JP2897232B2 - １Ｈ―ピラゾロ〔３，４―ｂ〕ピラジン誘導体および該化合物を含有する抗腫瘍剤 - Google Patents
１Ｈ―ピラゾロ〔３，４―ｂ〕ピラジン誘導体および該化合物を含有する抗腫瘍剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、下記式（１） 〔但し、R1は水素原子、メチル基又はエチル基を示す。
R2は炭素数３〜８のアルキル基、フェニル基、又はハロ
ゲン原子，炭素数１〜６のアルキル基，炭素数１〜４の
アルコキシ基，カルボキシル基もしくはカルベトキシル
基を有するフェニル基を示す。〕 で示される新規な５−（Ｎ−置換アミノ）メチル−又は
５−（N,N−ジ置換アミノ）メチル−1H−ピラゾロ〔3,4
−ｂ〕ピラジン誘導体及び該新規化合物を有効成分とす
る抗腫瘍剤に関する。
R2は炭素数３〜８のアルキル基、フェニル基、又はハロ
ゲン原子，炭素数１〜６のアルキル基，炭素数１〜４の
アルコキシ基，カルボキシル基もしくはカルベトキシル
基を有するフェニル基を示す。〕 で示される新規な５−（Ｎ−置換アミノ）メチル−又は
５−（N,N−ジ置換アミノ）メチル−1H−ピラゾロ〔3,4
−ｂ〕ピラジン誘導体及び該新規化合物を有効成分とす
る抗腫瘍剤に関する。
従来の技術及び発明が解決しようとする課題 癌の化学療法剤にはアルキル化剤、ホルモン剤、植物
アルカロイド、抗生物質、代謝拮抗剤などがあるが、代
謝拮抗剤を除いてはいずれも毒性が強く、LD50は数mg/k
gから数十mg/kgである。また、アルキル化剤、植物アル
カロイドには投与することにより２次癌の誘発も認めら
れている。代謝拮抗剤も5FUの誘導体によるゾロ製品が
ほとんどで、耐性問題が重視されている。従って、新規
な制癌剤の開発が強く望まれており、特に、作用は比較
的穏やかで、毒性が低い代謝拮抗剤の中での新しい制癌
剤の開発に期待が集められている。
アルカロイド、抗生物質、代謝拮抗剤などがあるが、代
謝拮抗剤を除いてはいずれも毒性が強く、LD50は数mg/k
gから数十mg/kgである。また、アルキル化剤、植物アル
カロイドには投与することにより２次癌の誘発も認めら
れている。代謝拮抗剤も5FUの誘導体によるゾロ製品が
ほとんどで、耐性問題が重視されている。従って、新規
な制癌剤の開発が強く望まれており、特に、作用は比較
的穏やかで、毒性が低い代謝拮抗剤の中での新しい制癌
剤の開発に期待が集められている。
本発明者らも、かかる制癌剤への要望の点から、先に
特定の1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体を有効
成分とする抗腫瘍剤を提案してきている（特開昭58−13
5810,135887,180485,180486,208275,208293,59−62592,
60−56981,181016,181087,62−273979,63−17882号公
報）が、更に優れた抗腫瘍作用を持ち、低毒性で抗腫瘍
剤として有効に使用される物質が望まれている。
特定の1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体を有効
成分とする抗腫瘍剤を提案してきている（特開昭58−13
5810,135887,180485,180486,208275,208293,59−62592,
60−56981,181016,181087,62−273979,63−17882号公
報）が、更に優れた抗腫瘍作用を持ち、低毒性で抗腫瘍
剤として有効に使用される物質が望まれている。
課題を解決するための手段及び作用 本発明者は、上記要望に応え、比較的毒性が低く、優
れた抗腫瘍活性を有する物質について鋭意検討を行なっ
た結果、1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン−５−カル
ボキシアルデヒド誘導体にアミンを反応させて得られる
５−（Ｎ−置換イミノ）メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−
ｂ〕ピラジン誘導体を還元することにより、後述する種
々の新規化合物５−（Ｎ−置換アミノ）メチル−1H−ピ
ラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体が得られ、また、こ
れをアルキル化することにより、新規５−（N,N−ジ置
換アミノ）メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン
誘導体が得られることを見い出すと共に、これらの新規
化合物がいずれも優れた抗腫瘍作用を有し、しかも比較
的低毒性であり、抗腫瘍剤として効果的に使用し得るこ
とを知見し、本発明をなすに至ったものである。
れた抗腫瘍活性を有する物質について鋭意検討を行なっ
た結果、1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン−５−カル
