JPS62187457A - ６，６′−メチレン−ビス（２，２−ジメチル−４−メタンスルホン酸−１，２−ジヒドロキノリン）の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、６．６′−メチレン−ビス（２゜２．４−
）ツメチル−１，２−ジヒドロキノリン）（ＭＴ　Ｄ　
Ｑ）の水溶性誘導体の製法に関する。特に、本発明はＭ
ＴＤＱの七ノー及びジスルホン酸誘導体のアルカリ金属
塩及びモノ−及びジスルホンアミド誘導体の製法に関す
る。

６．６′−メチレン−ビス（２，２，４４リメチル−１
，２−ジヒドロキノリン）及びその二量体（メチレン架
橋を介して連結された３個のイソキノリンユニットから
なる分子という）及び二量体（メチレン架橋を介して連
結された４個のイソキノリンユニットからなる分子をい
う）誘導体（以後、二量体及び二量体を含めてＭＴＤＱ
と云う）は悪性腫瘍組織の放射線感受性を増加し、かつ
放射線不感受性の、又は放射線感受性が十分でない腫瘍
の治療に使用して良い結果が得られることがハンガリー
特許第１６２３５８号及びドイツ特許第２２４３７７７
号及び米国特許第４０２５６３１号に開示されている。

ＭＴＤ・Ｑを用いると、放射線感受性の腫瘍をより少い
放射線線量（少くとも５０％減）で治療して同ｑ効果が
達成される。

ＭＴＤＱの治療活性及び毒性が下記の文献に開示されて
いる： Ｐｏ１ｌａｋ等：　５ｔｒａｈｌｅｎｔｈｅｒａｐｉｅ
、　１５４　（１９７Ｂ）　４９９−５０２．　Ｎａ　
２　；　ｒ’ａ１１．＋ｒｋ等：　Ａｃｔｓ　Ｒａｄｉ
ｏｌｏｇｉｃａＯｎｃｏｌｏｇｙ、　１８　（１９７９
）　、分冊２　、９７−１０２　；　　Ｅｒｄｅｌｙｉ
等： ５ｔｒａｈｌｅｎｔｈｅｒａｐｉｅ、　　１５６　（１
９８０）、　　１９Ｂ−２００、Ｎａ３：Ｈａｌｌ等：
　Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　Ｂｉｏｌ　
Ｐｈｙｓ、。

Ｖｏｌ、５　　（１９７９）　　１７８１−１７８６放
射線治療効果を増加するため、新しい可能性が求められ
ている。健康な＆Ｉｌ織を選択的に保護する放射線保護
剤として、同時に、低酸素細胞に作用する放射線増感剤
として使用できる新規な活性成分が求められているが、
その二つの有効成分の毒性が相加性であってはならない
。

（Ｊ、Ｄ、Ｃｈａｐｍａｎ及び　Ｒ，Ｃ，υｒｔａｓｕ
ｍ：Ｃａｎｔ：ｅｒ　／　１９７７／　７月　補遺、４
０．４８６．）本発明者らは、ＭＴＤＱのモノ−及びジ
スルホン酸のアルカリ金属塩及びモノ−及びジスルホン
アミド誘導体が極めて高い放射線保護活性を持ち、同時
に、それらを単独で又は低酸素細胞に選択的に作用する
放射線増感剤と組合わせて長期間継続的に投与した時、
きわ立った治療及び予防特性を持つことを見出した。こ
れらの特性を持つので、上記化合物は悪性腫瘍の治療と
予防に使用するのに適切である。

本発明は一般式■： （式中のＸ、及びＸ２は一５ＯＪｅを示し、Ｍｅは水素
またはアルカリ金属原子を示す）で表わされる化合物お
よびその環の８位または８′位の炭素原子同士がメチレ
ン橋で結合された二量体および／または３量体縮合生成
物を提供する。

本発明は又、一般式■の化合物類及びその二量体及び三
量体縮合生成物の製法を提供する。

本発明によれば、一般式Ｉの化合物は、ａ）６．６’−
メチレン−ビス（２，２，４−トリメチル−１，２−ジ
ヒドロ−キノリン）及び／又は環８位又は８′位の炭素
原子同士がメチレン橋で結合された二量体及び／又は三
量体縮合生成物を１又は２モル当量の濃硫酸又は発煙硫
酸でスルホン化するか、又は上記出発物質をクロロスル
ホン酸と反応させてスルホンクロライドを得、さらに必
要に応じてアルカリ金属塩に転化することによりつくる
ことができる。

