细胞和/或干细胞，用于增强对化疗或放疗的敏感性，和用于治疗造血性癌症，例如多发性骨髓瘤。在一具体实施方式中，所给予以转移祖细胞和/或干细胞的组合是AMD3100、GROβ和G-CSF。

本文提供了至少一种CXCR4抑制剂、至少一种CXCR2激动剂和G-CSF的组合在制备快速转移干细胞和/或祖细胞的药物中的应用。在另一方面，本文提供了应用有效量的至少一种CXCR4抑制剂、至少一种CXCR2激动剂和G-CSF的组合以将前癌性或癌性细胞转移出骨髓并进入外周血系统从而增强标准化疗和/或放疗剂的效力。

本发明的实施方式

在一方面，本文提供将祖细胞和/或干细胞转移入对象血流的方法，该方法包括给予需要这种转移的对象有效量的至少一种CXCR4拮抗剂、一种CXCR2激动剂和G-CSF。与单独的任一种组分或以前披露的组合相比，该组合能超协同地起作用从而更有效地实现这种该刺激。具体地说，与单独给予任一种物质或一些其它组合相比，祖细胞/干细胞转移更快、数量更大且持续时间更长。在另一方面，转移非常有效从而无需血浆分离置换法来收集足够量的祖细胞和/或干细胞用于移植。例如，祖细胞和/或干细胞是无血浆分离置换的总骨髓CFU-GM的至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％或更高。转移干细胞和/或祖细胞可用于许多领域，例如下文进一步描述的。

还可利用相同组合转移骨髓的恶化前细胞或恶性细胞进入循环，从而它们能更有效地接触化疗或放疗。

本文所用的术语“祖细胞”指对某些刺激起反应而能形成分化的造血细胞或骨髓细胞的细胞。可通过样品中的祖细胞形成各种类型菌落形成单位的能力来评估其存在，所述菌落形成单位包括，例如CFU-GM(菌落形成单位，粒细胞-巨噬细胞)；CFU-GEMM(菌落形成单位，多能)；BFU-E(爆裂型集落形成单位，红细胞)；HPP-CFC(高增殖潜能集落形成细胞)；或可采用已知方法在培养物中获得的其它类型的分化集落。

本文所用的“干”细胞是分化形式较低的祖细胞。这些细胞通常对CD34呈阳性。然而，一些干细胞不含有此标记。可采用荧光激活细胞分选术(FACS)检验CD34+细胞，因此可采用此技术评估样品中它们的存在。CD34+细胞通常在血液中的水平低，而在骨髓中大量存在。虽然其它类型的细胞，例如内皮细胞和肥大细胞也显示此标记，但认为CD34是干细胞存在的指标。

本文所用的术语“恶化前细胞”指可形成恶性造血细胞或骨髓细胞的细胞。恶性造血细胞或骨髓细胞是表征骨髓瘤、白血病和淋巴瘤的那些细胞。这些疾病的具体形式包括急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞性白血病(HCL)、急性前髓细胞性白血病(APL)和各种淋巴瘤。

可用于这些方法并且其效力能被本发明方法提高的化疗化合物包括：卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑、环磷酰胺、白消安、塞替派、博来霉素、铂(顺铂)、阿糖胞苷、环磷酰胺、布塞德(buside)、环磷酰胺(cytoxan)、柔红霉素、阿霉素、药剂阿糖胞苷(ara-C)、环孢菌素；Rituxan

；沙利度胺；克罗拉滨(clofarabine)；Velcade

；Antegren

；Ontak

；Revlimid

(沙利度胺类似物)；Prochymal^TM；

(奥利默森钠(oblimersensodium))；Gleevec^TM；

(伊马替尼)；他米巴罗汀；奈拉滨；硝酸镓；PT-100；

匹克生琼(pixantrone)；Onco-TCS；和作为拓扑异构酶抑制剂的药剂及许多其它药剂。

本领域有各种化疗方法可用。本发明采用这些标准方法或其改变形式，但还提供了给予上述组合以增强这些方法的效果。优选在对对象实施这些方法之前和/或同时给予这些组合。

可将该组合直接给予对象。该组合的各实质性组分可作为该类别的单一成员供给或作为该类别多种成员的混合物或其它组合供给。可在相同时间以相同途径，或在相同时间以不同途径，或在不同时间以与该组合中任何其它组分相同或不同的途径独立给予该组合的各组分(实际上，亚组合的各成员代表了单一类别)。因此，例如，如果利用两种不同的CXCR4抑制剂，二者均可以(但无需)在相同时间给予；二者均可以(但无需)静脉内给予。类似地，如果利用两种或更多种CXCR2激动剂，这些激动剂仍适用所述的可变的给药类型。同样的情况适用于给予CXCR4抑制剂类别的一员、CXCR2激动剂类别的一员和G-CSF。按照这些可变的方案，还可独立地或在同一组合物中联合给予CXCR4抑制剂、CXCR2激动剂和G-CSF。在一个实施方式中，首先给予一次或多次剂量的G-CSF，然后给予一种或多种CXCR4抑制剂和CXCR2激动剂。

用于本发明方法、制剂和剂型的化合物

CXCR2激动剂包括活化CXCR2受体的任何分子。这些分子包括趋化因子、细胞因子、激动剂抗体或其生物学活性片段、或有机小分子。经CXCR2受体起作用的趋化因子包括但不限于：GROβ、GROα、GROγ、GCP-2(粒细胞化学引诱蛋白2)、IL-8、NAP-2(嗜中性白细胞活化肽2)、ENA-78(上皮细胞衍生的嗜中性白细胞活化蛋白78)和MGSA。

在一个实施方式中，CXCR2激动剂是GROβ及其修饰形式。King，A.等(Blood(2001)97：1534-1542)已证明人趋化因子GROβ的重组N-末端4-氨基酸截短形式(也称为SB-251353或加诺司亭)在联合给予SB-251353和G-CSF后能转移祖细胞，研究期间嗜中性粒细胞和血小板被转移。通过引用纳入本文的WO94/29341；WO97/15594；WO97/15595；WO99/26645；WO02/02132；美国专利6,080,398；美国专利号6,399,053；和美国专利号6,447,766中进一步讨论了趋化因子，例如SB-251353、GROα、GROβ和GROγ。

“GROβ蛋白”或“GROβ趋化因子”类别包括GROβ本身以及GROβ的修饰形式。这些修饰的形式可以是截短的、多聚的、含有氨基酸取代、缺失或插入的，或者可包含这些情况的组合。“GROβ的修饰形式”包括它们的截短形式，例如美国专利6,447,766；6,399,053；6,080,398；PCT公布99/26645；PCT公布WO 97/15595；PCT公布WO 02/02132；PCT公布WO97/15594；和PCT公布WO 94/29341所述那些。“GROβ的修饰形式”还包括它们的多聚形式。因此，“修饰形式”包括在成熟蛋白质的氨基末端截短2-约8个氨基酸，在成熟蛋白质的羧基末端截短约2-约10个氨基酸的那些形式，修饰和/或截短蛋白质的多聚形式，例如二聚体、三聚体、四聚体和其它聚集形式。GROβ的截短形式可包括由氨基酸5-73构成的SB-251353及其氨基酸69脱酰氨基的形式。

另一种特异性CXCR2受体激动剂是SB-251353，其是碱性肝素结合蛋白，分子量约为7500Da(King，A.等，J.Immunol.(2000)164：3774-3782，Hepburn，T.等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，(2001)298：886-893)。

CXCR4抑制剂包括AMD3100和AMD3465。下式所示化合物示范了一组CXCR4抑制剂：

Z—接头—Z’(1)

其中Z是含9-32个环成员的任选取代环状多胺，所述环成员中有2-8个是氮原子，所述氮原子彼此至少间隔2个碳原子，其中所述杂环可任选含有除氮以外的其它杂原子和/或可与其它环系统稠合；

或者Z如下式所示

其中A包含含有至少一个N的单环或双环稠环系统，而B是H或1-20个原子的有机部分；

Z’可包括以上Z所限定的形式，或者可如下式所示

—N(R)—(CR₂)_n—X

其中各R独立为H或直链、支链或环状烷基(1-6C)，

n是1或2，和

X是芳环，包括杂芳环，或是硫醇；

或者其中Z′可以是含氮的杂环，或者可以是NR₂，其中各R如上所述；和

“接头”表示键、亚烷基(1-6C)，或者可包含芳基、稠合的芳基、包含在亚烷基链中的氧原子，或可含有酮基或氮或硫原子。

如WO 03/011277中所述，利用式(1)所示化合物(联用或不联用其它转移因子)转移CD34+细胞并通过血浆分离置换法收集。收集的细胞可用于需要干细胞移植的治疗。

在一些式(1)所示化合物中，Z和Z’是如通过引用纳入本文的U.S.5,021,409；6,001,826和5,583,131所述，具有9-24个C并含有3-5个氮原子的环状多胺部分。特别优选1，5，9，13-四氮杂环十六烷；1，5，8，11，14-五氮杂环十六烷；1，4，8，11-四氮杂环十四烷；1，5，9-三氮杂环十二烷；1，4，7，10-四氮杂环十二烷；等等，包括稠合于其它芳环或杂芳环和/或含有除纳入环中的氮以外的其它杂原子的这种环状多胺。通过引用纳入本文的美国专利号5,698,546描述了其中环状多胺含有稠合的其它环系统或一个或多个其它杂原子的这些实施方式。还优选3，7，11，17-四氮杂双环(13.3.1)十七碳-1(17)，13，15-三烯；4，7，10，17-四氮杂双环(13.3.1)十七碳-1(17)，13，15-三烯；1，4，7，10-四氮杂环十四烷；1，4，7-三氮杂环十四烷；和4，7，10-三氮杂双环(13.3.1)十七碳-1(17)，13，15-三烯。

当Z’不是Z中限定的环状多胺时，优选的实施方式见通过引用纳入本文的美国专利5,817,807；6,756,391；6,506,770；和6,667,320。

通过引用纳入本文的U.S.6,734,191；6,750,348；6,864,265和6,835,731公开了其中Z如

所示的形式，其中A包含单环或双环稠环系统，所述单环或双环稠环系统含有至少一个N，而B是H或1-20个原子的有机部分。

接头部分的优选形式包括其中所述接头是键的形式，或者其中所述接头是亚烷基的那些部分，或者包括侧接有亚烷基(优选亚甲基)部分的芳环部分。优选的连接基团包括1，3-亚苯基、2，6-吡啶、3，5-吡啶、2，5-噻吩、4，4’-(2，2’-联嘧啶)；2，9-(1，10-菲咯啉)等的加括号亚甲基形式(methylene bracketed form)。特别优选的接头是1，4-亚苯基-二-(亚甲基)。

