DK156436B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6,6'methyl-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolin)-derivater og kondensationsprodukter deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6,6'methyl-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolin)-derivater og kondensationsprodukter deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK156436B DK156436B DK288080AA DK288080A DK156436B DK 156436 B DK156436 B DK 156436B DK 288080A A DK288080A A DK 288080AA DK 288080 A DK288080 A DK 288080A DK 156436 B DK156436 B DK 156436B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- reacted
- dihydroquinoline
- sulfochloride
- acid
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 title claims description 7
- ZNRLMGFXSPUZNR-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethyl-1h-quinoline Chemical class C1=CC=C2C(C)=CC(C)(C)NC2=C1 ZNRLMGFXSPUZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- ADHZMOYUJKFKSE-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethyl-6-[(2,2,4-trimethyl-1h-quinolin-6-yl)methyl]-1h-quinoline Chemical class N1C(C)(C)C=C(C)C2=CC(CC3=CC=C4NC(C)(C)C=C(C4=C3)C)=CC=C21 ADHZMOYUJKFKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- DMIUGJLERMOBNT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(3-methoxypyrazin-2-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=NC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 DMIUGJLERMOBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 13
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 4
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDVMCVGTDUKDHL-UHFFFAOYSA-N [amino(2-azaniumylethylsulfanyl)methylidene]azanium;dibromide Chemical compound Br.Br.NCCSC(N)=N XDVMCVGTDUKDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- RUOYMVLCGLGHJQ-UHFFFAOYSA-N N1CC=CC2=CC=CC=C12.[Na] Chemical compound N1CC=CC2=CC=CC=C12.[Na] RUOYMVLCGLGHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006326 desulfonation Effects 0.000 description 1
- 238000005869 desulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical class ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
Description
0
χ DK 156436 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogi-fremgangsmâde til fremstilling a£ vandopl0seliçre dériva-ter a£ 6,6*-methylen-bis~(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydro-quinolin) (MTDQ) og dimere og/eller trimere kondensa-5 tionsprodukter deraf.
De ved den her omhandlede fremgangsmâde fremstillede forbindelser har den almene formel j»zh fy<2 ” ,s'>CO“ï'COc"s » H3CH NcH3 15 hvor X^ og ^ betyder hydrogen, -SQ^Me eller -SOjNHj, hvor Me betyder et alkalimetalatom, fortrinsvis natrium, idet dog X·^ og X9 ikke begge kan være hydrogen, og dimere og/eller trimere kondensationsprodukter deraf, som er bundet med en methylenbro mellem carbonatomer i 20 stillingen 8 eller 8' i ringen.
Det vil af formel (I) ses, at udtrykket "dimer" betyder molekyler bestâende af tre isoquinolin-enheder, som er forbundet via methylenbroer, og at udtrykket "trimer" betyder molekyler bestâende af fire 25 isoquinolinenheder, som er forbundet via methylenbroer,
Det er beskrevet i HU-patentskrift nr. 162.358 og DE-patentskrift nr. 2.243»777 og US-patentskrift nr. 4.025.631, at 6,6'-methylen-bis-(2,2,4-trimethyl--1,2-dihydroquinolin) og dimere og trimere derivater 30 deraf (i det f0lgende betegnet MTDQ, herunder dimere og trimere derivater deraf) for0ger strâlingsf0lsomheden af ondartede tumorer og med godt résultat kan anvendes ved terapi af strâlingsuf01somme eller ikke tilstrækkeligt strâlingsf01somme tumorer. Med MTDQ kan strâlingsf01-35 somme tumorer behandles med en formindsket strâlings- dosis (formindsket med mindst 501), og samme effekt op- Ο
DK 156436B
2 nâs. Den terapeutiske aktivitet og toxicitet af MTDQ er beskre-vet i f0lgende litteratursteder: Pollâk et al.: Strahlentherapie 154 (1978), 499-502, nr. 2, Pollâk et al.: Acta Radiologica 5 Oncology 18 (1979), bind 2, 97-102, Erdélyi et al.: Strahlentherapie 156 (1^80), 198-200, nr. 3, Hall et al.: Radiation Oncology Biol. Phys., bind 5 (1979), 1781-1786.
Til for0gelse af effektiviteten af strâlingsterapi s0ges der efter nye muligheder. Der er behov for en hidtil ukendt, 10 aktiv ingrediens, soin pâ samme tid kan anvendes som et strâ-lingsbeskyttelsesmiddel, som selektivt beskytter' det sunde væv, og som en strâlingssensibilisator, der virker pâ de hypoxaemiske celler, men toxiciteten af de to aktive ingredienser b0r ikke være additiv, jfr. J.D. Chapman og R.C. Urtasum, Cancer (1977), 15 juli supplément, 40, 486.
Det har nu vist, at alkalimetalsaltene af mono- og di-sulfonsyre- og mono- og disulfonamidderivater af MTDQ har en yderst h0j strâlingsbeskyttende aktivitet, samtidig med at de, nâr de indgives kontinuerligt i længere tid alene eller kombi-20 neret med strâlingssensibilisatorer, som virker selektivt pâ hypoxaemiske celler, har fremragende terapeutiske og profylak-tiske egenskaber. Pâ grund af disse egenskaber kan de nævnte forbindelser anvendes med godt résultat ved behandling og pro-fylakse af ondartede tumorer. Desuden formindsker eller elimi-25 nerer de skrâlingsskader, nâr de indgives fra 30 minutter til 6 timer efter bestrâling. Ydermere eliminerer de, nâr de gives til nyf0dte rotter, f0r disse sættes under inkubator, den toxi-ske oxygeneffekt.
Den her omhandlede analogifremgangsmâde til fremstil-30 ling af forbindelser med den almene formel (I) og dimere og trimere kondensationsprodukter deraf er karakteriseret ved, at 6,6'-methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydroqui-nolin) og/eller et dimert og/eller trimert kondensations-produkt deraf, som er bundet med en methylenbro mellem 35 carbonatomer i stillingen 8 eller 8' i ringen, sulfoneres med 1 eller 2 molækvivalenter koncentreret svovlsyre eller 0
3 DK 156436 B
oleum eller omsættes med chlorsulfonsyre til opnâelse af et sulfochlorid, eventuelt i nærværelse af et opl0snings-middel, som eventuelt kan være en overskydende mængde af sulfochloridet, hvorefter det sâledes fremstillede 5 mono- eller disulfonsyre- eller -sulfochloridderivat om-dannes til et alkalimetalsalt af den tilsvarende sulfon-syre eller til et sulfonamid pâ kendt mâde.
Udgangsmaterialet, dvs. 6,6'-methylen-bis-- (2,2,4-trimethyl-l,2-dihydroquinolin), er en kendt 10 forbindelse, hvis fremstilling f.eks. er beskrevet i HU-patentskrift nr. 162.358, DE-patentskrift nr. 2.243.777 og US-patentskrift nr. 4.025.631.
Saltene kan fremstilles pâ kendt mâde. Natriumsaltet kan sâledes f.eks. fremstilles ved omsætning af sulfonsyren med na-15 triumhydroxid, men til opnâelse af et rent produkt kan man f0rst fremstille det vandopl0selige calcium- eller bariumsalt af sulfonsyren og derefter omsætte med natriumcarbonat. Det opnâede produkt kan ogsâ renses ved omkrystallisation fra vand eller en blanding af alkohol og vand.
20 Mono- eller disulfonamid kan fortrinsvis fremstilles ved omsætning af mono- eller disulfochlorid med ammoniak, men andre kendte amineringsmetoder kan ogsâ anvendes.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (X) og/eller dimere og/eller trimere derivater deraf 25 anvendes som aktiv ingrediens i farmaceutiske præparater.
Forbindelserne kan formuleres til farmaceutiske præparater , som er egnede til indgift ad oral eller parentéral vej. Præparaterne omfatter en eller flere forbindelser med den almene formel (I) som aktiv ingrediens og/eller dimere og/eller trimere 30 d©rivater deraf samt farmaceutisk acceptable, indifferente bærer-stoffer og/eller fortyndingsmidler og eventuelt andre, konven-tionelt anvendte excipienter.
35
DK 156436B
4 Ο
Effektiviteten af de omhandlede forbindelser er blevet unders0gt in vitro ved mâling af forbindelsernes inhibitorak-tivitet for polymerisationen af acrylsyre ved 60°C og sammen-ligning af denne aktivitet med aktiviteten af 3,5-di-tert.butyl-5 -4-hydroxytoluen (BHT) og L-ascorbinsyre. Forbindelsernes ra-dikalbindende aktivitet blev unders0gt.
De tidsrum, som er n0dvendige til polymerisationen/ er anf0rt i nedenstâende tabel.
Timer 10 Kontrol 16 BHT 0/02% 120 L-ascorbinsyre/ 0,02% 18 MTDQ-disulfonsyre 400
Resultaterne af akutte toxicitetsfors0g pâ mus viser/ at 15 der i en 10 dages iagttagelsesperiode ikke forekom d0dsfald, hvor der var taie om alkalimetalsalte af disulfonsyre- og mono-sulfonsyre- eller mono- og disulfonamidderivater i en enkelt dosis pâ 5 g/kg, dvs. LD5Q-værdien er over 5 g/kg, ligesom intraperitoneal indgift i en dosis pâ 3 g/kg ingen d0dsfald frem-20 kaldte. Et toxicitetsfors0g over 90 dage viste ingen toxicitet 1 en dosis pâ 250 mg/kg legemsvægt.
Den overraskende aktivitet af de hidtil ukendte forbindelser er for f0rste gang blevet iagttaget ved en bestrâling af he-le legemet. Som fors0gsdyr blev anvendt CFLP-mus med en gennem-25 snitsvægt pâ 20-22 g, idet hver gruppe bestod af 8 hanner og 8 hunner. Kontrolgruppen blev bestrâlet med 7 Gy (bestrâling af hele legemet), og fors0gsgrupperne blev behandlet pr. os i 10 dage med den hidtil ukendte vandopl0selige antioxidant if0l-ge opfindelsen i en daglig dosis pâ 0,5 g/kg. Behandlingen blev 2Q efterfulgt af en bestrâling af hele legemet pâ 7 Gy. Der var ingen signifikant forskel mellem de forskellige vandopl0selige antioxidanter/ og resultatet viste, at der efter 30 dage var 2 dyr i live i kontrolgruppen, medens gennemsnitligt 12 dyr over- levede i de behandlede grupper. Et signifikant résultat blev op-2 35 nâet ved'x -pr0ven, p <0,001, og dosismodifikationsfaktoren (DMF)., som er antallet af d0de dyr i kontrolgruppen i forhold
DK 156436B
5 Ο til antallet af d0de dyr i den behandlede gruppe, bel0b sig til 3,5 ved LDg0· En dosis pâ 1000 mg/kg legemsvægt af MTDQ--disulfonsyrenatriumsalt blev indgivet intraperitonealt, for-trinsvis 2 timer f0r bestrâling med en LD0 -strâlingsdosis, yo 5 og der blev opnâet en 100%'s beskyttende aktivitet. Dette uven-tede résultat er vigtigt i sig selv, da de kendte strâlingsbe-skyttende forbindelser, sâsom cystein, cysteamin (β-mercapto-ethylamin), AET (S-2-aminoethyl-isothiuronium-dihydrobromid) og S-2-(3-aminopropyl)-aminoethylphosphorthiosyre (WR 2721), 10 kun er effektive ved subtoxiske doser, og deres virkningsvarig-hed efter indgiften er ogsâ yderst begrænset. Det er kendt, at de strâlingsbeskyttende forbindelser beskytter de sunde vævs-.celler bedre end de ondartede tumorceller.
De omhandlede, hidtil ukendte forbindelser har en yder-15 ligere fordel, idet plasmakoncentrationen af den vandopl0seli-ge antioxidant er h0jere end koncentrationen af MTDQ (en st0r-relsesorden). Nâr plasmakoncentrationen blev unders0gt, blev MTDQ ogsâ fundet i plasmaen ved siden af den us0nderdelte for-bindelse, sandsynligvis som et f0rste stofskifteprodukt deraf, 2o som er dannet ved desulfonering.
Koncentrationen af det fundne MTDQ er den samme, som hvis det ikke havde været den omhandlede forbindelse, men MTDQ, som var blevet indgivet. MTDQ kunne ogsâ pâvises i leveren. Den strâlingsbeskyttende aktivitet af den vandopl0selige antioxidant 25 skyldes formodentlig den omstændighed, at strâlingsenergien over-vejende koncentreres pâ antioxidanten, og endvidere at antioxi-danten, ud over dens membranstabiliserende aktivitet, inaktive-rer de radikaler og peroxider, som dannes under bestrâlingen, i de godt oxygenerede celler.
2q En yderligere fordel ved de hidtil ukendte, sulfonerede derivater skal ses i deres strâlingsbeskyttende aktivitet i de sunde celler og i den samtidige strâlingssensibiliserende akti-vitet af det MTDQ, som stammer fra de sulfonerede derivater, i hypoxaemiske celler, hovedsageligt under en langvarig, kontinu-25 erlig indgift. De hidtil ukendte derivater kan sâledes anven-des ved behandlingen af aile de tumorer, som kunne behandles
DK 156436 B
6 0 med godt résultat med MTDQ. Koncentrationen af de frie radika-ler og peroxider, som kan pâvises ved elektrospinresonans (ESR), vokser gradvist indtil tumorvækstens halveringstid, samt i metastasen.
5 Carcinogener fra omgivelserne spiller en vigtig rolle ved dannelsen af ondartede tumorer. Disse Carcinogener inde-holder frie radikaler, eller de bliver Carcinogène i den le-vende organisme. Det kan sâledes for ventes,, at antioxidanter, som inaktiverer de frie radikaler, har anticarcinogen aktivitet. 10 Da radikalreaktionerne kan kontrolleres af antioxidanterne, kan de ligeledes anvendes som terapeutiske og som profylaktiske mid-ler. Dette er blevet pâvist ved f0lgende model. Der mâtte indgi-ves en hepatotoxisk substans, som samtidig var carcinogen. Di-methylsulfoxid var egnet. 0,3 ml dimethylsulfoxid pr. mus blev 15 indgivet intraperitonealt eller subcutant i en vandig opl0s- ning, og som résultat heraf d0de 7 dyr ud af 10 fors0gsdyr i 10-bet af 10 dage. Pâ samme tid blev henholdsvis 100 mg disulfonsyre og 60 mg disulfonamid opl0st eller suspenderet i en blanding af vand og ovenstâende opl0sningsmiddel, og indgiftsvejen var in-20 traperitonealt eller subcutant. Resultatet heraf var, at der in-gen d0dsfald blev iagttaget, dvs. den beskyttende aktivitet var 100%. Virkningsmekanismen af antioxidanten pâ mennesker er ikke blevet fuldstændig klarlagt endnu, men der forelægger adskilli-ge data, som beviser deres tumorhæmmende aktivitet. I nærværelse 25 af en stor mængde vitamin C bevirker 3-naphthylamin ikke cancer i blæren, og i de lande, hvor antioxidanter anvendes som f0de-middeladditiver, faider antallet af patienter med cancer i ma-ven eller tarmen og d0dshyppigheden. De yderst aktive, synte-tiske antioxidanter, som er kendte, kan ikke anvendes til far-30 maceutiske formâl pâ grund af deres toxicitet og ugunstige farmakokinetiske egenskaber. En vandopl0selig og ikke-toxisk, h0jaktiv antioxidant er egnet til terapeutiske og profylaktiske formâl, nâr den indgives per os eller parenteralt, nâr der er taie om aile carcinogener eller forstadier dertil, sâsom benz-35 pyrin, dimethylbenzanthracen, forstadier til c.arcinogene. ni-trosoaminer osv., i hvilke der finder reaktioner med frie radikaler sted.
7 DK 156436 B
0
Antioxidanterne hæromer s0nderdelingen af cholestérol, og de kan sâledes anvendes ved behandling af athérosclérose og forskellige arveligt degenerative sygdomme, sâsom Spiermeyer--Vogt-sygdommen eller visse typer hæmolytisk anæmi i nyf0dte, 5 levercirrhose, hvor der kunne pâvises reaktioner med frie ra-dikaler, eller hvor sâdanne reaktioner :forekommer i pathogenesen.
Yderligere enkeltheder ved opfindelsen findes i det ef-terf0lgende eksempel.
10 Eksempel 358 g 6,6'-methylen-bis-(2,2,4-±rimethyl-l,2-dihydroquino-lin) opl0ses i 1000 g 96%'s svovlsyre,oog blandingen holdes ved 80-95°C mnder omr0ring, indtil der er nopnâet en klar opl0sning. Reaktionsblandingen hældes derefter udJi en mættet vandig natrium-T5 chloridopl0sning. Blandingen afk0ler aig-, medens 6,6'-methylen--^bi±s-'('-2. ,:2-dimethyl-4-methansulf onsyrenatr±um-l, 2-dihydroquinolin) ndfældes ’ledsaget af en 1111e mængde natriumchlorid. Til opnâ-sise ,;af et .rent produkt blandes det som ovenfor beskrevet op-nâede irâprodiikt med en vandig suspension af ækvimolært calcium-20 hydroxld, det vandopl0selige calciumsalt af det disulfonerede produkt skilles fra ved filtrering, og en vandig opl0sning af ækvimolært natriumcarbonat sættes til den vandige opl0sning. Det udfældede calciumcarbonat frafiltreres, og 6,6*-methylen-bis--(2,2-dimethyl-4-methansulfonsyrenatrium-l,2-dihydroquinolin) 25 isoleres efter inddampning af den vandige opl0sning. Produktet kan om 0nsket omkrystalliseres fra en blanding af vand og me-thanol (1:1 volumen/volumen).. Udbytte 505 g.
Analyse:
Beregnet: Molekylvægt.: 562, S = 11,38%.
30 Fundet: Molekylvægt: 559, S = 10,82%.
UV-Absorptionsmaksima (i nm): I methanol og acetonitril: 245 og 355, i methanol + HCl: 200, 230 og 360, i acetonitril + HCl: 230 og 265. IR-Absorptionsmaksima ‘(i cm-1): 3580 (NH) , 3415 (NH) , 3015 (=CH) , 2955 (3 CIJ, 2900 ( CH.0), 1625
aS J) S O
35 (NH,C=C), 1600 (CC), 1565 (CC), 1485 ( CH„)r 1425 i CÏL), S Z 3.S Λ 1365 (SCH3), 1200 (asS03~), 1040 isS03"), 815 Î=CH|.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af 6,6'-methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydroquinolin)--derivater med den almene formel PH2Xi CKX . ^ x . 2 2 H3C>UO~0H2OÔ<0H3 (i)
10 H3C H h CH3 · hvor og X2 betyder hydrogen, -SO^Me eller -SC^N^, hvor Me betyder et alkalimetal, idet dog X og X0 ikke begge kan vasre hydrogen, og dimere og/eller trimere kon-15 densationsprodukter deraf bundet via en methylenbro mel-lem carbonatomer i 8- eller 8'-stillingen i ringen, kendetegnet ved, at 6,6'-methylen-bis-(2,2,4--trimethy1-1,2-dihydroquinolin) og/eller et dimert og/eller trimert kondensationsprodukt deraf, som er bun-20 det via en methylenbro mellem carbonatomer i 8- eller 8'-stillingen, sulfoneres raed et eller to molære ækvi-valenter af koncentreret svovlsyre eller oleum eller omsættes med chlorsulfonsyre til opnâelse af sulfochlori-det, eventuelt i nærværelse af et opl0sningsmiddel, hvor-25 efter det opnâede mono- eller disulfonsyrederivat eller sulfochloridderivat omdannes til et alkalimetalsalt af den tilsvarende sulfonsyre eller til et sulfonamid pâ kendt mâde.
2. Analogifremgangsmâde if01ge krav 1 til 30 fremstilling af natriumsaltet, kendetegnet ved, at det opnâede mono- eller disulfonsyre- eller sulfochloridderivat omsættes med natriumhydroxid.
3. Analogifremgangsmâde if01ge krav 1 til fremstilling af natriumsaltet, kendetegnet ved, 35 at det opnâede mono- eller disulfonsyre- eller sulfochloridderivat omsættes med calcium- eller bariumhydroxid, og DK 156436B Ο det opnâede calcium- eller bariumsalt omsættes med natriumcarbonat.
4. Analogifremgangsmâde if0lge krav 1 til fremstilling af sulfonamidet, kendetegnet ved, 5 at det opnâede mono- eller disulfonsyre- eller sulfochlo-ridderivat omsættes med ammoniak. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79MA3172A HU185208B (en) | 1979-07-06 | 1979-07-06 | Process for producing the water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis/2,2,4-trimetyl-1,2-dihidric quinoline/ |
| HUMA003172 | 1979-07-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK288080A DK288080A (da) | 1981-01-07 |
| DK156436B true DK156436B (da) | 1989-08-21 |
| DK156436C DK156436C (da) | 1990-01-22 |
Family
ID=10999106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK288080A DK156436C (da) | 1979-07-06 | 1980-07-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6,6'methyl-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolin)-derivater og kondensationsprodukter deraf |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4356306A (da) |
| JP (2) | JPS5639070A (da) |
| AR (1) | AR223884A1 (da) |
| AT (1) | AT375647B (da) |
| BE (1) | BE884187A (da) |
| BR (1) | BR8004170A (da) |
| CA (1) | CA1138873A (da) |
| CH (1) | CH649536A5 (da) |
| CS (1) | CS227309B2 (da) |
| DD (1) | DD151872A5 (da) |
| DE (1) | DE3025656A1 (da) |
| DK (1) | DK156436C (da) |
| FI (1) | FI75809C (da) |
| FR (1) | FR2460933B1 (da) |
| GB (1) | GB2054582B (da) |
| HU (1) | HU185208B (da) |
| IT (1) | IT1132511B (da) |
| NL (1) | NL8003839A (da) |
| PL (2) | PL126791B1 (da) |
| SE (1) | SE447899B (da) |
| SU (2) | SU990083A3 (da) |
| YU (1) | YU41933B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU200165B (en) * | 1987-04-22 | 1990-04-28 | Material Vegyipari Szoevetkeze | Process for producing dihydroquinoline derivatives, as well as pharmaceutical compositions, fodders and fodder premixes comprising such compounds |
| US5292497A (en) * | 1987-12-22 | 1994-03-08 | U.S. Bioscience, Inc. | Method of reducing chemotherapy toxicity using (methylaminopropylamino)propyl dihydrogen phosphorothioate |
| US5202338A (en) * | 1990-10-31 | 1993-04-13 | Vilmos Bar | Dihydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use of dihydroquinoline derivatives as modulators of the arachidonic acid cascade |
| DE10329860A1 (de) | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Atto-Tec Gmbh | Sulfonamidderivate polycyclischer Farbstoffe für analytische Anwendungen |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK135990B (da) * | 1971-09-07 | 1977-07-25 | Material Vegyi Ksz | Fremgangsmåde til fremstilling af dihydroquinolin-aldehyd-kondensationsprodukter eller syreadditionssalte heraf. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3047521A (en) * | 1959-08-13 | 1962-07-31 | Monsanto Chemicals | Method of making improved polymeric dihydroquinoline compositions |
| US4025631A (en) * | 1971-09-07 | 1977-05-24 | Material Ksz. | Dihydroquinoline derivatives of antioxidant activity |
| US4046765A (en) * | 1971-09-07 | 1977-09-06 | Material Ksz. | Dihydroquinoline derivatives of antioxidant activity and a process for the preparation thereof |
-
1979
- 1979-07-06 HU HU79MA3172A patent/HU185208B/hu unknown
-
1980
- 1980-07-02 NL NL8003839A patent/NL8003839A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-02 US US06/164,526 patent/US4356306A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-03 AR AR281642A patent/AR223884A1/es active
- 1980-07-03 DK DK288080A patent/DK156436C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 YU YU1741/80A patent/YU41933B/xx unknown
- 1980-07-03 CS CS804776A patent/CS227309B2/cs unknown
- 1980-07-04 CH CH5176/80A patent/CH649536A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 PL PL1980232265A patent/PL126791B1/pl unknown
- 1980-07-04 IT IT23268/80A patent/IT1132511B/it active
- 1980-07-04 DD DD80222412A patent/DD151872A5/de unknown
- 1980-07-04 SU SU802948199A patent/SU990083A3/ru active
- 1980-07-04 PL PL1980225476A patent/PL125177B1/pl unknown
- 1980-07-04 FI FI802153A patent/FI75809C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 SE SE8004973A patent/SE447899B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 CA CA000355543A patent/CA1138873A/en not_active Expired
- 1980-07-04 BE BE0/201307A patent/BE884187A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 BR BR8004170A patent/BR8004170A/pt unknown
- 1980-07-07 JP JP9184580A patent/JPS5639070A/ja active Granted
- 1980-07-07 GB GB8022191A patent/GB2054582B/en not_active Expired
- 1980-07-07 FR FR8015086A patent/FR2460933B1/fr not_active Expired
- 1980-07-07 DE DE19803025656 patent/DE3025656A1/de active Granted
- 1980-07-07 AT AT0354480A patent/AT375647B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-17 SU SU803004799A patent/SU1108092A1/ru active
-
1986
- 1986-12-17 JP JP61299046A patent/JPS62187457A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK135990B (da) * | 1971-09-07 | 1977-07-25 | Material Vegyi Ksz | Fremgangsmåde til fremstilling af dihydroquinolin-aldehyd-kondensationsprodukter eller syreadditionssalte heraf. |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1181540A3 (ru) | Способ получени сульфамоилзамещенного производного фенэтиламина и его кислотной соли | |
| BR0215777B1 (pt) | Composition, method for preparing the same, pharmaceutical composition for preventing and treating cardioischemia, cerebrosis, cerebral arterial oclusion and for improving micro-circulation of the brain, and use of compound | |
| RU2043994C1 (ru) | Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения | |
| DK156436B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6,6'methyl-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolin)-derivater og kondensationsprodukter deraf | |
| US6160167A (en) | Mercaptans and disulfides | |
| RU2108100C1 (ru) | Иммуномодулятор | |
| US3809754A (en) | Method of treating diseases of the mucous membrane using compounds of a thiazolidine carboxylic acid and pharmaceutical preparations thereof | |
| US4510147A (en) | Compositions for and medical use of water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline) | |
| EP0040420B1 (en) | 4-bis((phenylmethyl)amino)benzenesulfonic acids and virus inhibiting compositions containing them | |
| US3824276A (en) | Substituted-2-oxobutyraldehyde bis(thiosemicarbazones) | |
| IL44617A (en) | Pyrimido (1,2-a) benzimidazole and 1,4-diazepino (1,2-a)benzimidazole derivatives and a process for their preparation | |
| KR900000383A (ko) | 신규 화합물 | |
| CS227333B2 (cs) | Způsob výroby solí alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) a jejich dimerových a triměrových kondenzačních produktů | |
| EP3301095A1 (en) | Novel phosphodiesterase type-5 inhibitor and application thereof | |
| US3309270A (en) | Organic phosphorus anthelmintics and method of using the same | |
| US3347862A (en) | Piperazine 2, 6-diiodo-4-nitrophenyl phosphate | |
| SU1213726A1 (ru) | 3-Диметиламинопропиламид бензтиазино[2,3-в]фенотиазин-6-карбоновой кислоты, обладающий противоопухолевой активностью | |
| WO2006034327A1 (en) | Medicinal disulfide salts | |
| US3433789A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamines | |
| RU2149866C1 (ru) | Иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей, способ их получения и композиции на их основе | |
| FI62283C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-2'-karboxifenyl-4-klorantranilsyraderivat | |
| US5166348A (en) | Bornyl and isobornyl esters of carboxylic acids of condensed tetrahydroquinoxalines | |
| WO1994006781A1 (en) | New compounds for use in the treatment of cancer | |
| SU664453A1 (ru) | @ -[ @ -(Диметиламино)-алкиламино] алкиламиды оксиминоуксусной кислоты или их соли,обладающие антикурарным действием | |
| EP0176546B1 (en) | Isothiuronium salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |