CS227309B2 - Method of preparing water-soluble 6,6-methylene-bis (2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolinone) derivatives - Google Patents
Method of preparing water-soluble 6,6-methylene-bis (2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolinone) derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS227309B2 CS227309B2 CS804776A CS477680A CS227309B2 CS 227309 B2 CS227309 B2 CS 227309B2 CS 804776 A CS804776 A CS 804776A CS 477680 A CS477680 A CS 477680A CS 227309 B2 CS227309 B2 CS 227309B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- derivatives
- formula
- introduce
- bis
- methylene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- ADHZMOYUJKFKSE-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethyl-6-[(2,2,4-trimethyl-1h-quinolin-6-yl)methyl]-1h-quinoline Chemical class N1C(C)(C)C=C(C)C2=CC(CC3=CC=C4NC(C)(C)C=C(C4=C3)C)=CC=C21 ADHZMOYUJKFKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 7
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical group OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZNRLMGFXSPUZNR-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethyl-1h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC(C)(C)NC2=C1 ZNRLMGFXSPUZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000013638 trimer Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCOICANNDCVEBN-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-triethyl-1h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=CC(CC)(CC)NC2=C1 VCOICANNDCVEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTIBGHOWVJVQPO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical group CN1N=C(C(F)(F)F)C=C1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 FTIBGHOWVJVQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003471 anti-radiation Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010548 radical bond-formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
Description
(54) Způsob výroby ve vodě rozpustných derivátů 6,6-methylen-bis(2,2)4tnmethyl · -1,2-dihydrochinolinu)
Tento vymález se týká ve vodě rozpustných derivátů 6,6'-meeylénnbbi(2,2,4-trimetyl-1,2-dihidrochinonu) (MTDQ) a jejich dimerových a/nebo trimerových kondenzačních produktů, stejně jako způsobu výroby sloučenin uvedených výše. Přesněji uvedeno, vyxnález se týká soLí alkalických kovů s deriváty mono- a disulfonových kyselin a deriváty mono- a disulfonamidu MTDQ a jejich diměrovými β/nebo trimerovými kondenzačními produkty a způsobu jejich výroby.
V maďarském patentovém spisu č. 162 358, v patentovém spisu NSR č. 2243 777 a americkém patentovém ' spisu č. 4 025 63' je uvedeno, že 6,6'-metylén-bis 2,2,4-trimetyl-1,2-dihydrochinolin) a jeho dimerové a trimerové deriváty (dále se poukazuje na MTDQ zalhnu.iící jeho dimerové a trimerové deriváty) zvySují radiosennsbilitu zhoubného nádoru a mohou se úspěšně používat v terapii nádorů necitlivých na záření nebo citliých na záření nedostatečně.
S MTDQ se mohou nádory citlivě na ozáření ošetřovat při snížené dávce radiace (alespoň o 50 %) a dosahuje se stejného účinku. Terapeutický účinek a toxicita MTDQ je zveřejněna v této literatuře: Pollák a kooi.: Strahlentherapie 154. (1978) 499-502 Č. 2; Pollák a kol.: Acta Reaiologica Oncology 16 (1979) Fasc. 2, 97-102; Erdélyi a kol.: Strahlentherapie 156 (1980) 1913-200 č. 3; HhS1 a kol.: Raddaton Oncology Biol. Plry^ , sv. 5, (1979) 1 781-^1 786.
Za účelem zvýšení účinnooti radioterapie se hledají nové moOnnod. Je zapotřebí nové účinné složky, která se může použžt současně jako prostředek selektivně chránící zdravou tkáň proti záření a jako radiosenzzbilní prostředek na hydroxámické buňky, ale toxicita dvou účinných složek nemá být jejich součtem. (J. D. Chapman a R. C. Urtasum: Cancer (1977) July Supplement, 40, 486).
Autoři tohoto vynálezu nyní objevili, že soli alkalických kovů s deriváty mono- a disulfonové kyseliny a deriváty mono- a disulfonamidu MTDQ mají mimořádná vysoký ochranný účinek proti záření a současné, poddání--! se nepřeVržité dlouhou dobu samotné nebo v kombinaci 8 radiosenzibilizoiy působícími selektivně na hypoxémické buňky, mají vynikající terapeutické a profylaktické vLastn^o^s^i· Díky těmto vlastnosem se shora uvedené sloučeniny mohou dobře k ošetřování a profylaxi zhoubných nádorů.