通过引用纳入本文的美国专利公布号U.S.2004/0209921；U.S.2005/0059702和U.S.2005/0277670公开了作为CXCR4拮抗剂的其它化合物。

式(1)所示化合物的实施方式包括2，2’-bicyclam；6，6’-bicyclam；示于美国专利号5,021,409和6,001,826的实施方式，特别是1，1’-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷(示于美国专利号5,583,131，本文称为AMD3100)。还优选美国专利公布号2003/0220341所述的N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺。式(1)的具体实施方式的清单见本文实施例后的附件A。

可用于本发明方法的式(1)所示化合物的合成方法示于以上美国专利和申请以及通过引用纳入本文的美国专利6,489,472和美国专利公布号2005/0209277。其它CXCR4抑制剂示于附件B。

可用于实施本发明方法的其它CXCR4抑制剂包括但不限于：CTCF-0214；CTCF-9908；CP-1221(线形肽、环状肽、天然氨基酸、非天然氨基酸和拟肽(peptidomimetic)化合物)；T140和类似物；4F-苯甲酰基-TN24003；KRH-1120；KRH-1636；KRH-2731；鲎肽类似物；ALX40-4C；或通过引用纳入本文的WO 01/85196；WO 99/50461；WO 01/94420；WO03/090512所述的那些。

可利用G-CSF的任何合适来源。可以采用已知的技术重组或纯化G-CSF，G-CSF包括但不限于：

非格司亭(filgrastim)(安进公司(Amgen))、

来诺拉提(lenograstim)(楚盖医药公司(ChugaiPharmaceuticals))和

PEG化非格司亭(安进公司)。还可利用生物学活性片段、变体、衍生物或融合蛋白，只要它们保留了转移祖细胞或干细胞的能力。

可将本发明的CXCR4抑制剂、CXCR2拮抗剂和G-CSF制备成前药形式，即给予对象后释放本发明化合物的保护形式。保护基团通常在体液，例如血流中水解，从而释放活性化合物，或者保护基团在体内被氧化或还原从而释放活性化合物。前药的讨论见Smith and Williams Introduction to the Principles of DrugDesign(药物设计原理的史密斯和威廉姆斯导论)，Smith，H.J.；Wright，第二版，伦敦(1988)。

可用于本发明的化合物是胺类，可以其酸加成盐或金属络合物的形式给予或制备。合适的酸加成盐包括生物相容的无机酸的盐，例如HCl、HBr、硫酸、磷酸等，有机酸，例如乙酸、丙酸、丁酸等，以及含有不只一个羧基的酸，例如草酸、戊二酸、己二酸等的盐。生理pH时，本发明化合物通常将是酸加成盐的形式。

可用于本发明的化合物是羧酸或其它酸性化合物，可将它们以生理上相容的无机碱或有机碱形成的盐形式给予或制备。因此，可视需要将这些化合物制备成其钠盐、钾盐、钙盐或镁盐形式，或者可以用有机碱，例如咖啡因或乙胺制成盐。这些化合物还可以是金属络合物的形式。

当制备成纯化形式时，这些化合物还可结晶成水合物或其它溶剂化物。可用于本发明的那些含手性中心的化合物可以是光学纯的，或可含有立体异构体的混合物，包括外消旋混合物或各种光学纯度的混合物。

本发明组合还可包含治疗上或营养学上有用的其它活性成分，例如抗生素、维生素、植物提取物、抗炎药、葡萄糖、解热剂、镇痛剂、环磷酰胺、重组干细胞因子

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(例如和

)、ETRX-101、TLK 199/TILENTRA^TM、白介素-1(IL-1)、白介素-3(IL-3)、白介素-8(IL-8)、PIXY-321(GM-CSF/IL-3融合蛋白)、巨噬细胞炎症蛋白、血小板生成素，等。

给予动物对象的制剂采用本领域常规熟知的制剂技术。适合于特定给药方式和式(1)所示化合物类型的制剂可见Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，最新版，马克出版公司(Mack PublishingCompany)，伊斯顿，宾夕法尼州；类似地，该来源提供了给予多肽(例如其VLA-4拮抗剂所示的那些多肽)的方法。

优选通过注射，例如静脉内注射给予这些化合物，但也可通过皮下或腹膜内注射等给予。其它胃肠外给药途径包括肌肉内和动脉内注射。对于静脉内或胃肠外给药，可视需要用赋形剂将这些化合物配制成合适的液体形式。这些组合物可含有脂质体或其它合适的载体。对于静脉内注射，可用标准制品，例如Hank溶液将该溶液制成等渗的。

除注射外，还可采用其它给药途径。可将这些化合物配制成片剂、胶囊、糖浆、粉末或用于口服给予的其它合适剂型。利用合适的赋形剂，还可用栓剂或鼻内喷剂经粘膜给予这些化合物。还可利用合适的渗透剂并控制释放速度来实现经皮给药。

可调整所选择的制剂和给药途径以适应每位对象、该对象中待治疗疾病的性质和通常是主治医师的判断。

根据患者的体形和重量、所治疗的患者疾病和其它考虑，CXCR4抑制剂、CXCR2激动剂和G-CSF的合适剂量范围可以变化。在一个实例中，单独给予时，这些化合物的给药范围通常是约0.1μg/公斤-5mg/公斤体重；优选该范围是约1μg/公斤-300μg/公斤体重；更优选约10μg/公斤-100μg/公斤体重。在一些实施方式中，剂量是每kg约240μg，尤其是对于AMD3100。因此，就典型的70-kg人对象而言，剂量范围是约0.7μg-350mg。可在一种制剂中一起给予至少一种CXCR4抑制剂、至少一种CXCR2激动剂和G-CSF的组合，在不同制剂中通过相同或不同途径同时给予，或在交错的时间仍以相同或不同途径给予。普通技术人员能根据特定对象优化给药方案。该组合可以单次大剂量(single bolus dose)、随时间的剂量(例如静脉内或经皮给药)或以多次剂量给予。一种方案包括每日给予一次，持续2-4天。在一具体实施方式中，以每kg约240μg的剂量给予AMD3100，持续2-4天。可改变剂量和天数以进一步实现所披露的组合介导的协同转移。例如，可先增加G-CSF剂量，再同时给予CXCR2激动剂(例如，GROβ)和CXCR4抑制剂(例如，AMD3100)以进一步增强祖细胞和/或干细胞转移。在另一实例中，先减少G-CSF的给药天数再给予CXCR2激动剂(例如，GROβ)和CXCR4抑制剂(例如，AMD3100)还可进一步协同转移祖细胞和/或干细胞。

对本文提供的方法起有利反应的对象通常包括医学和兽医学对象，包括人患者。可使用本文提供的方法的其它对象包括猫、狗、大型动物、禽类、例如鸡等。可从祖细胞和/或干细胞增多中受益或需要祖细胞和/或干细胞用于干细胞移植的任何对象通常适用于本文提供的方法。其它合适的对象包括患有多发性骨髓瘤或造血恶性肿瘤的对象。

组合治疗的应用

本发明的组合治疗可用于许多情形中。在一个实施方式中，所述组合能将骨髓的干细胞和/或祖细胞转移入循环，从而能收集转移的细胞或者转移的细胞可维持在对象中以实现组织修复，特别是修复心肌组织。给予该组合还可将白血病细胞或其它白细胞转移入循环，从而使得它们更接近放疗或化疗。WO 2007/022523详细描述了实现该转移和治疗的方法。这些申请的内容通过引用纳入本文。

如果收集这些细胞，可将它们输回供者对象(自体移植)或可供给足够相容从而能防止排异的另一对象(同种异体移植)。自体移植的常规应用是在携带肿瘤的对象中与放疗或化疗联用，因为放疗或化疗方法消耗了所需的正常细胞。在本申请中，可在治疗性治疗之前或期间收集对象细胞，分级(fractionate)(如果需要的话)、培养并任选扩增，然后输回该对象以恢复因治疗而消耗的受损免疫系统。同种异体受者可为同一目的接受这些细胞，或者具有可通过增强他们的造血系统而获益的疾病。

在一典型方案中，通过，例如血浆分离置换法从供者收集转移的细胞，然后视需要保存/培养/扩增/分级。与其它转移方法相比，本发明的优点尤其在于收集祖细胞和/或干细胞所需的时间大大缩短。在一具体实施方式中，无需血浆分离置换法。

除了收集供者的细胞，还可体内(internally)应用通过给予该组合而实现的转移以修复组织。因此，使循环祖细胞能归巢至需要修复的组织，例如心肌组织，从而能恢复功能。

上文已概述了本发明，参考以下实施例更易于理解本发明，提供这些实施例是为了说明而非限制本发明。

实施例1

转移祖细胞

以50μg/kg皮下每日两次的剂量，用重组人粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)治疗小鼠4天(总剂量为100μg/kg/天/小鼠)。最后一剂G-CSF后16小时，给小鼠同时注射2.5mg/kg剂量的重组人GROβ和5.0mg/kg剂量的AMD3100。给予GROβ和AMD3100后15分钟收集小鼠的外周血以定量测定转移情况。预先计划每次注射从而能在每次实验中同时评估对照和转移的小鼠。CO₂窒息处死小鼠，利用包被了EDTA(乙二胺四乙酸)的注射器通过心脏穿刺获得血液。用加拿大安大略省霍恩比市赛得雷恩实验室公司(Cedarlane Labs，Hornby，ON，Canada)的Lympholyte-M分离外周血(0.4mL)获得PBMC。用康涅狄格州牛津市CDC技术公司(CDC Technologies，Oxford，CT)的Hemavet Mascot进行全血计数(CBC)。用印第安纳州埃尔克哈特拜耳公司(Bayer，Elkhart，IN)Hema-Tek 1000的Wright-Giemsa-染色血液涂片或宾夕法尼州匹兹堡仙东公司(Shandon，Pittsburgh，PA)的脾脏和骨髓细胞细胞离心涂片制品(cytospin preparation)进行手工区分(Manual differential)。

CFU-GM试验

在含15％热灭活胎牛血清(HS系统公司(Hyclone Sterile Systems)，洛根，犹他州)和0.3％琼脂(迪弗科实验室公司(Difco Laboratories)，底特律，密歇根州)的McCoy 5A培养基中检验PBMC的CFU-GM。以2 x 10⁵/mL培养PBMC。用10ng/mL重组鼠科GM-CSF(rmGM-CSF)、10ng/mL rmIL-1α和50ng/mL干细胞因子(SCF)刺激CFU-GM。37℃、5％CO₂、5％O₂的空气中将来自各动物的培养液一式三份温育7天。通过将CFU频率乘以Lympholyte-M分离后根据白细胞(WBC)回收率校正的PBMC/ml血液来测定总CFU-GM/mL血液。

