JPH0551597B2

JPH0551597B2 -

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Publication number: JPH0551597B2
Application number: JP63297996A
Authority: JP
Inventors: Rabiere Girubeeru; Otefuaie Patoritsuku; Kudenetsuku Kuroodo
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1987-11-25
Filing date: 1988-11-25
Publication date: 1993-08-03
Also published as: US4946833A; EP0318392A1; DK168386B1; OA08972A; PT89082B; ATE74924T1; DK661088A; FR2623504A1; GR3005101T3; JPH02189A; AU607554B2; ES2032217T3; EP0318392B1; DK661088D0; FR2623504B1; IE61031B1; DE3870167D1; CA1315278C; NZ227082A; PT89082A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規１−アミノメチルホスホン酸のＮ
−（23−ビンブラスチノイル）誘導体、その製造
方法およびこれらを含有する医薬組成物に関す
る。従来技術ビンブラスチン型のビスインド−ルアルカロイ
ド、および天然アルカロイドの化学転換により得
たこれらのいくつかの誘導体は文献公知であり、
治療に、主として抗癌化学療法に使用される（米
国特許第3097137号および第3205220号明細書およ
びベルギー特許第659112号および第813168号明細
書）。実際に、ビンブラチン、ビンクリスチンおよび
ビンデシンのような化合物は、白血病およびいく
つかの固形腫瘍の治療に適用されている。しか
し、これらの化合物は高毒性を有する。低毒性および一層大きい抗腫瘍活性を得る目的
で、ビンデシンのようないくつかのアミノ化Ｎ−
（４−ｏ−デアセチル−23−ビンブラスチノイル）
誘導体が製造された（ベルギー特許第813168号明
細書）。最近には、アミノ酸又はペプチドのＮ−
（23−ビンブラスチノイル）−誘導体、特にビント
リプトールがL1210白血病およびP388試験腫瘍に
ついて非常に有利な活性を有し、低毒性であるこ
とがわかつた（ヨーロツパ特許出願第041935明細
書）。ビンブラスチンおよびチオホスフオン酸の
いくつかの誘導体も既知である（フランス特許出
願第77／19877号明細書およびヨーロツパ特許出
願第083600号明細書）。発明が解決しようとする課題新規構造を有する或る種の１−アミノメチルホ
スホン酸のＮ−（23−ビンブラスチノイル）誘導
体は非常に有利な薬理学的性質を有することが分
つた。実際に、本発明化合物はビンブラスチンの
すべての既知誘導体よりはるかに大きい抗腫瘍活
性を有する。さらに観察された毒性は参照生成物
のものより非常に低い。課題を解決するための手段本発明の主題は特に一般式：（式中、 −R₁は水素原子、１〜６個の炭素原子を含む
直鎖又は分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子
を含む直鎖又は分枝鎖アルキレン基、７〜10個の
炭素原子を有し、芳香族環に置換基としてハロゲ
ン原子を含むことができるアリールアルキル基、
ヒドロキシル基又はそれぞれ１〜５個の炭素原子
を含むアルキル又はアルコキシ基、２−インドリ
ルメチル基、４−イミダゾリルメチル基又は３〜
11個の炭素原子を含むアルコキシカルボニルメチ
ル基を表わし、 −R₂及びR₃は同一又は異ることができ、それ
ぞれ１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基を表わす）を有する１−アミノメチルホスホン酸のＮ−（23
−ビンブラスチノイル）誘導体で、ジアステレオ
マーの混合物又は純粋異性体、これらのN^b′−オ
キシドおよび医薬的に許容しうる無機又は有機酸
との付加塩の形である。本発明の主題は又一般式の化合物の製造方法
である。この方法では一般式：（式中R₁，R₂およびR₃の規定は一般式に対
する上記規定の通りである）のラセミ体又は光学
的に純粋形のアミンを、一般式の３−デカルボメトキシ−４−ｏ−デアセチルビ