本方法の工程の出発物質、即ち６．６′−メチレン−ビ
ス＜２．２．４−）ツメチル−１，２−ジヒドロキノリ
ン）は公知の化合物であり、その製法は、例えばハンガ
リー特許第１６２３５８号、ドイツ特許第２２４３７７
７号及び米国特許第４０２５６３１号に開示されている
。

上記塩類はそれ自体公知の方法で調製できる。

例えば、ナトリ６ム塩は、上記スルホン酸を水酸化ナト
リウムと反応させることによりつくり得るが、純粋な生
成物を得るためには、まず上記スルホン酸の水溶性カル
シウム又はバリウム塩をつくり、次いでこれを炭酸ナト
リウムと反応させる。

得られた生成物を水又はアルコールと水の混合物から際
再結晶させることによりｉｆｆ製することもできる。

本発明は、一般式■の新規化合物及び／又はその二量体
及び／又は三量体誘導体をを効成分として含有する薬剤
組成物も提供する。

本化合物は経口又は非経口投与に適した薬剤組成物に処
方することができる。本組成物は有効成分としての一般
式Ｉの化合物及び／又はその二量体及び／又は三量体誘
導体の１種以上、および薬理学的に許容できる不活性担
体及び／又は希釈剤及び任意に他の慣用賦形剤を含有す
る。

−１乏／１７７Ｌ／■Ｊ１ｍ 本発明の化合物の効能は、アクリル酸の６０℃における
重合に対する化合物の抑制活性を測定し、この活性を３
，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−トルエン（Ｂ
ＩＴ）及びＬ−アスコルビン酸の活性と比較することに
より、試験管内で調査した。化合物のラジカル結合活性
を研究した。

上記重合に必要な時間を下表に示す。

肛−国 対照　　　　　　　１６ ＢＩＴ　０．０２％　　　　１２０ Ｌ−アスコルビンＭ　Ｏ，０２％　　　　１８ＭＴＤＱ
−ジスルホン酸　　　　　　４００フ１Ｊ月１ マウスに対する急性毒性試験を行ったところ、５ｇ／ｋ
ｇの１回投与で、ジスルホン酸及びモノスルホン酸のア
ルカリ塩の場合に又はモノ−及びジスルホンアミド誘導
体の場合、１０日の観察期間中に一匹も死亡しなかった
。即ち、ＬＤｓ。値は５ｇ　／　ｋｇより高い。３ｇ／
ｋｇの投与量の腹腔内投与も死亡を起さなかった。９０
日毒性試験は２５０■／ｋｇ体重の投与量において毒性
がないことを示した。

また、ラットに対して５０■／　ｋｇ、１５０■／ｋｇ
、および４５０■／ｋｇを投与したが、４５０■／ｋｇ
投与の場合にわずかな胆汁分泌低下を認めた（実験後１
ケ月後には完全に回復した。）ほかは、何等の障害も認
められなかった。

さらに、ヒトに対しては、志願被験者に２０■／ｋｇを
２年間にわたって毎日投与したが、何等の障害も認めら
れず、この新規化合物は無毒であることがわかった。

放ｌｌＩ酊り１性 新規化合物の予期しない活性が本発明者らによって始め
て全身照射について観察された。試験動物として平均型
１２０ないし２２ｇのＣＦＬＰマウスを用い、各群をｍ
８匹と雌８匹の動物から構成した。対照群は７Ｇｙ　（
全身照射）で照射し、試験群はｌＯ日日間経口で、１日
の投与量は０．５ｇ　／　ｋｇで本発明の新規水溶性抗
酸化剤で処理した。

処理後、７Ｇｙの全身照射を行なった。各種水溶性抗酸
化剤の間には有意差はなかった。その結果、３０日以内
に対照群では動物２匹が生きており、処理群では平均１
２匹が生残った。有意の結果がＸｔ検定の結果、Ｐ＜０
．００１のレベルで得られた。処理群中の死亡動物数に
対する対照群中の死亡動物数の比である投与量修正係数
（Ｄｏｓｅ　Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｆａｃｔｏｒ
）　　（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）はＬＤｓｏにおいて３゜５であ
った。ＭＴＤＱジスルホン酸Ｎａを１０００■／ｋｇ体
重の投与■にて、好ましくはＬ　Ｄ　ｑ。