结果

在小鼠中，CXCR4抑制剂AMD3100和CXCR2激动剂GROβ快速转移短期和长期再生性造血干细胞和祖细胞(HSPC)。利用GROβ加G-CSF或AMD加G-CSF观察到转移中的协同作用，最近的研究显示利用AMD加GROβ在快速转移中有协同作用。通常，转移的常规特征是只有较低百分比的HSPC移出骨髓。该项研究评估了联用所有三种转移剂(mobilizer)是否能在HSPC转移中获得额外的益处。虽然这样改变了快速转移的模式(paradigm)，但解决了移植和基因治疗应用中转移反应不佳、需要多次血浆分离置换和需要大量HSPC的缺点。用AMD(5mg/kg皮下，60分钟)、GROβ(2.5mg/kg皮下，15分钟)、G-CSF(100ug/kg/天，每日两次，皮下x4天)或G-CSF方案转移BALB/c小鼠，随后在第5天给予GROβ、AMD或GRO+AMD，15(GROβ；GROβ+AMD)或60(AMD)分钟后收集外周血。与预期的一样，单用G-CSF(4362±996)、GROβ(2562±396)和AMD3100(991±121)转移了显著的CFU-GM/mL血液。将GROβ或AMD单独给予通过G-CSF转移的小鼠，15(GRO)和60(AMD)分钟后收集血液，分别导致(12,246±2751)和(12,379±953)CFU-GM的协同转移。同时注射GROβ+AMD，给药后15分钟时快速转移的幅度(10,709±1041)与通过联用GROβ或AMD与多日G-CSF方案的类似。将GROβ+AMD的组合给予通过G-CSF转移的小鼠，15分钟后，导致32,510±3569 CFU-GM/mL的超协同转移，占总骨髓CFU-GM的约5％，无不良作用。范可尼贫血患者对G-CSF转移不佳。FancC-/-小鼠显示与FancC患者相似的表型并对G-CSF转移不佳，而加入AMD可改善之。采用上述方案，在+/+C57B1和FancC-/-小鼠中评估单用和联用GROβ、AMD和G-CSF的转移。FancC-/-小鼠中通过G-CSF转移(858±21)比+/+对照(1451±80)低45％，与对照相比(2981±267)，AMD+G-CSF在FancC-/-小鼠中更有效地协同转移CFU-GM(5078±597)。类似地，在FancC-/-小鼠中，通过GROβ转移CFU-GM较低，在FancC-/-小鼠中，GROβ+G-CSF更有效地协同转移CFU-GM。在野生型(2077±541与2511±176)以及FancC-/-小鼠(4924±577与5078±1597)中，GROβ+AMD的组合在15分钟内转移CFU-GM的幅度与通过AMD+G-CSF转移的类似。将快速起作用的GROβ+AMD组合加入G-CSF转移的小鼠来转移，分别在野生型和-/-小鼠中超协同地达到44,669±2974和41,068±5630CFU-GM/mL血液。在初步研究中，用FancC转导转移的血细胞和FancC-/-小鼠中的移植体证明持久的植入。这些研究鉴定了在正常供者中独立应用的高度有效的快速GRO+AMD转移方案和可能应用于对G-CSF反应不佳的患者，或当需要大量HSPC，例如基因治疗应用时的组合方案。

附件A

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基-甲基)吡啶；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-甲基-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-4-(氨基-甲基)吡啶；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-3-(氨基-甲基)吡啶；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-(2-氨基-甲基-5-甲基)吡嗪；和

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基-乙基)吡啶；描述于上文述及的U.S.6,667,320。

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-氨基甲基)吡啶；

7，7’-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]二-4，7，10，17-四氮杂双环-[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯；

7，7’-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]二-3，7，11，17-四氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯；

1，1’-[1，3-亚苯基二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1’-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1’-[1，4-亚苯基-二-(亚甲基)]-二-1，4，7，10-四氮杂环十四烷；

1，1’-[1，3-亚苯基-二-(亚甲基)]-二-1，4，7，10-四氮杂环十四烷；

11，11’-(1，2-丙二基(propanediyl))二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

N-[4-(1，4，7-三氮杂环十四烷)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[7-(4，7，10-三氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[7-(4，7，10，17-四氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-[4，7，10，17-四氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

3，3’-(二-1，5，9，13-四氮杂环十六烷)；

3，3’-(二-1，5，8，11，14-五氮杂环十六烷)，亚甲基(或多聚亚甲基)二-1-N-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

3，3’-二-1，5，9，13，-四氮杂环十六烷；

3，3’-二-1，5，8，11，14-五氮杂环十六烷；

5，5’-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

2，5’-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

2，6’-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

11，11’-(1，2-乙二基(ethanediyl))二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

11，11’-(1，2-丙二基)二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

11，11’-(1，2-丁二基(butanediyl))二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

11，11’-(1，2-戊二基(pentanediyl))二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

11，11’-(1，2-己二基(hexanediyl))二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

3，3’-二-1，5，9，13-四氮杂环十六烷；

3，3’-二-1，5，8，11，14-五氮杂环十六烷；

5，5’-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

2，5’-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

2，6’-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

11，11’-(1，2-乙二基)二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

11，11’-(1，2-丙二基)二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

11，11’-(1，2-丁二基)二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

11，11’-(1，2-戊二基)二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

11，11’-(1，2-己二基)二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1’-[3，3’-亚联苯基(biphenylene)-二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

11，11’-[1，4-亚苯基-二-(亚甲基)]-二-1，4，7，11-四氮杂环十四烷；

1，11’-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1’-[2，6-吡啶-二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1-[3，5-吡啶-二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1’-[2，5-噻吩-二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1’-[4，4’-(2，2’-联吡啶)-二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1’-[2，9-(1，10-菲咯啉)-二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1’-[5-硝基-1，3-亚苯基二(亚甲基)]二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1’-[2，4，5，6-四氯-1，3-亚苯基二(亚甲基)]二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1’-[2，3，5，6-四氟-1，4-亚苯基二(亚甲基)]二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1’-[1，4-亚萘基-二-(亚甲基)]二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1’-[1，3-亚苯基二-(亚甲基)]二-1，5，9-三氮杂环十二烷；

1，1’-[1，4-亚苯基-二-(亚甲基)]-1，5，9-三氮杂环十二烷；

1，1’-[2，5-二甲基-1，4-亚苯基二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1’-[2，5-二氯-1，4-亚苯基二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1’-[2-溴-1，4-亚苯基二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1’-[6-苯基-2，4-吡啶二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

7，7’-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]二-3，7，11，17-四氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯；

7，7’-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]二[15-氯-3，7，11，17-四氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯]；

7，7’-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]二[15-甲氧基-3，7，11，17-四氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯]；

7，7’-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]二-3，7，11，17-四氮杂双环[13.3.1]-十七碳-13，16-三烯-15-酮；

7，7’-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]二-4，7，10，17-四氮杂双环[13.3.1]-十七碳-1(17)，13，15-三烯；

8，8’-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]二-4，8，12，19-四氮杂双环[15.3.1]十九碳-1(19)，15，17-三烯；

6，6’-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]二-3，6，9，15-四氮杂双环[11.3.1]十五碳-1(15)，11，13-三烯；

6，6’-[1，3-亚苯基-二(亚甲基)]二-3，6，9，15-四氮杂双环[11.3.1]十五碳-1(15)，11，13-三烯；

17，17’-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]二-3，6，14，17，23，24-六氮杂三环[17.3.1.18，12]二十四碳-1(23)，8，10，12(24)，19，21-六烯(hexaene)；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基-甲基)噻吩；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基-乙基)硫醇；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-氨基-苄胺；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-4-氨基-苄胺；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-4-(氨基-乙基)咪唑；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-苄胺；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-嘌呤；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-4-苯基哌嗪；

N-[4-(1，4，7-三氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[7-(4，7，10，17-四氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[7-(4，7，10-三氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-[4，7，10-三氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[1-(1，4，7-三氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-[4，7，10，17-四氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[3-(3，6，17-三氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[3-(3，6，17-三氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基)-1，3-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-(4，7，17-三氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[7-(4，7，17-三氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[6-(3，6，9-三氮杂双环[11.3.1]十五碳-1(15)，11，13-三烯基)-1，3-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[7-(4，10，17-三氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-(1，7-二氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[7-(4，10-二氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-(11-氟-1，4，7-三氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-(11，11-二氟-1，4，7-三氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-(1，4，7-三氮杂环十四烷-2-酮)-基))-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[12-(5-氧杂-1，9-二氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-(11-氧杂-1，7-二氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-(11-硫杂(thia)-1，7-二氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-(11-硫氧代(sulfoxo)-1，7-二氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-(11-磺酰基(sulfono)-1，7-二氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-(1，4，7-三氮杂环十四烷-3-酮)-基))-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并(cyclohepta)[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并(cyclopenta)[b]吡啶-7-基)-1，4-苯二甲胺(benzenedimethanamine)；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1-萘基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(2-吡啶基甲基)氨基]乙基]-N’-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-5-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-5-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[(2-氨基-3-苯基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-4-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-喹啉基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-(2-萘甲酰基)氨基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[(S)-(2-乙酰基氨基-3-苯基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[3-((2-萘基甲基)氨基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(S)-吡咯烷基(pyrollidinyl)甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(R)-吡咯烷基(pyrollidinyl)甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[3-吡唑基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-吡咯基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-噻吩基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-噻唑基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-呋喃基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-氨基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-3-吡咯烷基-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-4-哌啶基-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(苯基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(7-甲氧基-3，4-二氢萘基)-1-(氨基甲基)-4-苯甲酰胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6-甲氧基-3，4-二氢萘基)-1-(氨基甲基)-4-苯甲酰胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(8-羟基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(8-羟基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(8-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(8-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-7-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-7-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(2-萘基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(异丁基氨基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(2-吡啶基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-胍基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[二-[(2-甲氧基)苯基甲基]氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(苯基脲基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[[N”-(正丁基)羧酰胺基(carboxamido)]甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(羧酰胺基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[(N”-苯基)羧酰胺基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(羧基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(苯基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[(1H)-5-氮杂苯并咪唑-2-基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-苯并噁唑基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(反式-2-氨基环己基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-苯基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(3-苯基丙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(反式-2-氨基环戊基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-甘氨酰胺；

N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-丙氨酰胺(alaninamide)；

N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-天冬氨酰胺(aspartamide)；

N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-吡嗪酰胺；

N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-脯氨酰胺(prolinamide)；

N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-赖氨酰胺(lysinamide)；

N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-苯甲酰胺；

N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-甲基吡啶酰胺(picolinamide)；

N’-苄基-N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-脲；

N’-苯基-N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-脲；

N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[细菌吡啶(bacteriapyridin)-9-基)-4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲酰胺；

