JPH0551597B2 - - Google Patents
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Description
−(23−ビンブラスチノイル)誘導体、その製造
方法およびこれらを含有する医薬組成物に関す
る。 従来技術 ビンブラスチン型のビスインド−ルアルカロイ
ド、および天然アルカロイドの化学転換により得
たこれらのいくつかの誘導体は文献公知であり、
治療に、主として抗癌化学療法に使用される(米
国特許第3097137号および第3205220号明細書およ
びベルギー特許第659112号および第813168号明細
書)。 実際に、ビンブラチン、ビンクリスチンおよび
ビンデシンのような化合物は、白血病およびいく
つかの固形腫瘍の治療に適用されている。しか
し、これらの化合物は高毒性を有する。 低毒性および一層大きい抗腫瘍活性を得る目的
で、ビンデシンのようないくつかのアミノ化N−
(4−o−デアセチル−23−ビンブラスチノイル)
誘導体が製造された(ベルギー特許第813168号明
細書)。最近には、アミノ酸又はペプチドのN−
(23−ビンブラスチノイル)−誘導体、特にビント
リプトールがL1210白血病およびP388試験腫瘍に
ついて非常に有利な活性を有し、低毒性であるこ
とがわかつた(ヨーロツパ特許出願第041935明細
書)。ビンブラスチンおよびチオホスフオン酸の
いくつかの誘導体も既知である(フランス特許出
願第77/19877号明細書およびヨーロツパ特許出
願第083600号明細書)。 発明が解決しようとする課題 新規構造を有する或る種の1−アミノメチルホ
スホン酸のN−(23−ビンブラスチノイル)誘導
体は非常に有利な薬理学的性質を有することが分
つた。実際に、本発明化合物はビンブラスチンの
すべての既知誘導体よりはるかに大きい抗腫瘍活
性を有する。さらに観察された毒性は参照生成物
のものより非常に低い。 課題を解決するための手段 本発明の主題は特に一般式: (式中、 −R1は水素原子、1〜6個の炭素原子を含む
直鎖又は分枝鎖アルキル基、1〜6個の炭素原子
を含む直鎖又は分枝鎖アルキレン基、7〜10個の
炭素原子を有し、芳香族環に置換基としてハロゲ
ン原子を含むことができるアリールアルキル基、
ヒドロキシル基又はそれぞれ1〜5個の炭素原子
を含むアルキル又はアルコキシ基、2−インドリ
ルメチル基、4−イミダゾリルメチル基又は3〜
11個の炭素原子を含むアルコキシカルボニルメチ
ル基を表わし、 −R2及びR3は同一又は異ることができ、それ
ぞれ1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基を表わす) を有する1−アミノメチルホスホン酸のN−(23
−ビンブラスチノイル)誘導体で、ジアステレオ
マーの混合物又は純粋異性体、これらのNb′−オ
キシドおよび医薬的に許容しうる無機又は有機酸
との付加塩の形である。 本発明の主題は又一般式の化合物の製造方法
である。この方法では一般式: (式中R1,R2およびR3の規定は一般式に対
する上記規定の通りである)のラセミ体又は光学
的に純粋形のアミンを、一般式 の3−デカルボメトキシ−4−o−デアセチルビ
ンブラスチン−3−カルボキシアジドと反応させ
て、それぞれジアステレオマー混合物又は純粋異
性体形で一般式の化合物を形成し、 この化合物は次に: − 医薬的に許容しうる無機又は有機酸により塩
化するか、 − 又は酸素を飽和した塩基性有機溶媒を使用し
て相当するNb′−オキシドに転換する ことができる。 1−アミノメチルホスホネート、一般式の化
合物は3方法により製造できる。 −一般式: (式中、R1,R2およびR3は一般式に対する
上記規定の意味を有する)の化合物を蟻酸溶液で
亜鉛により還元するか、 −又は一般式: (式中、R2およびR3は一般式に対する上記
規定の意味を有する)のイミンを、一般式: R1X () (式中、R1の規定は式と同一である)のアル