Vynález se týká způsobu výroby solí alkalických kovů sulfonových derivátů a sullonamidových derivátů 6,6 '-meVylénibi8-(2,2,4-trimvtyl-1,2-dihydrochiioliiu) a jejich dimerových a trimerových kondenzačních produktů obecného vzorce I
(I), kde
X, a X 2 znamen^í vodík nebo skupinu -^^Og-NHg nebo skupinu -SOg-^-Me, ve které Me představuje 'atom alkalického kovu a
Z, a Zg znemee^í nezávisle na sobě vodík nebo skupinu vzorce IV
(IV), nebo vzorce V
(V), kde maaí význam uvedený shora pro X( a Xg, přičemž jsou stejné jako X, nebo Xg nebo se od nich liěí a navzájem Jsou stejné nebo různé, s další podmínkou,'že alespoň jeden z X, Xg, X,' a Xg ' má vždy odlišný význam než je vodík.
Výraz dimer ve zde používaném smyslu značí mooekuly obalující tři isochinolinové produkty, které jsou spojeny přes metyle^ové mastky. Výraz trimer se používá v 8ouvi8108ti s molekulami obsahujícími čtyři isochinolinové jednotky, které jsou spojeny metylenovými m^tky.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I mohou vyrobit, tak, že se suHo^je 6,6'-ííVylen-bis-(2,2,4-triívtsl-1>2-dhhsdrochiiolii) popřípadě jeho deriváty obecného vzorce VI
kde
Z a Z* znamenají nezávisle na sobě vodík nebo skupinu vzorce IVe
(IVa) k zavedení 1 sulooskupiiy alespoň 1 mooárním ekvivalentem, k zavedení 2 sulloskupin aespoon 2 πο^γ^ιοΙ ekvivalenty, k zavedení 3 sulloskupin aessoon 3 πο^γ^ιοΙ ekvivalenty a k zavedení 4 sulloskupin aeespoň 4 moldá^íni ekvivalenty kyseliny sírové nebo olea a/nebo se chlorsullpaujn k zavedení 1 sullpchlpridpvé skupiny alespoň 1 mooárním ekvivalentem k zavedení 2 sullpchloridových skupin alespoň 2 mooárními ekvivalenty, k zavedení 3 suLlochloridových skupin alespoň 3 moPárními ekvivalenty a k zaveden:! 4 sulfochlorido^ch skupin alespoň 4 ekvivalenty kyseliny chlorsullonové a získané sullo- popřípadě sullochloridové deriváty 6,6'-oenylénabis-(2,2,4-trioetyl-1,2-iihydrochiaoliau) anebo jejich dimerové nebo trimerové kondenzační produkty obecného vzorce VII
(VII), kde *1 a Yg vodík nebo skupinu -SOg-OH nebo skupinu -SOg-CP a
Z, 'a Z* zna^e^i^ají nezávisle na sobě vodík nebo skupinu obecného vzorce IVb
(IVb) nebo obecného vzorce Va
H3C
H3C
(Vs), kde
I]' a X2* mají význam uvedený shora pro Yj a Yg, přičemž jsou stejné .jako Yj a Y2 nebo se od nich liěí a navzájem jsou stejné nebo různé.
s dePěí podoíincou, že alespoň jeden z Yj , Yg, Y(, Yg' má vždy odlišný význam než je vodík, se převedou ne odpovídající soli alkalických kovů aulfonových derivátů a sulfonemidové deriváty 6,6'-metylén-bis-(2,2^-tiimetyl-lj-ddiypdrochinolinu) nebo jejich dimerové nebo trimerové kondenzaC! produkty obecného vzorce I, ve kterém substituenty X, a X? a Zj .a Z2 mmjí shora uvedený význam.
Výchozí látka 6,6'-ietylén-bi8-(2,2,4-triietyl-1,2-dihydrochinolin) je známá sloučenina, jejíž výroba je popsána například v maďarském patentovém spisu S. 162 358, zápedonémeckém patentovém spisu č. 2 243 777 a americkém patenoovém spisu S. 4 025 631.