N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲酰胺；

N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[细菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[细菌吡啶-7-基)-1，4-苯二甲胺；

N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，4-苯二甲胺；

N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’-[(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)甲基]-1，4-苯二甲胺；

N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N’[(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[细菌吡啶-7-基)甲基]-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)苯二甲胺；

N-[(2，3-二甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-[1-(N”-苯基-N”-甲基脲基)-4-哌啶基]-1，3-苯二甲胺；

N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-[N”-对甲苯磺酰基苯基丙氨酰基)-4-哌啶基]-1，3-苯二甲胺；

N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-[1-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-酰基(oyl)]-4-哌啶基]-1，3-苯二甲胺；

N-[(2-羟基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[细菌哌啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(4-氰基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[细菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(4-氰基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(4-乙酰胺基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(4-苯氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[细菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(1-甲基-2-羧酰胺基)乙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[(4-苄氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[细菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(噻吩-2-基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[细菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1-(苄基)-3-吡咯烷基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[[1-甲基-3-(吡唑-3-基)]丙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[1-(苯基)乙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1-苄基-3-羧基甲基-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(3-吡啶基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[[1-甲基-2-(2-甲苯基)羧酰胺基]乙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[(1，5-二甲基-2-苯基-3-吡唑啉酮(pyrazolinone)-4-基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(4-丙氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-(1-苯基-3，5-二甲基吡唑啉-4-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1H-咪唑-4-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[(3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(3-氰基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(3-氰基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(2-二氟甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-二氟甲氧基苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-[1-(N”-苯基-N”-甲基脲基)-4-哌啶基]-1，4-苯二甲胺；

N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-[N”-对甲苯磺酰基苯基丙氨酰基)-4-哌啶基]-1，4-苯二甲胺；

N-[1-(3-吡啶羧酰胺基)-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1-(环丙基羧酰胺基)-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1-(1-苯基环丙基羧酰胺基)-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酰胺基]-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1-(2-硫代甲基(thiomethyl)吡啶-3-羧酰胺基)-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(1-甲基吡咯-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(2-羟基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(3-吡啶基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[2-(N”-吗啉基甲基)-1-环戊基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(1-甲基-3-哌啶基)丙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1-(苄基)-3-吡咯烷基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[[(1-苯基-3-(N”-吗啉基)]丙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1-(异-丙基)-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1-(乙氧基羰基)-4-哌啶基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(1-甲基-3-吡唑基)丙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1-甲基-2-(N”，N”-二乙基羧酰胺基)乙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(1-甲基-2-苯基磺酰基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(2-氯-4，5-亚甲二氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1-甲基-2-[N”-(4-氯苯基)羧酰胺基]乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(1-乙酰氧基吲哚-3-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-(3-喹啉基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(8-羟基)-2-喹啉基甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-喹啉基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(4-乙酰胺基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1H-咪唑-2-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-(3-喹啉基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-噻唑基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-(4-吡啶基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(5-苄氧基)苯并[b]吡咯-3-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-(1-甲基吡唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(4-甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[[(4-二甲基氨基)-1-萘基]甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1，5-二甲基-2-苯基-3-吡唑啉酮(pyrazolinone)-4-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1-[(1-乙酰基-2-(R)-脯氨酰基(prolinyl)]-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[1-[2-乙酰胺基苯甲酰基-4-哌啶基]-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[(2-氰基-2-苯基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(N”-乙酰基色氨酰基)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[(N”-苯甲酰基缬氨酰基(valinyl))-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[(4-二甲基氨基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-(4-吡啶基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1-丁基-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[1-苯甲酰基-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[1-(苄基)-3-吡咯烷基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[(1-甲基)苯并[b]吡咯-3-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[1H-咪唑-4-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[1-(苄基)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1-甲基苯并咪唑-2-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(2-苯基)苯并[b]吡咯-3-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺；

N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺；

N-[(2-乙氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，3-苯二甲胺；

N-(苄氧基乙基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺；

N-[(2-乙氧基-1-萘基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺；

N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺；

1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]胍；

N-(2-吡啶基甲基)-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，4-苯二甲胺；

1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]高哌嗪(homopiperazine)；

1-[[3-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]高哌嗪；

顺式和反式-1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，5-哌啶二胺；

N，N’-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]二-4-(2-嘧啶基)哌嗪；

1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-1-(2-吡啶基)甲胺；

2-(2-吡啶基)-5-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；

1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，4-二氨基吡咯烷；

1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，4-二乙酰基氨基吡咯烷；

8-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-2，5，8-三氮杂-3-氧杂双环[4.3.0]壬烷；和

8-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-2，5，8-三氮杂双环[4.3.0]壬烷。

附件B

示范性CXCR4拮抗剂包括式(1A)所示化合物：

V-CR₂-Ar¹-CR₂NR-(CR₂)_x-Ar² (1A)

式中V是9-24员的取代杂环，其含有2-4个任选取代的胺氮原子，所述氮原子彼此间隔2个或更多个任选取代的碳原子，该杂环可任选含有稠合的芳环或杂芳环，其中

(a)所述杂环含有至少一个O或S，所述O或S与任何毗邻的杂原子间隔至少2个碳原子，其中所述S是任选氧化的，或

(b)所述环中至少一个碳原子被吸电子取代基取代，或

(c)(a)和(b)二者；

并且其中各R独立为H或含有1-6个C的直链、支链或环状烷基；

x是0-4；

Ar¹是未取代或取代的芳基或杂芳基部分；和

Ar²是未取代或取代的芳基或杂环基。

在上式(1A)中，如果没有额外的杂原子，V可含有2-4个N，优选3-4个N。就V而言，优选的环大小是9-18员，更优选12-16员。V还可包含稠合的芳环或杂芳环，优选1，2或1，3或1，4亚苯基或2，6或2，5或2，4或2，3亚吡啶基(pyridinylene)。所述稠环还可以是，例如2，5或2，6亚嘧啶基(pyrimidinylene)或2，4或2，3亚吡咯基(pyrrolylene)。

在上式1A中，存在于环V中至少一个C上的吸电子取代基可以是卤素、硝基、氰基、羧酸、与1-6C的醇形成的羧酸酯，与0-12C的胺形成的酰胺，磺酸或亚磺酸、酯或酰胺、CF₃等。优选的吸电子取代基是＝O以及卤素。卤素的例子包括氟、氯、溴、碘，优选氟和氯。

在上式(1A)中，Ar²可以是任选取代的杂环基或芳基。芳基的例子包括但不限于：苯、萘、二氢萘和四氢萘。杂环基的例子包括5-6员饱和、部分饱和或芳族杂环基，其含有1-4个选自氮、氧或硫的杂原子。杂环可以是吡啶、喹啉、异喹啉、咪唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、噁唑、苯并噁唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、吲唑、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、哌啶、哌嗪、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡唑、噻吩、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、吗啉、硫代吗啉(thiamorpholine)、吡唑烷、咪唑烷、咪唑啉、四氢吡喃、二氢吡喃、苯并吡喃、二噁烷、二噻烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢呋喃、二氢噻吩等。还包括含氮和硫的杂环的氧化物。

Ar²上的任选取代基包括烷基(1-6C)、烯基(1-6C)、炔基(1-6C)、卤素、硝基、氰基、羧酸、与1-6C的醇形成的羧酸酯、与0-12C的胺形成的酰胺、磺酸或亚磺酸、酯或酰胺、OR、SR、NR₂、OCR、OOCR、NRCOR，所有取代基中R是氢或直链或支链烷基(1-6C)、任选取代的芳基或杂环基、CF₃等。优选的取代基包括烷基、OR、NR₂和卤素。Ar²的优选实施方式包括苯基、吡啶基、嘧啶基和咪唑基。

在上式(1A)中，Ar¹可以是5-6员芳族系统，其是二价苯、吡啶、噻吩、嘧啶等。Ar¹可任选被烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、CF₃、COOR、CONR₂、OCR、OOCR、NRCOR、OR、NR₂、SR(其中R是H或烷基1-6C)、磺酸或亚磺酸、酯或酰胺等取代。Ar¹的优选实施方式是亚苯基，特别是1，3和1，4亚苯基和亚吡啶基，优选2，6亚吡啶基和3，5吡啶基。

此外，在式(1A)所示化合物中，各R基团可以是氢或1-2C的烷基，优选氢。可与氮连接的R基团是氢或1-6C烷基，优选直链烷基1-3C，更优选H或甲基。在一个实例，1、2、3、4或5个R基团是甲基或乙基，其余的R基团是氢。

在一个实施方式中，CXCR4拮抗剂如下式所示

V-CH₂-Ar¹-CH₂NR-CH₂-Ar²

其中V是式(1A)所示的杂环，并且其中：

(a)所述杂环被卤素或＝O取代；或

(b)所述杂环含有O或S；或

(c)(a)和(b)二者，

和其中Ar¹是取代的1，3或1，4-亚苯基，R是H、甲基或乙基，Ar²是未取代的苯基或吡啶基。x的优选实施方式是0-2和1-2。

杂环V在杂环内可含有3个N和至少一个被至少一个氟取代基取代的碳原子。R部分可以独立为氢或甲基。(CR₂)_x基团的数量可以是0-4、0-2或1-2。Ar¹部分可以是1，3或1，4-亚苯基。Ar²部分可以是苯基或吡啶基。杂环V可以是12-16员杂环，或者可含有O或S作为环成员。杂环V还可含有氧化的硫作为环成员。在一个实例中，杂环V中至少一个碳被＝O取代。

通过引用纳入本文的WO 01/44229描述了式(1A)所示化合物和这种化合物的合成方法。式(1A)所示化合物、其药学上可接受的盐或金属络合物的例子包括但不限于：

N-[4-(1，4，7-三氮杂环十四烷-2-酮基(only))-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-(11-氧杂-1，4，7-三氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-(11-硫杂-1，4，7-三氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-(11-硫氧代-1，4，7-三氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[4-(11-磺酰基-1，4，7-三氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；或

N-[4-(3-羰基(carboxo)-1，4，7-三氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶。

在另一方面，式(1B)所示化合物示例了本发明方法所用的CXCR4化合物：

V-CR¹R²-Ar-CR³R⁴-N(R⁵)-(CR⁶R⁷)_x-R⁸ (1B)

式中V是任选取代的1，4，8，11-四氮杂环十四烷基、4，7，10，17-四氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基、1，4，7-三氮杂环十四烷基、4，7，10-三氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基、1，7-二氮杂环十四烷基或4，10-二氮杂双环[13.31.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基系统；