ボキシアルデヒド誘導体にアミンを反応させて得られる
５−（Ｎ−置換イミノ）メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−
ｂ〕ピラジン誘導体を還元することにより、後述する種
々の新規化合物５−（Ｎ−置換アミノ）メチル−1H−ピ
ラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体が得られ、また、こ
れをアルキル化することにより、新規５−（N,N−ジ置
換アミノ）メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン
誘導体が得られることを見い出すと共に、これらの新規
化合物がいずれも優れた抗腫瘍作用を有し、しかも比較
的低毒性であり、抗腫瘍剤として効果的に使用し得るこ
とを知見し、本発明をなすに至ったものである。
従って、本発明は、下記式（１） 〔但し、R1は水素原子、メチル基又はエチル基を示す。
R2は炭素数３〜８のアルキル基、フェニル基、又はハロ
ゲン原子，炭素数１〜６のアルキル基，炭素数１〜４の
アルコキシ基，カルボキシル基もしくはカルベトキシル
基を有するフェニル基を示す。〕 で示される５−（Ｎ−置換アミノ）メチル−又は５−
（N,N−ジ置換アミノ）メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−
ｂ〕ピラジン誘導体およびこの新規化合物を有効成分と
する抗腫瘍剤を提供するものである。
R2は炭素数３〜８のアルキル基、フェニル基、又はハロ
ゲン原子，炭素数１〜６のアルキル基，炭素数１〜４の
アルコキシ基，カルボキシル基もしくはカルベトキシル
基を有するフェニル基を示す。〕 で示される５−（Ｎ−置換アミノ）メチル−又は５−
（N,N−ジ置換アミノ）メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−
ｂ〕ピラジン誘導体およびこの新規化合物を有効成分と
する抗腫瘍剤を提供するものである。
以下、本発明につき更に詳しく説明する。
本発明に係る新規化合物５−（Ｎ−置換アミノ）メチ
ル−又は又は５−（N,N−ジ置換アミノ）メチル−1H−
ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体は、上述した
（１）式、即ち で示される化学構造式を示す化合物である。
ル−又は又は５−（N,N−ジ置換アミノ）メチル−1H−
ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体は、上述した
（１）式、即ち で示される化学構造式を示す化合物である。
ここで、R1は水素原子、メチル基又はエチル基を示
す。また、R2はアルキル基（CnH2n+1:n＝３〜８）、フ
ェニル基、又はハロゲン原子（Cl,Br），アルキル基（C
nH2n+1:n＝１〜６），アルコキシ基（OCnH2n+1:n＝１〜
４），カルボキシル基もしくはカルベトキシル基を有す
るフェニル基を示す。
す。また、R2はアルキル基（CnH2n+1:n＝３〜８）、フ
ェニル基、又はハロゲン原子（Cl,Br），アルキル基（C
nH2n+1:n＝１〜６），アルコキシ基（OCnH2n+1:n＝１〜
４），カルボキシル基もしくはカルベトキシル基を有す
るフェニル基を示す。
上記一般式（１）で示されるＮ−置換アミノメチル体
は、例えば下記反応式Ａに示すように、１−（２−ヒド
ロキシエチル）−4,5−ジアミノピラゾール・HCl（２）
にジイソニトロソアセトン（３）を反応させ、１−（２
−ヒドロキシエチル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラ
ジン−５−カルボキシアルドキシム（４）を合成し、こ
れに亜硝酸ナトリウムを作用させて、１−（２−ヒドロ
キシエチル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン−５
−カルボキシアルデヒド（５）を合成し、更に、アミン
誘導体を反応させて５−（Ｎ−置換イミノ）メチル−1H
−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体（６）を合成
し、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより合成
することができる。
は、例えば下記反応式Ａに示すように、１−（２−ヒド
ロキシエチル）−4,5−ジアミノピラゾール・HCl（２）
にジイソニトロソアセトン（３）を反応させ、１−（２
−ヒドロキシエチル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラ
ジン−５−カルボキシアルドキシム（４）を合成し、こ
れに亜硝酸ナトリウムを作用させて、１−（２−ヒドロ
キシエチル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン−５
−カルボキシアルデヒド（５）を合成し、更に、アミン