放射線線量によるｒ￥！Ｑ、＋２時間前に腹腔内投与し
たところ、１００％の保護活性が得られた。この予期し
ない結果はそれ自体重要である。何故ならば、公知の放
射線保護化合物類、例えばシスティン、システアミン（
β−メルカプト−エチルアミン）、ＡＥＴ　（Ｓ−２−
アミノエチル−イソチウロニウム−ジヒドロブロマイド
）及びＳ−２−（３−アミノプロピル）−アミノエチル
−ホスホロチオン酸（ｗＲ２７２１）は面前性投与量に
おいてのみ有効であり、それらの投与後の効果の持続期
間も又極めて限られている。放射線保護化合物は悪性腫
瘍細胞よりも健康な組繊細胞を一層良く保護することが
知られている。

坑敢止性 本発明による新規化合物は更に、その溶性抗酸化剤の血
漿中濃度が１桁以上ＭＴＤＱのそれよりも高いとい）利
点をもっている。血漿中濃度をしらぺたところ、未分解
化合物のつぎに、ＭＴＤＱも血漿中に見出された。多分
、脱スルホン化により生成した、上記化合物の最初の代
謝産物としてであろう。

見出されたＭＴＤＱの濃度は、あたかも投与されたのが
本発明の化合物でなくてＭＴＤＱであるかの如き場合の
濃度と同じであった。ＭＴＤＱは同様に肝臓中に検出す
ることができた。水溶性抗酸化剤の放射線保護活性は多
分、放射線エネルギーが主に抗酸化剤に集中しているこ
と、更に、そ“の膜安定化活性に加えて、照射中に生じ
たラジカルと過酸化物が適切に酸素飽和された細胞中の
抗酸化剤により不活性化されることに基づくものであろ
う。

新規スルホン化誘導体のもう一つの利点は、主として、
長期にわたる連続投与の際に、健康な細胞における放射
線保護活性と、これと同時の、低酸素細胞におけるスル
ホン化誘導体から誘導されたＭＴＤＱの放射線増感活性
とに見出すことができる。従って、新規誘導体は、ＭＴ
ＤＱを用いて治療に成功したすべての腫瘍の治療に用い
ることができる。電子スピン共鳴（ＥＳＲ）により検出
可能な遊離ラジカル及び過酸化物の濃度は腫瘍増殖の半
減１ｔＪ１（ｈａｌｆ−１ｉｆｅ）まで、並びに転移に
さいして徐々に増加する、 周囲の発癌性物質は悪性腫瘍の生成にさいして重要な役
割を演する。これらの発癌物質は遊離ラジカルを含有す
るか又は生命体内で発癌性となる。

従って、遊離ラジカルを不活性化する抗酸化剤は抗発癌
活性を持つものと期待できる。ラジカル反応は抗酸化剤
により制御できるので、これらを治療剤並びに予防剤と
して使用できる。このことは次のモデルにより証明され
た。発癌性でもある肝臓毒物質を投与した。ジメチルス
ルホキシドが適当であった。ジメチルスルホキシド ウスを水溶液として腹腔内投与又は皮下投与した。

その結果、試験動物１０匹のうち７匹が１０日以内に死
亡した。本発明のジスルホン酸１００■及びジスルホン
アミド６０■を水と上記溶剤の混合物に溶解又は懸濁さ
せた。投与の経路は腹腔内投与又は皮下投与であった。

その結果、死亡はみられｆ−かった、即ち保護活性は１
００％であった。

人１ｉｊｉ　Ａ：　＃ける抗酸化剤の活性の機構はまだ
完全には解明されていないが、それらの腫瘍抑制活性を
証明するのに利用できる数個のデータがある。多量のビ
タミンＣの存在下ではβ−ナフチルアミンは膀胱癌を生
じない。また抗酸化剤が食品添加剤として使用されてい
る国々では胃又は結腸癌の患者及び死亡率が低い。これ
まで知られている高活性の合成抗酸化剤は毒性が強く薬
理学的性質が良くないので、薬剤目的に使用できない。

