FI75809B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vattenloesliga derivat av 6,6'-metylen-bis(2,2,4- trimetyl-1,2-dihydrokinolin). - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vattenloesliga derivat av 6,6'-metylen-bis(2,2,4- trimetyl-1,2-dihydrokinolin). Download PDF

Info

Publication number
FI75809B
FI75809B FI802153A FI802153A FI75809B FI 75809 B FI75809 B FI 75809B FI 802153 A FI802153 A FI 802153A FI 802153 A FI802153 A FI 802153A FI 75809 B FI75809 B FI 75809B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dihydroquinoline
methylene
acid
trimethyl
alkali metal
Prior art date
Application number
FI802153A
Other languages
English (en)
Other versions
FI75809C (fi
FI802153A (fi
Inventor
Vilmos Baer
Jozsef Boeszoermenyi
Peter Richter
Jeno Mercz
Tamas Rozsnyai
Original Assignee
Material Vegyipari Szoevetkeze
Human Oltoanyagtermelo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Material Vegyipari Szoevetkeze, Human Oltoanyagtermelo filed Critical Material Vegyipari Szoevetkeze
Publication of FI802153A publication Critical patent/FI802153A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75809B publication Critical patent/FI75809B/fi
Publication of FI75809C publication Critical patent/FI75809C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)

