DK156436B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6,6'methyl-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolin)-derivater og kondensationsprodukter deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6,6'methyl-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolin)-derivater og kondensationsprodukter deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK156436B DK156436B DK288080AA DK288080A DK156436B DK 156436 B DK156436 B DK 156436B DK 288080A A DK288080A A DK 288080AA DK 288080 A DK288080 A DK 288080A DK 156436 B DK156436 B DK 156436B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- reacted
- dihydroquinoline
- sulfochloride
- acid
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
Description
0
χ DK 156436 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogi-fremgangsmâde til fremstilling a£ vandopl0seliçre dériva-ter a£ 6,6*-methylen-bis~(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydro-quinolin) (MTDQ) og dimere og/eller trimere kondensa-5 tionsprodukter deraf.
De ved den her omhandlede fremgangsmâde fremstillede forbindelser har den almene formel j»zh fy<2 ” ,s'>CO“ï'COc"s » H3CH NcH3 15 hvor X^ og ^ betyder hydrogen, -SQ^Me eller -SOjNHj, hvor Me betyder et alkalimetalatom, fortrinsvis natrium, idet dog X·^ og X9 ikke begge kan være hydrogen, og dimere og/eller trimere kondensationsprodukter deraf, som er bundet med en methylenbro mellem carbonatomer i 20 stillingen 8 eller 8' i ringen.
Det vil af formel (I) ses, at udtrykket "dimer" betyder molekyler bestâende af tre isoquinolin-enheder, som er forbundet via methylenbroer, og at udtrykket "trimer" betyder molekyler bestâende af fire 25 isoquinolinenheder, som er forbundet via methylenbroer,
Det er beskrevet i HU-patentskrift nr. 162.358 og DE-patentskrift nr. 2.243»777 og US-patentskrift nr. 4.025.631, at 6,6'-methylen-bis-(2,2,4-trimethyl--1,2-dihydroquinolin) og dimere og trimere derivater 30 deraf (i det f0lgende betegnet MTDQ, herunder dimere og trimere derivater deraf) for0ger strâlingsf0lsomheden af ondartede tumorer og med godt résultat kan anvendes ved terapi af strâlingsuf01somme eller ikke tilstrækkeligt strâlingsf01somme tumorer. Med MTDQ kan strâlingsf01-35 somme tumorer behandles med en formindsket strâlings- dosis (formindsket med mindst 501), og samme effekt op- Ο
DK 156436B
2 nâs. Den terapeutiske aktivitet og toxicitet af MTDQ er beskre-vet i f0lgende litteratursteder: Pollâk et al.: Strahlentherapie 154 (1978), 499-502, nr. 2, Pollâk et al.: Acta Radiologica 5 Oncology 18 (1979), bind 2, 97-102, Erdélyi et al.: Strahlentherapie 156 (1^80), 198-200, nr. 3, Hall et al.: Radiation Oncology Biol. Phys., bind 5 (1979), 1781-1786.
Til for0gelse af effektiviteten af strâlingsterapi s0ges der efter nye muligheder. Der er behov for en hidtil ukendt, 10 aktiv ingrediens, soin pâ samme tid kan anvendes som et strâ-lingsbeskyttelsesmiddel, som selektivt beskytter' det sunde væv, og som en strâlingssensibilisator, der virker pâ de hypoxaemiske celler, men toxiciteten af de to aktive ingredienser b0r ikke være additiv, jfr. J.D. Chapman og R.C. Urtasum, Cancer (1977), 15 juli supplément, 40, 486.
Det har nu vist, at alkalimetalsaltene af mono- og di-sulfonsyre- og mono- og disulfonamidderivater af MTDQ har en yderst h0j strâlingsbeskyttende aktivitet, samtidig med at de, nâr de indgives kontinuerligt i længere tid alene eller kombi-20 neret med strâlingssensibilisatorer, som virker selektivt pâ hypoxaemiske celler, har fremragende terapeutiske og profylak-tiske egenskaber. Pâ grund af disse egenskaber kan de nævnte forbindelser anvendes med godt résultat ved behandling og pro-fylakse af ondartede tumorer. Desuden formindsker eller elimi-25 nerer de skrâlingsskader, nâr de indgives fra 30 minutter til 6 timer efter bestrâling. Ydermere eliminerer de, nâr de gives til nyf0dte rotter, f0r disse sættes under inkubator, den toxi-ske oxygeneffekt.
Den her omhandlede analogifremgangsmâde til fremstil-30 ling af forbindelser med den almene formel (I) og dimere og trimere kondensationsprodukter deraf er karakteriseret ved, at 6,6'-methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydroqui-nolin) og/eller et dimert og/eller trimert kondensations-produkt deraf, som er bundet med en methylenbro mellem 35 carbonatomer i stillingen 8 eller 8' i ringen, sulfoneres med 1 eller 2 molækvivalenter koncentreret svovlsyre eller 0
3 DK 156436 B
oleum eller omsættes med chlorsulfonsyre til opnâelse af et sulfochlorid, eventuelt i nærværelse af et opl0snings-middel, som eventuelt kan være en overskydende mængde af sulfochloridet, hvorefter det sâledes fremstillede 5 mono- eller disulfonsyre- eller -sulfochloridderivat om-dannes til et alkalimetalsalt af den tilsvarende sulfon-syre eller til et sulfonamid pâ kendt mâde.
Udgangsmaterialet, dvs. 6,6'-methylen-bis-- (2,2,4-trimethyl-l,2-dihydroquinolin), er en kendt 10 forbindelse, hvis fremstilling f.eks. er beskrevet i HU-patentskrift nr. 162.358, DE-patentskrift nr. 2.243.777 og US-patentskrift nr. 4.025.631.
Saltene kan fremstilles pâ kendt mâde. Natriumsaltet kan sâledes f.eks. fremstilles ved omsætning af sulfonsyren med na-15 triumhydroxid, men til opnâelse af et rent produkt kan man f0rst fremstille det vandopl0selige calcium- eller bariumsalt af sulfonsyren og derefter omsætte med natriumcarbonat. Det opnâede produkt kan ogsâ renses ved omkrystallisation fra vand eller en blanding af alkohol og vand.
20 Mono- eller disulfonamid kan fortrinsvis fremstilles ved omsætning af mono- eller disulfochlorid med ammoniak, men andre kendte amineringsmetoder kan ogsâ anvendes.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (X) og/eller dimere og/eller trimere derivater deraf 25 anvendes som aktiv ingrediens i farmaceutiske præparater.
Forbindelserne kan formuleres til farmaceutiske præparater , som er egnede til indgift ad oral eller parentéral vej. Præparaterne omfatter en eller flere forbindelser med den almene formel (I) som aktiv ingrediens og/eller dimere og/eller trimere 30 d©rivater deraf samt farmaceutisk acceptable, indifferente bærer-stoffer og/eller fortyndingsmidler og eventuelt andre, konven-tionelt anvendte excipienter.
35
DK 156436B
4 Ο
Effektiviteten af de omhandlede forbindelser er blevet unders0gt in vitro ved mâling af forbindelsernes inhibitorak-tivitet for polymerisationen af acrylsyre ved 60°C og sammen-ligning af denne aktivitet med aktiviteten af 3,5-di-tert.butyl-5 -4-hydroxytoluen (BHT) og L-ascorbinsyre. Forbindelsernes ra-dikalbindende aktivitet blev unders0gt.
De tidsrum, som er n0dvendige til polymerisationen/ er anf0rt i nedenstâende tabel.