水溶性であり無毒性の高活性抗酸化剤は、遊離ラジカル
反応が生ずるすべての発癌性物質又は前駆物質、例えば
ベンズビリン、ジメチルベンズアントラセン、発癌性物
質ニトロソアミン類の前駆物質等の場合に、経口又は非
経口で投与する時治療及び予防の目的に適している。

本抗酸化剤はコレステロールの劣化を阻止するので、遊
離ラジカル反応が検出でき、又はかーる反応がその発病
過程で起こる、アテローム性動脈硬化症及び種々の遺伝
性変性症（例えば、シュビールマイエル・フォーブト病
又は新生児のいくつかの型の溶血性貧血）、肝硬変症の
治療に用いることができる。

本発明を実施例により詳細に説明する。実施例は例示の
ためで、本発明を限定するものではない。

裏施医 ６、６′−メチレン−ビス（２．２．４−）ツメチル−
１．２ージヒドロキノリン）３５８ｇを９６％硫酸１０
００ｇに溶解し、混合物を透明溶液が得られるまで攪拌
下に８０°ないし９５℃に保持する。ついで反応混合物
を塩化ナトリウムの飽和水溶液に注ぐ。混合物を冷却す
ると、６．６′−メチレン−ビス（２．２−ジメチル−
４−メタンスルホン酸Ｎａ−１．２−ジヒドロキノリン
）が少量の塩化ナトリウムと共に沈澱する。純粋な生成
物を得るには、上述のように得られた粗生成物を等モル
の水酸化カルシウム水性懸濁液と混合し、ジスルホン化
生成物の水溶性カルシウム塩を濾別し、この水溶液に等
モルの炭酸ナトリウムの水溶液を加える。沈澱した炭酸
カルシウムを濾別し、水溶液を蒸発させて６．６′−メ
チレン−ビス（２．２−ジメチル−４−メタンスルホン
酸Ｎａ−１．２−ジヒドロキノリン）を単離する。所望
により、生成物を水とメタノールの１：ｌ　（容量比）
混合物から再結晶する。

収量：　５０５ｇ 元素分析および分子量測定の結果、ＣｚｓＨｚａＮｚＳ
ｚ　Ｏ＆　Ｎａｇであることを確かめた。

計算値：分子量：５６２、Ｓ：１１．３８％実測値：分
子量：５５９、Ｓ：１０．８２％Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　
Ｄ　Ｃ　ＩＩ　ａ　）Ｍｅｔ　　＝　１．２　２　ｓ　
（１２）　、Ａｒ　ＣＨｇ　Ａｒ　：３、７２ｓ　　（
２）　、ＣＨｇ　３０３　　：３．９４ｓ　　（４）、
＝ＣＨ：５．７５ｓ　　（２）、Ａｒ　　Ｈａ：６．７
５ｄ（２）　、Ｊ　ｏ　ｒ　ｔ　ｏ＝８Ｈｚ，　Ｈｂ　
：　６．８　８ｄｄ（２）　、Ｈｃ　：　７．２’Ｏｄ
　（２）　、Ｊｍｅ　ｔａ＝ｌ。

Ｈｚ ＩＲ吸収スペクトル及びＵＶ吸収スペクトルは第１図及
び第２図に示す。

上述した薬理学的活性のほかに、本発明の化合物が照射
後３０分〜６時間で投与したとき放射能症を軽減するか
なくすことができることを確かめた。さらに新生ねずみ
を温育器に入れる前に新生ねずみに本化合物を与えると
、酸素の有害作用を予防できることも確かめた。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の６．６′−メチレン−ビス（２，２−
ジメチル−４−メタンスルホンｆｌｄＮａ−１，２−ジ
ヒドロキノリン）のＩＲ吸収スペクトル図、第２図は同
じくＵｖ吸収スペクトル図である。 特許出願人　　　　マテリアル　ベギイ１＜リスゾベト
ケゼット 同　　　　　　フマン　オルドアニヤゲタ−メロ　ニス
　クタト インチゼット

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ６，６′−メチレン−ビス（２，２，４−トリメチル−
   １，２−ジヒドロキノリン）を濃硫酸又は発煙硫酸でス
   ルホン化することを特徴とする６，６′−メチレン−ビ
   ス（２，２−ジメチル−４−メタンスルホン酸−１，２
   −ジヒドロキノリン）の製造方法。