誘導体を反応させて５−（Ｎ−置換イミノ）メチル−1H
−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体（６）を合成
し、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより合成
することができる。
また、N,N−ジ置換アミノメチル体は、Ｎ−置換メチ
ル体にヨウ化アルキルあるいは臭化アルキルを反応させ
ることにより合成することができる。なお、Ｎ−置換−
Ｎ−メチルアミノメチル体についてはシアノ水素化ホウ
素ナトリウムの存在下、ホルムアルデヒドを反応させる
ことにより合成することができる。
ル体にヨウ化アルキルあるいは臭化アルキルを反応させ
ることにより合成することができる。なお、Ｎ−置換−
Ｎ−メチルアミノメチル体についてはシアノ水素化ホウ
素ナトリウムの存在下、ホルムアルデヒドを反応させる
ことにより合成することができる。
前記（１）式の化合物は優れた抗腫瘍作用を有し、癌
化細胞の増殖を抑制するため、抗腫瘍剤として有効に使
用される。
化細胞の増殖を抑制するため、抗腫瘍剤として有効に使
用される。
なお、（１）式の化合物を抗腫瘍剤として用いる場
合、（１）式において、R2はアルキル基が直鎖CnH2n+1
（但し、ｎ＝３〜８）のもの、フェニル基の場合に置換
基のハロゲン原子がClまたはBrのもの、アルキル基がCn
H2n+1（但し、ｎ＝１〜６）のもの、アルコキシ基がOCn
H2n+1（但し、ｎ＝１〜４）のものが好ましい。
合、（１）式において、R2はアルキル基が直鎖CnH2n+1
（但し、ｎ＝３〜８）のもの、フェニル基の場合に置換
基のハロゲン原子がClまたはBrのもの、アルキル基がCn
H2n+1（但し、ｎ＝１〜６）のもの、アルコキシ基がOCn
H2n+1（但し、ｎ＝１〜４）のものが好ましい。
本発明に係る抗腫瘍剤は（１）式の化合物を有効成分
とするもので、これら（１）の化合物は単独でまたは必
要により他の医薬成分と併用して静脈内注射、皮下注
射、経口投与、座剤による直腸投与等の方法で投与され
る。その投与量は投与経路、投与回数により異なり、ま
た症状の軽重等に依存して広範囲に変えることができる
が、一般には治療的有効投与量は１日当り体重1kgにつ
き、本発明有効成分１〜50mgである。
とするもので、これら（１）の化合物は単独でまたは必
要により他の医薬成分と併用して静脈内注射、皮下注
射、経口投与、座剤による直腸投与等の方法で投与され
る。その投与量は投与経路、投与回数により異なり、ま
た症状の軽重等に依存して広範囲に変えることができる
が、一般には治療的有効投与量は１日当り体重1kgにつ
き、本発明有効成分１〜50mgである。
本発明における抗腫瘍剤は一般式（１）で表される化
合物の有効量に適当量の無毒性担体を配合し、任意慣用
の製剤方法を用いて投与用に調製することができる。即
ち、経口投与用に調製する場合は、軟カプセル、硬カプ
セル、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、有効成分持続的開
放剤、液剤、懸濁剤等に調製され、非経口投与する場合
は、注射剤、点滴剤、座薬等に調製される。この場合、
製剤化するに際しては、無毒性担体、例えばアルコー
ル、エステル類、ポリエチレングリコール誘導体、ソル
ビタン脂肪酸エステル類、硫酸化脂肪アルコール、ソル
ビット、トラガントガム、ポリビニルピロリドン等の結
合剤、蔗糖、乳糖、デンプン、結晶セルロース、マンニ
ット、軽質無水ケイ酸、アルミン酸マグネシウム、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成メタケイ酸アルミ
ニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸
水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬
化油等の潤沢油、食塩、サッカリン、オレンジ油、カン
ゾウエキス、クエン酸、ブドウ糖、メントール、ユーカ
リ油、リンゴ酸等の矯味剤、矯臭剤、ココナッツ油、オ
リーブ油、ゴマ油、落花生油、乳酸カルシウム、ベニバ
ナ油、大豆リン脂質等の懸濁剤、潤滑油、酢酸フタル酸
セルロース（CAP）等のセルロース、糖類等の炭水化物
誘導体、アクリル酸メチル−アクリル酸共重合体、メタ
アクリル酸メチル−メタアクリル酸共重合体等のアクリ
ル酸系共重合体、二塩基酸モノエステル類等のポリビニ
ル誘導体、その他の皮膜形成剤、コーティング剤等の成
分を用いて慣用の方法で調製され、使用に供される。な
お、粘膜適用の製剤、特に座剤を調製する場合には、基
剤としてカカオ脂、ラウリン脂、ポリエチレングリコー
ル、グリセロゼラチン、ステアリン酸ナトリウム、また
はそれらの混合物が用いられる。更に、注射剤も慣用の
方法によって調製されるが、注射用蒸留水に懸濁あるい
は乳化させる方法を採用する場合は、懸濁化剤として、
ソルビットシロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム
ゲル等が使用でき、また乳化剤としてモノオレイン酸ソ
ルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、レシチン
等を使用できる。
合物の有効量に適当量の無毒性担体を配合し、任意慣用
の製剤方法を用いて投与用に調製することができる。即
ち、経口投与用に調製する場合は、軟カプセル、硬カプ
セル、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、有効成分持続的開
放剤、液剤、懸濁剤等に調製され、非経口投与する場合
は、注射剤、点滴剤、座薬等に調製される。この場合、
製剤化するに際しては、無毒性担体、例えばアルコー
ル、エステル類、ポリエチレングリコール誘導体、ソル
ビタン脂肪酸エステル類、硫酸化脂肪アルコール、ソル
ビット、トラガントガム、ポリビニルピロリドン等の結
合剤、蔗糖、乳糖、デンプン、結晶セルロース、マンニ
ット、軽質無水ケイ酸、アルミン酸マグネシウム、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成メタケイ酸アルミ
ニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸
水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬
化油等の潤沢油、食塩、サッカリン、オレンジ油、カン
ゾウエキス、クエン酸、ブドウ糖、メントール、ユーカ
リ油、リンゴ酸等の矯味剤、矯臭剤、ココナッツ油、オ
リーブ油、ゴマ油、落花生油、乳酸カルシウム、ベニバ
ナ油、大豆リン脂質等の懸濁剤、潤滑油、酢酸フタル酸
セルロース（CAP）等のセルロース、糖類等の炭水化物
誘導体、アクリル酸メチル−アクリル酸共重合体、メタ
アクリル酸メチル−メタアクリル酸共重合体等のアクリ
ル酸系共重合体、二塩基酸モノエステル類等のポリビニ
ル誘導体、その他の皮膜形成剤、コーティング剤等の成
分を用いて慣用の方法で調製され、使用に供される。な
お、粘膜適用の製剤、特に座剤を調製する場合には、基
剤としてカカオ脂、ラウリン脂、ポリエチレングリコー
ル、グリセロゼラチン、ステアリン酸ナトリウム、また
はそれらの混合物が用いられる。更に、注射剤も慣用の
方法によって調製されるが、注射用蒸留水に懸濁あるい
は乳化させる方法を採用する場合は、懸濁化剤として、
ソルビットシロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム
ゲル等が使用でき、また乳化剤としてモノオレイン酸ソ
ルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、レシチン
等を使用できる。
発明の効果 本発明の新規化合物は抗腫瘍作用を有するので、抗腫
瘍剤として有用であり、この新規化合物を有効成分とす
る抗腫瘍剤はこのように優れた抗腫瘍活性を有する上、
比較的低毒性であり、固形癌に対しても有効である。
瘍剤として有用であり、この新規化合物を有効成分とす
る抗腫瘍剤はこのように優れた抗腫瘍活性を有する上、
比較的低毒性であり、固形癌に対しても有効である。
次に、本発明化合物の製造例を示す。
〔製造例１〕 １−（２−ヒドロキシエチル）−4,5−ジアミノピラ
ゾール・HCl 35.7gをメタノール150mlに溶解し、これ
にメタノール50mlに溶解したジイソニトロソアセトン2
3.2gを加える。24時間室温で放置した後、析出した結晶
を濾取すると１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−ピラ
ゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン−５−カルボキシアルドキシ
ム24.8g（60％）が得られる。この化合物20.7gを濃塩酸
200mlまたは50％〜60％硫酸100mlに溶解し、氷冷下、亜
硝酸ナトリウム10gを加える。添加後、氷水200mlで希釈
し、クロロホルム1000mlで抽出すると１−（２−ヒドロ
キシエチル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン−５
−カルボキシアルデヒド16.4g（92％）が得られる。こ
の化合物1.92gをメタノール50mlに溶解し、ヘキシルア
ミン1.52gを加え、水浴上で２時間還流する。反応後、
メタノール50mlを加え、水素化ホウ素ナトリウム0.40g
を加え、１時間還流する。その後、メタノールを留去
し、クロロホルム50mlに溶解し、水洗する。クロロホル
ムを留去し、残渣をエタノールから再結晶して、５−ヘ
キシルアミノメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−
1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン（無色針状結晶，融
点52〜53℃）2.80g（65％）が得られる。機器分析デー
タは第２表に示す。
ゾール・HCl 35.7gをメタノール150mlに溶解し、これ
にメタノール50mlに溶解したジイソニトロソアセトン2
3.2gを加える。24時間室温で放置した後、析出した結晶
を濾取すると１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−ピラ
ゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン−５−カルボキシアルドキシ
ム24.8g（60％）が得られる。この化合物20.7gを濃塩酸
200mlまたは50％〜60％硫酸100mlに溶解し、氷冷下、亜
硝酸ナトリウム10gを加える。添加後、氷水200mlで希釈
し、クロロホルム1000mlで抽出すると１−（２−ヒドロ
キシエチル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン−５
−カルボキシアルデヒド16.4g（92％）が得られる。こ
の化合物1.92gをメタノール50mlに溶解し、ヘキシルア
ミン1.52gを加え、水浴上で２時間還流する。反応後、
メタノール50mlを加え、水素化ホウ素ナトリウム0.40g
を加え、１時間還流する。その後、メタノールを留去
し、クロロホルム50mlに溶解し、水洗する。クロロホル
ムを留去し、残渣をエタノールから再結晶して、５−ヘ
キシルアミノメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−
1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン（無色針状結晶，融
点52〜53℃）2.80g（65％）が得られる。機器分析デー
タは第２表に示す。
〔製造例２〜13〕 製造例１と同様にして１−（２−ヒドロキシエチル）
−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン−５−カルボキシ
アルデヒドを合成し、これに第１表に示す各種アミンを
反応させる。ついで、水素化ホウ素ナトリウムで還元す
ると第１表に示す５−（Ｎ−置換アミノ）メチル−１−
（２−ヒドロキシエチル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕
ピラジン誘導体が得られる。融点、性状、並びに機器分
析データは第２表に示す。
−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン−５−カルボキシ
アルデヒドを合成し、これに第１表に示す各種アミンを
反応させる。ついで、水素化ホウ素ナトリウムで還元す
ると第１表に示す５−（Ｎ−置換アミノ）メチル−１−
（２−ヒドロキシエチル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕
ピラジン誘導体が得られる。融点、性状、並びに機器分
析データは第２表に示す。
〔製造例14〕 製造例９で合成した５−（４−クロロフェニルアミ
ノ）メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−ピラ
ゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン3.04gをアセトニトリル125ml
に溶解し、これに35％ホルムアルデヒド16.5ml、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム3.8g、酢酸2.5mlを加え、室温
で２時間反応させる。アセトニトリルを減圧留去後、ク
ロロホルム50mlを加え、クロロホルム層を1N NaOHで洗
浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロロホルム
を留去する。残渣をベンゼン＋ヘキサン（1:1）から再
結晶すると、５−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
メチルアミノ〕メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）
−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン（黄色針状結晶、
融点88〜89℃）2.90g（91％）が得られる。機器データ
は第２表に示す。
ノ）メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−ピラ
ゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン3.04gをアセトニトリル125ml
に溶解し、これに35％ホルムアルデヒド16.5ml、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム3.8g、酢酸2.5mlを加え、室温
で２時間反応させる。アセトニトリルを減圧留去後、ク
ロロホルム50mlを加え、クロロホルム層を1N NaOHで洗
浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロロホルム
を留去する。残渣をベンゼン＋ヘキサン（1:1）から再
結晶すると、５−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
メチルアミノ〕メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）
−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン（黄色針状結晶、
融点88〜89℃）2.90g（91％）が得られる。機器データ
は第２表に示す。
〔製造例15〕 製造例７で合成した５−（４−ブチルフェニルアミ
ノ）メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−ピラ
ゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン3.25gをメタノール100mlに溶
解し、これにメタノール50mlと金属ナトリウム0.5gとを
反応させたものを加える。更に、ヨウ化メチル3.0gを加
え、12時間還流する。反応後、メタノールを留去する。
残渣はクロロホルムに溶かし、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。その後、クロロホルムを留去し、析出
した結晶をベンゼンから再結晶すると、５−〔Ｎ−（４
−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルアミノ〕メチル−１−
（２−ヒドロキシエチル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕
ピラジン（黄色針状結晶、融点68〜71℃）2.34g（69
％）が得られる。機器データは第２図に示す。
ノ）メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−ピラ
ゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン3.25gをメタノール100mlに溶
解し、これにメタノール50mlと金属ナトリウム0.5gとを
反応させたものを加える。更に、ヨウ化メチル3.0gを加
え、12時間還流する。反応後、メタノールを留去する。
残渣はクロロホルムに溶かし、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。その後、クロロホルムを留去し、析出
した結晶をベンゼンから再結晶すると、５−〔Ｎ−（４
−ブチルフェニル）−Ｎ−メチルアミノ〕メチル−１−
（２−ヒドロキシエチル）−1H−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕
ピラジン（黄色針状結晶、融点68〜71℃）2.34g（69
％）が得られる。機器データは第２図に示す。
〔製造例16〕 製造例７で合成した５−（４−ブチルフェニルアミ
ノ）メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−ピラ
ゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン3.25gをエタノール100mlに溶
解し、これにエタノール50mlと金属ナトリウム0.5gとを
反応させたものを加える。更に、臭化エチル3.0gを加
え、12時間還流する。反応後、エタノールを留去する。
残渣はクロロホルムに溶かし、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。その後、クロロホルムを留去し、析出
した結晶をベンゼン＋ヘキサン（1:1）から再結晶する
と、５−〔Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ−エチルア
ミノ〕メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−ピ
ラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン（黄色針状結晶、融点50〜5
2℃）2.40g（68％）が得られる。機器データは第２表に
示す。
ノ）メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−ピラ
ゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン3.25gをエタノール100mlに溶
解し、これにエタノール50mlと金属ナトリウム0.5gとを
反応させたものを加える。更に、臭化エチル3.0gを加
え、12時間還流する。反応後、エタノールを留去する。
残渣はクロロホルムに溶かし、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。その後、クロロホルムを留去し、析出
した結晶をベンゼン＋ヘキサン（1:1）から再結晶する
と、５−〔Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ−エチルア
ミノ〕メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−ピ
ラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン（黄色針状結晶、融点50〜5
2℃）2.40g（68％）が得られる。機器データは第２表に
示す。
第２表（注） 性状 C:無色,Y:黄色,Ly:淡黄色,N:針状,Pr:プリズム状,Sc:
鱗片状 溶媒 H:ヘキサン,B:ベンゼン,M:メタノール,C:クロロホル
ム NMR S:Singlet,BS:Broad−Singlet,D:Doublet,T:Triplet,
M:Maltiplet,Q:Quartet 次に、実験例により本発明化合物の抗腫瘍作用および
LD50を示す。
鱗片状 溶媒 H:ヘキサン,B:ベンゼン,M:メタノール,C:クロロホル
ム NMR S:Singlet,BS:Broad−Singlet,D:Doublet,T:Triplet,
M:Maltiplet,Q:Quartet 次に、実験例により本発明化合物の抗腫瘍作用および
LD50を示す。
〔実験例１〕 1.0×105個/mlのL1210マウス白血病細胞を含む培養液
中にサンプル（前記製造例１〜16の化合物）を最終濃度
が100μg/mlになるように加え、５％炭酸ガスを含む空
気中で37℃,48時間培養した後、生細胞数を測定し、同
様にして測定したコントロールと比較して下記式により
細胞増殖抑制率を調べた。結果は第３表に示す。また、
マウスにおけるLD50についても併記する。
中にサンプル（前記製造例１〜16の化合物）を最終濃度
が100μg/mlになるように加え、５％炭酸ガスを含む空
気中で37℃,48時間培養した後、生細胞数を測定し、同
様にして測定したコントロールと比較して下記式により
細胞増殖抑制率を調べた。結果は第３表に示す。また、
マウスにおけるLD50についても併記する。
癌細胞増殖抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）/A×100 A:コントロールのL1210細胞数 B:試験群のL1210細胞数 なお、培養液としては10％の牛の胎児血清と50μg/ml
のカナマイシンを含むRPMI1640を用いた。
のカナマイシンを含むRPMI1640を用いた。
〔実験例２〕 製造例5,7,8,9,15の化合物につき、下記方法でザルコ
ーマ180に対する抗腫瘍効果（in vivo）を調べた。
ーマ180に対する抗腫瘍効果（in vivo）を調べた。
JCL−ICR6週令、雌マウス（一群６匹）にザルコーマ1
80癌細胞1.0×106個を腹腔内に移植し、24時間後、リピ
オドールに溶解した化合物（100mg/kg）を連続５日間、
腹腔内に投与した。以後、マウスの生存日数を観察し、
生存日数の中央値をその群の生存日数とし、同様にして
求めた対照群（リピオドールのみを連続５日間、腹腔内
に投与）の生存日数を100とし、化合物による延命効果
を観察した。結果を第４表に示す。
80癌細胞1.0×106個を腹腔内に移植し、24時間後、リピ
オドールに溶解した化合物（100mg/kg）を連続５日間、
腹腔内に投与した。以後、マウスの生存日数を観察し、
生存日数の中央値をその群の生存日数とし、同様にして
求めた対照群（リピオドールのみを連続５日間、腹腔内
に投与）の生存日数を100とし、化合物による延命効果
を観察した。結果を第４表に示す。
以下、実施例により本発明抗腫瘍剤の製剤例を示す。
〔実施例１〕 カプセル剤 製造例１の化合物 200g トウモロコシデンプン 150g タルク 80g ステアリン酸マグネシウム 30g 以上を十分混和し、60メッシュの金網を通過せしめて
粒度を調整した後、1000個のゼラチンカプセルに充填す
る。これは１日当り１〜３カプセルを経口投与する。
粒度を調整した後、1000個のゼラチンカプセルに充填す
る。これは１日当り１〜３カプセルを経口投与する。
〔実施例２〕 カプセル剤 製造例１の化合物 180g 無水ケイ酸 150g ステアリン酸マグネシウム 5g 製造例１の化合物をアセトンに溶解し、無水ケイ酸を
加えて分散した後、アセトンを留去し、粒状化する。こ
の粒子を60メッシュの金網を通過せしめ、粒度を調整し
た後、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合してなめ
らかにし、これを1000個のゼラチンカプセルに充填す
る。
加えて分散した後、アセトンを留去し、粒状化する。こ
の粒子を60メッシュの金網を通過せしめ、粒度を調整し
た後、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合してなめ
らかにし、これを1000個のゼラチンカプセルに充填す
る。
〔実施例３〕 錠剤 製造例15の化合物 200g 乳糖 50g トウモロコシデンプン 30g ステアリン酸マグネシウム 5g 上記各成分を混和し、60メッシュの金網を通過せし
め、粒度を調整した後、打錠機を用いて1000個の錠剤を
製造する。これは１日当り１〜３錠を経口投与する。
め、粒度を調整した後、打錠機を用いて1000個の錠剤を
製造する。これは１日当り１〜３錠を経口投与する。
〔実施例４〕 座剤 カカオ脂 1200g 製造例16の化合物 140g カカオ脂を50℃に加熱して溶解し、これに製造例16の
化合物を加えて均一にし、次いで、コンテナーの中に流
し込み、冷却固化させて座剤1000個を製造する。
化合物を加えて均一にし、次いで、コンテナーの中に流
し込み、冷却固化させて座剤1000個を製造する。
〔実施例５〕 注射剤 製造例16の化合物 400mg ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 500mg 注射用蒸留水 全量 10ml 上記の処方に従い、常法により注射剤を調製し、１ア
ンプル2mlずつ充填する。
ンプル2mlずつ充填する。
〔実施例６〕 注射剤 製造例16の化合物 50mg Ｎ−エトキシメチル−５−フルオロウラシル 500mg トリスアミノメタン 800mg 注射用蒸留水 適量 上記の処方に従い、常法により注射剤を調製し、１ア
ンプル5mlずつ充填する。
ンプル5mlずつ充填する。
Claims (2)
- 【請求項１】下記式（１） 〔但し、R1は水素原子、メチル基又はエチル基を示す。
R2は炭素数３〜８のアルキル基、フェニル基、又はハロ
ゲン原子，炭素数１〜６のアルキル基，炭素数１〜４の
アルコキシ基，カルボキシル基もしくはカルベトキシル
基を有するフェニル基を示す。〕 で示される５−（Ｎ−置換アミノ）メチル−又は５−
（N,N−ジ置換アミノ）メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−
ｂ〕ピラジン誘導体。 - 【請求項２】請求項１記載の５−（Ｎ−置換アミノ）メ
チル−又は５−（N,N−ジ置換アミノ）メチル−1H−ピ
ラゾロ〔3,4−ｂ〕ピラジン誘導体を有効成分とする抗
腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32735488A JP2897232B2 (ja) | 1988-12-23 | 1988-12-23 | １Ｈ―ピラゾロ〔３，４―ｂ〕ピラジン誘導体および該化合物を含有する抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32735488A JP2897232B2 (ja) | 1988-12-23 | 1988-12-23 | １Ｈ―ピラゾロ〔３，４―ｂ〕ピラジン誘導体および該化合物を含有する抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02172988A JPH02172988A (ja) | 1990-07-04 |
| JP2897232B2 true JP2897232B2 (ja) | 1999-05-31 |
Family
ID=18198205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32735488A Expired - Fee Related JP2897232B2 (ja) | 1988-12-23 | 1988-12-23 | １Ｈ―ピラゾロ〔３，４―ｂ〕ピラジン誘導体および該化合物を含有する抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2897232B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4234885A1 (de) * | 1992-10-16 | 1994-04-21 | Wella Ag | Verfahren zur Herstellung von 4,5-Diaminopyrazol-Derivaten, deren Verwendung zum Färben von Haaren sowie neue Pyrazol-Derivate |
-
1988
- 1988-12-23 JP JP32735488A patent/JP2897232B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02172988A (ja) | 1990-07-04 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |