DK168386B1 - N-(23-vinblastinoyl)derivater af 1-aminomethylphosphonsyre og en fremgangsmåde til deres fremstilling - Google Patents
N-(23-vinblastinoyl)derivater af 1-aminomethylphosphonsyre og en fremgangsmåde til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK168386B1 DK168386B1 DK661088A DK661088A DK168386B1 DK 168386 B1 DK168386 B1 DK 168386B1 DK 661088 A DK661088 A DK 661088A DK 661088 A DK661088 A DK 661088A DK 168386 B1 DK168386 B1 DK 168386B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ppm
- carbon atoms
- radical
- compounds
- mixture
- Prior art date
Links
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical class NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 vinblastine Chemical class 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- IQDSXWRQCKDBMW-NSFJATOBSA-N vintriptol Chemical compound C([C@@H](C[C@@](O)(CC)C1)C[C@@]2(C3=C(OC)C=C4N(C)[C@H]5[C@@]([C@@H]([C@]6(CC)C=CCN7CC[C@]5([C@H]67)C4=C3)O)(O)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)OCC)C(=O)OC)N1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 IQDSXWRQCKDBMW-NSFJATOBSA-N 0.000 description 6
- 229950003415 vintriptol Drugs 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 2
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- YWIMNYRBIVTOAR-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4,4-dimethylhexan-3-yl)phosphonic acid Chemical compound CCC(C)(C)C(N)(CC)P(O)(O)=O YWIMNYRBIVTOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQSKEDQPSEGAU-UWTATZPHSA-N (R)-(1-aminoethyl)phosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)P(O)(O)=O UIQSKEDQPSEGAU-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- UUSMBCSSWVSVGA-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphoryl-2-methylpropan-1-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(N)C(C)C UUSMBCSSWVSVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAAQHWGIOAIST-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphorylethanamine Chemical compound CCOP(=O)(C(C)N)OCC SQAAQHWGIOAIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAPCIWHCKXEOX-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)C(N)OP(O)=O Chemical compound CCC(CC)C(N)OP(O)=O DTAPCIWHCKXEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEVWEFBXXYMHIL-UHFFFAOYSA-N CCCOP(O)=O Chemical compound CCCOP(O)=O DEVWEFBXXYMHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanamine Chemical compound CCOP(=O)(CN)OCC UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 168386 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-(23~vin-blastinoyl) derivater af 1-aminomethylphosphonsyre og en fremgangsmåde til deres fremstilling.
Bisindolalkaloider af vinblastintypen og nogle af deres deri-5 vater fremkommet ved kemisk omdannelse af naturlige alkaloider er kendt i litteraturen og anvendt i terapien, hovedsagelig i kemoterapien mod kræft (US patenter nr. 3.097.137 og 3.205.220 og belgiske patenter nr. 659.112 og 813.168).
Forbindelser som vinblastin, vineristin og vindesin anvendes 10 til behandling af leukæmier og nogle massive tumorer. Disse forbindelser har imidlertid høj toksicitet.
Med henblik på at opnå forbindelser, der har lavere toksicitet og større antitumorvirkning, er der fremstillet nogle aminere-de N-(4-0-deacety 1-23-vinblastinoyl)derivater, såsom vindesin 15 (belgisk patent nr. 813.168). Det har for nyligt vist sig, at N-(23-vinblastinoyl)derivater af aminosyrer eller peptider og mere specielt vintriptol, en forbindelse med den almene formel: 11' l· J* βΜ
—s-^«· T
0: r ;Oi7 Μ 11/ Jf Ij, π i Xr OCHjCHj har meget fordelagtig aktivitet over for L 1210 leukæmi og P 20 388 eksperimentelle tumorer og har lav toksicitet (europæisk 2 DK 168386 B1 ansøgning nr. 041.935). Nogle derivater af vinblastin og thio-phosphonsyre er også kendte (fransk ansøgning nr. 77/19.877 og europæisk ansøgning nr. 083.600).
Det er nu ifølge opfindelsen opdaget, at visse N-(23-vinblas-5 tinoyl)derivater af 1-aminomethy1phosphonsyre af hidtil ukendt struktur har meget fordelagtige farmakologiske egenskaber. Forbindelserne ifølge opfindelsen har faktisk meget større antitumoraktivitet end alle kendte derivater af vinblastin. Desuden er de iagttagne toksiciteter betydeligt lavere end af 10 sammenligningsprodukterne.
Opfindelsen angår mere specielt N-(23-vinblastinoyl)derivater af 1-aminomethylphosphonsyre med den almene formel I: «1* «· i* 2 >«· 7 N....../ ~~1‘ H jf. I«1 , CH,0 C * S: ” : Γ ? cd u ”\ JL L* jQT, % ----------^ H ‘TvJ/Vph
17 > . 0M
c«s : R,
COHH-CH
» \ y x
P
HN.0^,
O
hvori:
Ri er et hydrogenatom, et lineært eller forgrenet alkylradikal 15 indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer, et lineært eller forgrenet alkylenradikal indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer, et ary laky lradikal med 7 til 10 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med et halogenatom på den aromatiske ring, et hydroxylradikal eller et alkyl eller alkoxyradikal hver in-20 deholdende fra 1 til 5 carbonatomer, et 3-indolylmethylradikal, et 4-imidazoly lmethy lradikal eller et alkoxycarbonyl- 3 DK 168386 B1 methylradikal indeholdende fra 3 til 11 carbonatomer, R2 og R3, der er ens eller forskellige, hver er et lineært eller forgrenet alkylradikal indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, 5 i form af en blanding af diastereoisomerer eller rene isome-rer, deres Nb’-oxider og deres additionssalte med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvilken fremgangsmåde er 10 ejendommelig ved, at en amin i racemisk eller optisk ren form med den almene formel II: OR, R-CH-P. un " OR, nh2 o 3 hvori Rj, R2 og R3 er som defineret i den almene formel I,
omsættes ved stuetemperatur i et organisk opløsningsmiddel af lavere halogenerede alkaner med 3-decarbomethoxy-4-0-deacetyl-15 vinblastin-3-carboxazid med formlen III
Om
"cHjO
° ; /~jf J (III) cmi : CO N, til dannelse af forbindelserne med den almene formel I i form af en blanding af diastereoisomerer eller rene isomerer, hvil- 4 DK 168386 B1 ke forbindelser derefter om ønsket omdannes til additionssalte deraf med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre, 5 eller omdannes til de tilsvarende Nb'-oxider under anvendelse af et basisk organisk opløsningsmiddel mættet med oxygen.
1-aminomethylphosphonater, forbindelserne med den almene formel II, kan fremstilles ved tre fremgangsmåder: enten ved reduktion ved hjælp af zink af forbindelser med den 10 almene formel IV: /0R2 R< ? nX0R3 (IV)
N O
OH
hvori R^, R2 og r3 har samme betydning som i formel I, i opløsning i myresyre, eller ved alkylering af iminer med den almene formel V: x0R2 (/ y-CH = N — CH2 — P . (v) H^0R3 hvori R2 og R3 har samme betydning som i formel I, ved hjælp af et al kyl halogenid med den almene formel VI:
RjX (VI) 5 DK 168386 B1 hvori Rj har samme betydning som i formel I, efter fremgangsmåden beskrevet i Bull. Soc. Chim. Fr. (1978), II, side 95, eller ved indvirkning af diphenylphosphorylazid (DPPA) på sy- 5 rer med den almene formel VII:
^COOH
CH (VII) 10 H^OR,
O
hvori Rj, R2 og R3 har den i formel I anførte betydning, til dannelse af carbamater med den almene formel VIII: NHCOOCH2 R ru (VIII) 20 RlCH\ /ORz II XOR, O 3 25 hvori Rj, Rg 09 R3 har samme betydning som i formel I, som derpå underkastes katalytisk hydrogenolyse til dannelse af aminerne med den almene formel II [Tetrahydron Letters, (1983), 24, (49), side 5461].
30
Forbindelserne med den almene formel IV fås ved indvirkning af hydroxylamin på ketoner med den almene formel IX: /ORj 35 R, - C - P.
’ II II ^OR, ΠΧ! O o 1 6 DK 168386 B1 hvori Rj, R2 og R3 har samme betydning som i formel I, efter fremgangsmåden beskrevet i Synthesis (1981), side 57. Fremstillingen af forbindelserne med den almene formel IX er kendt (Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thiene 5 Verlag, Stuttgart, 5. udgave, bind 12/1, side 453).