Soli se mohou vyrábět metodami o sobě známými. Tak například sodná sůl se může vyrábět reakcí sulfonové kyseliny s hydroxidem sodným, ale pro získání čistého produktu se může nejprve vyrobit ve vodě rozpustná vápenatá nebo barnatá sůl sulfonové kyseliny, která se potom nechá reagovat s uhličitanem sodným. Získaný produkt se může také čistit rekrystalizací z vody nebo směsi alkoholu a vody.
Mono- nebo disuioonamid se může s výhodou vyrábět reakcí mono- nebo disulfociloridu s amoniakem, ale mohou se také pouužt Jiné známé způsoby ami^in^ce·
VyTlez také zahrnuje farmaceutické smmsi obsah^ící jako účinnou složku nové sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich dimerové . a/nebo trimerové deriváty.
Sloučeniny se mohou zpracovat na farmaceutické smmsi, které jsou vhodné pro podání orální nebo parenterální cestou. Smměl alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, jako účinnou složku a/nebo její dimerové a/nebo trimerové deriváty a farmaceuticky přijatelné inertní nosiče a/nebo ředidla a pop případě jiné běžně používané excioieaty.
Účinnost sloučenin podle vynálezu se hod^otla in vitro měřením inhibice účinku sloučenin na polymere i tyssliny akrylové při teplotě 60 °C a porovnáním tohoto účinku s účirkeem 3l5-di-terc.-Uutyl-4ihydooJqrtolueau (BHT) a kyseliny L-askor^bové. Studoval se účinek sloučeniny na vznik radikálové vazby.
Doba potřebná k polymereci je uvedena v následnicí tabulce.
Tabulka
| Hodiny | |
| Porovnávací stanovení | 16 |
| BHT 0,02 % | 120 |
| Kyselina L-eskor^bová 0,02 % | 18 |
| MTDQ - eisulfoaové kyselina | 400 |
Výsledky testů akutní toxicity na myších ukázní, že během desetidenního období pozorování nedošlo k utynutí v případě podání alkalických solí disulfonové kyseliny a monosulfonové kyseliny nebo v případě derivátů mono- a disu^iooi^i^mi^du v jediné dávce 5 g/kg i. e. Hodnota LDjq je vyšší než 5 g/kg a i. p* podání v dávce 3 g/kg není přičínou utynnuí. Devaaesátidenní test toxicity neukazuje, že by látka byla toxická při dávce 250 mg^kg tělesné imovtnavti.
Neočekávaný účinek nových sloučenin se poprvé pozoroval během celkového ozařování těla. Při testu se použilo CFLP myší o průměrné hmoVnavti.20 až 22 g, kde každá skupina sestávala z 8 samců a 8 samic. К^^Г1^с^].п£ skupina byla ozářena 7 Gy (celková dávka ozáření těla). Testované skupiny byly perolálně ošetřovány po dobu 10 dní novým ^^oxida^em podle vynálezu rozpustiým ve vodě, v denní dávce 0,5 g/kg. Poté se provádělo ozáření těla celkovou dávkou 7 Gy. Nezjistily se žádné významné rozdíly mezi různými antioxidsnty rozpustrými ve vodě Výsledkem bylo, že po 30 dnech z kontrolní skupiny přežívala dvě zvířata a z ošetřované skupiny přežívalo průměrné 12 zvířat.
o
Významné výsledky se dostanou při X zkoušce, kdy p<0,001 a faktor modifikace dávky (DM), co je počet uhynulých zv^et v kontrolní skupině vztažený k počtu uhynulých zvířat v ošetřené skupině, je roven 3,5 při LDg,· Dávka 1 000 mg/kg tělesné hmoonoosi sodné soli MTDQ disulfonové kyseliny se podá i. p. s výhodou 2 hodiny před ozářením dávkou LD^q a dosáhne se 100 % ochranného účinku. Tento neočekávaný výsledek je o sobě důležitý, ježto známé sloučeniny dhránicí proti záření, jako je cystein, cysteamin (beta-merkaptoetylemin), AET (S-2-aminoetylisoSirdoniuIndi^yrdгobromii) a S-2“(3-abiooproopl)aminnoZylfooforotiokyselina (WH 2721 ) jsou účinné pouze při subtoxických dávkách a trvání jejich účinku po podání je také mimořádně dш^^^(^nd. Je známo, že sloučeniny cHiránxcí proti ozáření, chrání buňky zdravé tkáně lépe než buňky zhoubného nádoru.
Nové sloučeniny podle vynálezu maaí další výhodu v tom, že plasmové koncentrace anti^oxidantu rozpustného ve vodě je vySSí (řádově vícenásobně) než u MTDQ. Při stanovení plasmové koncentrace se MTDQ nalezne v plasmě vedle nerozložené sloučeniny, pravděpodobně jako jeho první produkt látkové přeměny, který vzniká iesulfdoací.
KonocnOrace stanoveného MTDQ je stejná jako kdyby nebyla podána sloučeniny podle vynálezu, ale MTDQ. MTDQ by se mohl stanovit dobře také v játrech. Účinek chránící proti záření u antSdxiiaotu rozpustného ve vodě je pravděpodobně způsoben skutečncíosí, že energie záření je převážně soustředěna na aotioxiiaot a dále, že dodatkem k účinku stabilizujícímu membbány, radikály a peroxidy vzniklé v průběhu ozařování se desaktivují antioxidaneem v dobře okysličovaných buňkách.
Daaší výhoda nových sulfonových derivátů může být zřejmá z jejich účinku chránícího proti záření zdravé buňky a současně raiSosznsibllizačního účinku MTDQ odvozeného od sulfonovaných derivátů v hypoxémických buňkách, hlavně během dlouhodobého nepřetržitého podávánn. Tak nové deriváty se mohou pouuít k ošetřování všech nádorů, které by bylo možné úspěšně ošetřovat s MTDQ. Konneenrace volených radikálů a peroxidů, která se můíže stanovit zlektrosp0novdu resonancí (ESU, postupně vzrůstá dokud roste poločas zhoubného nádoru, stejně jako met^f^teze.
Okooí karcinogenů hraje důležitou roli při tvorbě chorobných nádorů. Tyto karciniogeny obsahují volné radikály nebo se stávají karcinogenní v živném organismu. Může se tak očekávat, že antioxydanty iesak0ivuUíeí volné radiály maaí anti-karcinogenní účinek. Protože radikálové reakce se mohou řídit aotioxiiaoty, stejně tak dobře se mohou pouuít jako terapeutické a profylaOtieOé ' prostředky. To bylo zjištěno na následujícím mádlu.
Podává se hepatotoxická látka, která je současně látkou karcinogenně Takovou vhodnou látkou je iibeeylsulfoxii. Ve vodném roztoku se Sotгapzritonzáloě nebo subkutánně každé mmši podá 0,3 ml iibeeylsulfdxiiu ve vodném roztoku, co způsobí, že 7 zvvířa^t z 10 testovaných uhyne během 10 dní. Současně se 100 mg disulfonové kyseliny a 60 mg ^sul^^m^u rozpuutí nebo suspenduje ve směsi vody a shora uvedeného rozpouštědla a podá intraperitoneální nebo subkutánní cestou.
Výsledkem je, že se nepozoruje uhynnuí, tj. ochranný účinek je 100 %e Mechanismus účinku an-ti^oxidantu na člověku nebyl ještě zcela objasněn, ale je dostupných více údajů, které dokkauuí, že účinek aotioxiiaotů potlačuje zhoubné nádory. V přítomnnoti velkého m^n^ožství vitaminu C beta-oaltylebio nezpůsobuje rakovinu měccýře e v zemích, kde se antioxidanty pouužvají jako přídavek do potravy, klesá počet pacientů trpících rakovinou žaludku nebo tlustého střeva, stejně jako počet úmrrí. Vysoce účinné syntetické antioxidanty, které až dosud byly známé se nemohou pouužt k fa:mjczutiolým účelům v důsledku jejich toxicity a nepříznivých ljImakodOnetických vlastnoosí. Ve vodě rozpustný a netoxický vysoce účinný antioxidant je vhodný pro terapeutické a profylaktické účely, podávé-li se peror-lně nebo perenter-lně v případě všech karcinogenně nebo prekursorů, jako je benzpyrin, dimetylbenzantracen, precurzorní karcinogenové nitrosoeminy a podobně, kde dochází k reakcím volných radik-lú.