Timer 10 Kontrol 16 BHT 0/02% 120 L-ascorbinsyre/ 0,02% 18 MTDQ-disulfonsyre 400
Resultaterne af akutte toxicitetsfors0g pâ mus viser/ at 15 der i en 10 dages iagttagelsesperiode ikke forekom d0dsfald, hvor der var taie om alkalimetalsalte af disulfonsyre- og mono-sulfonsyre- eller mono- og disulfonamidderivater i en enkelt dosis pâ 5 g/kg, dvs. LD5Q-værdien er over 5 g/kg, ligesom intraperitoneal indgift i en dosis pâ 3 g/kg ingen d0dsfald frem-20 kaldte. Et toxicitetsfors0g over 90 dage viste ingen toxicitet 1 en dosis pâ 250 mg/kg legemsvægt.
Den overraskende aktivitet af de hidtil ukendte forbindelser er for f0rste gang blevet iagttaget ved en bestrâling af he-le legemet. Som fors0gsdyr blev anvendt CFLP-mus med en gennem-25 snitsvægt pâ 20-22 g, idet hver gruppe bestod af 8 hanner og 8 hunner. Kontrolgruppen blev bestrâlet med 7 Gy (bestrâling af hele legemet), og fors0gsgrupperne blev behandlet pr. os i 10 dage med den hidtil ukendte vandopl0selige antioxidant if0l-ge opfindelsen i en daglig dosis pâ 0,5 g/kg. Behandlingen blev 2Q efterfulgt af en bestrâling af hele legemet pâ 7 Gy. Der var ingen signifikant forskel mellem de forskellige vandopl0selige antioxidanter/ og resultatet viste, at der efter 30 dage var 2 dyr i live i kontrolgruppen, medens gennemsnitligt 12 dyr over- levede i de behandlede grupper. Et signifikant résultat blev op-2 35 nâet ved'x -pr0ven, p <0,001, og dosismodifikationsfaktoren (DMF)., som er antallet af d0de dyr i kontrolgruppen i forhold
DK 156436B
5 Ο til antallet af d0de dyr i den behandlede gruppe, bel0b sig til 3,5 ved LDg0· En dosis pâ 1000 mg/kg legemsvægt af MTDQ--disulfonsyrenatriumsalt blev indgivet intraperitonealt, for-trinsvis 2 timer f0r bestrâling med en LD0 -strâlingsdosis, yo 5 og der blev opnâet en 100%'s beskyttende aktivitet. Dette uven-tede résultat er vigtigt i sig selv, da de kendte strâlingsbe-skyttende forbindelser, sâsom cystein, cysteamin (β-mercapto-ethylamin), AET (S-2-aminoethyl-isothiuronium-dihydrobromid) og S-2-(3-aminopropyl)-aminoethylphosphorthiosyre (WR 2721), 10 kun er effektive ved subtoxiske doser, og deres virkningsvarig-hed efter indgiften er ogsâ yderst begrænset. Det er kendt, at de strâlingsbeskyttende forbindelser beskytter de sunde vævs-.celler bedre end de ondartede tumorceller.
De omhandlede, hidtil ukendte forbindelser har en yder-15 ligere fordel, idet plasmakoncentrationen af den vandopl0seli-ge antioxidant er h0jere end koncentrationen af MTDQ (en st0r-relsesorden). Nâr plasmakoncentrationen blev unders0gt, blev MTDQ ogsâ fundet i plasmaen ved siden af den us0nderdelte for-bindelse, sandsynligvis som et f0rste stofskifteprodukt deraf, 2o som er dannet ved desulfonering.
Koncentrationen af det fundne MTDQ er den samme, som hvis det ikke havde været den omhandlede forbindelse, men MTDQ, som var blevet indgivet. MTDQ kunne ogsâ pâvises i leveren. Den strâlingsbeskyttende aktivitet af den vandopl0selige antioxidant 25 skyldes formodentlig den omstændighed, at strâlingsenergien over-vejende koncentreres pâ antioxidanten, og endvidere at antioxi-danten, ud over dens membranstabiliserende aktivitet, inaktive-rer de radikaler og peroxider, som dannes under bestrâlingen, i de godt oxygenerede celler.