R¹-R⁷可以相同或不同，独立选自氢或直链、支链或环状C_1-6烷基；

R⁸是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、苯硫基、氨基苄基、哌啶基、嘌呤、哌嗪基、苯基哌嗪基或巯基；

Ar是在一个或多个位置用烷基、芳基、氨基、烷氧基、羟基、卤素、羧基和/或羧酰胺基任选取代的亚苯基环；和

x是1或2。

在上式(1B)中，V部分可以任选被羟基、烷氧基、巯基、硫代烷基(thioalkyl)、卤素、硝基、羧基、酰氨基、磺酸和/或磷酸酯(基团)取代。

通过引用纳入本文的WO 00/02870描述了式(1B)所示化合物，其药学上可接受的盐或金属络合物和这些化合物的合成方法。式(1B)所示化合物的例子包括但不限于：

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二-(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-4-(氨基甲基)吡啶；

N-]1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-3-(氨基甲基)吡啶；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-(2-氨基甲基-5-甲基)哌嗪；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基乙基)吡啶；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)噻吩；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)硫醇；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-氨基苄胺；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-4-氨基苄胺；

N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-4-(氨基乙基)咪唑；

1-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-4-苯基哌嗪；

N-[4-(1，7-二氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；和

N-[7-(4，10-二氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶。

其它CXCR4抑制剂如式(1C)所示：

V²-CR₉R₁₀-Ar² (1C)

式中V²是任选取代的1，4，8，11-四氮杂环十四烷基或4，7，10，17-四氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基系统；

R₉和R₁₀可以相同或不同，其独立选自氢或直链、支链或环状C_1-6烷基；

Ar₂是各自在一个或多个位置用供电子基团或吸电子基团任选取代的芳环或杂环，和/或芳基和杂环基以及它们的烷基衍生物、酸加成盐和金属络合物。

在上式(1C)中，Ar₂可以任选用烷基、芳基、氨基、烷氧基、羟基、卤素、羧基和/或羧酰胺基取代。在具体实例中，Ar₂用烷氧基、烷基或卤素任选取代。

通过引用纳入本文的WO 00/02870描述了式(1C)所示化合物及其合成方法。式(1C)所示化合物的实例包括但不限于：

1-[2，6-二甲氧基吡啶-4-基(亚甲基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1-[2-氯吡啶-4-基(亚甲基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1-[2，6-二甲基吡啶-4-基(亚甲基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1-[2-甲基吡啶-4-基(亚甲基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1-[2，6-二氯吡啶-4-基(亚甲基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1-[2-氯吡啶-5-基(亚甲基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；和

7-[4-甲基苯基(亚甲基)]-4，7，10，17-四氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯。

其它CXCR4拮抗剂如式(1D)所示：

V--R--A--R′--W (1D)

式中V和W独立地是9-32个环成员、在环中有3-8个胺氮(所述氮彼此间隔2个或更多个碳原子)并且其上稠合了一个或多个芳环或杂芳环的环状多胺部分，

当V和W具有一个或多个稠合于其上的芳基或杂芳基部分并且含有或不含有除纳入环中的氮以外的其它杂原子时，A是芳基或杂芳基部分，或者当V和W含有除纳入环中的氮以外的杂原子并且其上未稠合一个或多个芳基或杂芳基部分时，A是芳基或杂芳基部分，

R和R′各自为隔开该环状多胺和部分A的取代或未取代的亚烷基链或含杂原子的链。

在上式(1D)中，R和R′各自可以是亚甲基。在一个实例中，A是1，3-或1，4-亚苯基。在另一实例中，各V和W是在环中只含有碳和氮的未取代或取代的三环或双环系统。环系统中的一种可以是具有3-6个胺氮原子的10-20员多胺环系统，所述一个或多个环系统是稠合的苄基或吡啶基环系统。

通过引用纳入本文的美国专利5,698,546描述了式(1D)所示化合物和这些化合物的合成方法。这些化合物包括但不限于：

7，7′-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]二-3，7，11，17-四氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯；

7，7′-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]二[15-氯-3，7，11，17-四氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯]；

7，7′-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]二[15-甲氧基-3，7，11，17-四氮杂双环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯]；

7，7′-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]二-3，7，11，17-四氮杂双环[13.3.1]-十七碳-13，16-三烯-15-酮；

7，7′-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]二-4，7，10，17-四氮杂双环[13.3.1]-十七碳-1(17)，13，15-三烯；

8，8′-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]二-4，8，12，19-四氮杂双环[15.3.1]十九碳-1(19)，15，17-三烯；

6，6′-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]二-3，6，9，15-四氮杂双环[11.3.1]十五碳-1(15)，11，13-三烯；

6，6′-[1，3-亚苯基-二(亚甲基)]二-3，6，9，15-四氮杂双环[11.3.1]十五碳-1(15)，11，13-三烯；和

17，17′-[1，4-亚苯基-二(亚甲基)]二-3，6，14，17，23，24-六氮杂三环[17.3.1.1^8，12]二十四碳-1(23)，8，10，12(24)，19，21-六烯(hexaene)。

其它CXCR4拮抗剂如式(1E)所示：

Z—R—A—R′—Y (1E)

式中Z和Y是10-15个环成员、在环中具有3-6个胺氮的相同环状多胺部分，所述胺氮彼此间隔2个或更多个碳原子并且是唯一的环杂原子，

A是除喹啉以外的芳基或杂芳基部分，

R和R′各自是与Z和Y中氮原子相连的亚甲基，另外，胺氮原子是未取代的。

在上式(1E)中，各部分Z和Y可具有14个环成员并且在环中具有4个胺氮。通过引用纳入本文的美国专利5,583,131描述了式(1E)所示化合物和这些化合物的合成方法。这些化合物包括但不限于：

1，1′-[1，3-亚苯基二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1′-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷(AMD3100)；

1，1′-[1，4-亚苯基-二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1′-[1，4-亚苯基-二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷的二-锌或二-铜络合物；

1，1′-[3，3′-亚联苯基(biphenylene)-二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

11，11′-[1，4-亚苯基-二-(亚甲基)]-二-1，4，7，11-四氮杂环十四烷；

1，11′-[1，4-亚苯基-二-(亚甲基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4，7，11-四氮杂环十四烷；

1，1′-[2，6-吡啶-二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1′-[2，5-噻吩-二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1′-[4，4′-(2，2′-联吡啶)-二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1′-[2，9-(1，10-菲咯啉)-二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1′-[1，3-亚苯基-二-(亚甲基)]-二-1，4，7，10-四氮杂环十四烷；

1，1′-[1，4-亚苯基-二-(亚甲基)]-二-1，4，7，10-四氮杂环十四烷；

1′-[5-硝基-1，3-亚苯基二(亚甲基)]二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1′1′-[2，4，5，6-四氯-1，3-亚苯基二(亚甲基)]二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1′-[2，3，5，6-四-氟-1，4-亚苯基二(亚甲基)]二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1′-[1，4-亚萘基-二-(亚甲基)]二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1′-[1，3-亚苯基二-(亚甲基)]二-1，5，9-三氮杂环十二烷；

1，1′-[1，4-亚苯基-二-(亚甲基)]-1，5，9-三氮杂环十二烷；

1，1′-[2，5-二甲基-1，4-亚苯基二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1′-[2，5-二氯-1，4-亚苯基二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

1，1′-[2-溴-1，4-亚苯基二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；和

1，1′-[6-苯基-2，4-吡啶二-(亚甲基)]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷。

CXCR4拮抗剂可以如式(1F)所示：

Z—(A)_n—Y (1F)

式中Z和Y独立为具有9-32个环成员并且在环中具有3-8个胺氮的环状多胺部分，

A是连接原子或基团，n是O或1-6的整数。

在上式(1F)中，各Z和Y部分可具有10-24个环成员，或12-18个环成员。各Z和Y部分还可在环中具有4-6个胺氮原子。在另一实例中，n是0。在另一实例中，A是亚甲基。

通过引用纳入本文的美国专利5,021,409描述了式(1F)所示化合物和这些化合物的合成方法。这些化合物包括但不限于：

2，2′-bicyclam，6，6′-bicyclam；

3，3′-(二-1，5，9，13-四氮杂环十六烷)；

3，3′-(二-1，5，8，11，14-五氮杂环十六烷)；

亚甲基(或多聚亚甲基)二-1-N-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

3，3′-二-1，5，9，13-四氮杂环十六烷；

3，3′-二-1，5，8，11，14-五氮杂环十六烷；

5，5′-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

2，5′-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

2，6′-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

11，11′-(1，2-乙二基)二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

11，11′-(1，2-丙二基)二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

11，11′-(1，2-丁二基)二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；

11，11′-(1，2-戊二基)二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；和

11，11′-(1，2-己二基)二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷。

其它CXCR4拮抗剂如式(2A)所示：

W是氮原子且Y不存在，或者W是碳原子而Y是H；

R¹-R⁷可以相同或不同，其独立为氢或直链、支链或环状C_1-6烷基；

R⁸是任选取代的杂环基或任选取代的芳基，

Ar是在一个或多个非连接位置用供电子基团或吸电子基团任选取代的芳环或杂芳环；

n和n’独立为0-2；

X是下式所示的基团：

式中，环A是任选取代的、饱和的或不饱和的5或6-员环，P是任选取代的氮原子，其中环A中除P以外的任何杂原子是N；

式中环B是任选取代的5-7员环；

式中环A或环B在任何位置通过基团V与基团W结合；

式中V是化学键，或者V是(CH₂)_n”基团(其中n”＝1-2)，或者V是C＝O基团；和

式中Z选自下组：氢原子；任选取代的C_1-6烷基；任选取代的芳基或杂环基；任选取代的氨基；任选取代的C_1-6烷基氨基或C_3-7环烷基氨基；和取代的羰基；或

它们药学上可接受的酸加成盐；

其中所述化合物可以是任何立体异构体形式或以其立体异构体形式的混合物存在；

其中环B选自下组：苯和5-7-员环烷基环；及其任选取代的形式。

在上式(2A)中，环A可以是吡啶；嘧啶；吡嗪；哒嗪；三嗪；哌啶；哌嗪；咪唑；吡唑；或三唑；和它们任选取代的形式。环B可以是环戊基；环己基；环庚基；环戊烯基；环己烯基；或环庚烯基；和它们任选取代的形式。在一个实施方式中，环A和环B一起形成任选取代的二氢喹啉或四氢喹啉。