Fremstillingen af forbindelserne med den almene formel V er beskrevet i Tetrahedron Letters (1973), 46, side 4645.
2o 3-decarbomethoxy-4-0-deacety1 vinbi ast in-3-carboxazid, forbin delsen med formlen III, fremstilles i to trin [J. Med. Chem. (1978), 21, side 88]. Det første trin består i at sætte et overskud af vandfri hydrazin til en opløsning af vinblastin-base i vandfri methanol. Den fremkomne forbindelse med formlen 15 X:
OH
ΟΗ-ΟΓ* 20 o j (X) ««i : CO NH-NH, 25 omsættes derefter med natriumnitrit i surt medium til dannelse af 3-decarbomethoxy-4-0-deacetylvinblastin-3-carbox-azid, forbindelsen med formlen III.
30
Syren anvendt til denne sidste reaktion kan være saltsyre. Temperaturen af reaktionsmediet holdes mellem 0 og 5eC.
Det dannede 3-decarbomethoxy-4-0-deacetylvinblastin-3-carbox- azid ekstraheres med et med vand uopløseligt aprot opløsnings-3 5 middel, fortrinsvis methylenchlorid. Fortrinsvis isoleres for- 7 DK 168386 B1 bindeiserne med formlen III ikke. Den organiske opløsning indeholdende den koncentreres, og forbindelsen med formlen III omsættes derpå ved stuetemperatur med 1-aminomethylphosphonsy-rederivaterne med den almene formel II.
5
Aminerne med den almene formel II kan fås optisk rene enten ved fraktioneret krystallisation af deres salte med en optisk ren syre [J. Org. Chem. (1963) 28, side 2483] eller ved fremgangsmåden, der er beskrevet i Liebigs Ann. Chem. (1987), side 10 45.
Forbindelserne med den almene formel I kan også fås i form af rene diastereoisomerer ved kondensation af 3-decarbomethoxy-4-0-deacetylvinblastin-3-carboxazid med en optisk ren amin med 15 den almene formel II eller af en blanding af diastereoisomerer, som så adskilles ved højtryksvæskekromatografi (HPLC).
Forbindelserne med den almene formel I er 3-decarbomethoxy-4- 0-deacetylvinblastin-3-carboxamidderivater. Alligevel fore- 20 trækkes det at betegne dem som N-(23-vinblastinoyl)derivater af 1-aminomethylphosphonsyre.
Blandt farmaceutisk acceptable syrer til fremstilling af additionssalte med forbindelserne med den almene formel I kan næv-25 nes phosphorsyre, saltsyre, citronsyre, oxalsyre, maleinsyre, svovlsyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre og methansulfonsyre og lignende.
Forbindelserne ifølge opfindelsen og deres additionssalte har 30 meget fordelagtige farmakologiske egenskaber og adskiller sig fra andre allerede kendte N-(23-vinblastinoyl)derivater af aminosyrer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen blev afprøvet for deres evne 35 til at forlænge overlevelsen af mus som bærer tumorceller (P 388 og L 1210), intraperitonealt i henhold til de protokoller, 8 DK 168386 B1
der anbefales af US National Cancer Institute (R.I. Geran m.fl., Cancer Chemotherapy Reports (1972), III, 2, nr. 2, side 1-87] og anerkendt som repræsenterende antitumorvirkningen i human klinisk medicin [J.S. Driscoll Cancer Treatment Reports ^ (1984), 68, nr. 1, side 63-85 og "In vivo cancer Models" US
Department of Healt and Human Services NIH Publication nr. 84-2635, februar 1984],
Forbindelserne ifølge opfindelsen viste sig i stand til ikke ^ blot at nedsætte væksten af tumorer i mus, men også til at helbrede leukæmiske dyr. Der blev faktisk iagttaget mange fuldstændige remissioner. Sammenligningsprøver med referenceprodukter beskrevet i litteraturen - vinblastin og vintriptol - viste desuden, at forbindelserne ifølge opfindelsen har meget større aktivitet end allerede kendte forbindelser.
15
Forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige til behandling af mennesker og dyr i tilfælde af Hodgkin's sygdom, ikke-Hodgkin' s- lymphomaer, cancer af testikel, epithelioma af bryst og ovarie, Kaposi's sarcom, choriocarcinom, histiocytose, rhabdomysarcomaer, neu- 2 0 robiastomaer, Wilm's tumorer, Ewing's sarcomaer og lignende.
Andre terapeutiske anvendelser kan også forudses for forbindelserne ifølge opfindelsen. Det er faktisk kendt, at bisin- dolalkaloider og deres derivater er aktive til behandling af 25 visse typer arthritis eller af psoriasis (US patenterne nr. 4.208.411 og 3.749.784).
Hindst en forbindelse med den almene formel I, en af dens 3Q optiske isomerer eller et af dens additionssalte med en uorganisk eller en organisk syre kan sammen med et eller flere ugiftige og egnede indifferente hjælpestoffer omdannes til farmaceutiske midler.
35 9 DK 168386 B1
De herved fremkomne farmaceutiske midler foreligger med fordel i forskellige former, som f.eks. tabletter, drageer, hårde gelatinekapsler, cremer til lokal applikation, suppositorier, injicerbare opløsninger og lignende. De kan indeholde doser på g 0,1 til 100 mg af en eller flere forbindelser ifølge opfindel sen.
Til deres terapeutiske anvendelse bliver forbindelserne ifølge opfindelsen, deres optiske isomerer eller deres additionssalte fortrinsvis administreret parenteralt. Generelt kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes efter fremgangsmåder baseret på de teknikker og begrænsninger, som er kendt for terapeutiske behandlinger med andre alkaloider af Vinca-klassen.
Doseringen kan variere meget afhængig af patientens alder og 15 vægt, karakteren og alvoren af tilstanden og administrationsvejen samt det anvendte terapeutiske skema. De samlede ugentlige doser vil i almindelighed ligge fra 0,05 til ca. 20 mg/kg.
20
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes alene eller i kombination med et eller flere carcinostatiske midler, herunder f.eks. alkyleringsmidler, antimetabolitter, såsom metho-trexat, 5-f1uoruraci1, 6-mercaptopurin, 6-thioguanin og cyto- sinarabinosider og antibiotika, såsom actinomycin D, daunoru- 25 bicin og adriamycin og cis-diamindichlorplatin og lignende.
De følgende eksempler 1-12 illustrerer opfindelsen.
Protonkernemagnetiske resonansspektre (NMR) blev registreret 30 ved 400 MHz.
De anførte smeltepunkter er målt ved mikro-Koffler-teknikken.
Massespektrene (FAB+ og FAB~) fås med et massespektrometer med 35 et quadripolfilter, NERMAG® 10-10C.
10 DK 168386 B1
Matriks: blanding af glycerin og thioglycerin (50V:50V). Umiddelbar gas: Krypton 5 Energi: 6 til 8 keV.
Hovedfragmenterne af massespektrene af forbindelserne fra eksempel 1 til 11, der er beskrevet nedenfor, er vist i tabel 1.
EKSEMPEL 1
Di ethvl-N-(4-0-deacetyl-23-vinblastinovl)-l-amino-2-methyl propyl phosphonat 5,2 mmol natriumnitrit sættes til en opløsning af 130 ml N- saltsyre, afkølet til 0eC og indeholdende 2,34 mmol 4-0-deace- 15 tyl-23-vinblastinoylhydrazid. Efter 10 minutters kontakt ved 0eC indstilles mediets pH-værdi til 8,8 ved anvendelse af iskold mættet bicarbonatopløsning, og blandingen ekstraheres hurtigt under anvendelse af 4 x 100 ml dichlormethan. De forenede organiske faser vaskes under anvendelse af mættet natri- 20 umchloridopløsning og tørres over vandfri magniumsulfat, den organiske fase koncentreres til et rumfang på 50 ml, 3,1 mmol diethyl-l-amino-2-methylpropylphosphonat [Synthesis, (1981), 57] tilsættes, og reaktionsmediet henstilles i 24 timer ved stuetemperatur.
25
Efter afdampning af opløsningsmidlet renses remanensen ved kromatografi på en silicasøjle (230-400 mesh) under anvendelse af en blanding af toluen og ethanol (80V:20V) som eluent.
30
Der opsamles 0,67 g produkt og krystalliseres af en blanding af ethylether og petroleumsether (50V:50V).
Udbytte; 30%.