2q En yderligere fordel ved de hidtil ukendte, sulfonerede derivater skal ses i deres strâlingsbeskyttende aktivitet i de sunde celler og i den samtidige strâlingssensibiliserende akti-vitet af det MTDQ, som stammer fra de sulfonerede derivater, i hypoxaemiske celler, hovedsageligt under en langvarig, kontinu-25 erlig indgift. De hidtil ukendte derivater kan sâledes anven-des ved behandlingen af aile de tumorer, som kunne behandles
DK 156436 B
6 0 med godt résultat med MTDQ. Koncentrationen af de frie radika-ler og peroxider, som kan pâvises ved elektrospinresonans (ESR), vokser gradvist indtil tumorvækstens halveringstid, samt i metastasen.
5 Carcinogener fra omgivelserne spiller en vigtig rolle ved dannelsen af ondartede tumorer. Disse Carcinogener inde-holder frie radikaler, eller de bliver Carcinogène i den le-vende organisme. Det kan sâledes for ventes,, at antioxidanter, som inaktiverer de frie radikaler, har anticarcinogen aktivitet. 10 Da radikalreaktionerne kan kontrolleres af antioxidanterne, kan de ligeledes anvendes som terapeutiske og som profylaktiske mid-ler. Dette er blevet pâvist ved f0lgende model. Der mâtte indgi-ves en hepatotoxisk substans, som samtidig var carcinogen. Di-methylsulfoxid var egnet. 0,3 ml dimethylsulfoxid pr. mus blev 15 indgivet intraperitonealt eller subcutant i en vandig opl0s- ning, og som résultat heraf d0de 7 dyr ud af 10 fors0gsdyr i 10-bet af 10 dage. Pâ samme tid blev henholdsvis 100 mg disulfonsyre og 60 mg disulfonamid opl0st eller suspenderet i en blanding af vand og ovenstâende opl0sningsmiddel, og indgiftsvejen var in-20 traperitonealt eller subcutant. Resultatet heraf var, at der in-gen d0dsfald blev iagttaget, dvs. den beskyttende aktivitet var 100%. Virkningsmekanismen af antioxidanten pâ mennesker er ikke blevet fuldstændig klarlagt endnu, men der forelægger adskilli-ge data, som beviser deres tumorhæmmende aktivitet. I nærværelse 25 af en stor mængde vitamin C bevirker 3-naphthylamin ikke cancer i blæren, og i de lande, hvor antioxidanter anvendes som f0de-middeladditiver, faider antallet af patienter med cancer i ma-ven eller tarmen og d0dshyppigheden. De yderst aktive, synte-tiske antioxidanter, som er kendte, kan ikke anvendes til far-30 maceutiske formâl pâ grund af deres toxicitet og ugunstige farmakokinetiske egenskaber. En vandopl0selig og ikke-toxisk, h0jaktiv antioxidant er egnet til terapeutiske og profylaktiske formâl, nâr den indgives per os eller parenteralt, nâr der er taie om aile carcinogener eller forstadier dertil, sâsom benz-35 pyrin, dimethylbenzanthracen, forstadier til c.arcinogene. ni-trosoaminer osv., i hvilke der finder reaktioner med frie radikaler sted.
7 DK 156436 B
0
Antioxidanterne hæromer s0nderdelingen af cholestérol, og de kan sâledes anvendes ved behandling af athérosclérose og forskellige arveligt degenerative sygdomme, sâsom Spiermeyer--Vogt-sygdommen eller visse typer hæmolytisk anæmi i nyf0dte, 5 levercirrhose, hvor der kunne pâvises reaktioner med frie ra-dikaler, eller hvor sâdanne reaktioner :forekommer i pathogenesen.
Yderligere enkeltheder ved opfindelsen findes i det ef-terf0lgende eksempel.