在上式(2A)中，环A和环B独立用选自下组的取代基任选取代：卤素；硝基；氰基；羧酸；任选取代的烷基、烯基或环烷基；任选取代的羟基；任选取代的巯基；任选取代的氨基或酰基；任选取代的羧酸酯、羧酰胺或磺酰胺基；和任选取代的芳基或杂环基。在一个实施方式中，环A或环B中的任选取代基独立为任选取代的芳烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基是含1-4个杂原子的5或6员环。例如，任选取代的芳烷基或杂环烷基可以是苯基C_1-4烷基；苯基甲基(苄基)；苯乙基；吡啶基甲基；或吡啶基乙基。

在上式(2A)中，Z可以是任选取代的C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素；硝基；氰基；羧酸；任选取代的烷基、烯基或环烷基；任选取代的羟基；任选取代的巯基；任选取代的氨基或酰基；任选取代的羧酸酯、羧酰胺或磺酰胺基；和任选取代的芳基或杂环基。

在上式(2A)，Z是任选取代的芳基或杂环基或用任选取代的芳基或杂环基任选取代的C_1-6烷基。在一个实施方式中，Z是用任选取代的芳基或杂环基取代的C_1-6烷基。任选取代的芳基可以被选自下组的取代基取代：苯；萘；二氢萘；和四氢萘；其中所述任选取代的杂环基是5-6-员饱和、部分饱和，或含选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的芳族杂环。杂环基选自：吡啶、喹啉、异喹啉、咪唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、噁唑、苯并噁唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、吲唑、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、哌啶、哌嗪、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡唑、噻吩、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、吗啉、硫代吗啉、吡唑烷、咪唑烷、咪唑啉、四氢吡喃、二氢吡喃、苯并吡喃、二噁烷、二噻烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢呋喃和二氢噻吩。杂环基还可含有氮或硫杂原子；其中所述氮或硫原子任选是氧化物的形式。

CXCR4拮抗剂还包括式(2B)所示化合物：

式中，W是氮而Y不存在；

R⁸是任选取代的杂环基或任选取代的芳基，

n和n’独立为0-2；

X是下式所示基团：

式中，环A是任选取代的、饱和的或不饱和的5或6-员环，P是任选取代的氮原子，其中环A或B中任何杂原子是N；

式中环B是任选取代的5-7员环；

式中环A或环B在任何位置通过基团V与基团W结合；

式中Z选自下组：氢原子；任选取代的C_1-6烷基；任选取代的芳基或杂环基；任选取代的氨基；任选取代的C_1-6烷基氨基或C_3-7环烷基氨基；和取代的羰基；或它们药学上可接受的酸加成盐；

其中所述化合物可以是任何立体异构体形式或以其立体异构体形式的混合物存在。

在上式(2B)中，环A可以是吡啶；嘧啶；吡嗪；哒嗪；三嗪；哌啶；哌嗪；咪唑；吡唑；或三唑；和它们任选取代的形式。环B可以是苯或5-7-员环烷基环；和它们任选取代的形式。例如，环B可以是环戊基；环己基；环庚基；环戊烯基；环己烯基；或环庚烯基；和它们任选取代的形式。

在上式(2B)中，环A和环B一起可形成任选取代的二氢喹啉或四氢喹啉。例如，环A和环B独立用选自下组的取代基任选取代：卤素；硝基；氰基；羧酸；任选取代的烷基、烯基或环烷基；任选取代的羟基；任选取代的巯基；任选取代的氨基或酰基；任选取代的羧酸酯、羧酰胺或磺酰胺基；和任选取代的芳基或杂环基。在一个实施方式中，环A或环B中的任选取代基独立为任选取代的芳烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基是含1-4个杂原子的5或6员环。任选取代的芳烷基或杂环烷基选自下组：苯基C_1-4烷基；苯基甲基(苄基)；苯乙基；吡啶基甲基；和吡啶基乙基。

在上式(2B)中，Z可以是任选取代的C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素；硝基；氰基；羧酸；任选取代的烷基、烯基或环烷基；任选取代的羟基；任选取代的巯基；任选取代的氨基或酰基；任选取代的羧酸酯、羧酰胺或磺酰胺基；和任选取代的芳基或杂环基。在一个实例中，Z是用任选取代的芳基或杂环基取代的C_1-6烷基。

在另一实例中，Z是任选取代的芳基或杂环基或用任选取代的芳基或杂环基任选取代的C_1-6烷基。例如，任选取代的芳基可以被选自下组的取代基取代：苯；萘；二氢萘；和四氢萘；其中所述任选取代的杂环基是5-6-员饱和、部分饱和，或含选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的芳族杂环。杂环基选自：吡啶、喹啉、异喹啉、咪唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、噁唑、苯并噁唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、吲唑、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、哌啶、哌嗪、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡唑、噻吩、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、吗啉、硫代吗啉、吡唑烷、咪唑烷、咪唑啉、四氢吡喃、二氢吡喃、苯并吡喃、二噁烷、二噻烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢呋喃或二氢噻吩。在其它实例中，杂环基含有氮或硫杂原子；其中所述氮或硫原子任选是氧化物的形式。

在一个实施方式中，CXCR4拮抗剂是选自下组的化合物：

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1-萘基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-(8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-(2-吡啶基甲基)-N’-[[N”-(正丁基)羧酰胺基]甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-丙氨酰胺；

N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-天冬氨酰胺；

N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-哌嗪酰胺；

N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-脯氨酰胺；

N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-赖氨酰胺；

N-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-甲基吡啶酰胺；

N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[细菌吡啶-9-基)-4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲酰胺；

N，N’-二(2-吡啶基甲基)-N-[1-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-酰基]-4-哌啶基]-1，3-苯二甲胺；

N-[(2-羟基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[细菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1-(苯基)乙基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[(1，5-二甲基-2-苯基-3-吡唑啉酮-4-基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1H-咪唑-4-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[1-(2-硫代甲基吡啶-3-羧酰胺基)-4-哌啶基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1H-咪唑-2-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1，5-二甲基-2-苯基-3-吡唑啉酮-4-基甲基]-N，N’-二(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺；

N-[1-[(1-乙酰基-2-(R)-脯氨酰基]-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

N-[(N”-苯并缬氨酰基)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶基甲基)-1，3-苯二甲胺；

1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]胍；

1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]高哌嗪；

1-[[3-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]高哌嗪；

N，N’-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]二-4-(2-嘧啶基)哌嗪；

1-[[4-[[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-1-(2-吡啶基)甲基胺；

通过引用纳入本文的WO 00/56729列出了式(2A)和(2B)所示化合物和这些化合物的合成方法。

其它CXCR4拮抗剂是式(3)所示化合物或其盐、前药和立体化学形式：

式中：

环A任选包含选自N、O或S的杂原子；

虚线表示任选不饱和；

R¹是卤素、硝基、氰基、任选取代的羟基、任选取代的巯基、任选取代的氨基、羧酸酯基、羧酰胺、磺酸酯基、磺酰胺、C2-4烷酰基(alkanoyl)、烷基磺酰基或芳酰基；

R²和R³独立为H、任选卤化的C1-4烷基、任选取代的芳基或杂环基，或者R²和R³与环E一起形成取代或未取代的的5-7员环；

K是0-4；

m是0-2；

L¹是共价键或任选含有N或O的C1-6烷基；

X是未取代或取代的C、N；或者O或S；

Ar是亚苯基；

各n独立为0-2；

各R独立为H或烷基(1-6C)；和

Y是稠合或未稠合的芳环或杂芳环，或5-6员杂环基。

在上式(3)中，Y可以是取代或未取代的苯、萘、二氢萘、四氢萘、吡啶、喹啉、异喹啉、咪唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、噁唑、苯并噁唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、吲唑、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、哌啶、哌嗪、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡唑、噻吩、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、吗啉、硫代吗啉、吡唑烷、咪唑烷、咪唑啉、四氢吡喃、二氢吡喃、苯并吡喃、二噁烷、二噻烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢呋喃或二氢噻吩。

在上式(3)中，L¹可以连接于环E的位置2。环E中的虚线还可表示所示的氮和位置2之间的双键。在一个实施方式中，R²和R³相连以形成环E的苯并取代基。

在上式(3)中，环A可以是饱和的。在一些实例中，m是1，k是0或1。

CXCR4拮抗剂还可如式(3A)所示或其盐、前药和立体化学形式：

R、m、n、Ar和各Y如式(3)所限定；

L²是共价键或任选含有N或O的C1-6烷基；

各Z独立为CR₂、NR、O或S，前提是只有两个Z可以不是CR₂。

在上式(3A)中，L²可以是亚甲基或亚乙基。在一个实例中，m是1，Z的所有实施方式是CR₂，特别是CH₂。

在上式(3A)，各Y可以是嘧啶基、吡啶基、苯基、苯并咪唑或苯并噁唑。

其它CXCR4拮抗剂如式(3B)所示或其盐、前药和立体化学形式：

其中：

W¹是单环(5-6员)或稠合双环(8-12员)的含有至少一个选自N、O或S的杂原子的未取代或取代环系统；

W²是H，或选自下组：任选取代的C_1-6烷基；用任选取代的芳基或杂环基取代的C_0-6烷基；任选取代的C_0-6烷基氨基或C_3-7环烷基氨基；和任选取代的羰基或磺酰基；

Ar、R和n如式(3)中所限定，和

是含有选自N、O或S的1-2个杂原子的饱和或不饱和5-员环。

其它CXCR4拮抗剂如式(3C)所示或其盐、前药和立体化学形式：

式中：

W¹是苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基(thiophenylyl)和任选具有选自N、O或S的杂原子的稠合环系统；

W²是H；

Ar、R和n如式(3)中所限定，和

表示任选含有选自N、O或S的1或2个杂原子的10-员稠合环系统。

通过引用纳入本文的WO 02/22600列出了式(3)和(3A)-(3C)所示化合物和这些化合物的合成方法。

其它CXCR4拮抗剂如式(4)所示或其盐、前药和立体化学形式：

式中：

X是含有选自N、O或S的至少一个杂原子的单环(5-6员)或稠合的双环(9-12员)未取代或取代的环系统；

Z是H，或含有N、O或S的任选取代的5-6员单环或9-12员稠合的双环系统；

Ar是任选取代的芳环或杂芳环；

L¹、L²和L³各自独立为键、CO、SO₂或CH₂，其中L²和L³中至少一个必须含有CO或SO₂；其中L¹还可以是亚烷基(2-5C)，其中一个或两个C可被N任选替代并且亚烷基本身可任选被桥连亚烷基(3-4C)取代；L²和L³还可以独立为SO₂NH、CONH、SO₂NHCH₂或CONHCH₂；

n是0、1或2；

R¹和R²各自独立为H或可任选取代的直链或支链或环状烷基(1-6C)，其中R²可以是连接(couple)到Y的亚烷基；和

Y包含直接与L³连接的至少一个芳族或杂芳族或其它杂环类取代或未取代的环。

在上式(4)中，X可以是二氢喹啉、四氢喹啉、吡喃并吡啶(pyranopyridine)、二氢吡喃并吡啶(dipyranopyridine)、噻喃并吡啶(thiapyranopyridine)、二氢噻喃并吡啶(dihydrothiapyranopyridine)、二氢二氮杂萘(dihydronaphthyridine)、四氢二氮杂萘、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。

在上式(4)中，L¹可以是亚烷基(2-5C)，其中一个C可被N任选替代并且所述亚烷基可任选被桥连亚烷基(3-4C)取代。例如，L¹可以是亚烷基、CO或SO₂，X是任选取代的咪唑、噁唑、噻唑、苯并咪唑、苯并噻唑或苯并噁唑。或者，L¹可以是键，X是取代或未取代的二氢喹啉、四氢喹啉、吡喃并吡啶、二氢吡喃并吡啶、噻喃并吡啶、二氢噻喃并吡啶、二氢二氮杂萘或四氢二氮杂萘。

在上式(4)中，Z可以是氢。

在上式(4)中，Y可以是任选取代的咪唑、苯并咪唑、吡啶、吡啶、嘧啶或苯基，其中环氮可任选被氧化。例如，Y可以被卤素、腈、烷基、-OR、-SR、-NR₂、-NRCOR、-OOCR、-COR、-CONR₂、-COOR、-NO₂、-NOH、-CF₃取代，其中R是H或烷基(1-6C)。

在上式(4)中，X或Z各自可以被卤素、硝基、氰基、羧基、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、羟基、巯基、氨基、酰基、羧酸酯基、氨基甲酸酯基、羧酰胺、磺酰胺、与氢相连的羰基或磺酰基任选取代，或被C1-10-烷基、C2-10烯基、C3-7环烷基或5-6员单环芳基任选取代；或者X或Z可以任选被5-6员单环芳基、萘基或5-6员杂环取代；

其它CXCR4拮抗剂如式(4A)或(4B)所示：

其中1是0-3，R′是OH、MeO、SH SMe、CN、CO₂Me、F、Cl、Br、NO₂、CH₃CO、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、CH₃CONH、CH₃SO₂NH、CONH₂、SO₂NH₂、CF₃或Me；

Z¹、Z²和Z³各自独立为CH、CR′或N，其中所述Z¹、Z²和Z³中只有两个可以是N；

L²和L³如式(4)中限定的。

在上式(4A)或(4B)中，Z¹、Z²和Z³均可以是CH或CR′。在一个实例中，Z³是N，L³是CO。此外，L²和L³之一可以是SO₂，另一个是键或CH₂。或者，L²和L³之一是CO，另一个是键或CH₂。

在另一实施方式中，本发明方法所用的化合物如式(4C)所示：

k是0-2；

Z¹、Z²和Z³独立为CH、CR′或N，其中所述Z¹、Z²和Z³中只有两个可以是N；

X、L²和L³如式(4)中限定的。

在上式(4C)中，Z¹、Z²和Z³均可以是CH或CR′。在一个实例中，Z³是N，L³是CO。此外，L²和L³之一可以是SO₂，另一个是键或CH₂。或者，L²和L³之一可以是CO，另一个是键或CH₂。

通过引用纳入本文的WO 02/22599列出了式(4)和(4A)-(4C)所示化合物和这些化合物的合成方法。

其它CXCR4拮抗剂如式(5)所示或其盐、前药或立体化学形式：

环A任选包含选自N、O或S的杂原子；

虚线表示任选不饱和；

R¹、R²和R³独立为H、卤素、取代或未取代的烷基、羟基、氨基、巯基或酰基；或者R²和R³可一起形成苯并环；

k是0-4；

1是0、1或2；

X是未取代或取代的C或N；或是O或S；

Ar是芳族或杂芳族部分的残基；

各n独立为0-2；

各R独立为H或烷基(1-6C)；

j是0-3；和

各Y独立选自：卤素；OR；SH；SO；SO₂；

任选取代的苯基；

-(CR₂)_mOR；

-(CR₂)_mCOR；

-(CR₂)_mCOOR；

-(CR₂)_mN＝CH—NR₂；

-(CR₂)_mCONHNHR；

-(CR₂)_mCN；

-(CR₂)_mNR⁵ ₂；

-(CR₂)_mNR(CR₂)_mNRR⁴；

-(CR₂)_mNR(CR₂)_mNR(CR₂)_mNR⁵ ₂；

-(CR₂)_mCO(CR₂)_mNR⁵ ₂；

-(CR₂)_mCO(CR₂)_mNR(CR₂)_mNRR⁴；

-(CR₂)_mCO(CR₂)_mNR(CR₂)_mNR(CR₂)_mNR⁵ ₂；

-(CR₂)_mNRCO(CR₂)_mNRR⁴；

-(CR₂)_mNRCO(CR₂)_mNR(CR₂)_mNR⁵ ₂；

-(CR₂)_mNRCO(CR₂)_mNR(CR₂)_mNR(CR₂)_mNR(CR₂)_mNR⁵ ₂；

-(CR₂)_mNROH；

-(CR₂)_mCONROH；

-(CR₂)_mCR＝NOH；

-NHNHR；

-CH＝N—Z；和

-胍基或脒基，它们各自可通过(CR₂)_m部分连接于Y；

其中R是H或烷基(1-6C)，m各自独立为0-4，各R⁴和各R⁵独立为H、烷基(1-6C)、烯基(2-6C)、炔基(2-6C)或酰基(1-6C)，各任选被一个或多个非芳族、非杂环取代基取代，其中两个R⁵可相连以形成任选含有一个或多个选自N、O或S的其它杂原子的环状胺；

a表环A和N之间的接头；

b表示环E和N之间的接头；和

其中Z是含5-12个环成员的芳族或杂芳族部分。

在上式(5)中，Ar可以是5-6员单环或9-12员稠环系统。例如，Ar可以是苯、萘、二氢萘、四氢萘、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、咪唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃基、噻唑、苯并噻唑、噁唑、苯并噁唑、吡咯、吲哚、咪唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡唑、噻吩、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、咪唑啉和苯并吡喃。在具体实例中，Ar是苯、苯并咪唑、苯并噻唑、咪唑、噁唑、苯并三唑、噻唑、吡啶或嘧啶。在一个实施方式中，至少一个Y是-(CR₂)_mNR⁵ ₂。

在上式(5)中，R²和R³可相连以形成苯并取代基。在一个实施方式中，X是N，环E包含与一个N相连的π键。在一个实施方式中。环E在2位与该分子的其余部分相连。

在上式(5)中，环A可以是饱和的，1是1。在一个实例中，k是0-1。在其它实例中，包含A的环系统是四氢喹啉或其取代形式。

在上式(5)中，(CR₂)^a _n和(CR₂)^b _n之一可以是CH₂，另一个是键。例如，(CR₂)^a _n可以是键，(CR₂)^b _n是CH₂。

通过引用纳入本文的WO 02/34745列出了式(5)所示化合物和这些化合物的合成方法。

其它CXCR4拮抗剂如式(6)所示或其盐、前药和立体化学形式：

式中X和Y独立为N或CR¹；

Z是S、O、NR¹或CR¹ ₂；

R¹-R⁶各自独立为H、卤素、O(C＝O)R、NR(C＝O)R、OR、SR、NR₂、COOR、CONR₂，其中R是H或任选取代的烷基、烯基、炔基或芳基；或

R¹-R⁶各自为烷基(C_1-10)、烯基(C_2-10)、炔基(C_2-10)、芳基(C_5-12)、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，各自任选含有取代并任选含有O、S或N；或任选取代的酰基、芳基酰基、烷基-烯基-、炔基-或芳基磺酰基，其中各烷基、烯基、炔基或芳基部分可含有O、O或N；

n1是0-4；

n2是0-1，其中*表示可用C≡C取代CR⁵＝CR⁵；

n3是0-4；

其中n1+n2+n3大于或等于2；

b是0-2；

其中R基团的以下组合可连接以产生环，该环可以是饱和或不饱和的

R²+R²

一个R²+R³

R³+一个R⁴，

R⁴+R⁴，

一个R⁵+另一R⁵，

一个R⁵+一个R⁶，和

R⁶+R⁶；

其中当两个R⁵参与形成环时，该环可以不是芳族；和

其中当n2是1，n1或n3可以都不是0。

其它CXCR4拮抗剂如式(6A)所示或其盐、前药和立体化学形式：

式中R¹-R⁶和n1-n3如式(6)所限定。

其它拮抗剂如式(6B)或式(6C)所示或其盐、前药和立体化学形式：

式中n是0-1；

d是0-3；虚线是任选的π键；和

R¹-R⁶如式(6)所限定。

在还有另一实施方式中，本发明方法所用的化合物如式(6D)所示或其盐、前药和立体化学形式：

其中R¹-R⁶如式(6)所限定，n4是2-6。

在上式(6)或(6A)-(6D)中，各R¹可以是H、卤素、烷基、烷氧基或CF₃。在一个实施方式中，各R²是H或烷基。在另一实施方式中，各R³是H、烷基、烯基、芳基烷基或芳基。

在上式(6)或(6A)-(6D)中，各R⁴可以是H、烷基或芳基。或者，两个R⁴可形成任选取代的芳环或杂芳环。例如，两个R4可形成苯环或吡啶环，其可用卤素、烷基、卤化烷基、羟基或烷氧基取代。

在上式(6)或(6A)-(6D)中，各R⁵可以是H、烷基或烯基，式中所述烷基或烯基可以任选被取代。在一个实施方式中，一个碳或非毗连或毗连碳上的烷基或烯基取代基形成饱和或不饱和的环。在一个实例中，取代基形成非芳环。在另一实施方式中，一个R⁵是肟、烷化肟、烷化羟胺、羟胺或卤素。

在上式(6)或(6A)-(6D)中，各R⁶可以独立为H或芳基烷基或芳基磺酰基，其中所述芳基部分可含有杂原子；或者两个R⁶可包含胍基、羰基或氨甲酰基。在一个实施方式中，两个R⁶可在一起，或者一个R⁵和一个R⁶可在一起形成饱和、不饱和环或芳环，其中各环可任选含有N、S或O。

通过引用纳入本文的WO 03/055876列出了式(6)所示化合物和这些化合物的合成方法。

CXCR4拮抗剂可如式(7)所示或其盐、前药和立体化学形式：

式中X是(CR³ ₂)_o-(CR³＝CR³)_p-(CR³ ₂)_q-NR⁵ ₂；(CR³ ₂)_r-R⁴；或任选取代的苄基，或任选含有N、O或S的单环或双环；

Y是含氮原子的任选取代的5-12员杂环，所述杂环可以是单环或稠环，其是芳族或部分芳族的；

A和R¹独立为卤素、CF₃、氰基、硝基、OR、SR、NR₂、COOR、CONR₂、NSO₂R、OSO₂R或OSO₂NR，其中各R是H、烷基、烯基、炔基或芳基；或者A和R¹独立为任选取代的烷氧基(C_1-10)、烷基(C_1-10)、烯基(C_2-10)、炔基(C_2-10)、芳基(5-12员)、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，各基团任选含有O、S或N；

R²和R³独立为H或任选取代的烷基；

R⁴是任选取代的杂环或杂芳基；或者R⁴包含脲、羟基脲、硫酰胺、乙酰胺、胍、氨腈、羟胺、氨腈、咪唑烷-2-酮或烟酰胺部分，各基团可被杂环取代；

R⁵是H或烷基；

1和n独立为0-4；

p是0-1；

o和q独立为1-4；和

r是1-6。

在上式(7)中，R¹和R²中至少一个可以不是H，并且可以相连以形成额外的环，例如芳基或杂芳基。在一个实例中，两个A可以不形成额外的环。在另一实例中，X是(CR³ ₂)_r-R⁴，r至少是2，R⁴是2-吡啶基、喹啉基、咪唑基或呋喃。

在上式(7)中，X可以是(CR³ ₂)_o-(CR³＝CR³)_p-(CR³ ₂)_q-NR⁵ ₂，式中R³和R⁵各独立为H，p可以是0。在特定的实施方式中，o和q之和为2-6。或者，X可以是(CR³ ₂)_r-R⁴，式中R⁴是杂环或杂芳基，二者各含有氮原子。例如，R⁴可以是氮杂环丁烷、吡咯烷基、吡啶基、苯硫基、咪唑基或苯并咪唑基。或者，X可以是任选含有N、O或S的单环或双环，例如环己基、哌啶、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷或3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷。在还有另一实施方式中，X是任选取代的苄基，特别是双取代的苄基。

在上式(7)中，Y可以是含有氮原子的5-6员杂环，所述氮原子毗连与该分子的其余部分相连的原子。该5-6员杂环可与另一环稠合。例如，Y可以是吡啶、嘧啶、哌嗪、吲哚、苯并咪唑、苯并噻唑、咪唑、异喹啉、四氢喹啉、哒嗪、噻唑或苯并咪唑。在特定实例中，Y是在8位连接于该分子其余部分的四氢喹啉，尤其是5，6，7，8四氢喹啉部分。

在上式(7)中，任选取代的部分各自可被以下基团取代：杂原子、卤素、CF₃、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、羧基、氨基、酰氨基、亚氨基、氰基、磺酰基；各可含有N、O或S的C_1-6烷基或C_2-6烯基；或者可被芳基、杂芳基、碳环或杂环取代，这些取代基各自还可被相同的取代基进一步取代。

通过引用纳入本文的WO 04/091518列出了式(7)所示化合物和这些化合物的合成方法。

CXCR4拮抗剂如式(8)所示或其盐、前药和立体化学形式：

式中环A和B各自独立为任选取代的5-6员单环杂芳基；

环C是任选取代的饱和或部分饱和的5-7员环，除了氮，可含有杂原子，其中所述杂原子是N、O或S；

Y是H、含有一个或多个杂原子的C_1-6烷基或环状部分，各自可被任选取代；

R¹和R²独立为H、卤素或任选取代的烷基；

L是(CR³ ₂)₁或NR(CR³ ₂)₁，式中烷基键可以被烯基或炔基键替代；

1是1-6；和

各R³是H或烷基。

在上式(8)中，当C是哌啶基或1，2，3，6-四氢吡啶基并且环A和B是吡啶基时，R¹和R²中至少一个可以不是H。在其它实施方式中，当环C是哌啶基并且环A和B是吡啶基时，R¹和R²不都是萘基。在还有另一实施方式中，如果L-Y是CH₃，环C不是4-氧代-哌啶-3，5-二羧酸；如果L-Y是苄基，环C不是4-羟基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸酯。

在上式(8)中，R¹和R²的位置可以与连接环C的键毗邻。在一个实例中，R¹和R²独立为未取代的烷基，例如甲基。

在上式(8)中，环A和B各自可以是吡啶、嘧啶、哌嗪、哒嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、吡咯、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，3，4-噁二唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、2，3-二氮杂萘、噌啉、1，2，3-苯并三嗪、1，2，4-苯并三嗪、吲哚、苯并咪唑、1H-吲唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并[d]异噁唑、苯并[d]异噻唑或嘌呤。在特定实例中，环A和B各自为吡啶、嘧啶、咪唑或苯并咪唑，环A和B各自可以相同。环A和B各自还可以在将这些环与环C相连的键的毗连位置含有一个取代基，取代基可以相同。

在上式(8)中，环C可以是饱和的环，或可含有双键。例如，环C可以是吡咯烷、哌啶、六氢-1H-氮杂环庚烯(azepine)、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷(azepane)、氮杂环辛烷(azocane)、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂环庚烯、2，3，6，7-四氢-1H-氮杂环庚烯、3-吡咯啉、1，2，3，6-四氢吡啶、异二氢吲哚、1，2，3，4-四氢异喹啉、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚烯、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、四氢吡喃、四氢噻喃、氧杂环庚烷(oxepane)、硫杂环庚烷(thiepane)、氧杂环辛烷(oxocane)或硫杂环辛烷(thiocane)。在特定实例中，环C是吡咯烷、哌啶、哌嗪或六氢-1H-氮杂环庚烯。环C可以被任选取代的烷基、卤素、氰基、肟、OR或C＝N-OR取代，其中R是任选取代的烷基。

在上式(8)中，Y可以选自下组：

-(CR₂)_mNR₂，

-(CR₂)_mNR₂(CR₃)，

-(CR₂)_mNR(CR₂)_mNR₂，

-(CR₂)_mNR(CR₂)_mNR(CR₂)_mNR₂，

-(CR₂)_mOR，

-(CR₂)_mCO(CR₂)_mOR，

-(CR₂)_mCO(CR₂)_mNR₂，

-(CR₂)_mCO(CR₂)_mNR(CR₂)_mNR₂，

-(CR₂)_mNRCO(CR₂)_mNR₂，

-(CR₂)_mNR(CR₂)_mCO₂R，

-(CR₂)_mNR(CR₂)_mCOR，

-(CR₂)_mNR(CR₂)_mSO₂R，

-(CR₂)_mNRCO(CR₂)_mNR(CR₂)_mNR₂，

-(CR₂)_mNRCO(CR₂)_mNR(CR₂)_mNR(CR₂)_mNR(CR₂)_mNR₂，

-(CR₂)_mNR(CR₂)_mOR，

-(CR₂)_mCR＝NOH，

-(CR₂)_mCONR(CR₂)_mOR，

-(CR₂)_mN[(CR₂)_mCO₂R]₂，

-(CR₂)_mONRCONR₂，

-(CR₂)_m-Z，

-(CR₂)_mNR-(CO)_mZ，

-(CR₂)_mNR-(CR₂)_mZ，和

-(CR₂)_m-CR＝N＝Z；

其中各R是H或任选取代的烷基，

各m独立为0-4；和

Z是含有5-12个环成员的任选取代的芳族部分或杂芳族部分。

在特定实施方式中，Y是(CH₂)₁NR₂，1是1-10，或者，Y可以是5-12员芳族、杂芳族或杂环部分，其中各自可以是单环或稠环。例如，Y可以是苯基、咪唑、吡啶、噻吩、吡咯烷、吡唑、哌啶、氮杂环丁烷、苯并咪唑、苯并[d]异噁唑或噻唑。此外，Y可被以下基团任选取代：卤素；氰基；硝基；烷氧基；卤化烷基；取代的羰基；环状部分，例如含有N、O或S的5-12员芳基或杂芳基；或任选含有一个或多个N、O、S的烷基、烯基或杂烷基部分，所述N、O、S为任选取代的和任选为氧化物形式。在特定实例中，Y被吡啶、苯基、哌啶或2H-四唑取代。

在上式(8)中，各任选取代的基团可以被无机部分，例如杂原子、卤素、硝基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、氰基或磺酰基取代；或者可以被烷基(C_1-10)、烯基(C_2-10)、炔基(C_2-10)、芳基(5-12员)、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基取代，各取代基可任选含有杂原子，例如O、S或N，各取代基还可用相同的取代基进一步取代。例如，各任选取代的烷基可以被杂原子，例如N、O或S取代，或被碳环、杂环、芳基或杂芳基取代基取代。

2004年10月28日提交的美国专利申请序列号10/977,221和WO04/093817列出了式(8)所示化合物和这些化合物的合成方法，该两份文献通过引用纳入本文。

Claims

1.有效量的至少一种CXCR4抑制剂、至少一种CXCR2激动剂和G-CSF在转移祖细胞和/或干细胞进入需要这种转移的对象的血流中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，该方法还包括从该血流收集所述转移的细胞。

3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，该方法还包括离体培养所述收集的细胞。

4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，该方法还包括将所述收集的细胞给予受者对象。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述受者对象与供者对象相同。

6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述CXCR4抑制剂是AMD3100。

7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述CXCR2激动剂是GROβ或其修饰形式。

8.有效量的至少一种CXCR4抑制剂、至少一种CXCR2激动剂和G-CSF在增强患造血性或骨髓恶性疾病的对象的化疗或放疗效力中的应用。

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述恶性疾病是淋巴瘤、骨髓瘤或白血病。

10.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述CXCR4抑制剂是AMD3100。

11.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述CXCR2激动剂是GROβ蛋白或其修饰形式。

12.一种组合物，其包含药学或兽医学赋形剂配制的至少一种CXCR4抑制剂、至少一种CXCR2激动剂和G-CSF作为活性成分。

13.有效量的至少一种CXCR4抑制剂、至少一种CXCR2激动剂和G-CSF在制备将祖细胞和/或干细胞转移入对象血流的药物中的应用。

14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述CXCR4抑制剂是AMD3100。

15.如权利要求13或14所述的应用，其特征在于，所述CXCR2激动剂是GROβ或其修饰形式。

16.有效量的至少一种CXCR4抑制剂、至少一种CXCR2激动剂和G-CSF在制备增强患造血性或骨髓恶性疾病的对象中化疗或放疗效力的药物中的应用。

17.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述CXCR4抑制剂是AMD3100。

18.如权利要求16或17所述的应用，其特征在于，所述CXCR2激动剂是GROβ或其修饰形式。