キルハライドによりBull.Soc.Chim.Fr.(1978)、
11、95頁に記載の方法に従つてアルキル化する
か、 −又は一般式: (式中R1,R2およびR3は式に対する上記規
定の意味を有する)の酸にジフエニルホスホリル
アジド(DPPA)を作用させて一般式: (式中、R1,R2およびR3の規定は式に対し
示したものと同一である)のカルバメートを形成
し、次にこれを接触水添分解して一般式のアミ
ンを形成する〔Tetrahedron Letters、(1983)、
24、(49)、5461頁〕。 一般式の化合物は一般式: (式中、R1,R2およびR3は式に対する上記
意味を有する)のケトンに、Synthesis、(1981)、
57頁に記載の方法に従つてヒドロキシルアミンを
作用させて得る。一般式の化合物の製造は既知
である(Houben Weyl,Methoden der
Organischen Chemie,Georg Thiene Verlag,
Stuttgart,5th ed.Vol.12/1,453頁)。 一般式の化合物の製造はTetra hedron
Letters,(1973)、46、4645頁に記載される。 3−デカルボメトキシ−4−o−デアセチルビ
ンブラスチン−3−カルボキシアジド、式の化
合物は2工程で製造する〔J.Med.Chem.,
(1978)、21、88頁〕。第1工程は過剰の無水ヒド
ラジンをビンブラスチン塩基の無水メタノール溶
液に添加することにある。 式X: の得た化合物は次に酸媒体中の亜硝酸ナトリウム
を作用させて式の化合物、3−デカルボメトキ
シ−4−o−デアセチルビンブラスチン−3−カ
ルボキシアジドを形成する。 この最後の反応に使用した酸は塩酸でありう
る。反応媒体の温度は0〜5℃に保持する。 形成した3−デカルボメトキシ−4−o−デア
セチルビンブラスチン−3−カルボキシアジドは
次に水不溶性非プロトン溶媒、好ましくはメチレ
ンクロリドにより抽出する。式の化合物は単離
しないのがよい。実際にこれを含有する有機溶液
は濃縮し、次いで式の化合物は室温で一般式
の1−アミノメチルホスホン酸誘導体と接触させ
る。 一般式のアミンは光学的純粋酸との塩を分画
結晶するか〔J.Org.Chem.,(1963)、28、2843
頁〕、又はLiebigs Ann.Chem.,(1987)、45頁に
記載の方法に従つて光学的に純粋に得ることがで
きる。 一般式の化合物は3−デカルボメトキシ−4
−o−デアセチルビンブラスチン−3−カルボキ
シアドと一般式の光学的純粋アミンを縮合させ
ることにより、又はジアステレオマーの混合物
〔これは次に高速液体クロマトグラフイ(HPLC)
により分離する〕から純粋ジアステレオマーの形
で得ることもできる。 一般式の化合物は3−デカルボメトキシ−4
−o−デアセチルビンブラスチン−3−カルボキ
シアミド誘導体である。それにも拘らず、これら
は1−アミノメチルホスホン酸のN−(23−ビン
ブラスチノイル)誘導体として命名することが好
ましい。 一般式の化合物との付加塩の製造に対し医薬
的に許容しうる酸のうち、リン酸、塩酸、クエン
酸、蓚酸、マレイン酸、硫酸、酒石酸、マンデル
酸、フマル酸およびメタンスルホン酸などを挙げ
ることができる。 本発明の化合物およびこれらの付加塩は高い有
利な薬理学的性質を有し、アミノ酸の他の既知N
−(23−ビンブラスチノイル)誘導体と区別され
る。 本発明化合物はU S National Cancer
Institute〔Gcran R.I.ら、Cancer Chemotherapy
Reports,(1972)、、3、No.2、1〜87頁〕が
推奨するプロトコルに従つて腹腔内に対し試験
し、腫瘍細胞(P388およびL1210)を持つマウス
の生存を延長し、ヒトの臨床薬に抗腫瘍効果を供
するものとして認められた〔Driscoll J.S.
Cancer Treatment Reports、(1984)、68、No.