10 Eksempel 358 g 6,6'-methylen-bis-(2,2,4-±rimethyl-l,2-dihydroquino-lin) opl0ses i 1000 g 96%'s svovlsyre,oog blandingen holdes ved 80-95°C mnder omr0ring, indtil der er nopnâet en klar opl0sning. Reaktionsblandingen hældes derefter udJi en mættet vandig natrium-T5 chloridopl0sning. Blandingen afk0ler aig-, medens 6,6'-methylen--^bi±s-'('-2. ,:2-dimethyl-4-methansulf onsyrenatr±um-l, 2-dihydroquinolin) ndfældes ’ledsaget af en 1111e mængde natriumchlorid. Til opnâ-sise ,;af et .rent produkt blandes det som ovenfor beskrevet op-nâede irâprodiikt med en vandig suspension af ækvimolært calcium-20 hydroxld, det vandopl0selige calciumsalt af det disulfonerede produkt skilles fra ved filtrering, og en vandig opl0sning af ækvimolært natriumcarbonat sættes til den vandige opl0sning. Det udfældede calciumcarbonat frafiltreres, og 6,6*-methylen-bis--(2,2-dimethyl-4-methansulfonsyrenatrium-l,2-dihydroquinolin) 25 isoleres efter inddampning af den vandige opl0sning. Produktet kan om 0nsket omkrystalliseres fra en blanding af vand og me-thanol (1:1 volumen/volumen).. Udbytte 505 g.
Analyse:
Beregnet: Molekylvægt.: 562, S = 11,38%.
30 Fundet: Molekylvægt: 559, S = 10,82%.
UV-Absorptionsmaksima (i nm): I methanol og acetonitril: 245 og 355, i methanol + HCl: 200, 230 og 360, i acetonitril + HCl: 230 og 265. IR-Absorptionsmaksima ‘(i cm-1): 3580 (NH) , 3415 (NH) , 3015 (=CH) , 2955 (3 CIJ, 2900 ( CH.0), 1625
aS J) S O
35 (NH,C=C), 1600 (CC), 1565 (CC), 1485 ( CH„)r 1425 i CÏL), S Z 3.S Λ 1365 (SCH3), 1200 (asS03~), 1040 isS03"), 815 Î=CH|.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af 6,6'-methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydroquinolin)--derivater med den almene formel PH2Xi CKX . ^ x . 2 2 H3C>UO~0H2OÔ<0H3 (i)
10 H3C H h CH3 · hvor og X2 betyder hydrogen, -SO^Me eller -SC^N^, hvor Me betyder et alkalimetal, idet dog X og X0 ikke begge kan vasre hydrogen, og dimere og/eller trimere kon-15 densationsprodukter deraf bundet via en methylenbro mel-lem carbonatomer i 8- eller 8'-stillingen i ringen, kendetegnet ved, at 6,6'-methylen-bis-(2,2,4--trimethy1-1,2-dihydroquinolin) og/eller et dimert og/eller trimert kondensationsprodukt deraf, som er bun-20 det via en methylenbro mellem carbonatomer i 8- eller 8'-stillingen, sulfoneres raed et eller to molære ækvi-valenter af koncentreret svovlsyre eller oleum eller omsættes med chlorsulfonsyre til opnâelse af sulfochlori-det, eventuelt i nærværelse af et opl0sningsmiddel, hvor-25 efter det opnâede mono- eller disulfonsyrederivat eller sulfochloridderivat omdannes til et alkalimetalsalt af den tilsvarende sulfonsyre eller til et sulfonamid pâ kendt mâde.
2. Analogifremgangsmâde if01ge krav 1 til 30 fremstilling af natriumsaltet, kendetegnet ved, at det opnâede mono- eller disulfonsyre- eller sulfochloridderivat omsættes med natriumhydroxid.
3. Analogifremgangsmâde if01ge krav 1 til fremstilling af natriumsaltet, kendetegnet ved, 35 at det opnâede mono- eller disulfonsyre- eller sulfochloridderivat omsættes med calcium- eller bariumhydroxid, og DK 156436B Ο det opnâede calcium- eller bariumsalt omsættes med natriumcarbonat.