Description

1 75809
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6,6'-metyleenibis-(2,2,4-trimetyyli-l,2-dihydrokinoliinin) vesiliukoisten johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt aktiva vattenlösliga derivat av 5 6,6'-metylen-bis(2,2,4-trimetyl-l,2-dihydrokinolin)
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 6,6'-metyylibis(2,2,4-trimetyyli-l,2-dihydro kinoliinin) (MTDQ) vesiliukoisten johdannaisten valmistamiseksi. Eri-10 tyisesti keksintö koskee MTDQ:n mono- ja disulfonihappo-johdannaisten alkalimetallisuolojen ja mono- ja disulfon-amidijohdannaisten valmistusmenetelmää.
Näillä keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on kaava I
ch2xx ch2x2 20 H3C H H XCH3 jossa X^ ja X2 ovat vety, tai ryhmä -SO^Me tai -S02NH2, 25 jossa Me on alkalimetalli, edullisesti natrium, jolloin X^ ja X2 eivät voi samanaikaisesti merkitä vetyä.
HU-patenttijulkaisussa 162 358, DE-patenttijulkaisussa 2 243 777 ja US-patenttijulkaisussa 4 025 631 on kuvattu 6,6'-metyleenibis-(2,2,4-trimetyyli-l,2-dihydro-30 kinoliini) ja sen dimeeri- ja trimeerijohdannaiset (joista seuraavassa käytetään nimityksiä MTDQ ja sen dimeeri-ja trimeerijohdannaiset), jotka yhdisteet lisäävät pahanlaatuisten kasvannaisten säteilytysherkkyyttä ja joita voidaan menestyksellisesti käyttää terapiassa sädehoidon 35 suhteen epäherkkien tai riittämättömän herkkien kasvainten käsittelyyn. MTDQ:11a voidaan säteilytykselle herkkiä kasvaimia käsitellä normaalia pienemmillä säteilyan- 2 75809 noksilla (vähintään 50 % pienemmillä) ja saavuttaa sama teho. MTDQ:n terapeuttista aktiviteettia ja myrkyllisyyttä on käsitelty seuraavissa viitejulkaisuissa:
Pollak, et ai., Strahlentherapie 154, Nr 2. (1978), 5 ss. 499 - 502,
Pollak, et ai., Acta Radiologica Oncolocy 18 (1979),
Fasc. 2., ss. 97 - 102,
Erdeley, et ai., Strahlentherapie 156, Nr 3. (1980), ss. 198 - 200, 10 Hall, et ai., Radiation Oncolocy Biol.Phys., Voi. 5, (1979), ss. 1781 - 1786.
Säteilytysterapian tehokkuuden lisäämiseksi etsitään yhä uusia mahdollisuuksia. Tarpeen ovat esimerkiksi aktiiviset aineet, joita voidaan käyttää samanaikaisesti 15 säteilytyssuojäävinä aineina, jotka selektiivisesti suo-jaavat terveitä kudoksia; ja säteilytysherkistiminä, jotka vaikuttavat soluihin ja joiden kahden aktiivisen aineen myrkyllisyys ei saisi olla additiivinen (J. D. Chapman ja R. C. Urtasum: Cancer (1977) heinäkuu, liite 20 40,486).
Nyt on keksitty, että MTDQ:n mono- ja disulfoni-hapon alkalimetallisuoloilla ja mono- ja disulfonamidi-johdannaisilla on erittäin korkea säteilytyssuojaava aktiivisuus ja samalla niillä on, annettaessa niitä jatku-25 vasti pitkiä aikoja yksin tai yhdessä säteilytysherkistä-jien kanssa, jotka vaikuttavat selektiivisesti hypoksee-misiin soluihin, huomattavia terapeuttisia ja profylaktisia ominaisuuksia. Näiden ominaisuuksien vuoksi edellä mainittuja yhdisteitä voidaan hyvin käyttää pahanlaatuis-30 ten kasvainten käsittelyyn ja profylaksiaan.
Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden on myös havaittu vaikuttavan säteilyvaurioita vähentävästi tai estävästi annettassa niitä 0,5-6 tuntia sätei-lytyksen jälkeen. Lisäksi nämä yhdisteet vaikuttavat ha-35 pen myrkkyvaikutusta estävästi, kun niitä annetaan vas tasyntyneille rotille ennen niiden panemista inkubaatto-riin.
3 75809
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että 6,61-dimetyylibis(2,2,4-tri-metyyli-l,2-dihydrokinoliini) sulfonoidaan yhdellä tai kahdella mooliekvivalentilla väkevää rikkihappoa tai sa-5 vuavaa rikkihappoa tai saatetaan reagoimaan kloorisulfo-nihapon kanssa, mahdollisesti liuottimen läsnäollessa, jolloin liuottimena voidaan käyttää myös sulfonoimisainet-ta ylimäärin, jolloin saadaan sulfokloridi, ja saatu mono- tai disulfonihappojohdannainen tai sulfokloridijoh-10 dannainen muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla vastaavan sulfonihapon alkalimetallisuolaksi tai sulfonamidiksi.
Menetelmässä käytetty lähtöaine, 6,6'-metyleeni-bis(2,2,4-trimetyyli-l,2-dihydrokinoliini) on tunnettu yhdiste, jonka valmistus on esitetty mm. HU-patenttijul-15 kaisussa 162 358, DE-patenttijulkaisussa 2 243 777 ja US-patenttijulkaisussa 4 025 631.
Suoloja voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Natriumsuola voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla sulfonihappo reagoimaan natriumhydroksidin kanssa.
20 Kuitenkin puhtaan tuotteen saamiseksi voidaan ensin valmistaa vesiliukoinen sulfonihapon kalsium- tai bariumsuo-la ja saattaa se sitten reagoimaan natriumkarbonaatin kanssa. Saatu tuote voidaan myös puhdistaa kiteyttämällä uudelleen vedestä tai veden ja alkoholin seoksesta.
25 Mono- tai disulfonamidi voidaan valmistaa saatta malla mono- tai disulfokloridi reagoimaan ammoniakin kanssa .
Keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää aktiivisina aineosina far-30 maseuttisissa koostumuksissa.
Yhdisteet voidaan saattaa farmaseuttisten valmisteiden muotoon, jotka sopivat oraaliseen tai parenteraa-liseen lääkeantoon. Koostumukset sisältävät yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä aktiivisena aineosa-35 na ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa ja/tai lai- mennusainetta ja mahdollisesti muita tavallisesti käytettyjä lisäaineita.
4 75809
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden tehoa tutkittiin in vitro mittaamalla yhdisteiden estoaktiivi-suus akryylihapon polymeroitumiseen 60°C:ssa ja vertaamalla tätä aktiivisuutta 3,5-di-tert.-butyyli-4-hydrok-5 sitouleenin (BHT) ja L-askorbiinihapon vastaavaan aktiivisuuteen. Tutkittiin yhdisteiden radikaalisitoutumis-aktiivisuutta. Seuraavassa taulukossa on esitetty polymeroitumiseen tarvittavat ajat.
tuntia 10 Kontrolli 16 BHT 0,02 % 120 L-askorbiinihappo 0,02 % 18 MTDQ-disulfonihappo 400 15 Hiirillä suoritetuissa akuutin myrkyllisyyden ko keissa ei 10 vrk:n tarkkailuaikana esiintynyt kuolemantapauksia annettaessa yhtenä annoksena 5 g/kg disulfoni-hapon ja monosulfonihapon alkalisuoloja tai mono- tai di-sulfonamidijohdannaisia, ts. LD^-arvo on yli 5 g/kg.
20 Intraperitoneaalisella annoksella 3 g/kg ei yksikään hiiri kuollut. 90 vrk:n myrkyllisyyskokeessa ei myrkkyvaikutusta todettu annoksella 250 mg/kg.
Uusien yhdisteiden odottamaton aktiivisuus havaittiin ensimmäisen kerran säteilytettäessä koe-eläimen 25 koko kehoa. Koe-eläiminä käytettiin CFLP-hiiriä, joiden keskimääräinen paino oli 20 - 22 g, ja kussakin ryhmässä oli 8 uros- ja 8 naarashiirtä. Kontrolliryhmää säteily-tettiin annoksella 7 Gy (koko kehon säteilytys) ja koe-eläimet saivat oraalisesti 10 vrk:n ajan uutta keksinnön 30 mukaista antioksidanttia annoksen ollessa vuorokaudessa 0,5 g/kg. Tämän käsittelyn jälkeen eläinten koko kehoa säteilytettiin annoksella 7 Gy. Eri vesiliukoisten anti-oksidanttien välillä ei saatu merkitsevää eroa; kontrolliryhmästä oli hengissä 30 vrk:n tarkkailuajän jälkeen 35 2 eläintä ja käsitellyissä ryhmissä oli tällöin hengissä 2 keskimäärin 12 eläintä. X -kokeessa (p < 0,001) annosmo-difikaatiotekijä, joka on kontrolliryhmässä kuolleiden , 75809 3 eläinten luvun ja käsittelyryhmässä kuolleiden eläinten luvun suhde, oli LDgg-arvolla 3,5. 1000 mg/kg MTDQ-sul-fonihapon Na-suolaa annettiin intraperitoneaalisesti 2 tuntia ennen säteilytystä LD^g-säteilytysannoksella, 5 jolloin saatiin 100 %:n suojavaikutus. Tämä tulos on sinänsä tärkeä, koska tunnetut säteilysuojayhdisteet, kuten kysteiini, kystamiini (^-merkaptoetyyliamiini) , AET (S-2-aminoetyyli-isotiuroniumdihydrobromidi) ja S-2-(3-aminopropyyli)-aminoetyylifosforotioonihappo (WR 2721), 10 ovat tehokkaita vain subtoksisina annoksina ja koska niiden vaikuttava tehokas aika annoksen jälkeen on erittäin rajoitettu. On tunnettua, että säteilysuojayhdisteet suo-jaavat paremmin terveitä kudossoluja kuin pahanlaatuisen kasvaimen soluja.
15 Uusilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdis teillä on lisäksi etuna se, että vesiliukoisen antioksi-dantin plasmaliukoisuus on suurempi (eri suuruusluokkaa) kuin MTDQ:n. Plasmakonsentraatioita tutkittaessa MTDQ:ta todettiin olevan plasmassa hajaantumattoman yhdisteen 20 ohella, todennäköisesti sen ensimmäisenä metaboliittina, jota oli muodostunut desulfonoinnissa.
Havaittu MTDQ:n konsentraatio oli sama kuin, jos käsittelyyn olisi käytetty keksinnön mukaisen yhdisteen sijasta MTDQsta. MTDQ:ta todettiin olevan myös maksassa. 25 Vesiliukoisen antioksidantin säteilysuojavaikutus perustuu todennäköisesti siihen tosiasiaan, että säteilyener-gia pääasiassa konsentroituu antioksidanttiin ja lisäksi siihen, että antioksidantti membraaneja stabiloivan aktiviteetin lisäksi inaktivoi säteilytyksen aikana hapettu-30 neissa soluissa muodostuneet radikaalit ja peroksidit.
Lisäetuna uusilla sulfonoiduilla johdannaisilla on niiden terveiden solujen säteilysuojavaikutus sekä samanaikainen sulfonoidusta johdannaisesta saadun MTDQ:n säteilytysherkistävä vaikutus hypokseemisiin soluihin, 35 mikä vaikutus saadaan pääasiallisesti pitkäaikaisessa jatkuvassa lääkeannossa. Uusia johdannaisia voidaan siten käyttää kaikkien sellaisten pahanlaatuisten kasvai- 6 75809 mien käsittelyyn, jotta voitaisiin menestyksellä käsitellä MTDQ:11a. Elektrospinresonanssilla (ESR) havaittujen vapaisen radikaalien ja peroksidien konsentraatio kasvaa asteittain aina kasvannaisen sekä myös metastaa-5 sien kasvun puoliväliin asti.
Pahanlaatuisten kasvannaisten muodostumisessa karsinogeeneinä on tärkeä merkitys. Nämä karsinogeenit sisältävät vapaita radikaaleja tai ne muodostuvat karsinogeeneiksi elävässä organismissa. Voidaan siten odottaa, 10 että antioksidanteilla, jotka inaktivoivat vapaita radi kaaleja, on antikarsinogeenistä aktiviteettia. Koska ra-dikaalireaktioita voidaan kontrolloida antioksidanteilla, niin niitä voidaan käyttää sekä terapeuttisina että profylaktisina aineina. Tämä todistettiin seuraavalla 15 kokeella.
Kokeessa koe-eläimille annetaan maksamyrkyllistä ainetta, joka on samalla karsinogeenistä. Tällainen sopiva aine on dimetyylisulfoksidi. Hiirille annettiin intra-peritoneaalisesti tai subkutaanisesti 0,3 ml/hiiri dime-20 tyylisulfoksidia vesiliuoksena, jolloin 7 eläintä 10:stä kuoli 10 vrk:n kuluessa. Saman aikaisesti 100 mg disulfo-nihappoa ja vastaavasti 60 mg disulfonamidia liuotettiin tai suspendoitiin veden ja edellä mainitun liuottimen seokseen, ja annettiin intraperitoneaalisesti tai subku-25 taanisesti koe-eläimille. Tulokseksi saatiin, ettei yh tään koe-eläintä kuollut; eli suojavaikutus oli 100 %. Antioksidantin aktiviteetin mekanismia ihmistä käsiteltäessä ei vielä ole täysin selvitetty, mutta jo nyt on olemassa tutkimustuloksia, jotka osoittavat sillä olevan 30 kasvainten kasvua estävää vaikutusta. Kun läsnä on suuri määrä C-vitamiinia, ei /5-naftyyliamiini aiheuta virtsa-rakkosyöpää; ja niissä maissa joissa elintarvikelisäaineina käytetään antioksidantteja, sellaisten potilaiden lukumäärä, joilla on maha- tai paksusuolisyöpä ja niistä 35 aiheutuneet kuolemantapaukset vähenevät.
Tähän asti tunnettuja korkea-aktiivisia synteettisiä antioksidantteja ei voida käyttää farmaseuttisiin 7 75809 tarkoituksiin niiden myrkyllisyyden ja epäedullisten farmakokineettisten ominaisuuksien vuoksi. Vesiliukoinen ja myrkytön erittäin aktiivinen antioksidantti soveltuu terapeuttisiin ja profylaktisiin tarkoituksiin, 5 ja sitä voidaan antaa suun kautta tai parenteraalises-ti kaikkien sellaisten karsinogeenien ja niiden prekur-sorien vaikutusta vastaan, kuten bentsopyriinin, dime-tyylibentsantraseenin, karsinogeenisten nitrosoamiinien ym. vaikutusta vastaan, joissa tapahtuu vapaaradikaali- 10 reaktioita.
Antioksidantit estävät kolesterolin hajoamista, ja niitä voidaan siten käyttää verisuonten kalkkeutumisen ja erilaisten perinnöllisten degeneraatiotautien (kuten vastasyntyneiden Spiermeyer-Vogt-tauti, tietyn- 15 tyyppiset hemolyyttiset anemiat), ja maksakirroosin kä sittelyyn; joissa taudeissa esiintyy vapaaradikaalireak-tioita.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin, ilman että ne rajoittavat sitä.
20 Esimerkki 1 358 g 6,6'-metyleenibis(2,2,4-trimetyyli-l,2-di-hydrokinoliinia) liuotetaan 1000 g:aan 96-% rikkihappoa ja seosta kuumennetaan sekoittaen 80 - 95°C;ssa, kunnes saadaan kirkas liuos. Reaktioseos kaadetaan sitten kyl-25 lästettyyn NaCl-vesiliuokseen. Seoksen jäähtyessä 6,6'-metyleenibis(2,2-dimetyyli-4-metaanisulfonihappo-Na-l,2-dihydrokinoliini) saostuu yhdessä pienen NaCl-määrän kanssa. Puhtaan tuotteen saamiseksi saatu raakatuote sekoitetaan ekvimolaarisen määrän kanssa Ca (OH) 2**vesi-30 suspensiota, vesiliukoinen disulfonoidun tuotteen kal- siumsuola erotetaan suodattamalla ja vesiliuokseen lisätään ekvimolaarinen määrä natriumkarbonaattia vesiliuoksena. Saostunut kalsiumkarbonaatti suodatetaan, jolloin haihduttamalla suodos kuiviin saadaan 6,6'-metyleenibis-35 (2,2-dimetyyli-4-metaanisulfonihappo-Na-l,2-dihydrokino- liinia). Se voidaan haluttaessa kiteyttää uudelleen ve- 8 75809 den ja metanolin (1:1, tilav./tilav.) seoksesta. Saanto 505 g.
Analyysi: laskettu: molekyylipaino 562, S 11,38 % 5 todettu: molekyylipaino 559, S 10,82 %.
Esimerkki 2 1,5 litran kolviin, joka on varustettu sekoittajalla, kaasun ulosjohtoputkella, lämpömittarilla ja 10 tiputussuppilolla, lisätään 358 g 6,6'-metyleenibis-(2,2,4-trimetyyli-l,2-dihydrokinoliinia) liuoksena 1500 g:ssa metyleenikloridia. Liuokseen lisätään samalla ulkoisesti jäähdyttäen 350 g kloorisulfonihappoa siten, että lämpötila pysyy 5 - 20°C:ssa. Seosta sekoite-15 taan sitten huoneen lämpötilassa, kunnes kloorivetykaa-sun kehitys lakkaa, jolloin seos kaadetaan 300 g:lie jäämurskaa. Saostunut 6,6'-metyleeni-(2,2-dimetyyli-4-metaanisulfokloridi-1,2-dihydrokinoliini-2',21,4'-tri-metyyli-11,2'-dihydrokinoliini) imusuodatetaan.
20 365 g edellä saatua raakaa monosulfokloridia kei tetään 15-%:isessa NaOH-vesiliuoksessa, kunnes pH on 7,2. Reaktioseoksen jäähdyttyä saostunut monosulfoniha-pon natriumsuola erotetaan ja puhdistetaan muuttamalla se vesiliukoiseksi kalsiumsuolaksi samoin kuin esimer-25 kissäl. Saadaan 345 g 6,61-metyleeni-(2,2-dimetyyli-4-metaanisulfonihappo-Na-1,2-dihydrokinoliini-2',2',4'-trimetyyli-1',2'-dihydrokinoliinia.
Esimerkki 3 365 g esimerkin 2 mukaisesti saatua 6,6'metylee-30 ni- (2,2-dimetyyli-4-metaanisulfokloriö -1,2-dihydrokino-liini-2 ^2^41 -trimetyyli-1' , 2 ' -dihydrokinoliinia) liuotetaan 500 ml:aan vettä ja liuokseen lisätään sekoittaen 300 ml 20-%:ista NH^OH-vesiliuosta, ja seos kuumennetaan 70°C:seen. Seoksen jäähtyessä siitä saostuu 35 6,6'-metyleeni-(2,2-dimetyyli-4-metaanisulfonamidi-l,2- dihydrokinoliini-2 ^2^41 -trimetyyli-1 * , 2 * -dihydrokino- 9 75809 liini). Tuote imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen veden ja etanolin (1:1, tilav./tilav.) seoksesta. Saanto 315 g. Molekyylipaino määritettynä ebullioskopialla on 437 (laskettu: 441).
i

Claims (3)

10 75809
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6,6'-metyleenibis(2,2,4-trimetyyli-l,2-dihydrokinoliini)joh- 5 dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I ch^ ch2x2 c”!frV. n3U H H CH3 jossa X^ ja X2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -SO^Me tai 15 -S02NH2, jossa Me on alkalimetalli, edullisesti natrium, jolloin X^ ja X2 eivät voi samanaikaisesti merkitä vetyä, tunnettu siitä, että 6,6'-metyleenibis-(2,2,4-trimetyyli-l,2-dihydrokinoliini) sulfonoifaan yhdellä tai kahdella mooliekvivalentilla väkevää rikki-20 happoa, jolloin saadaan mono- tai disulfonihappojohdannainen, tai saatetaan reagoimaan kloorisulfonihapon kanssa, mahdollisesti liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan sulfokloridi, saatu mono- tai disulfonihappojohdannainen tai sulfokloridijohdannainen muutetaan vastaavan 25 sulfonihapon alkalimetallisuolaksi saattamalla se reagoimaan alkalimetallihydroksidin kanssa tai sulfonamidiksi saattamalla se reagoimaan ammoniakin kanssa, ja saatu al-kalimetallisuola puhdistetaan haluttaessa siten, että se saatetaan reagoimaan vesiliuoksessa kalsiumhydroksidin 30 kanssa ja muodostunut kalsiumsuola saatetaan reagoimaan alkalimetallikarbonaatin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6,6'-metyleeni-bis(2,2-dimetyyli-4-metaanisulfonihappo-Na-l,2-dihydro- 35 kinoliini).
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6,6'-metyleeni-(2,2-dimetyyli-4-metaanisulfonamidi-l,2-dihydrokinoliini-2^2^41 -trimetyyli-11 , 2 ' -dihydrokinoliini) .
FI802153A 1979-07-06 1980-07-04 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vattenloesliga derivat av 6,6'-metylen-bis(2,2,4- trimetyl-1,2-dihydrokinolin). FI75809C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUMA003172 1979-07-06
HU79MA3172A HU185208B (en) 1979-07-06 1979-07-06 Process for producing the water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis/2,2,4-trimetyl-1,2-dihidric quinoline/

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI802153A FI802153A (fi) 1981-01-07
FI75809B true FI75809B (fi) 1988-04-29
FI75809C FI75809C (fi) 1988-08-08

Family

ID=10999106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI802153A FI75809C (fi) 1979-07-06 1980-07-04 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vattenloesliga derivat av 6,6'-metylen-bis(2,2,4- trimetyl-1,2-dihydrokinolin).

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4356306A (fi)
JP (2) JPS5639070A (fi)
AR (1) AR223884A1 (fi)
AT (1) AT375647B (fi)
BE (1) BE884187A (fi)
BR (1) BR8004170A (fi)
CA (1) CA1138873A (fi)
CH (1) CH649536A5 (fi)
CS (1) CS227309B2 (fi)
DD (1) DD151872A5 (fi)
DE (1) DE3025656A1 (fi)
DK (1) DK156436C (fi)
FI (1) FI75809C (fi)
FR (1) FR2460933B1 (fi)
GB (1) GB2054582B (fi)
HU (1) HU185208B (fi)
IT (1) IT1132511B (fi)
NL (1) NL8003839A (fi)
PL (2) PL125177B1 (fi)
SE (1) SE447899B (fi)
SU (2) SU990083A3 (fi)
YU (1) YU41933B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4994469A (en) * 1987-04-22 1991-02-19 Material Vegyipari Kisszovetkezet Diaclyl-substituted methylene-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolines and a process for the preparation thereof
US5292497A (en) * 1987-12-22 1994-03-08 U.S. Bioscience, Inc. Method of reducing chemotherapy toxicity using (methylaminopropylamino)propyl dihydrogen phosphorothioate
US5202338A (en) * 1990-10-31 1993-04-13 Vilmos Bar Dihydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use of dihydroquinoline derivatives as modulators of the arachidonic acid cascade
DE10329860A1 (de) 2003-07-02 2005-01-20 Atto-Tec Gmbh Sulfonamidderivate polycyclischer Farbstoffe für analytische Anwendungen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3047521A (en) * 1959-08-13 1962-07-31 Monsanto Chemicals Method of making improved polymeric dihydroquinoline compositions
BE788509A (fr) * 1971-09-07 1973-01-02 Material Vegyi Derives de dihydroquinoleine et procede de preparation
US4046765A (en) * 1971-09-07 1977-09-06 Material Ksz. Dihydroquinoline derivatives of antioxidant activity and a process for the preparation thereof
US4025631A (en) * 1971-09-07 1977-05-24 Material Ksz. Dihydroquinoline derivatives of antioxidant activity

Also Published As

Publication number Publication date
SU1108092A1 (ru) 1984-08-15
GB2054582B (en) 1983-09-14
PL225476A1 (fi) 1981-11-27
SE8004973L (sv) 1981-01-07
JPS62187457A (ja) 1987-08-15
SE447899B (sv) 1986-12-22
US4356306A (en) 1982-10-26
CS227309B2 (en) 1984-04-16
FI75809C (fi) 1988-08-08
DK156436B (da) 1989-08-21
YU41933B (en) 1988-02-29
BR8004170A (pt) 1981-01-21
AT375647B (de) 1984-08-27
JPS6225142B2 (fi) 1987-06-01
JPS6335622B2 (fi) 1988-07-15
DK288080A (da) 1981-01-07
DD151872A5 (de) 1981-11-11
ATA354480A (de) 1984-01-15
CA1138873A (en) 1983-01-04
NL8003839A (nl) 1981-01-08
DK156436C (da) 1990-01-22
FR2460933A1 (fr) 1981-01-30
BE884187A (fr) 1980-11-03
SU990083A3 (ru) 1983-01-15
IT8023268A0 (it) 1980-07-04
IT1132511B (it) 1986-07-02
PL125177B1 (en) 1983-04-30
FR2460933B1 (fr) 1985-07-12
YU174180A (en) 1983-09-30
AR223884A1 (es) 1981-09-30
PL232265A1 (fi) 1982-03-29
FI802153A (fi) 1981-01-07
DE3025656C2 (fi) 1989-06-22
GB2054582A (en) 1981-02-18
PL126791B1 (en) 1983-08-31
CH649536A5 (de) 1985-05-31
DE3025656A1 (de) 1981-01-22
JPS5639070A (en) 1981-04-14
HU185208B (en) 1984-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2159231C2 (ru) 2,4-ДИСУЛЬФОНИЛ-α-ФЕНИЛ-ТРЕТ-БУТИЛНИТРОН, ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ЕГО ФОРМА СВОБОДНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ СОЛЕВАЯ ФОРМА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
JPH0225415A (ja) 癌転移抑制剤
FI75809B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vattenloesliga derivat av 6,6&#39;-metylen-bis(2,2,4- trimetyl-1,2-dihydrokinolin).
CA2423252C (en) Photosensitisers
BG97542A (bg) Терапевтично активна смес от глутатинови и антоцианови съединения
EP1043316B1 (en) Nitroimidazole derivatives as sensitivity enhancers for chemotherapy and radiotherapy
US4510147A (en) Compositions for and medical use of water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline)
US3824276A (en) Substituted-2-oxobutyraldehyde bis(thiosemicarbazones)
Ginzinger et al. Water‐Soluble Cationic Derivatives of Indirubin, the Active Anticancer Component from Indigo naturalis
EP0526502B1 (en) Phenolic amine depigmenting and antimelanoma agents
CN114177177A (zh) 一种乏氧肿瘤选择性激活前药的制备方法
US4707498A (en) Fluorinated diaminoalkyne derivatives
US6737537B2 (en) Platinum (II) antitumor compounds
CS227333B2 (cs) Způsob výroby solí alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) a jejich dimerových a triměrových kondenzačních produktů
RU2022968C1 (ru) Соединения на основе палладия и производных ароматических аминов и способ их получения
FI62283C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-2&#39;-karboxifenyl-4-klorantranilsyraderivat
RU2646497C2 (ru) Средство, обладающее одновременно протекторным действием в отношении здоровых органов и тканей и адъювантным действием при радио- и химиотерапии опухолей
EA043793B1 (ru) Радиозащитное фармакологическое средство
JP6173440B2 (ja) 新規美白剤
FI80259B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara isotiuronium-salter.
CN116262698A (zh) 一种新的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐
EP0060659A1 (en) Pharmaceutical composition for tumour treatment and process for preparing it
KR20020001244A (ko) 새로운 나프토퀴논 화합물 및 이를 함유하는 항암제

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: HUMAN OLTOANYAGTERMELO ES KUTATO INTEZET

Owner name: MATERIAL VEGYIPARI SZOEVETKEZET