1、63〜85頁および「In vivo Cancer Models」
U S Department of Health and Human
Services NIH Publication No.84−2635
Feb.1984〕。 本発明化合物はマウスに移植した腫瘍の生長を
遅延することができるのみでなく、白血病動物を
治療できることも分つた。実際に、多数の完全な
軽快を観察した。さらに、文献に記載の引用生成
物−ビンブラスチンおよびビントリプトールによ
る比較試験は発明化合物が既知化合物と比較して
はるかに大きい活性を有することを実証した。 本発明化合物はホジキン病、ホジキンリンパ
腫、睾丸の癌、乳房および卵巣の上皮腫、カポジ
肉腫、絨毛膜癌、組織球増殖症、杆状筋肉種、神
経芽細胞腫、ウイルム腫瘍、エウング肉腫などの
病症にヒトおよび動物で有用である。他の治療適
用は本発明化合物に対し想起できる。実際にビス
インドールアルカロイドおよびこれらの誘導体は
ある種のタイプの関節炎又は乾癬の治療に対し活
性であることが知られている(米国特許第
4208411号および第3749784号明細書)。 本発明は活性成分として少なくとも1種の一般
式の化合物、1種のその任意の異性体又は1種
の無機又は有機酸との付加塩、同時に1種又はそ
れより多い非−毒性で適当な不活性賦形剤を含有
する医薬組成物にも拡大する。 得た医薬組成物は例えば錠剤、糖衣錠、硬質ゼ
ラチンカプセル、局所適用のクリーム、座薬、注
射溶液などのような各種形態で有利に供される。
これらは1種又はそれより多い本発明化合物の
0.1〜100mg用量を含有できる。 これらの治療適用に対し、本発明化合物、これ
らの光学異性体又はこれらの付加塩は非経口投与
が好ましい。一般に、本発明化合物はビンカ級の
他のアルカロイドによる治療処置に対し既知の技
術および制限に基づく手順に従つて使用できる。 用量は患者の年令および体重、状況の性質およ
び重度および投与経路、および使用治療計画に従
つて広く変えることができる。一般に毎週の全用
量は0.05〜約20mg/Kgの範囲である。 本発明化合物は単独又は例えばアルキル化剤、
メソトレキセート、5−フルオロウラシル、6−
メルカプトプリン、6−チオグアニンおよびシト
シンアラビノシドのような代謝拮抗質および、ア
クチノマイシンD、ダウノルビシンおよびアドリ
アマイシンのような抗生物質、およびシス−ジア
ミンジクロロ白金などを含む1種又はそれより多
い制癌剤と併せて使用できる。 下記例は限定を意味するものではないが本発明
を例示する。 プロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルは
400MHzで記録した。 記載融点はマイクロ−コフラ−手法に従つて測
定する。 マススペクトル(FAB+およびFAB-)は四極
フイルター、NERMAG(商標)10−10cを有する
マス分光光度計により得る。 マトリツクス:グリセロールおよびチオグリセ
ロールの混合物(50V:50V) インスタントガス:クリプトン エネルギー:6〜8Kev. 下記例1〜11の化合物のマススペクトルの主要
なフラグメントは第1表に示す。 例 1 ジエチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノ−2−メチルプロ
ピルホスホネート 5.2ミリモルの亜硝酸ナトリウムを0℃に冷却
し、2.34ミリモルの4−o−デアセチル−23−ビ
ンブラスチノイルヒドラジドを含有する130mlの
N塩酸溶液に添加する。0℃で10分の接触後、媒
体のPHは氷冷却飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用
して8.8に調整し、混合物は4回100mlのジクロロ
メタンを使用して急速に抽出する。併せて有機相
は飽和食塩溶液を使用して洗滌し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。有機相は50ml容量まで濃
縮し3.1ミリモルのジエチル1−アミノ−2−メ
チルプロピルホスホネート〔Syn−thesis、
(1981)、57〕を添加し、反応媒体は室温で24時間
放置する。 溶媒の蒸発後、残留物はトルエンおよびエタノ
ール(80V:20V)の混合液を溶離液として使用
してシリカカラム(230〜400メツシユ)上でクロ
マトグラフイにより精製する。 0.67gの生成物を集め、エチルエーテルおよび
石油エーテル(50V:50V)混合液で結晶化す
る。 収量:30%。 ジエチル(+)−N−(4−o−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル)−1−アミノ−2−メチ
ルプロピルホスホネートサルフエート この化合物は上記方法に従つて1.5gのN−(4
−o−デアセチル−23−ビンブラスチノイル)ヒ
ドラジドおよび0.65gのジエチル(+)−1−アミ
ノ−2−メチルプロピルホスホネートにより出発
