HU185208B

HU185208B - Process for producing the water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis/2,2,4-trimetyl-1,2-dihidric quinoline/

Info

Publication number: HU185208B
Application number: HU79MA3172A
Authority: HU
Inventors: Vilmos Bar; Jenoe Mercz; Jozsef Boeszoermenyi; Peter Richter; Tamas Rozsnyai
Original assignee: Material Vegyipari Sz; Human Oltoanyagtermelo
Priority date: 1979-07-06
Filing date: 1979-07-06
Publication date: 1984-12-28
Also published as: SU1108092A1; GB2054582B; PL225476A1; SE8004973L; JPS62187457A; SE447899B; US4356306A; CS227309B2; FI75809C; DK156436B; YU41933B; BR8004170A; AT375647B; JPS6225142B2; JPS6335622B2; DK288080A; DD151872A5; ATA354480A; CA1138873A; NL8003839A

Description

A találmány tárgya eljárás a 6,6'-metilén-bisz(2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin) vízoldékony származékainak előállítására. Közelebbről, a találmány olyan eljárásra vonatkozik, amellyel az (I) általános képletű 6,6'-metilén-bisz(2,2,4-trimetill,2-dihidrokinolin)-származékok - a képletben X, jelentése szulfocsoport vagy egy (a) képletü vagy (b) általános képletű csoport, ahol

Mealkálifématomot jelent, és X₂ jelentése hidrogénatom vagy megegyezik X, jelentésével előállíthatok.

Korábbi, 162 358 sz. magyar, 2 243 777 sz. német szövetségi köztársaságbeli és 4 025 631 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásainkban leírtuk, hogy a 6,6'-metilén-bisz(2,2,4-trimetil-I,2dihidrokinolin), valamint e vegyület dimer és trimer származékai (a továbbiakban a fenti vegyületet MTDQ rövid elnevezéssel fogjuk említeni), ipari, takarmányozási és élelmiszeripari téren egyaránt jól hasznosítható antioxidáns tulajdonságuk mellett a rosszindulatú daganat-szövetek sugárzással szembeni érzékenységét fokozó hatással rendelkeznek és így előnyösen alkalmazhatók a sugárérzéketlen, illetőleg a nem megfelelő sugárérzékenységü daganatok gyógykezelésében, a sugárérzékeny tumorok esetében pedig lehetővé teszik a megfelelő hatás eléréséhez szükséges sugáradag mintegy 50%os csökkentését. Ezt a hatást egyértelműen igazolták például a 65 bazaltsejtes bőrrákban szenvedő betegen végzett klinikai kísérletek eredményei; az MTDQ alkalmazása nélkül 40 Gy sugárdózissa! kezelt betegek 73%-a, a 20 Gy sugárdózissal kezelt betegek 50%-a, míg a napi 2-2,5 g MTDQ - 20 Gy sugárdózissal kezeltek 80,7%-a vált tumormentessé. A primer tumor regresszió-arányát figyelembe véve 2,25 „enhancement ratio”, azaz sugárérzékenységet fokozó hányados (ER) volt elérhető.

Az MTDQ alkalmazásával kombinált sugárkezelés eredményei tehát világosan mutatják, hogy az MTDQ alkalmas a sugárérzéketlen, valamint a lokalizáció, a sugárbiológiai és morfológiai tulajdonságok alapján a klinikai sugárérzékenységi sorozat

3. csoportjába sorolt rosszindulatú szájüregi és felső légúti daganatok, valamint a bőrszarkóma és sinovyoma malignum sugárérzékenységének a növelésére. Minthogy az MTDQ nem toxikus és néni okoz káros mellékhatásokat, alkalmazása számottevő haladást jelent az említett daganatok kezelésében. Emellett az MTDQ sugárzással kombinált alkalmazásával az emlőrák és a melanoblastoma máj-áttételeinek, tartós regressziója is elérhető.

Az MTDQ sugárérzékenységet fokozó hatását in vitro is vizsgálták, V79 kínai hörcsög levegőztetett és hipoxiássá tett túlélő sejttenyészetének ^w'Co gamma-sugárzással való kezelése útján. A hipoxiás állapot megkülönbözteti a rosszindulatú sejteket az egészségesektől és a hipoxia mértékével emelkedik a sejtek sugárérzéketlensége is.

Az összehasonlító kísérletek során az MTDQ hatóanyagot az ismert RO 07-0582 és RO 07-0741 sugárérzékenyítőkkel - ezek kémiai összetétele:

- (2 - nitro - imidazol - 1 - il) - 3 - metoxi - propán - 2 - ol, illetőleg l-(2-nitro-imidazol-l-ii)-3-fluorpropan-2 - hasonlították össze. Megállapították, hogy a 0,08-0,40 mmól koncentrációtartományban az MTDQ ER értéke számottevően nagyobb, mint az említett ismert sugárérzékenyítő hatóanyagé. Emellett a kísérletek eredménye azt is bizonyította, hogy az MTDQ differenciált és szelektív hatást mutat a hipoxiás sejtekkel szemben.

Az in vitro vizsgálatokban a hatóanyag-koncentráció növelését erősen korlátozta az a tény, hogy az MTDQ vízben való oldhatósága igen rossz és oldásközvetitő (például Tween 80) a túlélő sejttenyészetekben szintén csak igen korlátozottan (legfeljebb 0,25%) használható.

Ennek a szükségletnek a kielégítését célozza a jelen találmány, az MTDQ vízben jól oldódó szulfonsav- és szulfonamid-származékainak az előállítása útján.

Azt találtuk ugyanis, hogy az MTDQ-mono- és diszulfonsav-alkálifémsói, valamint az MTDQmono- és diszulfonamid a fenti követelményeket minden területben kielégítik, így az MTDQ-szulfonsav-származékok vízben jól oldódnak (a szulfonsav-alkálifémsók oldhatósága vízben körülbelül 30 súly%, a szulfonamid-származékoké 5 súly% körül van) és nem-toxikus voltuk és antioxidáns tulajdonságaik következtében új gyógyászati alkalmazást tesznek lehetővé.

A találmány szerint az (I) általános képletű 6,6'metilén-bisz(2,2,4-trimetil-1,2-dihidrokinolin)származékokat - X,, X₂ és ezen belül Me a korábban megadott jelentésű - úgy állítjuk elő, hogy

a) a 6,6'-metilén-bisz(2,2,4,trímetíM,2-dihídrokinolin)-t a,) olyan (I) általános képletű vegyüíetek előállítására, ahol X, szulfocsoportot vagy egy (a) képletű csoportot jelent és X₂ jelentése hidrogénatom, 1 mól-ekvivalens tömény kénsawal vagy óleummal szulfonáijuk vagy klórszulfonsavval szulfoklórozzuk, és kívánt esetben a kapott szulfonált terméket ismert klórozószerrel, előnyösen foszfor-pentakloriddal, szulfokloriddá alakítjuk, majd a kapott, szulfoklórozott terméket egy aminezőszerrel, előnyösen ammóniával reagáltatva átalakítjuk egy X, helyén (a) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté;

a₂) olyan (l) általános képletü vegyüíetek előállítására, ahol X, és X₂ egyaránt szulfocsoportot vagy egy (a) képletű csoportot jelent, 2 mól-ekvivalens vagy feleslegben vett tömény kénsavval vagy óleummal szulfonáijuk, vagy klórszulfonsavval szulfoklórozzuk, és kívánt esetben a kapott szulfonált terméket ismert klórozószerrel, előnyösen foszfor-pentakloriddal szulfokloriddá alakítjuk, majd a kapott, szulfoklórozott terméket egy aminezőszerrel reagáltatva átalakítjuk egy X, és X₂ helyén (a) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képlelü vegyületté; vagy

b) olyan (I) általános képletü vegyüíetek előállítására, ahoi X, és X₂ egyaránt szulfocsoportot vagy egy (a) képletü csoportot jelent,

P,) mól (II) képletű 2,2-dimetil-4-(szulfometil)1,2-dihidrokinolint 0,5-1 mól formaldehiddel kondenzálunk, vagy

185 208

PJ 2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolint klórszulfonsawal szulfoklórozunk, majd a kapott 2,2-dimetil-4-(klórszulfonil-metil)-l,2-dihidrokinolin 1 mólját 0,5-1 mól formaldehiddel kondenzáljuk, majd kívánt esetben a β,) eljárásban kapott szulfonált terméket ismert klórozószerrel, előnyösen foszfor-pentakloriddal szulfokloriddá alakítjuk, majd az így vagy a β₂) eljárásban kapott szulfoklórozott terméket egy aminezőszerrel, előnyösen ammóniával reagáltatva átalakítjuk egy X, és X₂helyén (a) képletü csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté, és adott esetben egy, az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, adott esetben tisztítás után, önmagában ismert módon egy megfelelő alkálifém-sóvá alakítunk.

Az a) eljárásban, attól függően, hogy szulfonálószert vagy klórszulfonáló szert használunk-e, az első lépésben a kiindulási anyag szulfonált vagy szulfoklórozott származékát kapjuk. Az X, vagy X, és X₂ helyén (a) képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítása vagy közvetlenül az így kapott szulfoklórozott származékokból vagy a szulfonált származékok klórozásával kapott szulfoklórozott származékból történik valamilyen ismert aminezőszerrel, előnyösen ammóniával vagy ammóniumhidroxiddal.

A találmány szerinti b) eljárás szerint a már ismert (vö.: J. Cliffe: J. Chem. Soc. 1933, 1327-1331)

2,2-dimetil-4-szulfometilén-1,2-dihidrokinolinból, vagy az ebből ismert módon például foszforpentakloriddal való reagáltatás útján vagy a 2,2,4 -trimetil-l,2-dihidrokinolin klórszulfonsavval (például széntetrakloridos közegben) történő reagáltatásával előállított 2,2-dimetil-4-(klórszulfonilmetil)-l ,2-dihidrokinolinból indulunk ki cs ezt a fentebb már idézett 162 358 sz. magyar szabadalmi leírásban. ismertetett módon formaldehiddel reagáltatjuk. így minden esetben a megfelelő diszulfonsavat, illetőleg diklórszulfonil-származékot kapjuk, amelyet azután az előbbiekben ismertetett módon alakítunk tovább diszulfonamiddá.

Az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek adott esetben önmagában ismert módon átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol X, és/vagy X₂ egy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol Me jelentése alkálifématom. Alkálifémsóként különösen a monovagy diszulfonsavak nátriumsóját állítjuk elő, közvetlenül a megfelelő szulfonsav és bázis, előnyösen nátrium-hidroxid reagáltatásával, vagy - tisztább termék előállítása céljából - előbb a szulfonsav vízben oldható kalcium- vagy báriumsójának előállítása és ennek nátrium-karbonáttal történő reagáltatása útján.

Gyógyászati célokra is alkalmas tiszta termék előállítása esetén a kapott nyers terméket vízből vagy víz és alkohol elegyéből történő átkristályosítással tisztíthatjuk; különösen tiszta szulfonsavalkálifémsó terméket kapunk, ha a kapott nyers szulfonsavat például kalcium- vagy báriumkloriddal való reagáltatás útján a megfelelő vízben oldódó kalcium-, illetőleg báriumsóvá alakítjuk és ezt alkálifém-karbonáttal, célszerűen nátrium-karbonáttal reagáltatva alakítjuk át a kívánt alkálifémsóvá.

Az így előállított antioxidánsok hatékonyságát in vitro úgy vizsgáltuk, hogy 60 °C-on az akrilsav po’imerizációjára kifejtett inhibitor hatást mértük, összehasonlítva 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-toluollal (BHT) és az L-aszkorbinsavval. Ezzel a vegyületek gyökfogó hatását vizsgáltuk.

A táblázatban szemléltetjük a polimerizációhoz szükséges időket.

óra kontroll 16

3HT 0,02% 120

1-aszkorbinsav 0,02% 18

MTDQ-diszulfonsav 0,02% 400

Az akut toxicitási vizsgálatok eredményéből az tűnik ki, hogy mind a diszulfonsav, mind a monoszvlfonsav alkálifémsói, illetőleg a mono- és a diszulfonamidszármazékok 10 napos megfigyelési periódusban, egér-kísérletben 5 g/kg egyszeri dózisban nem toxikusak, azaz az LD₅₀ érték 5 g/kg-nál nagyobb.

Az önmagukban is új és az általunk ismert irodalomban eddig le nem irt vegyületek egyik nem várt és meglepő hatását tulajdonképpen először a teljes testbesugárzásnál tapasztaltuk. A kísérletekhez felhasznált CFLP egerek általában 20-22 g súlyúak voltak; csoportonként 8 hímet és 8 nőstényt használtunk. A kontroli-csoport 7 Gy teljes testbesugárzást kapott, a kezelt csoportokat 10 napig az új vízoldékony antioxidánsunkkal kezeltük orálisan úgy, hogy napi 0,5 g/kg dózist kaptak, A kezelés után szintén 7 Gy egésztest besugárzást alkalmaztunk. A különböző vízoldékony antioxidánsok között nem volt lényeges különbség és azt az eredményt kaptuk, hogy 30 napon belül a kontrollcsoportból kct állat volt életben, míg a kezelt csoportokban átlagban 12, ami X²-es próbával szignifikáns eredményt adott, p< 0,001. Ez a nem várt eredmény önmagában is fontos, hiszen az ismert radioprotektív hatással rendelkező vegyületek mint cisztein, ciszteamin (beta-merkapto-etil-amin), az AET (S-2-aminoetiI-izotiuronium-dihidrobromid) és az S-2-(3-amino-propil)-amin-etil-foszforsav (WR 2721) csak szubtoxikus adagokban hatékony tk és rendkívül korlátozott az adagolást követő hatástartamuk is. Ismert, hogy a radioprotektív vegyületek jobban védik az egészséges szövetek sejtjeit, mint a rosszindulatú daganatsejteket.

Az új radioprotektív vegyületek kedvező toxicitási tulajdonságai lehetővé teszik, hogy sugárkezelés után adagolva nemcsak egyszeri, hanem többszöri dózisban is alkalmazhatók.

Az általunk szintetizált vegyületek egy másik előnye, hogy a vízoldékony antioxidáns plazmakoncentrációja egy nagyságrenddel nagyobb, mint az MTDQ-é. A plazma-koncentráció vizsgálata során feltűnt, hogy a bomlatlan vegyület mellett a plazmában - valószínűleg annak első metabolitjakéit - megtaláltuk az MTDQ-t is, ami deszulfonálódással keletkezett. Feltehető, hogy a vízoldékony antioxidáns sugárvédö hatása azon alapszik, hogy a sugárzási energia elsősorban rá koncentrálódik, ill. azonkívül, hogy membránstabilizáló hatása 3

-3185 208 van, a jól oxigénéit sejtekben ínaktiválja a sugárzás hatására keletkező gyököket és peroxidokat.

Általában a radioprotektív vegyületek az egészséges sejteket jobban védik a sugárzás károsító hatásától, mint a hipoxiás, illetve daganatos sejteket. Ez lehetővé teszi nagyobb sugárdózisok alkalmazását az onkoradiológiai terápiában. Ezért vizsgáltuk az 5,5 Gy egésztest besugárzásnál - amely dózis egészséges egereknél általában LD₂₀ - az MTDQ-diszulfonsav-nátriumsó hatását tumoros egereknél. Folyamatos, hosszabb ideig tartó gyógyszeradagolásnál valószínűleg deszulfurálással MTDQ keletkezik, mely az eddigi vizsgálatok tanúsága szerint a hipoxiás sejteket érzékenyíti. A vizsgálatot közelebbről Ehrlich ascites daganatsejtekkel végeztük, egereken. A transzplantálást követő harmadik napon kezdtük el a kezelést orálisan, napi 0,5 g/kg dózissal, és ezt 8 napon át folytattuk. All. napon a kontroll csoport és a kezelt csoport 5,5 Gy egésztest besugárzást kapott.

Az Ehrlich ascitest azért választottuk, mert az élő szervezet sejtjei jelentős mértékben hipoxiások (vő.; Olinici C. D., Mustea I., Inst. J. Radiat, Bioi. 34, 6. sz., 589-593 [1978]).

A kísérleteket a LATÍ-ból származó 20-22 g-os CFLP törzsbeli egereken végeztük. Az ascites tumor implantációja 2* 10⁶ tumorsejt i. p. beoltásával történt. A gyógyszereket desztillált vízben oldottuk 20% koncentrációban és gyomorszondán át adtuk. Izotóniás oldattal történő oldás esetén s. c. vagy i. p . is adagolhatok.

Az egereket a tumor implantálása után a 20. napon dekapitáltuk és minden esetben megmértük az ascites térfogatát és sejtjeinek számát. Ezt a módszert tartottuk a legmegbízhatóbbnak a sugárzás és a gyógyszer+sugárzás hatásának értékelésére. A sugárzás utáni 1-3. napon történő dekapitálás után vizsgált mitózísgátlás kevesebbet mond, ill. bennefoglaltatik a sugárzás utáni 11. napon történő dekapitálás után kapott sejttérfogat (ml) és az 1 ml-ben talált sejtszám szorzatának eredményében.

A kísérletek időbeosztása: az 1. napon transzplantálás; a 3. napon a kezelés kezdete; all. napon besugárzás, folyamatos kezelés a posztirradiációs periódusban; a 20. napon dekapitálás.

A nem besugárzott kontrolihoz viszonyítva 51%kal csökkent az ascites-sejttérfogat (ml) és sejtszám ml szorzatának értéke, a kezelt csoportban elhullás nem volt.

Bár emberen az új antioxidáns hatóanyagok hatásmechanizmusát még nem sikerült részletesen felderíteni, tumorgátló hatásukra számos bizonyítékunk van. Nagy mennyiségű C-vitamin jelenlétében a béta-naftil-amin nem okoz hólyagrákot és azokban az országokban, ahol élelmiszer-adalékként antioxidánsokat alkalmaznak, csökken a gyomor- és vastagbélrákos betegek száma és halálozási aránya. Az eddig ismert erős hatású szintetikus antioxidánsok toxicitásuk és előnytelen farmakokinetikai sajátságaik miatt gyógyászati célokra nem használhatók. Egy vízoldékony, nem toxikus nagy hatású antioxidáns tehát nemcsak terápiás, hanem profilaktikus célt is szolgálhat, orális vagy parenterális adagolással.

Az antioxidánsok gátolják a koleszterin degradálódását és így alkalmazhatók ateroszklerózisban, valamint a különböző olyan heredodegeneratív megbetegedésekben (pl. Spiermeyer-Vogt betegség vagy újszülöttek világra hozott hemolitikus anémiáinak bizonyos típusai), és májzsugor kezelésében, ahol szabadgyökös reakciókat mutattak ki, illetőleg patogenezisükben ilyeneknek szerepük van. A találmány szerinti antioxidánsok csökkentik a vérben a malondialdehid-tartalmat, ami egyben arra utal, hogy gátolják a Thromboxan A₂-t.

A találmány szerinti eljárással előállítható új szulfonált MTDQ-származékok előnyösen alkalmazhatók mind ipari antioxidánsként, mind pedig gyógyászati célokra radioszenzibilizátorként és mindazokon az egyéb alkalmazási területeken, amelyeket a már idézett korábbi 162 358 szabadalmunk leírásában ismertettünk; az új szulfonált származékok vízben jól oldódó volta mindezeken az alkalmazást területeken számottevő előnyt jelent. Emellett az új szulfonált származékok éppen olyan kevéssé toxikusak, mint a szulfonálatlan MTDQ és antioxidáns tulajdonságuk, illetőleg farmakológiái hatásuk sem csökken a szulfonálás következtében.

Gyógyászati alkalmazásban az új szulfonált származékok adagolási módja is hasonló az MTDQ szokásos adagolásához: előkészítő kezelésben az új vegyületeket például napi 2,0-2,5 g, besugárzás utáni kezelésben pedig napi 1,5-2,5 g adagokban alkalmazhatjuk.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik:

1. példa

358 g 6,6'-metilén-bisz(2,2,4-trimeti!-l,2-dihidrokinolinj-t 1000 g 96%-os kénsavban oldunk és keverés közben addig tartjuk 80-95 °C hőmérsékleten, míg tiszta oldatot nem kapunk. A reakcióelegyet azután telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. Lehűlés közben kiválik a 6,6'-metilén-bisz(2,2-dimetil-4-szu!fometil-l,2-dihidrokinolin)nátriumsó, némi nátriumklorid kíséretében.

Tiszta termék előállítása céljából a fenti módon kapott nyers terméket ekvimolekuláris mennyiségű kalcium-hidroxid vizes szuszpenziójával elkeverjük, a diszulfonált termék vízben oldódó kalciumsóját szűréssel elkülönítjük és a vizes oldathoz ekvivalens mennyiségű nátriumkarbonát vizes oldatát adjuk. A levált kalciumkarbonátot kiszűrjük és a

6,6'-meti!én-bisz(2,2-dimetil-4-szulfometil-l,2dihidrokinolin)-nátriumsót a vizes oldat bepárlása útján elkülönítjük. Kívánt esetben a terméket víz és metanol 1 : 1 tf.-arányú elegyéből átkristályosíthatjuk.

Hozam: 505 g; elemzési adatok: számított értékek: molekulasúly 562, S 11,38%; talált értékek: molekulasúly 559, S 10,82%.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃):

Me₂l,22s(12), ArCH₂Ar 3,72s(2),

CH₂SO — 3,94s(4),=CH 5,75s(2), ArHH_a6,57d(2)J_ort=8Hz,

H„ 6,88dd(2), H_c 7,20d(2), J_meta=l,5 Hz.

185 208

2. példa

Egy keverővei, gázelvezetőcsővel, belső hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt másfél literes lombikba beadagolunk 358 g 6,6'-metilén-bisz(2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin)-t, melyet 1500 g metilénkloridban oldottunk és külső hűtés és keverés mellett 350 g klórszulfonsavat adagolunk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 5 ’C és 20 ’C között tartjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten a sósavfejlődés megszűnéséig keverjük, majd a kapott reakcióelegyet 300 g zúzott jégre öntjük és a kivált 6,6'-metilén-(2,2-dimetil-4-klórszulfonil-metil— l,2-dihidrokinolin-2',2',4'-trimetil-l',2'-dihidrokinolin)-t leszívatással leszűrjük.

A fenti módon kapott 365 g nyers monoszulfokloridot 7,2 pH-érték eléréséig hozzáadott 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal forraljuk. Lehűlés után a kivált monoszulfonsav-nátriumsót leszűréssel elkülönítjük és az 1. példában leírt módon a vízben oldható kalciumsón keresztül tisztítjuk. Ily módon 345 g 6,6'-metilén-(2,2-dimetil-4-szulfometil-1,2-dihidrokinolin-2',2',4'-trimetil-1 ',2'-dihidrokinolinj-mononátriumsót kapunk.

3. példa

A 2. példában leírt módon kapott 365 g 6,6'-metiIén-(2,2-dimetil-4-klórszuIfonil-metil-l,2-dihidrokinoíin-2',2',4'-trimetiI-1 ',2'-dihidrokinolin)-hoz 500 ml vízben, keverés közben hozzáadunk 300 ml 20%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot és az elegyet 70 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés közben kiválik a 6,6'-metilén-(2,2-dimetil-4-aminoszulfonií-l^-dihidrokinolin-i'^'^'-trimetil-l'^'dihidrokinolin), ezt leszívatással szűrjük és 1 : 1 térfogatarányú víz-metanol elegyből átkristályosítjuk. 315 g terméket kapunk, amelynek ebullioszkopiás módszerrel meghatározott molekulasúlya 441 (számított érték 437).

4. példa

Keverővei, gázelvezetöcsővel, belső hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt másfél literes lombikba beadagolunk 700 g klórszulfonsavat, majd keverés közben, külső hűtés mellett hozzáadunk 358 g 6,6'-metilén-bisz(2,2,4-trimetil-1,2-dihidrokinolin)-t, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 5 °C és 20 ’C között tartjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten a sósavfejlődés megszűnéséig keverjük, majd 600 g zúzott jégre öntjük. A kivált 6,6'-metilén-bisz(2,2-dimetil-4-klórszulfonil-metil-1,2dihidrokinolin)-t leszívatással leszűrjük.

A fenti módon kapott diszulfoklorídot 600 ml 20%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal elkeverjük és az elegyet 70 ’C hőmérsékletre melegítjük. Lehűlés közben kiválik a 6,6'-metílén-bisz(2,2dimetil-4-aminoszulfoniI-metil-l,2-dihidrokinolin). Hozam: 389 g. O. p.: 304-305 ’C (részben bomlik).

5. példa

253 g 2,2-dimetil-4-szulfometil-l,2-dihidrokinolint 800 ml víz és 200 ml metanol elegyében oldunk és állandó keverés közben hozzáadunk 37,5 g 40%os vizes formaldehid-oldatot. A reakcióelegyet 40-60 °C hőmérsékleten tartjuk, míg a kivett minta vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata (futtatóelegy: víz, butanol és jégecet 50 : 40 : 10 térfogatarányú elegye; előhívó: 1%-os vizes kálium-permanganát-oldat) azt nem mutatja, hogy már legfeljebb 2% reagálatlan kiindulási anyag van jelen a reakcióelegyben. A kapott reakcióterméket, amely

6,6'-metilén-bisz(2,2-dimetil-4-szulfometil-l,2dihidrokinolin) mellett magasabb kondenzációs termékeket is tartalmaz, 2 mól nátrium-hidroxid vizes oldatával való kezelés útján nátriumsóvá alakítjuk és az elegyet az előző példákban leírt módon feldolgozzuk.

256 g diszulfonsav-dinátriumsót kapunk, amelyben körülbelül 40% 6,6’-metilén-bisz(2,2-dimetil-4szulfometil-1,2-dihidrokinolin)-nátriumsó mellett főként dímer és kis részben trimer kondenzációs termék is van jelen. Minthogy a dimer és trimer termék is a -6,6'-metilén-bisz(2,2,4-trimetil-l,2díhidrokínolin) vegyülettel, illetőleg ennek szulfonált származékaival egyező jó antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, technikai célokra a termek ebben az alakban is igen jól felhasználható. Gyógyászati felhasználás céljaira a különböző kondenzációs fokú termékek oszlopkromatográfiával (aktív alumíniumoxid-oszlopon, eluálás benzollal, majd benzol és 2%-onként növekvő mennyiségű izopropanol elegyével) választhatók szét.

6. példa i0 g 6,6'-metilén-bisz(2,2-dimetil-4-szulfometill,2-dihidrokinolin)-nátriumsóí (amelyet az 1. példánkban leírt módon állíthatunk elő) 130 ’C hőmérsékleten állandó súlyig szárítunk, majd szobahőmérsékleten eldörzsöljük 20 g foszforpentakloriddal és egy 100 ml-es gömblombikba helyezzük az elegyet; a lombikot kalciumkloridos csővel elzárt visszafolyató hűtővel szereljük fel. A lombik tartalmát fémfürdőben 130 ’C-ra melegítjük és 20 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 20 percig 140 ’C és további 20 percig 160 ’C hőmérsékleten folytatjuk a melegítést. Lehűlés után a reakcióelegyet 150 ml benzolba adagoljuk, forrásig melegítjük, majd lehűlés után szűrjük az elegyet. A szűrietből a benzolt ledesztilláljuk a keletkezett foszforoxikloriddal együtt. Maradékként 6,6'-metilén-bisz(2,2dimetii-4-kIórs7,ulfoniI-metil-l,2-dihidrokinolin)-t kapunk, amelyet a 4. példában leírt eljárással alakítunk át diszulfonamiddá. A kapott termék 304-305 °C-on bomlás közben olvad.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (1) általános képletü 6,6'-metilénbisz(2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin)-származékok - a képletben

185 208

X, jelentése szulfocsoport vagy egy (a) képletü vagy (b) általános képletü csoport, ahol

Me alkálifématomot jelent, és X₂ jelentése hidrogénatom vagy megegyezik X, jelentésével előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a 6,6'-metilén-bisz(2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin)-t a,) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol X, szulfocsoportot vagy egy (a) képletü csoportot jelent és X₂ jelentése hidrogénatom, 1 mól-ekvivalens tömény kénsavval vagy óleummal szulfonáljuk vagy klórszulfonsawal szulfoklórozzuk, és kívánt esetben a kapott szulfonált terméket ismert klórozószerrel, előnyösen foszfor-pentakloriddal, szulfokloriddá alakítjuk, majd a kapott, szulfoklórozott terméket egy aminezőszerrel, előnyösen ammóniával reagáltatva átalakítjuk egy X, helyén (a) képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté;

a₂) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol X, és X₂ egyaránt szulfocsoportot vagy egy (a) képletü csoportot jelent, 2 mól-ekvivalens vagy feleslegben vett tömény kénsavval vagy óleummal szulfonáljuk vagy klórszulfonsawal szulfoklórozzuk, és kívánt esetben a kapott szulfonált terméket ismert klórozószerrel, előnyösen foszfor-pentakloriddal, szulfokloriddá alakítjuk, majd a kapott, szulfoklórozott terméket egy aminezőszerrel reagáltatva átalakítjuk egy X, és X₂ helyén (a) képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté; vagy

b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol X, és X₂ egyaránt szulfocsoportot vagy egy (a) képletü csoportot jelent, β,) 1 mól (II) képletü 2,2-dimetil-4-(szulfometil)„ 1,2-dihidrokinolint 0,5-1 mól formaldehiddel kon³ denzálunk, vagy β₂) 2,2,4-trimetil- 1,2-dihidrokinolint klórszulfonsawal szulfoklórozunk, majd a kapott 2,2-dimetil-4-(klórszulfonil-metil)-1,2-dihidrokinolin 1 mólját 0,5-1 mól formaldehiddel kondenzáljuk, majd kívánt esetben a β,) eljárásban kapott szulfonált terméket ismert klórozószerrel, előnyösen foszfor-pentakloriddal szulfokloriddá alakítjuk, majd ₅ az így vagy a β^ eljárásban kapott szulfoklórozott terméket egy aminezőszerrel, előnyösen ammóniával reagáltatva átalakítjuk egy X, és X₂ helyén (a) képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté, és

0 adott esetben egy az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet, adott esetben tisztítás után, önmagában ismert módon egy megfelelő alkálifémsóvá alakítunk.

2, Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kondenzálást 0,5-0,6 mól formaldehiddel végezzük.

3. Eljárás - előnyösen antioxidáns hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont a) vagy b) eljárása szerint előállított (I) általános képletü 6,6'-metilénbisz(2,2,4-trimetil-1,2-dihidrokinolin)-származékot - a képletben X,, X₂ és ezen belül Me az 1. igénypontban megadott jelentésű - valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal és adott esetben egyéb adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé, előnyösen injekciós oldattá alakítunk.