4. Analogifremgangsmâde if0lge krav 1 til fremstilling af sulfonamidet, kendetegnet ved, 5 at det opnâede mono- eller disulfonsyre- eller sulfochlo-ridderivat omsættes med ammoniak. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUMA003172 | 1979-07-06 | ||
| HU79MA3172A HU185208B (en) | 1979-07-06 | 1979-07-06 | Process for producing the water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis/2,2,4-trimetyl-1,2-dihidric quinoline/ |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK288080A DK288080A (da) | 1981-01-07 |
| DK156436B true DK156436B (da) | 1989-08-21 |
| DK156436C DK156436C (da) | 1990-01-22 |
Family
ID=10999106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK288080A DK156436C (da) | 1979-07-06 | 1980-07-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6,6'methyl-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolin)-derivater og kondensationsprodukter deraf |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4356306A (da) |
| JP (2) | JPS5639070A (da) |
| AR (1) | AR223884A1 (da) |
| AT (1) | AT375647B (da) |
| BE (1) | BE884187A (da) |
| BR (1) | BR8004170A (da) |
| CA (1) | CA1138873A (da) |
| CH (1) | CH649536A5 (da) |
| CS (1) | CS227309B2 (da) |
| DD (1) | DD151872A5 (da) |
| DE (1) | DE3025656A1 (da) |
| DK (1) | DK156436C (da) |
| FI (1) | FI75809C (da) |
| FR (1) | FR2460933B1 (da) |
| GB (1) | GB2054582B (da) |
| HU (1) | HU185208B (da) |
| IT (1) | IT1132511B (da) |
| NL (1) | NL8003839A (da) |
| PL (2) | PL125177B1 (da) |
| SE (1) | SE447899B (da) |
| SU (2) | SU990083A3 (da) |
| YU (1) | YU41933B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4994469A (en) * | 1987-04-22 | 1991-02-19 | Material Vegyipari Kisszovetkezet | Diaclyl-substituted methylene-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolines and a process for the preparation thereof |
| US5292497A (en) * | 1987-12-22 | 1994-03-08 | U.S. Bioscience, Inc. | Method of reducing chemotherapy toxicity using (methylaminopropylamino)propyl dihydrogen phosphorothioate |
| US5202338A (en) * | 1990-10-31 | 1993-04-13 | Vilmos Bar | Dihydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use of dihydroquinoline derivatives as modulators of the arachidonic acid cascade |
| DE10329860A1 (de) | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Atto-Tec Gmbh | Sulfonamidderivate polycyclischer Farbstoffe für analytische Anwendungen |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK135990B (da) * | 1971-09-07 | 1977-07-25 | Material Vegyi Ksz | Fremgangsmåde til fremstilling af dihydroquinolin-aldehyd-kondensationsprodukter eller syreadditionssalte heraf. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3047521A (en) * | 1959-08-13 | 1962-07-31 | Monsanto Chemicals | Method of making improved polymeric dihydroquinoline compositions |
| US4046765A (en) * | 1971-09-07 | 1977-09-06 | Material Ksz. | Dihydroquinoline derivatives of antioxidant activity and a process for the preparation thereof |
| US4025631A (en) * | 1971-09-07 | 1977-05-24 | Material Ksz. | Dihydroquinoline derivatives of antioxidant activity |
-
1979
- 1979-07-06 HU HU79MA3172A patent/HU185208B/hu unknown
-
1980
- 1980-07-02 US US06/164,526 patent/US4356306A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-02 NL NL8003839A patent/NL8003839A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-03 CS CS804776A patent/CS227309B2/cs unknown
- 1980-07-03 DK DK288080A patent/DK156436C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 AR AR281642A patent/AR223884A1/es active
- 1980-07-03 YU YU1741/80A patent/YU41933B/xx unknown
- 1980-07-04 BR BR8004170A patent/BR8004170A/pt unknown
- 1980-07-04 PL PL1980225476A patent/PL125177B1/pl unknown
- 1980-07-04 CH CH5176/80A patent/CH649536A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 DD DD80222412A patent/DD151872A5/de unknown
- 1980-07-04 IT IT23268/80A patent/IT1132511B/it active
- 1980-07-04 PL PL1980232265A patent/PL126791B1/pl unknown
- 1980-07-04 SU SU802948199A patent/SU990083A3/ru active
- 1980-07-04 CA CA000355543A patent/CA1138873A/en not_active Expired
- 1980-07-04 FI FI802153A patent/FI75809C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 BE BE0/201307A patent/BE884187A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 SE SE8004973A patent/SE447899B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-07 JP JP9184580A patent/JPS5639070A/ja active Granted
- 1980-07-07 FR FR8015086A patent/FR2460933B1/fr not_active Expired
- 1980-07-07 GB GB8022191A patent/GB2054582B/en not_active Expired
- 1980-07-07 AT AT0354480A patent/AT375647B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-07 DE DE19803025656 patent/DE3025656A1/de active Granted
- 1980-11-17 SU SU803004799A patent/SU1108092A1/ru active
-
1986
- 1986-12-17 JP JP61299046A patent/JPS62187457A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK135990B (da) * | 1971-09-07 | 1977-07-25 | Material Vegyi Ksz | Fremgangsmåde til fremstilling af dihydroquinolin-aldehyd-kondensationsprodukter eller syreadditionssalte heraf. |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1181540A3 (ru) | Способ получени сульфамоилзамещенного производного фенэтиламина и его кислотной соли | |
| BR0215777B1 (pt) | Composition, method for preparing the same, pharmaceutical composition for preventing and treating cardioischemia, cerebrosis, cerebral arterial oclusion and for improving micro-circulation of the brain, and use of compound | |
| DK156436B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6,6'methyl-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolin)-derivater og kondensationsprodukter deraf | |
| US6160167A (en) | Mercaptans and disulfides | |
| US3809754A (en) | Method of treating diseases of the mucous membrane using compounds of a thiazolidine carboxylic acid and pharmaceutical preparations thereof | |
| CA2580802C (en) | Medicinal disulfide salts | |
| US4510147A (en) | Compositions for and medical use of water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline) | |
| EP0040420B1 (en) | 4-bis((phenylmethyl)amino)benzenesulfonic acids and virus inhibiting compositions containing them | |
| KR900000383A (ko) | 신규 화합물 | |
| CS227333B2 (cs) | Způsob výroby solí alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) a jejich dimerových a triměrových kondenzačních produktů | |
| US3309270A (en) | Organic phosphorus anthelmintics and method of using the same | |
| RU2108100C1 (ru) | Иммуномодулятор | |
| US3347862A (en) | Piperazine 2, 6-diiodo-4-nitrophenyl phosphate | |
| SU1213726A1 (ru) | 3-Диметиламинопропиламид бензтиазино[2,3-в]фенотиазин-6-карбоновой кислоты, обладающий противоопухолевой активностью | |
| FI62283C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-2'-karboxifenyl-4-klorantranilsyraderivat | |
| US5166348A (en) | Bornyl and isobornyl esters of carboxylic acids of condensed tetrahydroquinoxalines | |
| EP0176546B1 (en) | Isothiuronium salts | |
| RU2149866C1 (ru) | Иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей, способ их получения и композиции на их основе | |
| SU290700A1 (ru) | Способ получени 2,2,6,6-тетраметил-4( -аминофенилсульфамидопиперидил-1-оксила) | |
| FI80259B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara isotiuronium-salter. | |
| CA2240173A1 (en) | Thiamine disulfides and medicines containing the same as the active ingredient | |
| PL153706B1 (en) | Method of obtaining quinoline diethyldithiocarbamate | |
| EP3301095A1 (en) | Novel phosphodiesterase type-5 inhibitor and application thereof | |
| KR980009255A (ko) | 간장질환 치료 및 예방에 유용한 화합물의 신규 유기염류 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |