JPH0948793A - ３′−アジド−３′−デオキシチミジル−（５′，５′）−２′，３′−ジデオキシ−５′−イノシン酸（ａｚｔ−ｐ−ｄｄｉ）カルシウム塩、その製造法及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 抗ウイルス活性と安全性が高く、かつ物理化
学的にも安定なヌクレオチドダイマー、その製造法及び
これを有効成分とする医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 下式で表されるヌクレオチドダイマーカ
ルシウム塩、すなわち、３′−アジド−３′−デオキシ
チミジル−（５′，５′）−２′，３′−ジデオキシ−
５′−イノシン酸（ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩ）カルシウム
塩、その製造法、ならびに当該カルウム塩を有効成分と
する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、物理化学的に安定
な３′−アジド−３′−デオキシチミジル−（５′，
５′）−２′，３′−ジデオキシ−５′−イノシン酸
（ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩ）カルシウム塩、その製造法及び
その用途に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】３′−アジド−３′−デオキシチミジン
（ＡＺＴ）は優れた抗ＨＩＶ活性を有し、エイズ治療剤
として広く使用されている。しかし、ＡＺＴは、治療有
効量と毒性発生量との差が少なく、深刻な副作用を有す
るという欠点があった。かかる観点から、ＡＺＴに代わ
りうる抗レトロウイルス剤の開発が活発に行なわれた結
果、ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩが優れた抗ＨＩＶ作用を有し、
かつ安全性も高いことからエイズ治療剤として有用であ
ることが報告されている（特公平５−４６３５８号公
報、米国特許題５，１８７，１６３号、AIDS RESEARCH
AND HUMANRETROVIRUSES,4(6),449-455(1988) 、ANTIMIC
ROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,34(6),1061-1067(199
0) ）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来、ＡＺＴ−Ｐ−Ｄ
ＤＩは、次のような方法で合成されていた。すなわち、
シアノエチルりん酸バリウム塩を水に懸濁し、これにカ
チオン交換樹脂を加えて上記バリウム塩が溶解するまで
かき混ぜた後、ろ過して得られた溶液を上記と同じカチ
オン交換樹脂を充填したカラムに通液してバリウムイオ
ンを除去し、濃縮して得られた残留物にピリジンを加え
て溶解し、これにＡＺＴを加え、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）を用いてシアノエチルりん酸とＡ
ＺＴとを縮合してＡＺＴシアノエチルりん酸を調製す
る。反応後、反応液に水を加えて濃縮し、残留物に水を
加えて溶解後、不溶物をろ去して得られたろ液を濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトにより精製して
ＡＺＴシアノエチルりん酸を得る。次に、ＡＺＴシアノ
エチルりん酸と２′，３′−ジデオキシイノシン（ＤＤ
Ｉ）をピリジンに溶解し、この溶液にメシチレンスルホ
ニルクロライドとＮ−メチルイミダゾールを加えて反応
後、反応液を濃縮して得られた残留物に１５％水酸化ア
ンモニウム液を加えてかき混ぜた後、濃縮して得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトにより精製してＡＺ
Ｔ−Ｐ−ＤＤＩアンモニウム塩を得る。

【０００４】しかしながら、上記方法には以下に列挙す
るような問題点があり、この製法上の欠点がＡＺＴ−Ｐ
−ＤＤＩの医薬品としての開発を困難なものとする１つ
の要因となっていた。従来法の問題点； （１）原料として使用するシアノエチルりん酸バリウム
塩は非常に高価なものである。 （２）シアノエチルりん酸バリウム塩は水に溶けない。
このため、シアノエチルりん酸バリウム塩を水に懸濁
後、カチオン交換樹脂を加えて上記バリウム塩が溶解す
るまでかき混ぜたり、溶解後に行うカチオン交換樹脂カ
ラム処理などはバリウムイオンを除去するための必須工
程である。しかしながら、このような工程は操作が煩雑
であり、工業的規模での大量生産には不向きである。 （３）シアノエチルりん酸とＡＺＴの縮合に使用するＤ
ＣＣは高価であるとともに取扱い難い薬品である。 （４）中間体及び最終製品の単離精製にシリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフィー法が採用されているが、
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー法は単位
体積当たりの処理量が少なく、大量の溶媒を必要とする
ため、製造コストを上昇させ、工業的規模での大量生産
には不向きである。

【０００５】また、ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩは、アンモニウ
ム塩の形態が唯一の形態として実際に調製されていた
が、後述の実施例でも明らかなように、該アンモニウム
塩は固体状及び溶液状のいずれの状態においても物理化
学的に不安定であり、この安定性の欠如がＡＺＴ−Ｐ−
ＤＤＩの医薬品としての開発を困難なものとするもう１
つの要因となっていた。

【０００６】したがって、本発明の主な目的は物理化学
的に安定なＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩの新しい形態を見いだす
とともに、その新しい形態の、工業的規模での大量生産
が可能な製造法を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、最初にＡ
ＺＴ−Ｐ−ＤＤＩの種々の形態の安定性に関して鋭意検
討を重ねた結果、ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのカルシウム塩が
固体状及び溶液状のいずれの状態においても物理化学的
に極めて安定であって、かつ薬理学的にもアンモニウム
塩と同等であることを見出した。そこで次に、ＡＺＴ−
Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩の工業的規模での大量生産に好
適な方法を検討し、本発明を完成させた。すなわち、本
発明は、下式で表されるＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム
塩に関するものである。

【化３】

【０００８】また、本発明は、ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカル
シウム塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する
ものである。

【０００９】さらに、本発明は、ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩの
合成中間体として有用な下式で表される３′−アジド−
３′−デオキシチミジンジシアノエチルりん酸（ＡＺＴ
−ＤＣＥＰ）及びその製造法に関するものである。

【化４】

【００１０】さらにまた、本発明は、下記のＡ〜Ｃ工程
を順次行うことを特徴とするＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシ
ウム塩の製造法に関するものである： Ａ工程：ＡＺＴ−ＤＣＥＰを水性溶媒に溶解し、トリエ
チルアミンを加えてｐＨ１０〜１２に調整してＡＺＴシ
アノエチルりん酸トリエチルアンモニウム塩（ＡＺＴ−
ＣＥＰ・ＴＥＡ）を調製する工程

【化５】 Ｂ工程：ＡＺＴ−ＣＥＰ・ＴＥＡと２′，３′−ジデオ
キシイノシン（ＤＤＩ）を縮合剤を用いて反応させてＡ
ＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのシアノエチルりん酸トリエステル
（ＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩ）を調製する工程

【化６】 Ｃ工程：ＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩを水性溶媒に溶解し、
水酸化カルシウム水溶液（または懸濁液）を加えｐＨ１
０〜１２に調整してＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩を
調製する工程

【化７】

【００１１】さらにまた、本発明は、吸着樹脂を用いて
ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩を精製することを特徴
とするＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩の精製方法に関
するものである。

【００１２】また、本発明は、ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカル
シウム塩の水溶液にアルコールを添加してＡＺＴ−Ｐ−
ＤＤＩカルシウム塩を沈殿させ、この沈殿物を乾燥して
固体状のＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩を得ることを
特徴とする固体状ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩の製
造法に関するものである。

【００１３】さらにまた、本発明は、ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤ
Ｉのアンモニウム塩を水性溶媒に溶解し、（イ）この水
溶液を陰イオン交換樹脂と接触させた後、塩化カルシウ
ム溶液を用いてＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのカルシウム塩を溶
出するか、（ロ）この水溶液に塩化カルシウムのアルコ
ール溶液を添加してＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのカルシウム塩
を沈殿させる、いずれかの方法を行うことを特徴とする
ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩアンモニウム塩からのＡＺＴ−Ｐ−
ＤＤＩカルシウム塩の製造法に関するものである。

【００１４】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩の製法をＡＺＴからの
反応経路でもって示せば、以下のフローチャートのとお
りである。

【化８】

【００１５】上記フローチャートにおいて、重要な中間
体はＡＺＴ−ＤＣＥＰである。この化合物を経由するこ
とにより、従来法の欠点を克服し、工業的規模での大量
生産に好適な方法を提供することが可能となったのであ
る。このようなＡＺＴ−ＤＣＥＰの調製は、上記フロー
チャートに示すように、ＡＺＴとオキシ塩化りんとを反
応させてＡＺＴ−ＤＣＰを調製し、得られたＡＺＴ−Ｄ
ＣＰとエチレンシアノヒドリンとを反応させることによ
り実施することができる。すなわち、まず、ＡＺＴをア
セトニトリル、酢酸エチル、ジオキサン、トリエチルり
ん酸などの適当な溶媒に溶解または懸濁させ、１０℃以
下に冷却後、ＡＺＴ １モルに対して１〜３倍モルのオ
キシ塩化りんを加え、−５〜３０℃、好ましくは２０〜
３０℃で１〜１０時間程度反応させてＡＺＴ−ＤＣＰを
調製する。次いで、ＡＺＴ−ＤＣＰを反応液から単離す
ることなく、この反応液へＡＺＴ１モルに対して４〜１
２倍モルのエチレンシアノヒドリン（β−シアノエタノ
ール）を加え、−１０〜２０℃、好ましくは５℃以下に
冷却しながらピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を
滴下し、１〜５時間程度撹拌することでＡＺＴ−ＤＣＥ
Ｐを調製することができる。このようにして得られたＡ
ＺＴ−ＤＣＥＰは、反応液の溶媒を留去して得られた残
留物を水と有機溶媒（クロロホルム、酢酸エチルなど）
で分配し、有機溶媒層を濃縮することにより粗精製物と
して取得することができる。さらに、精製度を上げる必
要がある場合には、吸着樹脂を用いたカラムクロマトグ
ラフィ−処理に付すことによりＡＺＴ−ＤＣＥＰを単離
精製することができる。使用する吸着樹脂としては、芳
香族系の合成吸着剤を挙げることができ、具体的にはＨ
Ｐ２０などのＨＰシリーズ、ＳＰ２０６などのＳＰシリ
ーズ（いずれも三菱化学社製）を例示することができ
る。溶出溶媒としては、水、０．１〜３０％程度のアル
コール水（メタノール水、エタノール水など）、０．０
１〜０．２Ｍ程度のトリエチルアミン水溶液及び０．１
〜１Ｎのアンモニア水を必要により適宜組み合わせて使
用することができる。

【００１６】こうして得られたＡＺＴ−ＤＣＥＰからの
ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩の調製は、上記フロー
チャートに示すように、下記のＡ〜Ｃの三工程を順次行
うことにより実施することができる。Ａ工程 ：ＡＺＴ−ＤＣＥＰを水性溶媒に溶解し、トリエ
チルアミンを加えてｐＨ１０〜１２に調整してＡＺＴ−
ＣＥＰ・ＴＥＡを調製する工程。 ＡＺＴ−ＤＣＥＰを溶解させる水性溶媒としては、水ま
たは含水アルコールなどの水とアルコールとの混合溶媒
を例示することができる。このような水性溶媒にＡＺＴ
−ＤＣＥＰを溶解させ、これにトリエチルアミンを加え
てｐＨを１０〜１２、好ましくは１１前後に調整し、１
０〜３０℃で１０〜１２０分間かきまぜてシアノエチル
基を加水分解し、ＡＺＴ−ＣＥＰ・ＴＥＡを調製する。
得られた反応液を必要により濃縮し、さらに必要によ
り、上記ＡＺＴ−ＤＣＥＰの精製の場合と同様に吸着樹
脂を用いたカラムクロマトグラフィ−処理に付して精製
し、次のＢ工程に供する。

【００１７】Ｂ工程：ＡＺＴ−ＣＥＰ・ＴＥＡとＤＤＩ
とを縮合剤を用いて反応させてＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩ
を調製する工程。 反応に使用する縮合剤としては、メシチレンスルホニル
クロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（トシ
ルクロライド）、メタンスルホニルクロライド（メシル
クロライド）などを例示することができる。縮合反応
は、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基性溶媒中、
ＡＺＴ−ＣＥＰ・ＴＥＡ １モルに対し１〜３倍モルの
ＤＤＩ及び０．５〜２倍モルの縮合剤を用い、１０〜３
０℃で１０〜５０時間程度かきまぜることにより実施す
ることができる。また、反応液中に１−メチルイミダゾ
ールなどの酸受容体を添加することにより、縮合反応を
効率的に進行させることができる。得られた反応液の溶
媒を留去し、さらに必要により、上記Ａ工程の場合と同
様に吸着樹脂を用いたカラムクロマトグラフィ−処理に
付してＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩを精製し、次のＣ工程に
供する。

【００１８】Ｃ工程：ＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩを水性溶
媒に溶解し、水酸化カルシウム水溶液（または懸濁液）
を加えてｐＨ１０〜１２に調整してＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩ
カルシウム塩を調製する工程。 ＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩを溶解させる水性溶媒として
は、水または含水アルコールなどの水とアルコールとの
混合溶媒を例示することができる。このような水性溶媒
にＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩを溶解させ、これに水酸化カ
ルシウム水溶液（または懸濁液）を加えてｐＨを１０〜
１２、好ましくは１１前後に調整し、１０〜３０℃で１
〜３時間かきまぜてシアノエチル基を除去し、ＡＺＴ−
Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩を調製する。

【００１９】得られた反応液のｐＨを６〜８の中性付近
に調整後、上記ＡあるいはＢ工程の場合と同様に吸着樹
脂を用いたカラムクロマトグラフィ−処理に付すことに
よりＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩を精製することが
できる。このようにして得られたＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカ
ルシウム塩の水溶液にアルコールを添加してＡＺＴ−Ｐ
−ＤＤＩカルシウム塩を沈殿させ、この沈殿物を乾燥す
ることにより固体状のＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩
を得ることができる。添加するアルコールとしては、メ
タノール、エタノール、プロパノールなどの炭素数１〜
５程度のものを使用することができる。アルコール添加
により得られた沈殿物を粉末化し、必要により水への溶
解、アルコール沈殿、粉末化を数回繰り返した後、１０
〜８０℃程度の温度条件下で通常の乾燥処理（通風乾
燥、減圧乾燥、加熱乾燥など）を施して固体状のＡＺＴ
−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩を得ることができる。

【００２０】また、上記フローチャートで示した方法と
は別に、簡便な方法により既存のＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩの
アンモニウム塩をＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのカルシウム塩に
変換することによりＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのカルシウム塩
を調製することもできる。すなわち、ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤ
Ｉのアンモニウム塩を水などの水性溶媒に溶解し、
（イ）この水溶液を陰イオン交換樹脂と接触させた後、
０．０３〜０．３Ｍの塩化カルシウム水溶液を用いてＡ
ＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのカルシウム塩を溶出するか、（ロ）
この水溶液に塩化カルシウムのアルコール溶液を添加し
てＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのカルシウム塩を沈殿させるか、
いずれかの方法により行うことができる。

【００２１】こうして得られたＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカル
シウム塩は、後述の試験例の結果から明らかなように、
優れた抗ＨＩＶ活性を有し、安全性が高く、かつ固体状
態もしくは溶液状態での物理化学的な安定性に優れてい
る。従って、本発明のＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのカルシウム
塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＲＮＡウイ
ルス、特にＨＩＶなどのレトロウイルスの感染の予防ま
たは治療に有用であり、ウイルスの感染の予防または治
療のため（特にエイズ治療のため）、経口、経腸、非経
口、局所投与などのいずれの経路によってもヒトに投与
することができる。投与量は、患者の年齢、病態、体重
などに応じ適宜決定されるが、通常は１日当たり０．０
１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１０
０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内から選ばれ、一回または複数
回に分けて投与される。

【００２２】本発明の医薬組成物は、通常医薬に使用さ
れる賦形剤、その他の添加剤を通常の配合割合で含むも
のとして調製し、かつ使用するのが一般的である。これ
らの例として、固体状のものとしては、乳糖、カオリ
ン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タル
ク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げられ、
液体状のものとしては、グリセリン、落花生油、ポリビ
ニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルア
ルコール、プロピレングリコール、水などが挙げられ
る。

【００２３】組成物の剤形としては任意の形態を採るこ
とができ、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル化剤、
坐剤、トローチ剤などの固形製剤、シロップ、乳液、軟
ゼラチンカプセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレ
ー、注射などの液状製剤が挙げられる。

【００２４】

【実施例】以下、実施例および試験例でもって本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって何ら限
定されるものではない。例１ ：ＡＺＴ−ＤＣＥＰの調製 ＡＺＴ ２１５ｇ（８０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
１．６Ｌに加え、１０℃以下に冷却し、さらにオキシ塩
化りん１４７ｍｌを加えて２０〜２５℃で４時間かきま
ぜてＡＺＴ−ＤＣＰを合成した（収率約９０％）。この
反応液にエチレンシアノヒドリン（β−シアノエタノー
ル）３５２ｍｌを加え、ピリジン８００ｍｌを５℃以下
に冷却しながら滴下し、更に１時間かきまぜてＡＺＴ−
ＤＣＥＰを合成した。反応液に水を加えてかき混ぜた
後、濃縮してアセトニトリルおよびピリジンを留去し
た。残留物に水を加えて溶解させ、全量を１６Ｌとし、
これを吸着樹脂ＨＰ２０（三菱化学）カラムに吸着さ
せ、水洗（４０Ｌ）後、１０％エタノール（８０Ｌ）お
よび２０％エタノール（２００Ｌ）で溶出した。ＨＰＬ
Ｃ純度９８％以上の分画を集めて濃縮し、ＡＺＴ−ＤＣ
ＥＰ２４５ｇ（収率６７％）を得た。 ＦＡＢ Ｍａｓｓ：４５４（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：１１．３４（ｓ，１Ｈ），
７．４７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３
（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｔ，Ｊ＝
７．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８〜４．１９
（ｍ，６Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），
２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７
９（ｓ，３Ｈ）

【００２５】例２：ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのカルシウム塩
〔（ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩ）₂ Ｃａ〕の 調製 （１）ＡＺＴ−ＣＥＰ・ＴＥＡの調製 ＡＺＴ−ＤＣＥＰ ２４５ｇ（５４０ｍｍｏｌ）の水溶
液へトリエチルアミンを加え、ｐＨ１１に調整しながら
室温で３０分間かきまぜた後、濃縮し、ＡＺＴ−ＣＥＰ
・ＴＥＡ２７０ｇ（５３８ｍｍｏｌ 収率６７％）を得
た。 ＦＡＢ Ｍａｓｓ：５０２（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：１１．３０（ｓ，１Ｈ），
１０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．
０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１
Ｈ），４．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．３，３．８Ｈｚ，１
Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），
３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ），
３．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．７５
（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１
Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１．
０Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９
Ｈ）

【００２６】（２）ＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩの調製 ＡＺＴ−ＣＥＰ・ＴＥＡ ２５１ｇ（５００ｍｍｏｌ）
のピリジン溶液（２．５Ｌ）にトシルクロライド１９０
ｇを加え、室温で１５分間かきまぜ、１−メチルイミダ
ゾール１７５ｍｌを加え、室温で１５分間かきまぜた
後、ＤＤＩ １３０ｇを加え、室温で一夜かきまぜてＡ
ＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩを合成した。反応液に水を加えて
かきまぜた後、濃縮してピリジンを留去し、残留物に水
を加えて溶解させた。この溶液を吸着樹脂ＨＰ２０（５
Ｌ）カラムに吸着させ、水洗（１０Ｌ）後、１０％エタ
ノール（５０Ｌ）、２０％エタノール（１００Ｌ）およ
び３０％エタノール（２５Ｌ）で溶出し、ＨＰＬＣで純
度９５％以上の画分を濃縮し、ＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩ
１４０ｇ（２２６ｍｍｏｌ 収率４５％）を得た。 ＦＡＢ Ｍａｓｓ：６１９（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：１２．３５（ｂｒｓ，１
Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝
１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．
２４（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），４．４４
（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２９〜４．
１２（ｍ，６Ｈ），３．９８ （ｍ，１Ｈ），２．８９
（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．２７（ｍ，４Ｈ），２．
１６〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝２．
９Ｈｚ，３Ｈ）

【００２７】（３）ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩の
調製 ＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩ １４０ｇ（２２６ｍｍｏｌ）
をＣａ（ＯＨ）₂ 水溶液に加え、ｐＨ１０〜１１に調整
しながら室温で１時間かきまぜた後、ｐＨ７．０に調整
し、吸着樹脂ＨＰ２０（５Ｌ）カラムに吸着させた。水
洗（５Ｌ）後、５％エタノール（１２５Ｌ）で溶出し、
ＨＰＬＣで純度９８％以上の画分を濃縮した。この濃縮
液へかき混ぜながらエタノールを加えて沈殿させ、沈殿
を粉末化させた後、ろ取した。ろ取した沈殿に水を加え
て溶解させ、エタノールを加えて再び沈殿、粉末化させ
た後、ろ取し、８０℃で８時間減圧乾燥し、ＡＺＴ−Ｐ
−ＤＤＩカルシウム塩 １１４ｇ（１９５ｍｏｌ 収率
３７％）を得た。

【００２８】ＦＡＢ Ｍａｓｓ：６０４（Ｍ＋Ｃ
ａ）⁺ ，１１６９（２Ｍ＋Ｃａ＋Ｈ）⁺ ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）：８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５
（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄｏ
ｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔ，Ｊ＝６．８，２．
９Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１
Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｏｕｂｌｅ
ｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔ，Ｊ＝６．８，４．４Ｈｚ，
１Ｈ），４．１２（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌ
ｅｔ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６〜
３．９７（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５
７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２８
（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，
３Ｈ）

【００２９】例３：ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩアンモニウム塩
からＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩の調製 ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩアンモニウム塩２ｇを水２ｍｌに溶
解し、これに塩化カルシウム０. ５ｇを水１ｍｌに溶解
させた液を添加後、かきまぜながらエタノール５０ｍｌ
を添加した。生じた沈殿をろ取し、得られた沈殿に水を
加えて溶解後、かきまぜながらエタノールを添加して再
び沈殿させた。沈殿をろ取し、減圧下８０℃で４時間乾
燥させてＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのカルシウム塩１．６ｇを
得た。得られたＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのカルシウムの定量
値（含量）は３. ３９％であり、理論値３. ４３％とほ
ぼ一致した。

【００３０】試験例１：固体状態における安定性試験 ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのカルシウム塩と同アンモニウム塩
を２５℃、７５％ＲＨおよび４０℃、７５％ＲＨの条件
下に保存し、経時的に純度をＨＰＬＣにより測定した。
その結果、表１及び表２に示すように、ＡＺＴ−Ｐ−Ｄ
ＤＩのカルシウム塩は、同アンモニウム塩に比べ、固体
状態での安定性が極めて高いことが判明した。

【表１】

【表２】

【００３１】試験例２：溶液中での安定性試験 ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのカルシウム塩および同アンモニウ
ム塩につき、それぞれの１％（ｗ／ｖ）水溶液を調製
し、４０℃にて保存し、経時的にその純度をＨＰＬＣで
測定した。その結果、表３に示すように、ＡＺＴ−Ｐ−
ＤＤＩのカルシウム塩は、同アンモニウム塩に比べて水
溶液中での安定性が極めて高いことが判明した。

【表３】

【００３２】試験例３：薬理試験 ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのカルシウム塩と同アンモニウム塩
について、抗ＨＩＶ活性及び細胞毒性を常法に従って試
験した結果、両者はほぼ同等で差を見いだすことができ
なかった。

【００３３】

【発明の効果】本発明のＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのカルシウ
ム塩は、優れた抗ウイルス活性と安全性を有し、かつ物
理化学的にも安定であるため、抗ＨＩＶ剤等の医薬品と
して有用である。また、本発明のＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩの
カルシウム塩の製造法、精製法、合成中間体及びその製
造法は、従来の方法の欠点を克服でき、工業的規模での
大量生産に好適なものである。さらに、ＡＺＴ−Ｐ−Ｄ
ＤＩアンモニウム塩からＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム
塩を製造する方法は、きわめて簡便な方法で本発明のＡ
ＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩を導くことができるた
め、既存のＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩアンモニウム塩の有効利
用が可能である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下式で表される３′−アジド−３′−デオ
   キシチミジル−（５′，５′）−２′，３′−ジデオキ
   シ−５′−イノシン酸（ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩ）カルシウ
   ム塩。 【化１】
2. 【請求項２】ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩を有効成
   分として含有する医薬組成物。
3. 【請求項３】抗ＨＩＶ剤である、請求項２記載の医薬組
   成物。
4. 【請求項４】経口投与形態である、請求項２記載の医薬
   組成物。
5. 【請求項５】下式で表される３′−アジド−３′−デオ
   キシチミジンジシアノエチルりん酸（ＡＺＴ−ＤＣＥ
   Ｐ）。 【化２】
6. 【請求項６】３′−アジド−３′−デオキシチミジン
   （ＡＺＴ）とオキシ塩化りんとを反応させてＡＺＴジク
   ロロりん酸（ＡＺＴ−ＤＣＰ）を調製し、得られたＡＺ
   Ｔ−ＤＣＰとエチレンシアノヒドリンとを反応させてＡ
   ＺＴ−ＤＣＥＰを得ることを特徴とする、ＡＺＴ−ＤＣ
   ＥＰの製造法。
7. 【請求項７】下記のＡ〜Ｃ工程を順次行うことを特徴と
   するＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩の製造法： Ａ工程：ＡＺＴ−ＤＣＥＰを水性溶媒に溶解し、トリエ
   チルアミンを加えてｐＨ１０〜１２に調整してＡＺＴシ
   アノエチルりん酸トリエチルアンモニウム塩（ＡＺＴ−
   ＣＥＰ・ＴＥＡ）を調製する工程 Ｂ工程：ＡＺＴ−ＣＥＰ・ＴＥＡと２′，３′−ジデオ
   キシイノシン（ＤＤＩ）を縮合剤を用いて反応させてＡ
   ＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのシアノエチルりん酸トリエステル
   （ＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩ）を調製する工程 Ｃ工程：ＡＺＴ−ＣＥＰ−ＤＤＩを水性溶媒に溶解し、
   水酸化カルシウム水溶液（または懸濁液）を加えｐＨ１
   ０〜１２に調整してＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩を
   調製する工程。
8. 【請求項８】吸着樹脂を用いてＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカル
   シウム塩を精製することを特徴とするＡＺＴ−Ｐ−ＤＤ
   Ｉカルシウム塩の精製方法。
9. 【請求項９】ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩の水溶液
   にアルコールを添加してＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム
   塩を沈殿させ、この沈殿物を乾燥して固体状のＡＺＴ−
   Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩を得ることを特徴とする固体状
   ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム塩の製造法。
10. 【請求項１０】ＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのアンモニウム塩を
    水性溶媒に溶解し、（イ）この水溶液を陰イオン交換樹
    脂と接触させた後、塩化カルシウム溶液を用いてＡＺＴ
    −Ｐ−ＤＤＩのカルシウム塩を溶出するか、（ロ）この
    水溶液に塩化カルシウムのアルコール溶液を添加してＡ
    ＺＴ−Ｐ−ＤＤＩのカルシウム塩を沈殿させる、いずれ
    かの方法により行うことを特徴とするＡＺＴ−Ｐ−ＤＤ
    Ｉアンモニウム塩からのＡＺＴ−Ｐ−ＤＤＩカルシウム
    塩の製造法。