4 35 11 DK 168386 B1
Diethyl-(+)-N-(4-0-deacetvl-24-vinblasti novl)-l-amino-2-methylpropylphosphonatsul fat 5
Denne forbindelse fremstilles ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåden gående ud fra 1,5 g N-(4-0-deacetyl-23-vinblastino-yl)hydrazid og 0,65 g diethyl-(+)-l-amino-2-methylpropylphos-phonat.
10
Efter 24 timers omrøring ved stuetemperatur fraskilles opløsningsmiddel til dannelse af 1,6 g produkt, der opløses i 4 ml ethanol. Denne opløsning renses så ved kromatografi under anvendelse af en søjle indeholdende 500 g"Lichoroprep RP 18"(15- 25 pm). Elution udføres ved anvendelse af en blanding af 15 methanol og 0,1 M vandig dinatriumhydrogenphosphatop1øsning (70V:30V) . Strømningshastigheden af den mobile fase fastlægges på 20 ml per minut. Fraktioner 620 til 800 forenes, og efter inddampning i vakuum ekstraheres remanensen med methylenchlo-rid, og derefter tørres den organiske fase over vandfri magni- 20 umsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås 0,55 g diet hyl-(+)-N-(4-0-deacetyl-23-vinblastinoyl)-l- am ino-2 -met hyl-propy1phosphonat, som derefter saltdannes ved anvendelse af 2% ethanolisk svovlsyre.
25 Udbytte: 30%.
Protonkernemaqnetisk resonansspektrum (basisopløsninasmiddel CPC13) 3 0 0,89 ppm, 6H; 1,81 ppm, IH; 3,21 ppm, IH; 4,29 ppm, IH; 1,08 ppm, 6H; 2,10 ppm, 2H; 3,34 ppm, IH; 4,33 ppm, IH; 1,20 ppm, IH; 2,30 ppm, 2H; 3,42 ppm, IH; 5,68 ppm, IH; 35 12 DK 168386 B1 1,31 ppm 6H; 2,38 ppm, IH; 3,45 ppm, IH; 5,81 ppm, IH; 1,35 ppm, 2H; 2,53 PPm' 1H‘> 3,59 PPm' 3H? 6'09 PPm» 1H; 1,42 ppm, IH; 2,79 PPm' 3H' 3,76 PPm' 3H; 6'57 PPm» 1H; 1,50 ppm, IH; 2,80 PPm' 2H; 3,95 PPm' 1H? 7,13 PPm' 3H; 5 1,64 ppm, IH; 2,83 PPm' 1H? 4'13 PPm' 2H? 7'47 PPm' 1H^ 1,80 ppm, IH; 3'13 PPm' 1H; 4'18 PPm' 7'51 PPm' 1H·
Diethvl-(-)'i4~0~deacetvl-23-vinbl ast i noyl)-l-amino-2-meth-VlpropvlphosPllg113*^1-^8^ 10
Oenne forbindelse fås ved fremgangsmåden beskrevet for diet-hy1_( + )_n_(4-0-deacety 1 -23-vinblastinoyl)-1-ami no-2-methyl propyl phosphonatsulfat, men under anvendelse af diethyl-(-)-l- amino-2-methylpropylphosphonat.
15
Under rensningen ved kromatografi forenes fraktionerne 400 til 500 og behandles som beskrevet ovenfor.
Udbytte: 29%.
20
Protonkernemagnetisk resonansspektrum (basisopløsninqsmiddel CPC13) 0,89 ppm,3H; 2,05 ppm,IH; 3,24 ppm,IH; 4,41 ppm,IH; 25 0,93 ppm,3H; 2,18 ppm,lH; 3,35 ppm,IH; 5,74 ppm,IH; 1,00 ppm,6H; 2,28 ppm,2H; 3,45 ppm,IH; 5,84 ppm,IH; 1,25 ppm,IH; 2,41 ppm,IH; 3,59 ppm,IH; 6,07 ppm,IH; 1,34 ppm,8H; 2,56 ppm,lH; 3,77 ppm,3H; 6,58 ppm,IH; 1,45 ppm,IH; 2,81 ppm,IH; 3,96 ppm,IH; 7,10 til 7,13 ppm,3H; 30 1,50 ppm,IH; 2,83 ppm,5H; 4,16 ppm,2H; 7,40 ppm,IH; 1,67 ppm,IH; 3,13 ppm,2H; 4,20 ppm,2H; 7,52 ppm,IH.
1,79 ppm,IH
EKSEMPLER 2-11 35
Forbindelserne i eksempel 2 til 11 i form af en blanding af dia-stereoisomerer blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel l under anvendelse af de ønskede alkyl-l-aminomethyl-phosphonatderivater.
13 DK 168386 B1 EKSEMPEL 2
Di ethyl-N-(4-0-deacetyl-23-vinblast i novl)-1-ami noethylphospho-nat 5 Det anvendte alky1-1-ami nomethy1phosphonatderi vat er diethyl - 1-aminoethylphosphonat.
Udbytte: 30%.
10 Diethyl-(-)-N-(4-0-deacetyl-23-vi nblasti noyl)-1-ami noethyl-phosphonatsulfat
Denne forbindelse fås ved fremgangsmåden beskrevet for diet-hyl -{-)-N-(4-0-deacety 1-23 -vi nblas tinoyl )-1-amino-2-methyl-15 propylphosphonatsulfat og under anvendelse af diethyl-(-)-l- amino-ethylphosphonat. Under rensningen ved kromatografi udvælges fraktionerne 164 til 209.
Protonkernemaqnetisk resonansspektrum (basisopløsningsmiddel 20 CPC13) 0,896 ppm,3H; 2,29 ppm,IH; 3,33 ppm,IH; 4,47 ppm,IH; 0,94 ppm,3H; 2,44 ppm,IH; 3,43 ppm,IH; 5,79 ppm,IH; 1,25 ppm,IH; 2,59 ppm,IH; 3,60 ppm,3H; 5,84 ppm,IH; 25 1,34 ppm,6H; 2,84 ppm,3H; 3,75 ppm,IH; 6,07 ppm,IH; 1,38 ppm,3H; 2,87 ppm,IH; 3,77 ppm,3H; 6,57 ppm,IH; 1,73 ppm,2H; 3,14 ppm,IH; 3,95 ppm,IH; 7,10 til 7,15 ppm,3H; 2,03 ppm,IH; 3,23 ppm,IH; 4,17 ppm,2H; 7,52 ppm,IH.
30 Massespektrum: (Matriks 50V:50V blanding af glycerin og thioglycerin - bombarderende atomer: xenon).
35 FAB + (rn/z): 932 (M+14+1); 918 (M+l); 900; 886; 858; 709; 542; 355; 337; 323; 295; 154; 144; 122; 108 FAB" (m/z): 930 (M+14+1); 916 (M-l); 914; 898; 888; 886; 870; 858; 778; 760; 178; 152; 137.
14 DK 168386 B1
Diethvl-(+)-N-(4-0-deacetv1-23-vinb1astinov1)-l-aim'noethvl- phosphonatsulfat
Denne forbindelse fås ved fremgangsmåden beskrevet for diet-5 hy1-( +)-N-(4-0-deacety1-23-vi nblasti noy1)-l-amino-2-methy1pro- pylphosphonatsulfat, og under anvendelse af diethyl-(+)-l-ami-noethylphosphonat. Under rensningen opsamles fraktionerne 221 til 256.
10 Protonkernemagnetisk resonansspektrum (basisopløsningsmiddel CPC13) 0,89 ppm,3H; 2,03 ppm,IH; 3,21 ppm,IH; 4,20 ppm,IH; 0,92 ppm,3H; 2,29 ppm,IH; 3,33 ppm,IH; 4,50 ppm,IH; 15 1,23 ppm,IH; 2,42 ppm,IH; 3,39 ppm,IH; 5,72 ppm,IH; 1,30 ppm,IH; 2,57 ppm,IH; 3,59 ppm,IH; 5,82 ppm,IH; 1,32 ppm,6H; 2,78 ppm,3H; 3,77 ppm,3H; 6,08 ppm,IH; 1,40 ppm,2H; 2,80 ppm,IH; 3,78 ppm,IH; 6,57 ppm,IH; 1,43 ppm,3H; 2,83 ppm,IH; 3,95 ppm,IH; 7,10 til 7,15 ppm,3H; 20 1,68 ppm,IH; 3,14 ppm,IH; 4,14 ppm,2H; 7,51 ppm,IH; 1,77 ppm,IH.