Antloxidenty zabraňují degradaci chooesterolu a tak se mohou používat k ošetřování aterosklerozy a různých dědičných degeneračních chorob (jako Spier Meyer-Vogtovy nemoci nebo některých druhů hemooytické chudoOrevnosSi novorozeňat) a zatvrdnutí jater, kde by se mohly zjistit volné radikálové reakce nebo k takovým reakcím by mohlo docházet v důsledku změn.
Bylo objeveno, že kromě farmaceutických účinků uvedených výše jsou sloučeniny chráněné tímto vynálezem také schopny snížit nebo zranění způsobené zářením, pokud se podej během 30 minut ež 6 hodin po ozáření. Kromě toho sloučeniny podané novorozerýM krysám před jejich umístěním v inkubátoru vylučují toxický účinek kyslíku. OceaUy vynálezu je možné nalést v následnících příkladech, které slouží toliko pro ilustraci a nejsou omezením vynálezu.
Příklad 1
358 g 6,6'-metylén-bis(2,2,4-trimytel-1,2-dihydrschitslinu) se rozpuutí v 1 000 g 96 % kyseliny sírové a směs se udržuje při teplotě 80 až 95 °C ze míchání dokud se nedostane čirý roztok. Reakční směs se potom v^l^lLje ne nasycený vodný roztok chloridu sodného. Směs se ochladí a sodná sůl 6,6'-metylén-bis(2,2-dimytel-4-metynsulfs-1,2-dihedrochinolinu) se vysráží přidáním malého rninožtví chloridu sodného.
Aby se obdržel čistý produkt, smísí se surový produkt získaný svrchu s vodou suspenzí ekvimooárního moožtví hydroxidu vápenatého, ve vodě rozpustná vápenatá sůl disulfonovaného produktu se odfiltruje : a k vodnému roztoku přidá vodný roztok ekvimooárního množtví uhličitanu sodného. V^s^srážený uhličitan vápenatý se oddiltruje a sodná sůl 6,6'-metylen-bis(2,2-dimytel-4-metaosulfs-1,2-ditydrschioolinu) se izoluje po odpaření vodného roztoku. Je-li zapoořebí, produkt se může rekrystalizovat ze směsi vody a metanolu v objemovém poměru 1:1. Výtěžek činí 505 g.
Annlýza:
vypočteno: mo0ekulovV hmoonoot: 562, S: 11,38 %. nalezeno : mo0ekulovV hmoonoot: 559, S: 10,82 %.
Příklad 2
Do 1 ,51itrové baňky vybavené míchadlem, trubicí pro zavádění plynu, vnitřním teploměrem a kapačkou se vnese 358 g 6,6'-metyle'n--bi(2,2,4-trimetel-1 ,2-dihedrochioslinu) v 1 500: g meeylénchloridu. Za vnějšího chlazení a míchání se přidá 350 g kyseliny chlorsulfonové, přičemž reakční teplota se udržuje 5 až 20 °C. Směs se potom míchá při teplotě místnooti pokud se vyvvjí· plynná kyselina chlorovodíková, poté se reakční směs vyije na 300 g drceného ledu a vysrážený 6,6'-metyleo-(2,2-dimetyl-4-met0nrujfschlsrid-1,2-dihedrschiooSio-2*,2z,4*-trimetel-1/,2*-dihedrschioolio) se oddiltruje při odsávání.
365 g surového moonouudochloridu získaného jako je uvedeno výše, se vaří s 15% vodným roztokem hydroxidu sodného, až se pH upraví na 7,2. Vjry rážená sodná sůl kyseliny monosulfonové se izoluje po ochlazení a čištění přes vápenatou sůl rozpustnou ve vodě, jak je popsáno v příkladě 1. Získá se tak 345 g sodné soli 6,6'-myteleo-(2,2-dimytel-4-metaosulfs-1 ,2-dihydrochincoin-2 ',2',4 /-triπletel-1 ',2 '-dihedrschiooliou).
Příklad 3
365 g 6,6'-metylén-(2,2-dimetyl-4“metansulfochlorid-1,2-dihydrochinolin-2 ' ,2 ' ,4 '-trimetyl-1 *,2*-dihydrochinolinu) získaného podle příkladu 2 se rozpustí v 500 ml vody, přidá 300 ml 20% vodného roztoku hydroxidu amonného za míchání a směs se zahřeje na 70 °C. Ochlazením se vysráží 6,6 *-metylezn-(2,2-dimetyl-4-metansulfonQmid-1 ,2-dihydrochinolln-2 *,2',4*-trimetyl-1 ' ,2 '-dihydrochinolin)0 Produkt se zfiltruje za odsávání a rekrystaluje ze směsi vody a etanolu v objemovém poměru 1:1. Výtěžek je 315 g.
Molekulová hmotnost stanovená ebullioskopícky: 437 (vypočteno: 441).
Claims (3)
1 <» Způsob výroby solí alkalických kovů sulfonových derivátů a sulfonamidových derivátů 6,6'-metylén-bis-(2,2,4-trlmetyl-1,2-dihydrochinolin) a jejich dimerových a trimerových kondenzačních produktů obecného vzorce I kde
Zj a (I),
Ф: © i :
Xg znamenají vodík nebo skupinu -SO^-NH^ nebo skupinu -SO^-O-Me, ve které Me představuje atom alkalického kovu, a znamenají nezávisle na sobě vodík nebo skupinu vzorce
Ф:
н2с-х/ c-H2 (IV), nebo (V), kde
X2, přičemž jsou stejné jako X^ nebo X2
X^ * a X2* mají význam uvedený shora pro X^ a nebo se od nich liěí a navzájem jsou stejné nebo různé, s dalěí podmínkou, že alespoň jeden z Xp X2, Xj * a X2' má vždy odlišný význam než je vodík, vyznačující se tím, že se sulfonuje 6,6'-metylén-bis-(2,2,4-trimetyl-l,2-dihydrochinolin) popřípadě jeho deriváty obecného vzorce VI
H kdo
Z e Z* znarneonj nezávisle na sobě vodík nebo skupinu vzorce IVa (IVa) k zavedení 1 suiooskupiiy alespoň 1 mooármím ekvivalentem., k zavedení 2 sulfoskupin alsppoň 2 molárnímO ekvivalenty, k zavedení 3 sulfoskupin aesspoň 3 molán-nmi ekvivalenty a k zavedení 4 sulfoskupin seesoon 4 шо10гпШ ekvivalenty kyseliny sírové nebo olea a/nebo se chlorsulfonuje k zavedení 1 eullochlρгidpvé skupiny alespoň 1 mooármím ekvivalentem, k zavedení 2 sulfochloridových skupin alespoň 2 mooánními ekvivalenty, k zavedení 3 sulfochlorddových skupin alespoň 3 mooárními ekvivalenty a k zavedení 4 eullochloridových skupin alespoň 4 mooárními ekvivalenty kyseliny chlorsulfonové a získané sullo- popřípadě eullρchlpridpvé deriváty 6,6'-metylén-bis-(2,2,4-tгiиetyl11,2iiiУidrochinplinu) anebo jejich dimerové nebo trimenové kondenzační produkty obecného vzorce VI kde
Tj a Tg znamoníjí vodík nebo skupinu -SOg-OH, nebo skupinu -SOg-Cl a
Z, ' a Zg- znamenna! nezávisle na sobě vodík nebo skupinu obecného vzorce IVb nebo obecného vzorce Va kde Tj a X2 (IVb) (Va), mmjí význam uvedený shona pno Tj a Tg, se od nich liěí a navzájem jsou stejné přičemž jsou stejné jako Tj nebo různé, a Tg nebo s další podmínkou, že alespoň jeden z Tj , Tg, Tj , Tg' má vždy odlišný význam než je vodík, se . převedou ne pdpooidijící soli alkalických kovů sulfonových derivátů a eulfonθmiipvé deriváty 6,6*-oetyle'níbii-(2,2,4-triottyl-1 ,2-iihyiгPchinplinu) nebo jejich dimerové nebo třmenové kondenzační produkty obecného vzorce I, ve kterém substitu^ty Xj a Xg a Z( a Zg mají shora uvedený význam.
2. Způsob podle bodu 1, vyznčující se tím, Že . se k převedení sullo- nebo suHo^lord-dových derivátů 6,6*-oetylén->bii-(2,2,4-tniottyl-1,2-iihyirPchinρlinj) nebo jejich dimenových nebo třmenových kondenzačních pnoduktů obecného vzorce VII na pdpopidijící sodné soli sulfonových derivátů 6,6'-metylén-bis-í2f2,4-trimetyl-1,2-dihydrochinolinu) nebo jejich dimerových nebo trimerových kondenzačních produktů obecného vzorce I používá hydroxid sodný.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se к převedení sulfo- nebo sulfoehloridových derivátů 6,6'-metylén-bis-(2,2,4-trimetyl-1,2-dihydrochinolinu) nebo jejich dimerových nebo trimerových kondenzačních produktů obecného vzorce VII na odpovídající sulfonamidové deriváty 6,6 '-metylezn-bis-(2,2,4-trimetyl-1 ,2-dihydrochinolinu) nebo jejich dimerových nebo trimerových kondenzačních produktů obecného vzorce I používá amoniak.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS817364A CS227333B2 (cs) | 1979-07-06 | 1981-10-07 | Způsob výroby solí alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) a jejich dimerových a triměrových kondenzačních produktů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79MA3172A HU185208B (en) | 1979-07-06 | 1979-07-06 | Process for producing the water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis/2,2,4-trimetyl-1,2-dihidric quinoline/ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227309B2 true CS227309B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=10999106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS804776A CS227309B2 (en) | 1979-07-06 | 1980-07-03 | Method of preparing water-soluble 6,6-methylene-bis (2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolinone) derivatives |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4356306A (cs) |
| JP (2) | JPS5639070A (cs) |
| AR (1) | AR223884A1 (cs) |
| AT (1) | AT375647B (cs) |
| BE (1) | BE884187A (cs) |
| BR (1) | BR8004170A (cs) |
| CA (1) | CA1138873A (cs) |
| CH (1) | CH649536A5 (cs) |
| CS (1) | CS227309B2 (cs) |
| DD (1) | DD151872A5 (cs) |
| DE (1) | DE3025656A1 (cs) |
| DK (1) | DK156436C (cs) |
| FI (1) | FI75809C (cs) |
| FR (1) | FR2460933B1 (cs) |
| GB (1) | GB2054582B (cs) |
| HU (1) | HU185208B (cs) |
| IT (1) | IT1132511B (cs) |
| NL (1) | NL8003839A (cs) |
| PL (2) | PL126791B1 (cs) |
| SE (1) | SE447899B (cs) |
| SU (2) | SU990083A3 (cs) |
| YU (1) | YU41933B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU200165B (en) * | 1987-04-22 | 1990-04-28 | Material Vegyipari Szoevetkeze | Process for producing dihydroquinoline derivatives, as well as pharmaceutical compositions, fodders and fodder premixes comprising such compounds |
| US5292497A (en) * | 1987-12-22 | 1994-03-08 | U.S. Bioscience, Inc. | Method of reducing chemotherapy toxicity using (methylaminopropylamino)propyl dihydrogen phosphorothioate |
| US5202338A (en) * | 1990-10-31 | 1993-04-13 | Vilmos Bar | Dihydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use of dihydroquinoline derivatives as modulators of the arachidonic acid cascade |
| DE10329860A1 (de) | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Atto-Tec Gmbh | Sulfonamidderivate polycyclischer Farbstoffe für analytische Anwendungen |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3047521A (en) * | 1959-08-13 | 1962-07-31 | Monsanto Chemicals | Method of making improved polymeric dihydroquinoline compositions |
| US4046765A (en) * | 1971-09-07 | 1977-09-06 | Material Ksz. | Dihydroquinoline derivatives of antioxidant activity and a process for the preparation thereof |
| BE788509A (fr) * | 1971-09-07 | 1973-01-02 | Material Vegyi | Derives de dihydroquinoleine et procede de preparation |
| US4025631A (en) * | 1971-09-07 | 1977-05-24 | Material Ksz. | Dihydroquinoline derivatives of antioxidant activity |
-
1979
- 1979-07-06 HU HU79MA3172A patent/HU185208B/hu unknown
-
1980
- 1980-07-02 NL NL8003839A patent/NL8003839A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-02 US US06/164,526 patent/US4356306A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-03 YU YU1741/80A patent/YU41933B/xx unknown
- 1980-07-03 CS CS804776A patent/CS227309B2/cs unknown
- 1980-07-03 AR AR281642A patent/AR223884A1/es active
- 1980-07-03 DK DK288080A patent/DK156436C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 FI FI802153A patent/FI75809C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 PL PL1980232265A patent/PL126791B1/pl unknown
- 1980-07-04 IT IT23268/80A patent/IT1132511B/it active
- 1980-07-04 CH CH5176/80A patent/CH649536A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 DD DD80222412A patent/DD151872A5/de unknown
- 1980-07-04 BR BR8004170A patent/BR8004170A/pt unknown
- 1980-07-04 CA CA000355543A patent/CA1138873A/en not_active Expired
- 1980-07-04 BE BE0/201307A patent/BE884187A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 PL PL1980225476A patent/PL125177B1/pl unknown
- 1980-07-04 SU SU802948199A patent/SU990083A3/ru active
- 1980-07-04 SE SE8004973A patent/SE447899B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-07 GB GB8022191A patent/GB2054582B/en not_active Expired
- 1980-07-07 FR FR8015086A patent/FR2460933B1/fr not_active Expired
- 1980-07-07 JP JP9184580A patent/JPS5639070A/ja active Granted
- 1980-07-07 AT AT0354480A patent/AT375647B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-07 DE DE19803025656 patent/DE3025656A1/de active Granted
- 1980-11-17 SU SU803004799A patent/SU1108092A1/ru active
-
1986
- 1986-12-17 JP JP61299046A patent/JPS62187457A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100256185B1 (ko) | N,n'-디아세틸 시스틴의 유기염 | |
| US5488145A (en) | 2,4-disulfonyl phenyl butyl nitrone, its salts, and their use as pharmaceutical free radical traps | |
| EP1406870A1 (en) | Taxol enhancer compounds | |
| JPH06509335A (ja) | アシルメルカプトアルカノイルジペプチド類、その製造方法及びその治療学的使用 | |
| AU2002354641A1 (en) | Taxol enhancer compounds | |
| US4849563A (en) | Novel 1-alkyl-1-arenesulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity | |
| WO1990009787A1 (en) | Novel sulfonamides as radiosensitizers | |
| AU653202B2 (en) | Oral gallium complexes | |
| CS227309B2 (en) | Method of preparing water-soluble 6,6-methylene-bis (2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolinone) derivatives | |
| RU1779247C (ru) | Способ получени производных 3-фенил-5,6-дигидробенз/с/акридин-7-карбоновой кислоты | |
| US4510147A (en) | Compositions for and medical use of water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline) | |
| US5616563A (en) | Glutathione N-hydroxycarbamoyl thioesters and method of inhibiting neoplastic growth | |
| US4962114A (en) | 1-alkyl-1-sulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity | |
| US4277492A (en) | Novel 4-bis((Phenylmethyl)amino)-benzenesulfonic acids possessing antiviral activity | |
| EP0326326B1 (en) | Cysteine derivatives | |
| US3824276A (en) | Substituted-2-oxobutyraldehyde bis(thiosemicarbazones) | |
| CS227333B2 (cs) | Způsob výroby solí alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) a jejich dimerových a triměrových kondenzačních produktů | |
| RU2021260C1 (ru) | Соли акриловой кислоты, проявляющие цитопротекторную и противоязвенную активность, и состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью | |
| CN108299415A (zh) | 一类喹啉醌衍生物及制备方法和用途 | |
| SU1435156A3 (ru) | Способ получени производных 4-уреидооксазафосфоринов | |
| WO1995006473A2 (en) | Medical use of polysulfonic acid compound | |
| KR920002792B1 (ko) | 아실화 엔아미드 화합물의 제조 방법 |