して製造する。 室温で24時間の攪拌後、溶媒は分離して除き、
1.6gの生成物を得、これを4mlのエタノールに溶
解する。次にこの溶液は500gのLichoroprep
RP18(15〜25μm)を含有するカラムを使用して
クロマトグラフイにより精製する。溶離はメタノ
ールおよび0.1Mリン酸二ナトリウム水溶液の混
合液(70V:30V)を使用して行なう。移動相の
流速は20ml/分に固定する。フラクシヨン620〜
820は併せ、真空蒸発後、残留物はメチレンクロ
リドにより抽出し、次に有機相は無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、0.55gのジ
エチル(+)−N−(4−o−デアセチル−23−ビ
ンブラスチノイル)−1−アミノ−2−メチル−
プロピルホスホネートを得、次に2%強度のエタ
ノール性硫酸を使用して塩化する。 収量:30%。 【表】 ジエチル(−)−N−(4−o−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル)−1−アミノ−2−メチ
ルプロピルホスホネートサルフエート この化合物はジエチル(+)−N−(4−o−デ
アセチル−23−ビンブラスチノイル)−1−アミ
ノ−2−メチルプロピルホスホネートサルフエー
トに対し記載した方法に従うが、ジエチル(−)
−1−アミノ−2−メチルプロピルホスホネート
を使用して得る。 クロマトグラフイによる精製中、フラクシヨン
400〜500を併せ、上記のように処理する。 収量:29% 【表】 例 2〜11 ジアストレオマー混合物形の例2〜11の化合物
は適当なアルキル1−アミノメチルホスフオネー
ト誘導体を使用して例1記載の方法に従つて製造
した。 例 2 ジエチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノエチルホスホネー
ト 使用アルキル1−アミノメチルホスホネート誘
導体: ジエチル1−アミノエチルホスホネート 収量:30% ジエチル(−)−N−(4−o−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル)−1−アミノエチルホス
ホネートサルフエート この化合物はジエチル(−)−N−(4−o−デ
アセチル−23−ビンブラスチノイル)−1−アミ
ノ−2−メチル−プロピルホスホネートサルフエ
ートに対し記載の方法に従い、ジエチル(−)−
1−アミノ−エチルホスホネートを使用して得
る。クロマトグラフイによる精製中選択フラクシ
ヨンは164〜209である。 【表】 マススペクトル: (マトリツクス50V:50Vグリセロールおよび
チオグリセロール混合物−衝撃原子:キセノン)。 FAB+(m/z):932(M+14+1);918(M+
1);900;886;858;709;542;355;337;
323;295;154;144;122;108 FAB-(m/z):930(M+14+1);916(M−
1);914;898;888;886;870;858;778;
760;178;152;137. ジエチル(+)−N−(4−o−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル)−1−アミノエチルホス
ホネートサルフエート この化合物はジエチル(+)−N−(4−o−デ
アセチル−23−ビンブラスチノイル)−1−アミ
ノ−2−メチルプロピルホスホネートサルフエー
トに対し記載の方法に従い、ジエチル(+)−1
−アミノエチルホスホネートを使用して得る。精
製中、集めたフラクシヨンは221〜256である。 【表】 マススペクトル: (マトリツクス50V:50Vグリセロールおよび
チオグリセロール−衝撃原子:キセノン) FAB+(m/z):932(M+14+1);918(M+
1);900;886;858;651;649;571;355;
337;323;295;154;144;122;108. FAB-(m/z):930(M+14+1);916(M−
1);914;888;886;870;858;778;760;
178;152;137. 例 3 ジエチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノヘキシルホスホネ
ート 使用アルキル1−アミノメチルホスホネート誘
導体:ジエチル1−アミノヘキシルホスホネー
ト。 収量:35%。 相当するサルフエートを形成するために、ジエ
チルN−(4−o−デアセチル−23−ビンブラス
チノイル)−1−アミノヘキシルホスホネートを
2%濃度エタノール性硫酸を使用して塩化する。
形成塩はエチルエーテルを添加することにより沈
澱させる。 融点:200℃。 例 4 ジエチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノ−3−メチルブチ
ルホスホネート 使用アルキル1−アミノメチルホスホネート誘
導体:ジエチル1−アミノ−3−メチルブチルホ
スホネート 収量:31%。 相当するサルフエートを形成するために、この
化合物は次に2%濃度アルコール性硫酸に溶解
し、形成塩はエチルエーテルを使用して沈澱させ
る。 融点:202〜206℃(分解)。 例 5 ジエチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノ−3−ブテニルホ
スホネート 使用アルキル1−アミノメチルホスホネート誘
導体:ジエチル1−アミノ−3−ブテニルホスホ
ネート 収量:25%。 ジエチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノ−3−ブテニルホ
スホネートを上記塩化方法に従つて製造した。 融点:196〜200℃。 ジエチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノ−3−ブテニルホ
スホネートのジアストレオマー混合物の分離 600mgの生成物を含有する20%濃度のジエチル
4−(4−o−デアセチル−23−ビンブラスチノ
イル)−アミノ−3−ブテニルホスホネートエタ
ノール溶液を500gのLichroprep RP18 15〜
25μmを含有するカラムでクロマトグラフし、溶
離溶液としてメタノールおよび0.1Mリン酸二ナ
トリウム水溶液(65V:35V)の混合液を使用し
た。移動相の流速は20ml/分に固定し、集めたフ
ラクシヨンの容量は20mlである。 ジアストレオマーA フラクシヨン90〜130を併せ、メタノールは真
空蒸発して除き、残留物をメチレンクロリドによ
り抽出し、又は有機相を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、溶媒は蒸発除去してジアステレオマー
Aを得る。 【表】 ジアステレオマーB フラクシヨン170〜220は同じ方法で処理してジ
アステレオマーBを得る。 【表】 【表】 例 6 ジエチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノ−2−フエニルエ
チルホスホネート 使用アルキル1−アミノメチルホスホネート誘
導体:ジエチル1−アミノ−2−フエニルエチル
ホスホネート。 収量:40%。 ジエチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノ−2−フエニルエ
チルホスホネートサルフエートを形成するため
に、アミンは上記方法に従つて2%濃度アルコー
ル性硫酸を使用して塩化した。 融点:199℃。 ジエチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノ−2−フエニルエ
チルホスホネートのジアストレオマー混合物の分
離 ジエチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノ−2−フエニルエ
チルホスホネートのジアストレオマーは例5記載
の方法に従つて得た。溶離溶媒:メタノールおよ
び0.1Mリン酸二ナトリウム水溶液(70V:30V)
の混合液。 ジアステレオマーA この化合物はフラクシヨン120〜165により得
る。 【表】 ジアストレオマーB この化合物はフラクシヨン245〜300により得
る。 【表】 【表】 例 7 ジメチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノ−2−(3−インド
リル)エチルホスホネート 使用アルキル1−アミノメチルホスホネート誘
導体:ジメチル1−アミノ−2−(3−インドリ
ル)エチルホスホネート。後者の化合物は
Tetrahedron Letters、(1983)、24、5461頁に記
載の方法に従つて合成した。 収量:47%。 例 8 ジエチル(+)−N−(4−o−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル)−1−アミノ−2−(3−
インドリル)エチルホスホネート 工程 A ジエチル(+)−1−アミノ−2−(3−インド
リル)エチルホスホネート Tetrahedron Letters、(1983)、24、5461頁に
記載の方法に従つて製造したジエチル1−アミノ
−2−(3−インドリル)エチルホスホネートの
0.024モルを25mlの無水エタノールに稀釈する。
0.024モルの(−)−ジベンゾイル酒石酸1水和物
を含有する50mlの無水エタノールを添加する。反
応媒体は1時間攪拌後、形成沈澱は濾別し、エタ
ノールで洗滌し、真空乾燥した。無水エタノール
で再結晶後、融点が217〜218℃の塩を得る。 この塩はメチレンクロリドにサスペンドし、次
に25%濃度のアンモニア溶液を9に等しいPHを得
るまで滴加する。 次に有機相は沈澱生成後分離し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、1.6gの予
期生成物を油状で得る。 収量:80%。 施光力:α22 D=+18.6°(1%濃度のCHCl3溶液) 工程 B ジエチル(+)−N−(4−o−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル)−1−アミノ−2−(3−
インドリル)エチルホスホネートを1.95ミリモル
の4−o−デアセチル−23−ビンブラスチノイル
ヒドラジドおよび前工程で得た2ミリモルの化合
物を使用して例1記載の方法に従つて得る。 収量:55%。 【表】 ジエチル(+)−N−(4−o−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル)−1−アミノ−2−(3−
インドリル)エチルホスホネートサルフエート
を、4.35mlの2%濃度のエタノール性硫酸の添加
後、J.Med.Chem.,(1978)、21、96頁に記載の方
法に従つて製造した。塩はエチルエーテルを使用
して沈澱させる。 融点:220〜228℃(分解) 例 9 ジエチル(−)−N−アミノ−2−(3−インド
リル)エチルホスホネート 工程 A ジエチル(−)−1−アミノ−2−(3−インド
リル)エチルホスホネート この化合物は例10、工程A記載の方法に従つて
製造したがその左施性イソマーの代りに(+)−
ジベンゾイル酒石酸を使用した。 収量:82%。 施光力:α22 D=−18°(1%濃度のCHCl3溶液) 工程 B ジエチル(−)−N−(4−o−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル)−1−アミノ−2−(3−
インドリル)エチルホスホネートを1.95ミリモル
の4−o−デアセチルビンブラスチノイルヒドラ
ジドおよび前工程で得た2ミリモルの化合物から
製造した。 収率:54%。 【表】 ジエチル(−)−N−(4−o−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル)−1−アミノ−2−(3−
インドリル)エチルホスホネートサルフエートを
適当量の2%濃度のエタノール性硫酸の添加後得
た。 融点:198〜202℃(分解) 例 10 ジエチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)アミノメチルホスホネート 使用アルキル1−アミノメチルホスホネート誘
導体:ジエチルアミノメチルホスホネート。 収量:30%。 ジエチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)アミノメチルホスホネートサル
フエートを2%濃度エタノール性硫酸の添加後得
た。 融点:194〜204℃(分解) 例 11 ジエチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノ−2−カルボエト
キシエチルホスホネート 使用アルキル1−アミノメチルホスホネート誘
導体:ジエチル1−アミノ−2−カルボエトキシ
エチルホスホネート。 収量:47%。 相当するサルフエートは上記のように2%濃度
のエタノール性硫酸を添加することにより得た。 融点:208〜210℃(分解)。 例 12 ジエチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノエチルホスホネー
トNb′−オキシド ジエチル(−)−N−(4−o−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル)−1−アミノエチルホス
ホネートNb′−オキシド ジエチル(−)−N−(4−o−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル)−1−アミノエチルホス
ホネート、例2記載の化合物を酸素を飽和したエ
チルエーテルおよび石油エーテル(50:50V/
V)混合液に採取した。こうして得た結晶生成物
は次に濾別し、乾燥した。 収量:100%。 【表】 ジエチル(+)−N−(4−o−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル)−1−アミノエチルホス
ホネートNb′−オキシド ジエチル(+)−N−(4−o−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル)−1−アミノエチルホス
ホネートは上記方法に従つて処理し、ジエチルN
−(4−o−デアセチル−23−ビンブラスチノイ
ル)−1−アミノエチルホスホネートNb′−オキ
シドを得る。 収量:100%。 【表】 【表】 【表】 【表】 薬理学的研究 例 13 マウスのP388白血病についての抗腫瘍活性 同一性および年令のB6D2F1系統(F1:C576/
6×DBA2)の2群のマウス(n=6)に106白
血病細胞を含有する生理的食塩水サスペンジヨン
を腹腔内に零日に接種した。試験生成物は白血病
の接種1日後に「試験」群に静脈内に投与した。
「試験」および「対照」群の動物の死亡率は接種
後60日間記録した。第表は30日および60日後の
観察で記録した生存数を示す。60日の観察後、生
存動物は長期寛解傾向にあると考えた。第表は
未処置対照群Cの平均生存時間以上の試験群Tの
平均生存時間(MST)に対する%値を示す。125
%より大きいT/C(MST)値は抗腫瘍活性を示
す。各値につけた星印数は接種60日後の生存動物
数に相当する。 第表および第表の結果で実証されるよう
に、本発明の化合物は引用化合物ビンブラスチン
およびビントリプトールより一層すぐれた抗腫瘍
活性を有する。 【表】 【表】 【表】 【表】 例 14 マウスのL1210白血病に対する抗腫瘍活性 同一性および年令のB6D2F1系統の2群のマウ
ス(n=6)に105白血病細胞(L1210)を含有
する0.4ml生理的食塩水サスペンジヨンを腹腔内
に接種した。白血病の接種1日後に、試験生成物
を「試験」群に対し腹腔内投与した。死亡率は接
種後60日間各試験で記録した。各試験に対し、60
日後に記録した生存数および未処理対照群の平均
生存時間以上の試験群の平均生存時間、MST
T/C%は第表にまとめた。この研究で得た結
果も本発明化合物の薬理学的優位性を実証する。 【表】 薬理学的製剤
例 15 0.5mgのジエチルN−(4−o−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル)−1−アミノ−2−メチ
ルプロピルホスホネートを含有する注射製剤に対
する凍結乾燥粉末 ジエチルN−(4−o−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル)−1−アミノ−2−メチルプロ
ピルホスホネート 0.5mg 無水ラクトース 10mg 1瓶の粉末に対し。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式: (式中、 −R1は水素原子、1〜6個の炭素原子を有す
る直鎖又は分枝鎖アルキル基、1〜6個の炭素原
子を有する直鎖又は分枝鎖アルキレン基、7〜10
個の炭素原子を有し、芳香族環に置換基としてハ
ロゲン原子を有することができるアリールアルキ
ル基、ヒドロキシル基又は1〜5個の炭素原子を
それぞれ有するアルキル又はアルコキシ基、2−
インドリルメチル基、又は3〜11個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニルメチル基を表わし、 −R2およびR3は同一又は異ることができ、そ
れぞれ1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖アルキル基を表わす)の化合物であつて、ジア
ストレオマーの混合物又は純粋異性体、これらの
Nb′−オキシド、および医薬的に許容しうる無機
又は有機酸とのこれらの付加塩の形であることを
特徴とする、上記式の化合物。 2 −R1は1〜6個の炭素原子を有する直鎖又
は分枝鎖アルキレン基を表わし、 −R2およびR3は同一で、それぞれ1〜4個の
炭素原子を有する直鎖アルキル基を表わし、ジア
ストレオマー混合物又は純粋異性体、Nb′−オキ
シド、および医薬的に許容しうる無機又は有機酸
とのこれらの付加塩の形にある、請求項1記載の
式の化合物。 3 ジアストレオマーの混合物、又は純粋異性
体、および医薬的に許容しうる無機又は有機酸と
のその付加塩の形の、請求項1記載の式に相当
する化合物ジエチルN−(4−o−デアセチル−
23−ビンブラスチノイル)−1−アミノ−2−メ
チルプロピルホスホネート。 4 ジアステレオマーの混合物、又は純粋異性
体、および医薬的に許容しうる無機又は有機酸と
のその付加塩の形の、請求項1記載の式に相当
する化合物ジエチルN−(4−o−デアセチル−
23−ビンブラスチノイル)−1−アミノ−エチル
ホスホネート。 5 請求項1記載の式の化合物の製造方法にお
いて、一般式: (式中、R1,R2およびR3の規定は請求項1記
載の一般式に対し規定した通りである)のラセ
ミ体又は光学的に純粋形のアミンを、低級ハロゲ
ン化アルキルから誘導した有機溶媒中で、室温
で、式: の化合物3−デカルボメトキシ−4−o−デアセ
チルビンブラスチン−3−カルボキシアジドと反
応させ、それぞれジアステレオマー又は純粋異性
体の形の、請求項1記載の一般式の化合物を形
成させ、次にこの化合物は − 医薬的に許容しうる無機又は有機酸と塩化す
るか、 − 又は酸素を飽和した塩基性有機溶媒を使用し
て相当するNb′−オキシドに転換する、 ことができることを特徴とする、上記請求項1記
載の式の化合物の製造方法。 6 活性成分として請求項1〜4のいずれか1項
に記載の化合物を医薬的に許容しうる、非毒性不
活性ビヒクル又は賦形剤と組合せ、又は混合して
含有する抗癌剤。 7 活性成分を0.1〜100mgの用量で含有する、請
求項6記載の抗癌剤。 8 生体の腫瘍の治療に有用である請求項1〜4
記載の少なくとも1種の化合物を活性成分として
含有する、請求項6又は7に記載の抗癌剤。
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