ンブラスチン−３−カルボキシアジドと反応させ
て、それぞれジアステレオマー混合物又は純粋異
性体形で一般式の化合物を形成し、この化合物は次に： − 医薬的に許容しうる無機又は有機酸により塩
化するか、 − 又は酸素を飽和した塩基性有機溶媒を使用し
て相当するN^b′−オキシドに転換することができる。１−アミノメチルホスホネート、一般式の化
合物は３方法により製造できる。 −一般式：（式中、R₁，R₂およびR₃は一般式に対する
上記規定の意味を有する）の化合物を蟻酸溶液で
亜鉛により還元するか、 −又は一般式：（式中、R₂およびR₃は一般式に対する上記
規定の意味を有する）のイミンを、一般式： R₁Ｘ（）（式中、R₁の規定は式と同一である）のアル
キルハライドによりBull.Soc.Chim.Fr.（1978）、
11、95頁に記載の方法に従つてアルキル化する
か、 −又は一般式：（式中R₁，R₂およびR₃は式に対する上記規
定の意味を有する）の酸にジフエニルホスホリル
アジド（DPPA）を作用させて一般式：（式中、R₁，R₂およびR₃の規定は式に対し
示したものと同一である）のカルバメートを形成
し、次にこれを接触水添分解して一般式のアミ
ンを形成する〔Tetrahedron Letters、（1983）、
24、（49）、5461頁〕。一般式の化合物は一般式：（式中、R₁，R₂およびR₃は式に対する上記
意味を有する）のケトンに、Synthesis、（1981）、
57頁に記載の方法に従つてヒドロキシルアミンを
作用させて得る。一般式の化合物の製造は既知
である（Houben Weyl，Methoden der
Organischen Chemie，Georg Thiene Verlag，
Stuttgart，5th ed.Vol.12／１，453頁）。一般式の化合物の製造はTetra hedron
Letters，（1973）、46、4645頁に記載される。３−デカルボメトキシ−４−ｏ−デアセチルビ
ンブラスチン−３−カルボキシアジド、式の化
合物は２工程で製造する〔J.Med.Chem.，
（1978）、21、88頁〕。第１工程は過剰の無水ヒド
ラジンをビンブラスチン塩基の無水メタノール溶
液に添加することにある。式Ｘ：の得た化合物は次に酸媒体中の亜硝酸ナトリウム
を作用させて式の化合物、３−デカルボメトキ
シ−４−ｏ−デアセチルビンブラスチン−３−カ
ルボキシアジドを形成する。この最後の反応に使用した酸は塩酸でありう
る。反応媒体の温度は０〜５℃に保持する。形成した３−デカルボメトキシ−４−ｏ−デア
セチルビンブラスチン−３−カルボキシアジドは
次に水不溶性非プロトン溶媒、好ましくはメチレ
ンクロリドにより抽出する。式の化合物は単離
しないのがよい。実際にこれを含有する有機溶液
は濃縮し、次いで式の化合物は室温で一般式
の１−アミノメチルホスホン酸誘導体と接触させ
る。一般式のアミンは光学的純粋酸との塩を分画
結晶するか〔J.Org.Chem.，（1963）、28、2843
頁〕、又はLiebigs Ann.Chem.，（1987）、45頁に
記載の方法に従つて光学的に純粋に得ることがで
きる。一般式の化合物は３−デカルボメトキシ−４
−ｏ−デアセチルビンブラスチン−３−カルボキ
シアドと一般式の光学的純粋アミンを縮合させ
ることにより、又はジアステレオマーの混合物
〔これは次に高速液体クロマトグラフイ（HPLC）
により分離する〕から純粋ジアステレオマーの形
で得ることもできる。一般式の化合物は３−デカルボメトキシ−４
−ｏ−デアセチルビンブラスチン−３−カルボキ
シアミド誘導体である。それにも拘らず、これら
は１−アミノメチルホスホン酸のＮ−（23−ビン
ブラスチノイル）誘導体として命名することが好
ましい。一般式の化合物との付加塩の製造に対し医薬
的に許容しうる酸のうち、リン酸、塩酸、クエン
酸、蓚酸、マレイン酸、硫酸、酒石酸、マンデル
酸、フマル酸およびメタンスルホン酸などを挙げ
ることができる。本発明の化合物およびこれらの付加塩は高い有
利な薬理学的性質を有し、アミノ酸の他の既知Ｎ
−（23−ビンブラスチノイル）誘導体と区別され
る。本発明化合物はＵＳ National Cancer
Institute〔Gcran R.I.ら、Cancer Chemotherapy
Reports，（1972）、、３、No.２、１〜87頁〕が
推奨するプロトコルに従つて腹腔内に対し試験
し、腫瘍細胞（P388およびL1210）を持つマウス
の生存を延長し、ヒトの臨床薬に抗腫瘍効果を供
するものとして認められた〔Driscoll J.S.
Cancer Treatment Reports、（1984）、68、No.
１、63〜85頁および「In vivo Cancer Models」
ＵＳ Department of Health and Human
Services NIH Publication No.84−2635
Feb.1984〕。本発明化合物はマウスに移植した腫瘍の生長を
遅延することができるのみでなく、白血病動物を
治療できることも分つた。実際に、多数の完全な
軽快を観察した。さらに、文献に記載の引用生成
物−ビンブラスチンおよびビントリプトールによ
る比較試験は発明化合物が既知化合物と比較して
はるかに大きい活性を有することを実証した。本発明化合物はホジキン病、ホジキンリンパ
腫、睾丸の癌、乳房および卵巣の上皮腫、カポジ
肉腫、絨毛膜癌、組織球増殖症、杆状筋肉種、神
経芽細胞腫、ウイルム腫瘍、エウング肉腫などの
病症にヒトおよび動物で有用である。他の治療適
用は本発明化合物に対し想起できる。実際にビス
インドールアルカロイドおよびこれらの誘導体は
ある種のタイプの関節炎又は乾癬の治療に対し活
性であることが知られている（米国特許第
4208411号および第3749784号明細書）。本発明は活性成分として少なくとも１種の一般
式の化合物、１種のその任意の異性体又は１種
の無機又は有機酸との付加塩、同時に１種又はそ
れより多い非−毒性で適当な不活性賦形剤を含有
する医薬組成物にも拡大する。得た医薬組成物は例えば錠剤、糖衣錠、硬質ゼ
ラチンカプセル、局所適用のクリーム、座薬、注
射溶液などのような各種形態で有利に供される。
これらは１種又はそれより多い本発明化合物の
0.1〜100mg用量を含有できる。これらの治療適用に対し、本発明化合物、これ
らの光学異性体又はこれらの付加塩は非経口投与
が好ましい。一般に、本発明化合物はビンカ級の
他のアルカロイドによる治療処置に対し既知の技
術および制限に基づく手順に従つて使用できる。用量は患者の年令および体重、状況の性質およ
び重度および投与経路、および使用治療計画に従
つて広く変えることができる。一般に毎週の全用
量は0.05〜約20mg／Kgの範囲である。本発明化合物は単独又は例えばアルキル化剤、
メソトレキセート、５−フルオロウラシル、６−
メルカプトプリン、６−チオグアニンおよびシト
シンアラビノシドのような代謝拮抗質および、ア
クチノマイシンＤ、ダウノルビシンおよびアドリ
アマイシンのような抗生物質、およびシス−ジア
ミンジクロロ白金などを含む１種又はそれより多
い制癌剤と併せて使用できる。下記例は限定を意味するものではないが本発明
を例示する。プロトン核磁気共鳴（NMR）スペクトルは
400MHzで記録した。記載融点はマイクロ−コフラ−手法に従つて測
定する。マススペクトル（FAB⁺およびFAB^-）は四極
フイルター、NERMAG（商標）10−10cを有する
マス分光光度計により得る。マトリツクス：グリセロールおよびチオグリセ
ロールの混合物（50V：50V）インスタントガス：クリプトンエネルギー：６〜8Kev. 下記例１〜11の化合物のマススペクトルの主要
なフラグメントは第１表に示す。例１ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノ−２−メチルプロ
ピルホスホネート 5.2ミリモルの亜硝酸ナトリウムを０℃に冷却
し、2.34ミリモルの４−ｏ−デアセチル−23−ビ
ンブラスチノイルヒドラジドを含有する130mlの
Ｎ塩酸溶液に添加する。０℃で10分の接触後、媒
体のPHは氷冷却飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用
して8.8に調整し、混合物は４回100mlのジクロロ
メタンを使用して急速に抽出する。併せて有機相
は飽和食塩溶液を使用して洗滌し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。有機相は50ml容量まで濃
縮し3.1ミリモルのジエチル１−アミノ−２−メ
チルプロピルホスホネート〔Syn−thesis、
（1981）、57〕を添加し、反応媒体は室温で24時間
放置する。溶媒の蒸発後、残留物はトルエンおよびエタノ
ール（80V：20V）の混合液を溶離液として使用
してシリカカラム（230〜400メツシユ）上でクロ
マトグラフイにより精製する。 0.67gの生成物を集め、エチルエーテルおよび
石油エーテル（50V：50V）混合液で結晶化す
る。収量：30％。ジエチル（＋）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル）−１−アミノ−２−メチ
ルプロピルホスホネートサルフエートこの化合物は上記方法に従つて1.5gのＮ−（４
−ｏ−デアセチル−23−ビンブラスチノイル）ヒ
ドラジドおよび0.65gのジエチル（＋）−１−アミ
ノ−２−メチルプロピルホスホネートにより出発
して製造する。室温で24時間の攪拌後、溶媒は分離して除き、
1.6gの生成物を得、これを４mlのエタノールに溶
解する。次にこの溶液は500gのLichoroprep
RP18（15〜25μm）を含有するカラムを使用して
クロマトグラフイにより精製する。溶離はメタノ
ールおよび0.1Mリン酸二ナトリウム水溶液の混
合液（70V：30V）を使用して行なう。移動相の
流速は20ml／分に固定する。フラクシヨン620〜
820は併せ、真空蒸発後、残留物はメチレンクロ
リドにより抽出し、次に有機相は無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、0.55gのジ
エチル（＋）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビ
ンブラスチノイル）−１−アミノ−２−メチル−
プロピルホスホネートを得、次に２％強度のエタ
ノール性硫酸を使用して塩化する。収量：30％。【表】ジエチル（−）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル）−１−アミノ−２−メチ
ルプロピルホスホネートサルフエートこの化合物はジエチル（＋）−Ｎ−（４−ｏ−デ
アセチル−23−ビンブラスチノイル）−１−アミ
ノ−２−メチルプロピルホスホネートサルフエー
トに対し記載した方法に従うが、ジエチル（−）
−１−アミノ−２−メチルプロピルホスホネート
を使用して得る。クロマトグラフイによる精製中、フラクシヨン
400〜500を併せ、上記のように処理する。収量：29％【表】例２〜11 ジアストレオマー混合物形の例２〜11の化合物
は適当なアルキル１−アミノメチルホスフオネー
ト誘導体を使用して例１記載の方法に従つて製造
した。例２ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノエチルホスホネー
ト使用アルキル１−アミノメチルホスホネート誘
導体：ジエチル１−アミノエチルホスホネート収量：30％ジエチル（−）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル）−１−アミノエチルホス
ホネートサルフエートこの化合物はジエチル（−）−Ｎ−（４−ｏ−デ
アセチル−23−ビンブラスチノイル）−１−アミ
ノ−２−メチル−プロピルホスホネートサルフエ
ートに対し記載の方法に従い、ジエチル（−）−
１−アミノ−エチルホスホネートを使用して得
る。クロマトグラフイによる精製中選択フラクシ
ヨンは164〜209である。【表】マススペクトル：（マトリツクス50V：50Vグリセロールおよび
チオグリセロール混合物−衝撃原子：キセノン）。 FAB⁺（ｍ／ｚ）：932（Ｍ＋14＋１）；918（Ｍ＋
１）；900；886；858；709；542；355；337；
323；295；154；144；122；108 FAB^-（ｍ／ｚ）：930（Ｍ＋14＋１）；916（Ｍ−
１）；914；898；888；886；870；858；778；
760；178；152；137. ジエチル（＋）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル）−１−アミノエチルホス
ホネートサルフエートこの化合物はジエチル（＋）−Ｎ−（４−ｏ−デ
アセチル−23−ビンブラスチノイル）−１−アミ
ノ−２−メチルプロピルホスホネートサルフエー
トに対し記載の方法に従い、ジエチル（＋）−１
−アミノエチルホスホネートを使用して得る。精
製中、集めたフラクシヨンは221〜256である。【表】マススペクトル：（マトリツクス50V：50Vグリセロールおよび
チオグリセロール−衝撃原子：キセノン） FAB⁺（ｍ／ｚ）：932（Ｍ＋14＋１）；918（Ｍ＋
１）；900；886；858；651；649；571；355；
337；323；295；154；144；122；108. FAB^-（ｍ／ｚ）：930（Ｍ＋14＋１）；916（Ｍ−
１）；914；888；886；870；858；778；760；
178；152；137. 例３ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノヘキシルホスホネ
ート使用アルキル１−アミノメチルホスホネート誘
導体：ジエチル１−アミノヘキシルホスホネー
ト。収量：35％。相当するサルフエートを形成するために、ジエ
チルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビンブラス
チノイル）−１−アミノヘキシルホスホネートを
２％濃度エタノール性硫酸を使用して塩化する。
形成塩はエチルエーテルを添加することにより沈
澱させる。融点：200℃。例４ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノ−３−メチルブチ
ルホスホネート使用アルキル１−アミノメチルホスホネート誘
導体：ジエチル１−アミノ−３−メチルブチルホ
スホネート収量：31％。相当するサルフエートを形成するために、この
化合物は次に２％濃度アルコール性硫酸に溶解
し、形成塩はエチルエーテルを使用して沈澱させ
る。融点：202〜206℃（分解）。例５ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノ−３−ブテニルホ
スホネート使用アルキル１−アミノメチルホスホネート誘
導体：ジエチル１−アミノ−３−ブテニルホスホ
ネート収量：25％。ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノ−３−ブテニルホ
スホネートを上記塩化方法に従つて製造した。融点：196〜200℃。ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノ−３−ブテニルホ
スホネートのジアストレオマー混合物の分離 600mgの生成物を含有する20％濃度のジエチル
４−（４−ｏ−デアセチル−23−ビンブラスチノ
イル）−アミノ−３−ブテニルホスホネートエタ
ノール溶液を500gのLichroprep RP18 15〜
25μmを含有するカラムでクロマトグラフし、溶
離溶液としてメタノールおよび0.1Mリン酸二ナ
トリウム水溶液（65V：35V）の混合液を使用し
た。移動相の流速は20ml／分に固定し、集めたフ
ラクシヨンの容量は20mlである。ジアストレオマーＡフラクシヨン90〜130を併せ、メタノールは真
空蒸発して除き、残留物をメチレンクロリドによ
り抽出し、又は有機相を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、溶媒は蒸発除去してジアステレオマー
Ａを得る。【表】ジアステレオマーＢフラクシヨン170〜220は同じ方法で処理してジ
アステレオマーＢを得る。【表】【表】例６ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノ−２−フエニルエ
チルホスホネート使用アルキル１−アミノメチルホスホネート誘
導体：ジエチル１−アミノ−２−フエニルエチル
ホスホネート。収量：40％。ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノ−２−フエニルエ
チルホスホネートサルフエートを形成するため
に、アミンは上記方法に従つて２％濃度アルコー
ル性硫酸を使用して塩化した。融点：199℃。ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノ−２−フエニルエ
チルホスホネートのジアストレオマー混合物の分
離ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノ−２−フエニルエ
チルホスホネートのジアストレオマーは例５記載
の方法に従つて得た。溶離溶媒：メタノールおよ
び0.1Mリン酸二ナトリウム水溶液（70V：30V）
の混合液。ジアステレオマーＡこの化合物はフラクシヨン120〜165により得
る。【表】ジアストレオマーＢこの化合物はフラクシヨン245〜300により得
る。【表】【表】例７ジメチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノ−２−（３−インド
リル）エチルホスホネート使用アルキル１−アミノメチルホスホネート誘
導体：ジメチル１−アミノ−２−（３−インドリ
ル）エチルホスホネート。後者の化合物は
Tetrahedron Letters、（1983）、24、5461頁に記
載の方法に従つて合成した。収量：47％。例８ジエチル（＋）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル）−１−アミノ−２−（３−
インドリル）エチルホスホネート工程Ａジエチル（＋）−１−アミノ−２−（３−インド
リル）エチルホスホネート Tetrahedron Letters、（1983）、24、5461頁に
記載の方法に従つて製造したジエチル１−アミノ
−２−（３−インドリル）エチルホスホネートの
0.024モルを25mlの無水エタノールに稀釈する。
0.024モルの（−）−ジベンゾイル酒石酸１水和物
を含有する50mlの無水エタノールを添加する。反
応媒体は１時間攪拌後、形成沈澱は濾別し、エタ
ノールで洗滌し、真空乾燥した。無水エタノール
で再結晶後、融点が217〜218℃の塩を得る。この塩はメチレンクロリドにサスペンドし、次
に25％濃度のアンモニア溶液を９に等しいPHを得
るまで滴加する。次に有機相は沈澱生成後分離し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、1.6gの予
期生成物を油状で得る。収量：80％。施光力：α²² _D＝＋18.6°（１％濃度のCHCl₃溶液）工程Ｂジエチル（＋）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル）−１−アミノ−２−（３−
インドリル）エチルホスホネートを1.95ミリモル
の４−ｏ−デアセチル−23−ビンブラスチノイル
ヒドラジドおよび前工程で得た２ミリモルの化合
物を使用して例１記載の方法に従つて得る。収量：55％。【表】ジエチル（＋）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル）−１−アミノ−２−（３−
インドリル）エチルホスホネートサルフエート
を、4.35mlの２％濃度のエタノール性硫酸の添加
後、J.Med.Chem.，（1978）、21、96頁に記載の方
法に従つて製造した。塩はエチルエーテルを使用
して沈澱させる。融点：220〜228℃（分解）例９ジエチル（−）−Ｎ−アミノ−２−（３−インド
リル）エチルホスホネート工程Ａジエチル（−）−１−アミノ−２−（３−インド
リル）エチルホスホネートこの化合物は例10、工程Ａ記載の方法に従つて
製造したがその左施性イソマーの代りに（＋）−
ジベンゾイル酒石酸を使用した。収量：82％。施光力：α²² _D＝−18°（１％濃度のCHCl₃溶液）工程Ｂジエチル（−）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル）−１−アミノ−２−（３−
インドリル）エチルホスホネートを1.95ミリモル
の４−ｏ−デアセチルビンブラスチノイルヒドラ
ジドおよび前工程で得た２ミリモルの化合物から
製造した。収率：54％。【表】ジエチル（−）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル）−１−アミノ−２−（３−
インドリル）エチルホスホネートサルフエートを
適当量の２％濃度のエタノール性硫酸の添加後得
た。融点：198〜202℃（分解）例 10 ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）アミノメチルホスホネート使用アルキル１−アミノメチルホスホネート誘
導体：ジエチルアミノメチルホスホネート。収量：30％。ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）アミノメチルホスホネートサル
フエートを２％濃度エタノール性硫酸の添加後得
た。融点：194〜204℃（分解）例 11 ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノ−２−カルボエト
キシエチルホスホネート使用アルキル１−アミノメチルホスホネート誘
導体：ジエチル１−アミノ−２−カルボエトキシ
エチルホスホネート。収量：47％。相当するサルフエートは上記のように２％濃度
のエタノール性硫酸を添加することにより得た。融点：208〜210℃（分解）。例 12 ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノエチルホスホネー
トN^b′−オキシドジエチル（−）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル）−１−アミノエチルホス
ホネートN^b′−オキシドジエチル（−）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル）−１−アミノエチルホス
ホネート、例２記載の化合物を酸素を飽和したエ
チルエーテルおよび石油エーテル（50：50V／
Ｖ）混合液に採取した。こうして得た結晶生成物
は次に濾別し、乾燥した。収量：100％。【表】ジエチル（＋）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル）−１−アミノエチルホス
ホネートN^b′−オキシドジエチル（＋）−Ｎ−（４−ｏ−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル）−１−アミノエチルホス
ホネートは上記方法に従つて処理し、ジエチルＮ
−（４−ｏ−デアセチル−23−ビンブラスチノイ
ル）−１−アミノエチルホスホネートN^b′−オキ
シドを得る。収量：100％。【表】【表】【表】【表】薬理学的研究例 13 マウスのP388白血病についての抗腫瘍活性同一性および年令のB₆D₂F₁系統（F₁：C576／
６×DBA₂）の２群のマウス（ｎ＝６）に10⁶白
血病細胞を含有する生理的食塩水サスペンジヨン
を腹腔内に零日に接種した。試験生成物は白血病
の接種１日後に「試験」群に静脈内に投与した。
「試験」および「対照」群の動物の死亡率は接種
後60日間記録した。第表は30日および60日後の
観察で記録した生存数を示す。60日の観察後、生
存動物は長期寛解傾向にあると考えた。第表は
未処置対照群Ｃの平均生存時間以上の試験群Ｔの
平均生存時間（MST）に対する％値を示す。125
％より大きいＴ／Ｃ（MST）値は抗腫瘍活性を示
す。各値につけた星印数は接種60日後の生存動物
数に相当する。第表および第表の結果で実証されるよう
に、本発明の化合物は引用化合物ビンブラスチン
およびビントリプトールより一層すぐれた抗腫瘍
活性を有する。【表】【表】【表】【表】例 14 マウスのL1210白血病に対する抗腫瘍活性同一性および年令のB₆D₂F₁系統の２群のマウ
ス（ｎ＝６）に10⁵白血病細胞（L1210）を含有
する0.4ml生理的食塩水サスペンジヨンを腹腔内
に接種した。白血病の接種１日後に、試験生成物
を「試験」群に対し腹腔内投与した。死亡率は接
種後60日間各試験で記録した。各試験に対し、60
日後に記録した生存数および未処理対照群の平均
生存時間以上の試験群の平均生存時間、MST
Ｔ／Ｃ％は第表にまとめた。この研究で得た結
果も本発明化合物の薬理学的優位性を実証する。【表】薬理学的製剤
例 15 0.5mgのジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23
−ビンブラスチノイル）−１−アミノ−２−メチ
ルプロピルホスホネートを含有する注射製剤に対
する凍結乾燥粉末ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−23−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノ−２−メチルプロ
ピルホスホネート 0.5mg 無水ラクトース 10mg １瓶の粉末に対し。

Claims

【特許請求の範囲】１式：（式中、 −R₁は水素原子、１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖又は分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原
子を有する直鎖又は分枝鎖アルキレン基、７〜10
個の炭素原子を有し、芳香族環に置換基としてハ
ロゲン原子を有することができるアリールアルキ
ル基、ヒドロキシル基又は１〜５個の炭素原子を
それぞれ有するアルキル又はアルコキシ基、２−
インドリルメチル基、又は３〜11個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニルメチル基を表わし、 −R₂およびR₃は同一又は異ることができ、そ
れぞれ１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖アルキル基を表わす）の化合物であつて、ジア
ストレオマーの混合物又は純粋異性体、これらの
N^b′−オキシド、および医薬的に許容しうる無機
又は有機酸とのこれらの付加塩の形であることを
特徴とする、上記式の化合物。２ −R₁は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又
は分枝鎖アルキレン基を表わし、 −R₂およびR₃は同一で、それぞれ１〜４個の
炭素原子を有する直鎖アルキル基を表わし、ジア
ストレオマー混合物又は純粋異性体、N^b′−オキ
シド、および医薬的に許容しうる無機又は有機酸
とのこれらの付加塩の形にある、請求項１記載の
式の化合物。３ジアストレオマーの混合物、又は純粋異性
体、および医薬的に許容しうる無機又は有機酸と
のその付加塩の形の、請求項１記載の式に相当
する化合物ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−
23−ビンブラスチノイル）−１−アミノ−２−メ
チルプロピルホスホネート。４ジアステレオマーの混合物、又は純粋異性
体、および医薬的に許容しうる無機又は有機酸と
のその付加塩の形の、請求項１記載の式に相当
する化合物ジエチルＮ−（４−ｏ−デアセチル−
23−ビンブラスチノイル）−１−アミノ−エチル
ホスホネート。５請求項１記載の式の化合物の製造方法にお
いて、一般式：（式中、R₁，R₂およびR₃の規定は請求項１記
載の一般式に対し規定した通りである）のラセ
ミ体又は光学的に純粋形のアミンを、低級ハロゲ
ン化アルキルから誘導した有機溶媒中で、室温
で、式：の化合物３−デカルボメトキシ−４−ｏ−デアセ
チルビンブラスチン−３−カルボキシアジドと反
応させ、それぞれジアステレオマー又は純粋異性
体の形の、請求項１記載の一般式の化合物を形
成させ、次にこの化合物は − 医薬的に許容しうる無機又は有機酸と塩化す
るか、 − 又は酸素を飽和した塩基性有機溶媒を使用し
て相当するN^b′−オキシドに転換する、ことができることを特徴とする、上記請求項１記
載の式の化合物の製造方法。６活性成分として請求項１〜４のいずれか１項
に記載の化合物を医薬的に許容しうる、非毒性不
活性ビヒクル又は賦形剤と組合せ、又は混合して
含有する抗癌剤。７活性成分を0.1〜100mgの用量で含有する、請
求項６記載の抗癌剤。８生体の腫瘍の治療に有用である請求項１〜４
記載の少なくとも１種の化合物を活性成分として
含有する、請求項６又は７に記載の抗癌剤。