Massespektrum: 25 (Matriks 50V:50V blanding af glycerin og thioglycerin - bombarderende atomer: xenon) FAB+ (m/z): 932 (M+14+1); 918 (M+l); 900; 886; 858; 651; 649; 571; 355; 337; 323; 295; 154; 144; 122; 108.
30 FAB“ (m/z): 930 (M+14+1); 916 (M-l); 914; 888; 886; 870; 858; 840; 778; 760; 178; 152; 137.
35 15 DK 168386 B1 EKSEMPEL 3
Diethyl-N-(4-0-deacetvl-23-vinblast inovl)-1-aminohexvlphospho-nat 5 Det anvendte alkyl-l-aminomethylphosphonatderivat er diethyl- 1-ami nohexylphosphonat.
Udbytte: 35%.
10 For at danne det tilsvarende sulfat, saltdannes diethyl-N-(4- 0- deacetyl-23-vinblastinoyl)-l-aminohexylphosphonat under anvendelse af 2% ethanolisk svovlsyre. Det dannede salt dannes ved udfældning af ethylether.
15 Smeltepunkt: 202°C.
EKSEMPEL 4
Diethyl-N-(4-0-deacetvl-23-vi nbi astinoy1)-1-amino-3-methvlbutyl phosphonat 20
Det anvendte alkyl-1-aminomethylphosphonatderivat er diethyl- 1- amino-3-methyl butylphosphonat.
Udbytte: 31%.
25
For at danne det tilsvarende sulfat opløses denne forbindelse i 2% alkoholisk svovlsyre og det dannede salt udfældes under dannelse af ethylether.
30 Smeltepunkt: 202-206°C under dekomponering.
EKSEMPEL 5
Diethvl-N-(4-0-deacetvl-23-vinblastinovl)-1-amino-3-butenvl-phosphonat 35
Det anvendte alkyl-l-aminomethylphosphonatderivat er diethyl- 1-ami no-3-butenylphosphonat.
16 DK 168386 B1
Udbytte: 25%.
Diethyl-N-(4-0-deacety1-23-vinblastinoyl)-l-amino-3-butenyl-phosphonatsu1fat blev fremstillet ved den ovenfor beskrevne 5 saltdannelsesmetode.
Smeltepunkt: 196-200°C.
Adskillelse af blandingen af diastereoisomerer af diethvl-N-10 (4-0-deacetvl-23-vinblastinovl)-1-amino-3-butenylphosphonat
En 20% opløsning af diethyl-N-(4-0-deacetyl-23-vinblastinoyl)-1-amino-3-butenylphosphonat i ethanol indeholdende 600 mg produkt kromatograferes på en søjle indeholdende 500 g"Lichroprep 15 RP18"15-25 pm under anvendelse af en blanding af methanol og en 0,1 M vandig opløsning af dinatriumhydrogenphosphat (65V:35V) som el ut ionsopløsningsmiddel. Strømningshastigheden af den mobile fase fastlægges på 20 ml/min, og det opsamlede rumfang af fraktionerne er 20 ml.
20
Diastereoisomer A
Fraktionerne 90 til 130 forenes, methanolen afdampes i vakuum, remanensen ekstraheres med methylenchlorid, eller den organis-25 ke fase tørres over vandfri magniumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes til dannelse af den diastereoisomere A.
Protonkernemaqnetisk resonansspektrum (basisopløsningsmiddel CPC13) 30 0,89 ppm,3H; 2,41/2,62 ppm,2H; 3,59 ppm,3H; 6,07 ppm,IH; 0,90 ppm,IH; 2,41/3,22 ppm,2H; 3,77 ppm,3H; 6,57 ppm,IH; 0,93 ppm,3H; 2,41/3,41 ppm,2H; 4,15 ppm,2H; 7,14 ppm,2H; 1,25/1,68 ppm,2H; 2,58 ppm,IH; 4,18 ppm,IH; 7,34 ppm,IH; 35 1,30 ppm,2H; 2,82 ppm,5H; 4,52 ppm,IH; 7,52 ppm,IH; 1,34 ppm,6H; 2,85/3,35 ppm,2H; 5,1 ppm,2H; 8,03 ppm,IH; 1,41/1,49 ppm,2H; 3,12/3,30 ppm,2H; 5,74 ppm,IH; 9,55 ppm,IH.
1,70/2,03 ppm ,2H; 3,12/3,68 ppm,2H; 5,81 ppm,IH, 2,27/3,96 ppm,2H; 3,44 ppm,IH; 5,83 ppm,IH; 17 DK 168386 B1
Diastereoisomer B
Fraktionerne 170 til 220 behandles på samme måde til dannelse af den diastereoisomere B.
5
Protonkernemagneti sk resonansspektrum (basisopløsningsmiddel CDC13) 0,87 ppm,3H; 2,53 ppm,IH; 4,49 ppm,IH; 10 0,89 ppm,3H; 2,75 ppm,3H; 5,10 ppm,2H; 0,90 ppm,IH 2,8/3,3 ppm,2H; 5,68 ppm,IH; 1,22/1,64 ppm,2H; 2,80 ppm,2H; 5,80 ppm,2H; 1,30 ppm,6H; 3,11/3,39 ppm,2H; 6,07 ppm,IH; 1,35 ppm,2H; 3,20/3,72 ppm,2H; 6,57 ppm,IH; 15 1,48 ppm,2H; 3,34 ppm,IH; 7,10 ppm,2H; 1,78/2,02 ppm,2H; 3,57 ppm,3H; 7,32 ppm,IH; 2,40/2,70 ppm,2H; 3,75 ppm,3H; 7,50 ppm,IH; 2,40/3,95 ppm,2H; 4,14 ppm,2H; 8,02 ppm,IH; 2,40/3,39 ppm,2H; 4,20 ppm,IH; 9,57 ppm,IH.
20 EKSEMPEL 6
Diethvl-N-(4-0-deacetyl-23-vinblastinovl)-l-amino-2-phenvlet-hy1phosphonat 25 Det anvendte alkyl-1-aminomethylphosphonatderivat er diethyl- 1ami no-2-phenylethylphosphonat.
Udbytte: 40%.
30 Til dannelse af diethyl-N-(4-0-deacetyl-23-vinblastinoyl)-l- amino-2-phenylethylphosphonatsulfatet blev aminen saltdannet ved anvendelse af 2% alkoholisk svovlsyre ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde.
35 Smeltepunkt: 199°C.
DK 168386 Bl 18
Adskillelse af blanding af diastereoisomerer af di ethyl-N-(4-0-deacetvl-23-vinblastinovl)-l-amino-2-phenvlethy1phosphonat
De di astereo isomere af diethyl-N-(4-0-deacetyl-23-vinblastino-5 yl)-1-amino-2-phenylethylphosphonat fremkommet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 5. Elutionsopløsningsmiddel: blanding af methanol og en 0,1 M vandig opløsning af dinatriumhy-drogenphosphat (70V:30V).
10 Diastereoisomer A
Denne forbindelse fremkom via fraktionerne 120 til 165.
Protonkernemaqnetisk resonansspektrum (basisopløsninqsmiddel 15 C0C13) 0,87 ppm,IH; 2,4/3,22 ppm,2H; 3,42 ppm,IH; 6,04 ppm,IH; 0,9 ppm,6H; 2,4/3,4 ppm,2H; 3,58 ppm,3H; 6,57 ppm,IH; 1,21/1,66 ppm,2H; 2,57 ppm,IH; 3,75 ppm,3H; 7,10 ppm,IH; 20 1,31 ppm,2H; 2,78 ppm,3H; 4,01 ppm,IH; 7,15 ppm,2H; 1.32 ppm,3H; 2,83/3,34 ppm,2H; 4,12 ppm,2H; 7,20 ppm,IH; 1,38/1,5 ppm,2H; 2,83 ppm,2H; 4,70 ppm,lH; 7,28 ppm,2H; 1,74/2,02 ppm,2H; 2,90/3,4 ppm,2H; 5,73 ppm,IH; 7,30 ppm,2H; 2,26/3,95 ppm,2H; 3,15/3,29 ppm,2H; 5,83 ppm,IH; 7,53 ppm,IH.
25
Diastereoisomer B
Denne forbidendelse fås via fraktionerne 245 til 300.
30 Protonkernemaqnetisk resonansspektrum (basisopløsningsmiddel CDC13) 0,84 ppm,IH; 2,80/3,30 ppm,2H; 4,68 ppm,IH; 0,88 pprn,3H; 2,80/3,40 ppm,2H; 5,67 ppm,IH; 35 0,89 ppm,3H; 2,81 ppm,2H; 5,80 ppm,IH; 1,15/1,60 ppm,2H; 3,11/3,30 ppm,2H; 5,91 ppm,IH; 1.32 ppm,5H; 3,11/3,65 ppm,2H; 6,52 ppm,IH; 1,45 ppm,2H; 3,46 ppm,IH; 7,11 ppm,IH; 19 DK 168386 B1 1,72/1,91 ppm,2H; 3,56 ppm,3H; 7,16 ppm,2H; 2,23/3,94 ppm,2H; 3,71 ppm,3H; 7,25 ppm,2H; 2,39/3,21 ppm, 2H ; 4,04 ppm,IH; 7,34 ppm,IH; 2,39/3,39 ppm,2H; 4,17 ppm,2H; 7,51 ppm,IH; 5 2,51 ppm,IH.
EKSEMPEL 7
Dimethvl-N-(4-0-deacetvl-23-vinblastinovl)-l-amino-2-(3-indo- lyl)ethylphosphonat 10
Det anvendte alkyl-l-aminomethylphosphonatderivat er dimethyl-l-amino-2-(3-indolyl)ethylphosphonat. Sidstnævnte forbindelse blev syntetiseret ved fremgangsmåden beskrevet i Tetrahedron Letters (1983), 24, side 5461.
15
Udbytte: 47%.
EKSEMPEL 8
Diethyl-(+)-N-(4-0-deacetvl-23-vi nblast i novl)-1-ami no-2-(3-i n-20 dolvllethylphosphonat
TRIN A
Diethyl-( + )-1-amino-2-(3-indo!vi) ethylphosphonat 25 0,024 mol diethy1-1-amino-2-(3-indoly1)ethylphosphonat fremsti 1-let ved fremgangsmåden beskrevet i Tetrahedron Letters (1983), 24, side 5461, fortyndes i 25 ml absolut ethanol. 50 ml absolut ethanol indeholdende 0,024 mol (-)-dibenzoylvinsyremonohydrat 30 tilsættes. Efter at reaktionsmediet er omrørt i 1 time frafil-treres det dannede bundfald, vaskes med ethanol og tørres i vakuum. Efter omkrystalli sation af absolut ethanol fås et salt, hvis smeltepunkt er 217-218°c.
35 Dette salt suspenderes i methylenchlorid og 25% ammoniakopløsning tilsættes så dråbevis, indtil der er fremkommet en pH-værdi på 9.
20 DK 168386 B1
Den organiske fase fraskilles efter der er sket udfældning og tørres over vandfri magniumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås 1,6 g af det forventede produkt i form af en olie.
5
Udbytte: 80%.
Drejningsevne: a^2 = +18,6° (1% opløsning i CHC13) 10
TRIN B
Diethyl-( + )-N-(4-0-deacetyl-23-vinblasti noy1)-1-ami no-2-(3-indo-1y1Jethylphosphonat fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 under anvendelse af 1,59 mmol 4-0-deacetyl-23-vin-blastinoylhydrazid og 2 mmol af forbindelsen fremkommet i foregående trin.
Udbytte: 55%.
20
Protonkernemagnetisk resonansspektrum (basisopløsningsmiddel CDC13) 0,88 ppm,6H; 1,60 ppm,2H; 2,63 ppm,lH; 3,46 ppm,IH; 5,78 ppm,lH; 0,92 ppm,IH; 1,64 pprn,3H; 2,70 ppm,IH; 3,55 ppm,3H; 5,83 ppm,IH; 25 1,13 ppm,IH; 1,72 ppm,IH; 2,83 ppm,IH; 3,64 ppm,3H; 6,46 ppm,IH; 1.31 ppm,2H; 2,24 ppm,IH; 3,14 ppm,IH; 3,95 ppm,2H; 7,12 ppm,IH; 1.32 ppm,2H; 2,38 ppm,IH; 3,20 ppm,IH; 4,18 ppm,4H; 7,47 ppm,IH; 1.34 ppm,2H; 2,40 ppm,IH; 3,30 ppm,2H; 4,67 ppm,IH; 7,97 ppm,IH; 1.35 ppm,IH; 2,47 ppm,IH; 3,45 ppm,IH; 5,67 ppm,IH; 9,49 ppm,IH; 30 1,47 ppm,IH.
Diethyl-( + )-N-(4-0-deacetyl-23-vi nblasti noy1)-1-ami no-2-(3-i n-dolylJethylphosphonatsulfat blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i J. Med. Chem. (1978), 21, side 96, efter tilsætning af 4,35 ml 2% ethanolisk svovlsyre. Saltet udfældes 3 5 under anvendelse af ethylether.
Smeltepunkt: 220-228°c under dekomponering.
21 DK 168386 B1 EKSEMPEL 9
Diethvl-(-)-N-(4-Q-deacetvl-23-vinb1astinovl)-l-amino-2-(3-in- dolv1)ethylphosphonat
5 TRIN A
Diethv1-(-)-l-amino-2-(3-indolvl)ethylphosphonat
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskre-10 vet i eksempel 10, trin A, men under anvendelse af (+)-diben-zoylvinsyre i stedet for den venstredrejende isomer.
Udbytte: 82%.
15 Drejningsevne: a^2 = -18° (1% opløsning i CHC13)
TRIN B
Diethyl-(-)-N-(4-0-deacetyl-23-vinblastinoy1)-l-amino-2-(3-in- 20 dolyl)ethylphosphonat blev fremstillet af 1,95 mmol 4-0-deace-tylvinblastinoylhydrazid og 2 mmol af forbindelsen fremkommet i foregående trin.
Udbytte: 54%.
25
Protonkernemagneti sk resonansspektrum (basisopløsningsmiddel CPC13) 0,81 pprn,3H; 1,51 ppm,IH; 3,28 ppm,IH; 4,17 ppm,4H; 7,15 ppm,IH; 30 0,85 ppm,3H; 2,81 ppm,3H; 3,37 ppm,IH; 4,79 ppm,IH; 7,50 ppm,IH; 1,15 ppm,2H; 2,83 ppm,IH;.3,42 ppm,IH; 5,60 ppm,IH; 7,99 ppm,IH; 1,33 ppm,6H; 2,86 ppm,2H; 3,56 ppm,3H; 5,80 ppm,IH; 8,50 ppm,IH; 1,37 ppm,IH; 3,08 ppm,IH; 3,73 ppm,3H; 6,01 ppm,IH; 9,50 ppm,IH.
Di ethyl-(-)-N-(4-0-deacetyl-23-vinblastinoyl)-l-amino-2-(3-in-dolylJethylphosphonatsulfat fremkom efter tilsætning af en passende mængde 2% ethanolisk svovlsyre.
35 22 DK 168386 B1
Smeltepunkt: 198-202°C under dekomponering.
EKSEMPEL 10 10 Diethyl-N-{4-0-deacetvl-23-vinblastinovllaminomethylphosphonat
Det anvendte alkyl-l-aminomethylphosphonatderivat er diethyl-aminomethylphosphonat.
15 Udbytte: 30%.
Diethyl-N-(4-0-deacety1-23-vinblasti noyl)aminomethy1phospho-natsulfat fremkom efter tilsætning af 2% ethanolisk svovlsyre.
20 Smeltepunkt: 194-204°C under dekomponering.
EKSEMPEL 11
Diethyl-N-(4-0-deacetvl-23-vinblastinoy1 )-1-ami no-2-carboeth-oxvethvlphosphonat 25
Det anvendte alkyl-l-aminomethylphosphonatderivat er diethyl- l-amino-2-carboethoxyethylphosphonat.
Udbytte: 47%.
30
Det tilsvarende sulfat fremkom ved at tilsætte 2% ethanolisk svovlsyre som ovenfor beskrevet.
Smeltepunkt 208-2l0°c under dekomponering.
35 EKSEMPEL 12
Diethvl-N-(4-0-deacetvl-23-vinblastinovl1-1-aminoethvlphospho-nat Nb'-oxid
Diethyl-(-)-N-(4-0-deacetyl-23-vinblastinoyl)-l-aminoethyl-phosphonat Nb'-oxid.
Diethyl-(-)-N-(4-0-deacetyl-23-vi nblastinoyi)-i_aminoethyl- phosphonat, forbindelsen beskrevet i eksempel 2, optages i en 23 DK 168386 B1 blanding af ethylether og petroleumsether (50V:50V) mættet med oxygen. Det derved fremkomne krystallinske produkt frafiltre-res og tørres.
5 Udbytte: 100%.
Protonkernemaqnet i sk resonansspektrum (basisopløsningsmiddel CPC13) 10 0,76 ppm,3H; 1,63 ppm,IH; 2,85 ppm,3H; 3,80 ppm,2H; 4,25 ppm,IH; 0,97 ppm,3H; 1,70 ppm,2H; 3,25 ppm,IH; 4,00 ppm,IH; 4,46 ppm,IH; 1,10 ppm,IH; 2,05 ppm,IH; 3,30 ppm,IH; 4,04 ppm,IH; 5,72 ppm,lH; 1,35 ppm,3H; 2,41 ppm,IH; 3,45 ppm,lH; 4,10 ppm,IH; 5,81 ppm,IH; 1,39 ppm,3H; 2,50 ppm,IH; 3,67 ppm,3H; 4,11 ppm,IH; 6,06 ppm,IH; 15 1,50 ppm,IH; 2,60 ppm,lH; 3,79 ppm,3H; 4,17 ppm,2H; 6,17 ppm,IH; 1,60 ppm,IH; 2,74 ppm,IH.
Diethyl-(+)-N-(4-0-deacetyl-23-vinblastinoyl)-l-aminoethy1-phosphonat Nb'-oxid.
20
Di ethyl-( + )- N-(4-0-deacetyl-23~vi nblastinoyl)-l-aminoethy1-phosphonat behandles på den ovenfor beskrevne fremgangsmåde til dannelse af diethyl-N-(4-0-deacetyl-23-vinblastinoyl)-l-aminoethylphosphonat Nb,-oxid.
25
Udbytte; 100%.
Protonkernemaqneti sk resonansspektrum (basisopløsningsmiddel CPC13) 30 0,74 ppm,3H; 1,58 ppm,IH; 2,70 ppm,IH; 3,77 ppm,3H; 4,49 ppm,IH; 0,93 ppm,3H; 1,60 ppm,2H; 2,78 ppm,3H; 3,78 ppm,IH; 5,65 ppm,IH; 1,05 ppm,IH; 1,70 ppm,IH; 3,20 ppm,2H; 3,80 ppm,IH; 5,77 ppm,IH; 1,08 ppm,IH; 1,80 ppm,IH; 3,40 ppm,IH; 4,00 ppm,2H; 6,06 ppm,IH; 35 1,30 ppm,3H; 2,03 ppm,IH; 3,60 ppm,IH; 4,10 ppm,2H; 6,16 ppm,IH; 1,42 ppm,3H; 2,40 ppm,2H; 3,65 ppm,3H; 4,15 ppm,2H; 1,50 ppm,IH; 2,56 ppm,IH; 3,70 ppm,IH; 4,23 ppm,IH.
DK 168386 B1 2'4 oJ CO Ε ξη s ? s s
S CO CO
VO Ό CO
o CO CO
2 - co CO CO
§ s 2 § s E-< - ca co
(¾ N O VO C
^ a σν + i
W — _ _ SS
ω ~ ~ CO + I CO CO Ό j|; S 2 αν σν o ~~ C· * C\I o — — ro m ro cv σν θ' σν _ . + I +1 \ O*· ss -—ί \- - s _ V=o fc, Cu ^ ^ / \ ·' 1° -------
S / V -Λ I
Vs '-_/ r^w e- * Z o · * * u *· _ . · w /. , \ / tn tn H <5 >" V- \_/ _ = =
VV S L vi-Γ· _ £T* CV CM
“ ;/ ^Tf5 " “ “ i ‘‘f\j|. --(0)= ‘w* i ” • s-r tn _tn _( £y 7vi oj # ' ' ro co ro (x- o a o \ = / o 4-1 4-1 -v
10 I Π3 I
H r-l o —v CM 0 cn tr> a) m tri <u s-i a .-4 G P Φ i-t G Ρ Φ Η Φ -Η Φ G Φ -Η Φ S-i Q a O+J (D & Ό -P Φ
!2 g - C Μ E E fitoE
Η Φ ·· (0 (0 O Φ (C Π3 O
Pd CQh-HU) C0 i—I -H tO
C£ ϋ «Ό-Η X fflO-H
O M — · W v- •25 DK 168386 B1 2 C3 ® iji _ r—i οί M3 O CM MO ^ _ p_ -in ~
c* — — o ro CM
ZT “· OJ o ^
o cn en crx cm 'O
S —~ 2 —' cO In r- — tA fn S in - ro cm - ro »£ ΛΙ «22 3 vocoeor- σ' — — ^ .
S £ ™ Ξ ° o ro in l*L O [C j “l g ®. " ' *“· S ’ ^ ϋ-
2 - Ξ ~ c a 3 °i s s S
w3 CTNCNimo Jhcncn coin- °1 ^ rnw ^ — «. f«-\ *7" ,ΞΓ ·· · LO _
w ~ ^ ~ C 2 ~ C
i T-To‘ o — J. j: CM +> S sr-SON voins - =1 — t.
win^·" crv ^ ^ lo ^ - C* CM O =· £. =° Ξ C - ‘ O- £ « £ - Si ° & OMn p <* ^ • · ·· *' *' + 1 + ' + ' + ' a a a a a a 92 g S S S fa. <*.__^ ^_ -p--: to w
4J
0 t£» JLD ^ £ - S 5 5· ff ? i 1 1
H
P5 W ______ CQ ___^--------- <--
Eh jn £ g £
CM ^ CM CM <V
a q o O O
OJ
= - S
- So £ O
« * \g/ v
O 'V CM I
I * ZZ 1
-£^ CJ OJ
^ " ’ .. s_
IH tJ
m CO I «II
00 CJ1 <D J-ι &1 Q) U
H _ _i i-hCMCD mCPCU
S 3 O) Φ-ΗΦΡ QJ*rH(UP
S η. ο, α o-p tu &ot!c H S e gCWE ISmn 3 m Φ QJtCtOO ^ ^ °
3 Si CO II) Η ·Η 01 CJ) r-l ·Η W
£5 “ ^ λ: p3 to -h x pq to -h g H W H ~ - . .
26 DK 168386 B1 S C\J ™ CO s* *“ • m - — - ctn o m ·— c— ro vO r- \o t - .in - ru - — cm in ·— O' c—
g c— in Ό CM
S - vo - — - O' IT« D5 in O' O O'
^ r·- f· C— CM
S/C -—.. — vO — — r *j M —- — '— tn co
n\ - σ' - m O
fe \ + o * m O
to S 2: c- s - — _ - r- ~ cm * S in — cm co in -
S o + £> - JL
< o S in o ""· 2 — ^ tn ·“ fr - ro - in cn co c- - *“ — ro c— ~ — ni o o — o in o — — in — ό — #· ·· ·· ·· + + +1 a co ea co ^ · <i < 5- jj Cl- Cl. Cl· Cl· Π3
W
4J
k 0 4-1 cn =1 =1
^ 2 CM CM
— CJ CJ u H 1 I · -
tJ
(¾ ta < -----—- ΕΠ _ in in ro — —
CM z: CM CM
c= O o CJ
• I I
Q G o”.
^ z_r z__x « z_x _f _ 7 ni n> J21 5 es ^..
I * · 00 H r- cn co 1-1 |-3 r—t 0) 1-1 m <u o< $ q Q4 I g*
2 s ω S
η φ tn ® m in .¾ « fe * « £ o w w fe _____———_^ ' 27 DK 168386 B1 in — in Γόη tn o cr> cm m vo g, tn <x> ό
D cm «— CM
01 ό tn in tn \o c—
S «— CM O
tn in ό (i, Ξ \o r— σ' rav *
pq CT CT CT
co -i- + tn i CO 2 2 in 2 (¾ -- — c-n —
S — o CM CS
o crt - O * qn σ\ trv o · · * · ·
+ + I
ca cn α <s < < fa__fa -_ ***»
Jj id · ji' ^
«3 CM CM
fa> = U O
Μ T I
O fal h _;______ i-3
W
« £ g · o . 1 1
LO
7\i α 0 B = s
£\J
G
. O *“"*
W r-i rH
CO
£ » ® g s· g·' 2 ε ^
H Q) <U
CQ 05 t° S λ: £ o tø tø tø 28 DK 168386 B1
FARMAKOLOGISK UNDERSØGELSE
EKSEMPEL 13
Antitumoraktivitet over for P 388 leukæmi hos mus 5
To grupper mus (n = 6) af stammen B6D2F1 (Fx; C57Blø x DBA2) af samme køn og alder fik i ntraper i tonea 11 på dag 0 0,4 ml fysiologisk saltvand indeholdende 106 leukæmiceller i suspension. Forsøgsprodukterne blev administreret intravenøst til 10 prøvegrupper 1 dag efter podning af leukæmi. Dødeligheden af dyrene i prøvegruppen og kontrolgruppen blev registreret i 60 dage efter podningen. Tabel II viser antallet af overlevende noteret efter 30 dage og 60 dages iagttagelse. Efter 60 dages iagttagelse blev dyrene, der havde overlevet, anset for at 15 være i 1angtidsremissi on. Tabel III viser procentværdierne for den gennemsnitlige overlevelsestid (MST) i prøvegrupperne T sammenlignet med gennemsnitsoverlevelsestiden i den ubehandlede kontrolgruppe C. T/C (MST)-værdier større end 125% er tegn på antitumoraktivitet. Antallet af stjerner, der er vist ved 20 hver værdi svarer til antallet af overlevende 60 dage efter podningen.
Som vist med resultaterne i tabel II og III har forbindelserne ifølge opfindelsen bedre antitumoraktivitet end referencefor-25 bindeiserne vinblastin og vintriptol.
30 35
TABEL II
29 DK 168386 B1
OVERLEVENDE
5 PRODUKTER DOSIS 1
HAN HUN
mg/kg ____
30 DAGE 60 DAGE 30 DAGE 60 DAGE
VINBLASTIN 3,0 1/6 1/6 1/6 1/6 10 5,0 VINTRIPTOL 80,0 1/6 0/6 100,0 1/6 1/6 1/6 1/6 15 EKSEMPEL 1 0,25 2/6 2/6 (blanding af 0,4 3/6 1/6 3/6 3/6 diastereo- 0,6 3/6 3/6 4/6 4/6 i somerer) EKSEMPEL 2 0,4 1/6 1/6 (bland i ngaf 0,5 5/6 3/6 1/6 1/6 20 diastereo- 0,6 2/6 2/6 isomerer) EKSEMPEL 5 1,0 1/6 1/6 (blanding af diastereo-25 isomerer) EKSEMPEL 6 0,1 1/6 1/6 (blanding af di astereo-i somerer) 30------ EKSEMPEL 7 30 3/6 1/6 1/6 1/6 40 6/6 5/6 2/6 2/6 50 3/6 3/6 EKSEMPEL 10 3 1/6 1/6 35 ______
TABEL III
30 DK 168386 B1
DYR
5 PRODUKTER DOSIS
HAN HUN
mg/kg __ VINTRIPTOL 40 167 60 174 180 10 80 240 208 100 146* 215* VINBLASTIN 2 176 3 187 189* 5 201* 395**** 15____ EKSEMPEL 1 0,25 298** (blanding af 0,4 332* 378*** diastereo- 0,6 395*** 395**** isomerer) 20 EKSEMPEL 2 (blanding af 0,5 428*** 233* diastereo- 0,6 324** i somerer) EKSEMPEL 5 1,0 278* 25 (blanding af di astereo-i somerer) EKSEMPEL 6 0,1 184* (blanding af „ diastereo- 30 . .
isomerer) EKSEMPEL 7 30 321* 283 40 468***** 350** 50 416*** EKSEMPEL 10 3 239* 31 DK 168386 B1 EKSEMPEL 14
Antitumoraktivitet på L 1210 leukæmi hos mus
To grupper mus (n = 6) af stammen B5D2F1 af samme køn og alder fik intraperi tonealt 0,4 ml fysiologisk saltvand indeholdende 5 105 leukæmiceller (L 1210) i suspension. En dag efter podnin gen af leukæmien blev prøveprodukterne administreret intrape-ritonalt til prøvegrupperne. Dødeligheden blev registreret i hvert forsøg i 60 dage efter podningen. For hver prøve blev antallet af overlevende noteret efter 60 dage, og den procen-10 tiske gennemsnitlige overlevelsestid i prøvegrupperne sammenlignet med den gennemsnitlige overlevelsestid i den ubehandlede kontrolgruppe MST T/C er vist i tabel IV. Resultaterne, der fremkom ved denne undersøgelse viser også den farmakologiske overlegenhed af forbindelserne ifølge opfindelsen.
TABEL IV
32 DK 168386 B1
PRODUKTER DOSIS MST T/C OVERLEVENDE
mg/kg 5____ VINBLASTIN 3 151 0/6 VINTRIPTOL 40 101 0/6 60 112 0/6 100 108 0/6 EKSEMPEL 2 0,5 306 2/6 (blanding af di astereo-i somerer) 15 EKSEMPEL 5 1,0 151 0/6 (blanding af diastereo-isomerer) 20 EKSEMPEL 7 80 242 1/6
FARMACEUTISK PRÆPARAT
EKSEMPEL 15 2 5
Lyofiliseret pulver til et iniicerbart præparat indeholdende 0,5 mg diethvl-N-(4-0-deacetvl-23-vinblastinoyl)-l-amino-2-methyl propylphosphonat
Diethyl-N-(4-0-deacetyl-23-vinblastinoyl)-l-amino-2“methyl-
o U
propyl phosphonat ................................ 0,5 mg
Vandfri lactose 10 mg til en flaske med pulver.
35
Claims (5)
1. N- (2 3 -vinblastinoy 1) derivater af 1-aminomethylphosphonsyre med formlen I: n* *· 7* 5^ u-/2X_—/ V ▼ i >8^* . ..Γι J* n> jXZ)T , T OM CHie'»\/s N ‘TsT/V π i . "" chi : *. • / 1 CO MM-CM a i^o«, O 5 hvori: Rx er et hydrogenatom, et lineært eller forgrenet alkylradikal indeholdende fra l til 6 carbonatomer, et lineært eller forgrenet alkylenradikal indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer, et arylalkylradikal med 7 til 10 carbonatomer, der eventuelt 10 er substitueret med et halogenatom på den aromatiske ring, et hydroxylradikal eller et alkyl eller alkoxyradikal hver indeholdende fra 1 til 5 carbonatomer, et 3-indolylmethyl-radikal, et 4-imidazolylmethylradikal eller et alkoxycarbonyl-methylradikal indeholdende fra 3 til 11 carbonatomer.
15 R2 og R3, der er ens eller forskellige, hver er et lineært eller forgrenet alkylradikal indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, i form af en blanding af diastereoisomerer eller rene isome-rer, deres Nb'-oxider og deres additionssalte med en far-20 maceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre. 34 DK 168386 B1
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at er et lineært eller forgrenet alkylenradikal indeholdende fra l til 6 carbonatomer, og R2 og R3 er identiske og hver betegner et lineært alkylradikal 5 indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, i form af en blanding af diastereoisomerer eller af rene iso-merer, Nb"-oxider og deres additionssalte med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 den er diethyl-N-(4-0-deacetyl-23-vinblastinoyl)-l-amino-2- methylpropylphosphonat i form af en blanding af diastereoisomerer eller af rene isomerer og dens additionssalte med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 den er diethyl-N- (4-0-deacetyl-23-vinblastinoyl) -1-aminoethyl- phosphonat i form af en blanding af diastereoisomerer eller rene isomerer og dens additionssalte med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen 20 I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en amin i racemisk eller optisk ren form med den alemene formel II: OR? / r CH-PV <u) I II OR -NH2 o 3 hvori Rj_, R2 og R3 er som defineret i den almene formel I, ifølge krav 1, omsættes ved stuetemperatur i et organisk opløsningsmiddel af lavere halogenerede alkaner, 35 DK 168386 B1 med 3-decarbomethoxy-4-0-deacetylvinblastin-3-carboxazid med formlen III • « CH.O ®--"^s cm) i xr ^0H c"i : t CO N, til dannelse af forbindelserne med den almene formel I, ifølge krav 1, i form af en blanding af diastereoisomerer eller rene 5 isomerer, hvilke forbindelser derefter om ønsket omdannes til additionssalte deraf med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre, eller omdannes til de tilsvarende Nb>-oxider under anvendelse af et basisk organisk opløsningsmiddel mættet med oxygen. 1
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8716327 | 1987-11-25 | ||
FR8716327A FR2623504B1 (fr) | 1987-11-25 | 1987-11-25 | Nouveaux derives n-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 methylphosphonique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK661088D0 DK661088D0 (da) | 1988-11-25 |
DK661088A DK661088A (da) | 1989-05-26 |
DK168386B1 true DK168386B1 (da) | 1994-03-21 |
Family
ID=9357148
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK661088A DK168386B1 (da) | 1987-11-25 | 1988-11-25 | N-(23-vinblastinoyl)derivater af 1-aminomethylphosphonsyre og en fremgangsmåde til deres fremstilling |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4946833A (da) |
EP (1) | EP0318392B1 (da) |
JP (1) | JPH02189A (da) |
AT (1) | ATE74924T1 (da) |
AU (1) | AU607554B2 (da) |
CA (1) | CA1315278C (da) |
DE (1) | DE3870167D1 (da) |
DK (1) | DK168386B1 (da) |
ES (1) | ES2032217T3 (da) |
FR (1) | FR2623504B1 (da) |
GR (1) | GR3005101T3 (da) |
IE (1) | IE61031B1 (da) |
NZ (1) | NZ227082A (da) |
OA (1) | OA08972A (da) |
PT (1) | PT89082B (da) |
ZA (1) | ZA888853B (da) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2632643B1 (fr) * | 1988-06-10 | 1990-09-07 | Adir | Nouveau procede de preparation de derives n-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 methylphosphonique |
FR2651348B1 (da) * | 1989-08-04 | 1993-01-22 | Adir | |
FR2672287B1 (fr) * | 1991-01-31 | 1994-07-22 | Adir | Nouveau procede industriel de preparation du n-(desacetyl-o-4 vinblastinoyl-23) amino-1 methyl-2 propylphosphonate de diethyle (1s) et de ses sels. |
US5321153A (en) * | 1992-06-15 | 1994-06-14 | Monsanto Company | Process for making chiral alpha-amino phosphonates selected novel chiral alpha-amino phosphonates |
US5473092A (en) * | 1992-11-20 | 1995-12-05 | Monsanto Company | Synthesis of optically-active phosphono analogs of succinates |
US5776129A (en) * | 1996-06-12 | 1998-07-07 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Endometrial ablation apparatus and method |
WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US20130178618A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-11 | William Allen Boulanger | Novel pharmaceutical intermediates and methods for preparing the same |
JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3097137A (en) * | 1960-05-19 | 1963-07-09 | Canadian Patents Dev | Vincaleukoblastine |
US3205220A (en) * | 1961-10-26 | 1965-09-07 | Lilly Co Eli | Leurosidine and leurocristine and their production |
BE659112A (fr) * | 1965-02-01 | 1965-08-02 | Lilly Co Eli | Désacétylindoles polynucléaires et procédés de préparation |
US3749784A (en) * | 1972-05-03 | 1973-07-31 | Lilly Co Eli | Psoriasis treatment |
AR204004A1 (es) * | 1973-04-02 | 1975-11-12 | Lilly Co Eli | Procedimientos para preparar derivados de vinblastina leurosidina y leurocristina |
AT377988B (de) * | 1976-06-28 | 1985-05-28 | Nowicky Wassili | Verfahren zur herstellung von neuen phosphorderivaten von alkaloiden |
US4203898A (en) * | 1977-08-29 | 1980-05-20 | Eli Lilly And Company | Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids |
US4208414A (en) * | 1978-06-05 | 1980-06-17 | Eli Lilly And Company | Vinblastine in rheumatoid arthritis |
OA06421A (fr) * | 1980-06-10 | 1981-09-30 | Omnium Chimique Sa | Procédé de préparation de dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acides aminés et de peptides. |
US4639456A (en) * | 1980-06-10 | 1987-01-27 | Omnichem S.A. | Vinblastin-23-oyl amino acid derivatives |
DE3128018A1 (de) * | 1981-07-13 | 1983-04-07 | Wassyl 1060 Wien Nowicky | "verfahren zum diagnostizieren und fuer die therapeutische behandlung von tumoren und/oder infektioesen krankheiten verschiedenster art unter praeparativem einsatz von alkaloid-verbindungen bzw. deren salze" |
EP0233101A1 (fr) * | 1986-01-13 | 1987-08-19 | Ire-Celltarg S.A. | Dérivés de vinblastine et composition pharmaceutique les contenant |
JP2773246B2 (ja) * | 1989-05-30 | 1998-07-09 | スズキ株式会社 | 船外機のパワーステアリング装置 |
-
1987
- 1987-11-25 FR FR8716327A patent/FR2623504B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-11-23 US US07/276,357 patent/US4946833A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-24 PT PT89082A patent/PT89082B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-24 AU AU25851/88A patent/AU607554B2/en not_active Expired
- 1988-11-24 IE IE351588A patent/IE61031B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 DE DE8888402967T patent/DE3870167D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-25 AT AT88402967T patent/ATE74924T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 DK DK661088A patent/DK168386B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 JP JP63297996A patent/JPH02189A/ja active Granted
- 1988-11-25 EP EP88402967A patent/EP0318392B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-25 ES ES198888402967T patent/ES2032217T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-25 OA OA59481A patent/OA08972A/xx unknown
- 1988-11-25 NZ NZ227082A patent/NZ227082A/xx unknown
- 1988-11-25 CA CA000584204A patent/CA1315278C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-25 ZA ZA888853A patent/ZA888853B/xx unknown
-
1992
- 1992-07-07 GR GR920401441T patent/GR3005101T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1315278C (fr) | 1993-03-30 |
DK661088A (da) | 1989-05-26 |
EP0318392A1 (fr) | 1989-05-31 |
PT89082B (pt) | 1993-03-31 |
DE3870167D1 (de) | 1992-05-21 |
OA08972A (fr) | 1990-11-30 |
EP0318392B1 (fr) | 1992-04-15 |
AU2585188A (en) | 1989-05-25 |
NZ227082A (en) | 1990-08-28 |
JPH02189A (ja) | 1990-01-05 |
FR2623504A1 (fr) | 1989-05-26 |
IE883515L (en) | 1989-05-25 |
DK661088D0 (da) | 1988-11-25 |
FR2623504B1 (fr) | 1990-03-09 |
GR3005101T3 (da) | 1993-05-24 |
JPH0551597B2 (da) | 1993-08-03 |
US4946833A (en) | 1990-08-07 |
ES2032217T3 (es) | 1993-01-16 |
IE61031B1 (en) | 1994-09-07 |
ZA888853B (en) | 1989-08-30 |
AU607554B2 (en) | 1991-03-07 |
PT89082A (pt) | 1988-12-01 |
ATE74924T1 (de) | 1992-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1535377A3 (ru) | Способ получени производных ароматических аминоспиртов или их фармакологически приемлемых солей | |
RU2515983C2 (ru) | Новые соединения миметиков обратного действия, способ их получения и применения | |
EP0376518B1 (en) | Phospholipid nucleosides | |
HU219238B (en) | Cyclic polyamines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same | |
CZ541288A3 (cs) | 4' -fosfátu epipodofyllotoxinglukosidů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
DK168386B1 (da) | N-(23-vinblastinoyl)derivater af 1-aminomethylphosphonsyre og en fremgangsmåde til deres fremstilling | |
CA2827679C (en) | Methods for synthesizing molybdopterin precursor z derivatives | |
JP5666442B2 (ja) | パンクラチスタチンの窒素化誘導体 | |
JP2006524672A (ja) | ウイルス感染の治療において使用するための複素環式化合物 | |
CN116284133A (zh) | 一种新型六元杂环类衍生物及其药物组合物和用途 | |
CN115160301B (zh) | 一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途 | |
NZ206293A (en) | (n-(2-chloroethyl)-n-nitrosoureido)-methyl phosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
US5182273A (en) | Spirocyclic n, o derivatives of cyclotriphosphazenes and their use in therapy | |
AU2011222551B2 (en) | Arylfluorophosphate inhibitors of intestinal apical membrane sodium/phosphate co-transport | |
JP3045354B2 (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
EP0073155A2 (en) | Compounds having antitumour activity | |
US5100881A (en) | N-(23-vincristinoyl) and n-(5'-noranhydro-23-vinblastinoyl) compounds of 1-aminomethylphosphonic acid useful for the treatment of neoplastic diseases | |
PT93675B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo | |
US4605647A (en) | Oxaazaphosphorine compounds and pharmaceutical compositions | |
NO176103B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av mitomycinfosfatderivat | |
EP0420806A1 (de) | Phosphonsäure, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittelwirkstoff | |
CN116253695A (zh) | Hsp90抑制剂及其制备方法和用途 | |
EP0087951A2 (en) | Phenanthroline derivatives | |
CS246337B1 (cs) | Cyklické amidiny odvozené od 1-benzazepinu a jejich hydrochloridy | |
GB2104074A (en) | Fluorinated diaminohexane derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |