KR20020001244A - 새로운 나프토퀴논 화합물 및 이를 함유하는 항암제 - Google Patents

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김윤철
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노문종
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구광시
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Abstract

본 발명은 새로운 나프토퀴논 화합물 및 이를 함유하는 항암제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 나프토퀴논계 화합물인 나프토퀴논 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 주성분으로 하는 항암제를 제공한다. 본 발명에서 사용되는 나프토퀴논계 화합물인 나프토퀴논 유도체는 합성을 통해 제조할 수 있었다. 본 발명의 나프토퀴논 유도체는 인체 암세포주에 대한 세포독성으로 항암효과를 확인하고 동물실험을 통해 독성을 측정하여 체내 안전성을 평가하였다. 본 발명으로 항암제의 유효성분으로서 이용되는 나프토퀴논 유도체는 항암효과는 우수하면서도 독성이 적어 항암제로 이용될 수 있다.

Description

새로운 나프토퀴논 화합물 및 이를 함유하는 항암제{Anti-cancer agent containing new naphthoquinone derivatives}
본 발명은 새로운 나프토퀴논 화합물 및 이를 함유하는 항암제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 독성이 적으면서도 뛰어난 항암효과가 있는 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 항암제에 관한 것이다.
일반적으로 종양은 크게 악성종양과 양성종양으로 구분할 수 있는데 특히 악성종양의 일종인 암은 현대의학이 해결해야 할 중요한 질병 중에 하나이다. 국내에서도 암의 발생 빈도는 해마다 증가하고 있으며 우리 나라의 가장 높은 사망 원인으로 보고되고 있다. 따라서 암 치료를 위한 다각적 치료방법의 개발이 시급히 요망되고 있다.
현재 악성종양을 치료하는데 있어서 수술요법, 방사선 치료 등의 국소요법과 화학요법 및 면역요법 등의 전신요법이 이행되고 있다. 이들 중 화학요법은 위장, 간 및 폐 등을 위하여 각종장기에 원발성으로 발생하는 고형종양 등과 각종 액암, 종양의 전이시 국소요법의 보조 약물로서 또는 단독요법으로 각종 암의 치료에 많이 사용되고 있다.
암에 대한 연구는 많은 학자들에 의해 여러 관점에서 수행되어 5-플루로로우라실 (5-Fluorouracil), 메토트렉세이트 (Methotrexate), 푸르트라풀 (Frutraful), 시스플라틴(Cisplatin) 등 여러 가지 항암제가 개발되었을 뿐만 아니라 현재도 새로운 항암제 개발에 대한 연구가 계속되고 있다. 그러나 아직 완전히 안전하게 치유할 수 있는 제제는 개발되어 있지 않은 상태이며 그 동안 화학요법제, 물리치료제 및 면역증강제 등으로 대치하여 사용하고자 연구되고 있다.
현재 개발된 대부분의 항암제는 암세포와 정상세포 모두에 대하여 독성을 나타내어 여러 가지 부작용이 유발될 뿐만 아니라 기존 약제에 내성을 보이는 세포가 잔존하여 기대하는 암치료에 실효를 거두지 못하고 있는 실정이다.
따라서 점점 독성이 적고 효과가 탁월한 새로운 항암제를 개발하고자 하는 관심이 높아지고 있어, 최근에는 천연물에서 분리된 화합물로부터 다양한 유도체를 합성하여 항암제를 개발하려는 연구가 진행 중에 있으며 그 중에서도 세스퀴터핀(Sesquiterpene)계의 화합물을 이용한 항암제개발 연구가 활발히 진행되고 있다. 이에 따라 본 발명자들은 우수한 항암제를 개발하고자 광범위한 세스퀴터핀계의 화합물과 그 유도체를 대상으로 연구를 거듭한 결과, 나프토퀴논 유도체와 만소논계열의 화합물이 독성이 적으면서도 항암효과가 뛰어난 것을 확인하였다.
식물에서 분리된 나프토퀴논계 화합물 중에서 만소논계열의 화합물은 서아프리카에 서식하는 만소니아 알티시마(Mansonia altissima))라는 식물로부터 분리되어 구조 규명이 되었고(Marini-Bettolo, G.B.; Casinovi, C.G.; Galeffi, C. Tetrahedron Lett. 1965, 4857,; TanaKa, N.; Yasue, M.; Imamura, H. TetrahedronLett. 1966. 2767), 1986년 베스트에 의해 전합성이 보고되었다. 또한 상기의 만소논계열의 화합물은 1996년 울무스 다비디아나(Ulmus davidiana)라는 식물에서도 분리되어 항산화 효과에 대한 연구가 보고되었고(Kim, J.P.; Kim, W.G.; Koshio, H.; Jung, J.; Yoo, I.D. Phytochemistry. 1996 43, 425-430 1996), 1997년에는 느릅나무과 식물에서 분리된 만소논에프 유도체를 주성분으로 하는 항균, 항진균에 대한 특허가 출원되었다.(대한민국특허 출원번호 제 97-003026호, 대한민국특허 출원번호 제 97-003027호) 그러나 상기 출원에서는 만소논에프의 항균작용에 대하여만 기재하고 있을 뿐 항암작용에 대하여는 언급이 없으며 또한 대한민국 특허출원 제 1990-20468호에는 느릅나무 추출물을 함유하는 약학 조성물을 개시하고 있으나 상기 추출물의 규명에 대하여는 언급되어 있지 않아 상기 추출물의 어떤 성분이 약리학적으로 활성을 나타내는지는 언급이 없고, 지금까지 보고된 나프토퀴논계 화합물은 생체내 용해도가 떨어지는 단점이 있어 생체내 용해도를 증가시킬 수 있는 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 항암제 개발이 필요하다.
따라서, 본 발명은 독성이 적고 생체내 용해도가 증가되어 뛰어난 항암효과를 나타내는 항암제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1의 나프토퀴논 유도체, 약학적으로 허용가능한 상기의 염, 및 상기의 용해화물을 포함하는 항암제:
[화학식 1]
상기에서, R1은 아민, 카르복시산, 아민염, 카르복시염이고; R2는 수소, 하이드록시, C1-C2알콕시, C1-C10알킬, C1-C10에스테르 또는 C1-C10알켄이고; R3은 수소, 하이드록시, C1-C10알콕시, C1-C10알킬, C1-C10에스테르 또는 C1-C10알켄이고; R4는 수소, 하이드록시, C1-C10알콕시, C1-C10알킬, C1-C10에스테르 또는 C1-C10알켄이고; R5는 수소, 하이드록시, C1-C10알콕시, C1-C10알킬, C1-C10에스테르 또는 C1-C10알켄을 제공한다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 우수한 항암제를 개발하고자 광범위한 세스퀴터핀계의 화합물과 그 유도체를 대상으로 연구를 거듭한 결과, 나프토퀴논계 화합물인 나프토퀴논 유도체가 독성은 적으면서도 항암효과가 뛰어난 것을 확인하고, 생체내 용해도를 증가시키는 나프토퀴논 유도체를 합성하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 나프토퀴논계 화합물을 포함한다. 본 발명의 나프토퀴논계 화합물은 하기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물로 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염과 용매화물 또는 이들의 이성체를 포함한다.
[화학식 1]
상기에서, R1은 아민, 카르복시산, 아민염, 카르복시염이고; R2는 수소, 하이드록시, C1-C2알콕시, C1-C10알킬, C1-C10에스테르 또는 C1-C10알켄이고; R3은 수소, 하이드록시, C1-C10알콕시, C1-C10알킬, C1-C10에스테르 또는 C1-C10알켄이고; R4는 수소, 하이드록시, C1-C10알콕시, C1-C10알킬, C1-C10에스테르 또는 C1-C10알켄이고; R5는 수소, 하이드록시, C1-C10알콕시, C1-C10알킬, C1-C10에스테르 또는 C1-C10알켄이다.
상기 화학식 1의 화합물들 중 바람직한 화합물은 상기 화학식 1의 R1은 아민 또는 카르복시산이고, R2는 수소 또는 C1-C5알킬이고, R3는 수소 또는 하이드록시이고, R4는 수소, 하이드록시, C1-C5알켄, C1-C5알콕시, C1-C5에스테르 또는 C1-C5알킬이고, R5는 수소, 하이드록시, C1-C5알킬 또는 C1-C5알콕시를 형성하는 화합물이다. 본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 상기 화학식 1의 R1은 아민 또는 카르복시산이고, R2는 수소 또는 메틸이고, R3은 수소이고, R4는 C1-C5알킬, C1-C5에스테르 또는 C1-C5알콕시이고, R5는 C1-C5알킬인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 상기 나프토퀴논 화합물을 포함하는 항암제는 나프토퀴논 유도체를 유효성분으로 포함하는 제형은 어떠한 제형으로도 적용가능하며 제조한 제형은 경구용, 주사용, 도포용으로 사용 할 수 있다. 상기 제형은 정제, 캅셀제, 수액제, 과립제, 환제 등이 바람직하다.
또한 본 발명의 나프토퀴논을 포함하는 항암제는 나프토퀴논 유도체를 전체 항암제에 대하여 0.01 내지 50 중량% 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 나프토퀴논계 화합물은 합성을 통하여 제조할 수 있었으며, 제조한 상기 나프토퀴논계 화합물의 항암활성은 사람의 암세포에 대한 세포독성능으로 측정하였다. 실험에 사용한 사람의 암세포는 A549(폐암), HCT15(대장암), SK-OV-3(난소암), SK-MEL-2(피부암)를 사용하였으며, 항암효과를 나타내는 지표로 중요한 의미가 있는 수치로서 IC50(암세포의 성장을 50 % 저해하는 농도)를 구하였다. 본 발명의 나프토퀴논계화합물의 암세포주에 대한 IC50치가 0.1 내지 2 ㎍/ml로 나타나 높은 항암활성을 가짐을 확인하였다.
또한 본 발명의 나프토퀴논계 화합물의 안전성을 확인하기 위하여 약물의 급성독성을 나타내는 지표로 중요한 의미가 있는 수치로서 LD50(실험동물의 50 %를 치사시키는 양)를 구하였다. 본 발명의 나프토퀴논계화합물의 LD50치는 체중 1 kg당1 g이상으로 인체에는 상당히 안전한 것을 알 수 있었다. 상기의 시험결과로부터 본 발명에서 사용되는 나프토퀴논계 화합물을 주성분으로 하는 항암제는 독성이 적으면서도 뛰어난 항암효과가 입증되어 암 치료에 획기적인 역할을 할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예1] 3-아미노-6,9-디메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논의 제조
본 발명의 항암제에 사용되는 나프토퀴논 유도체인 3-아미노-6,9-디메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논(3-amino-6,9-dimethyl-2,3-dihydro naphtho[1,8-b,c]pyran-7,8-quinone)은 6,9-디메틸나프토[1,8-비씨]피란-3-온(6,9-dimethylnaphtho[1,8-b,c]pyran-3-one)으로부터 제조할 수 있으며, 6,9-디메틸나프토[1,8-비씨]피란-3-온은 공지된 방법(Wayne M. Best; Dieter Wege; Aust. J. Chem. 1986,39,647-666)에 따라 제조할 수 있다. 본 실시예에서는 하기 반응식 1과 같은 합성을 통해 제조하였다.
[반응식 1]
상기 [표 1]의 [1]번 화합물인 6,9-디메틸나프토[1,8-비씨]피란-3-온 500 mg을 벤젠 120 ml에 녹이고 암모니늄포르메이트 178 mg을 가하여 3 시간 환류교반한 후 냉각하였다. 상기 냉각한 용액에 진한 2 N 염산 10 ml를 가한 후 1시간 교반한 다음 에틸아세테이트를 추출하고, 추출한 에틸아세테이트층을 5 % 소듐카보네이트용액, 증류수, 및 브라인으로 세척하여 건조시킨 후 [2]번 화합물 380 mg을 얻었다. 상기의 [2]번 화합물 200 mg을 아세틱언하이드라이드 10 ml에 녹인 후 질산구리 삼수화물 340 mg을 가하고 상온에서 10분간 교반하였다. 교반 후 상기 용액을 아이스베스상에서 아세틱언하이드라이드가 완전히 가수분해가 될 때까지 교반한 다음 에테르로 상기의 혼합물을 추출하고, 그 추출물을 5 % 소듐카보네이트용액, 증류수와 브라인으로 세척하고 건조하여 주황색의 니트로화합물[3] 180 mg을 얻었다. 상기의 니트로화합물[3] 100 mg을 메탄올 100 ml에 녹이고, 10 % 팔라듐이 포함된 활성탄 20 mg을 가하여 30분간 수소화한 후, 촉매는 여과하여 제거하고 여액은 농축, 건조하여 아민화합물[4]을 얻었다. 상기 아민화합물을 아세톤 6 ml에 녹인 후 프레미의 염 340 mg을 녹인 0.06 M 소듐포스페이트모도베이직용액 40 ml을 가하고20분간 상온에서 교반하였다. 상기의 반응물을 클로로포름으로 추출 농축한 후 노르말헥산과 에틸아세테이트 혼합용매 조건으로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 실시하여 주황색 분말상태인 [5]번 화합물 즉 3-아미노-6,9-디메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논 500 mg을 얻었다.
[실시예 2] 나프토퀴논 유도체인 3-아미노-3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논의 제조
본 발명의 항암제에 사용되는 나프토퀴논 유도체인 3-아미노- 3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논(3-amino-3,6,9-trimethyl-2,3-di hydronaphtho[1,8-b,c]pyran-7,8-quinone)은 3-하이드록시-3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-3-올(3-hydroxy-3,6,9-trimethyl-2,3-dihydronaph tho[1,8-b,c]pyran-3-ol)로부터 제조할 수 있으며, 3-하이드록시-3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-3-올은 공지된 방법(Wayne M. Best; Dieter Wege; Aust. J. Chem. 1986, 39, 647-666)에 따라 제조할 수 있었다. 본 실시예에서는 하기 반응식 3과 같은 합성을 통해 제조하였다.
[반응식 2]
[6]번 화합물인 3-하이드록시-3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-3-올 250 mg을 설퍼디옥사이드 20 ml에 녹인 수 암모니아수 10 ml을 가한 후 2시간 환류교반하고 냉각 후 물 30 ml을 넣고 30분 교반한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 증류수와 브라인으로 세척하고 건조하여 [7]번 화합물 210 mg을 얻었다. 상기의 [7]번 화합물 200 mg을 아세틱언하이드라이드 20 ml에 녹인 후 질산구리 삼수화물 360 mg을 가하고 상온에서 15분간 교반하였다. 교반후 용액을 아이스베스상에서 아세틱언하이드라이드가 완전히 가수분해가 될 때까지 교반하였다. 상기의 혼합물을 에테르로 추출하고 그 추출물을 포화소듐카보네이트용액, 증류수, 및 브라인으로 세척하고 건조하여 주황색의 니트로 화합물[8] 260 mg을 얻었다. 상기의 니트로화합물[8] 200 mg을 메탄올 70 ml에 녹이고 5 % 팔라듐이 포함된 활성탄 80 mg을 가하여 30분간 수소화한 후 촉매는 여과하여 제거하고 여액은 농축 건조하여 아민화합물[9]을 얻었다. 계속해서 상기 아민화합물을 아세톤 14 ml에 녹인 후 프레미의 염클로로포름으로 추출 농축한 후 메틴올 클로로포름 혼합용매 조건으로 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 실시하여 주황색분말상태인 [10]번 황합물, 3-아미노-3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논 160 mg을 얻었다.
[실시예 3] 나프토퀴논 유도체인 3-카르복시-6,9-디메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논의 제조
본 발명의 항암제에 포함되는 나프토퀴논 유도체인 3-카르복시-6,9-디메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논은 3,6,9-트리메틸-2, 3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논(3,6,9-trimethyl-2,3-dihydronaphthol[1,8-bc]pyra n-7,8-quinone; 일명 만소논이(mamsonone E))으로부터 제조할 수 있으며, 3,6,9-트리메틸-2, 3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논은 공지방법(Wayne M. Best; Dieter Wege; Aust. J. Chem. 1986, 39, 647-666)에 따라 제조할 수 있다. 본 실시예에서는 하기 반응식 3과 같이 합성을 통하여 나프토퀴논 유도체인 3-카르복시-6,9-디메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논을 제조하였다.
[반응식 3]
상기 반응식 3에서 [11]번 화합물인 3,6,9-트리메틸-2,3-디하이드로 나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논 80 mg에 물 10 ml을 넣고 2 N 질산 5 ml를 적가하였다. 6시간 환류교반한 후 냉각하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 증류수와 브라인으로 세척하고 건조하여 [12]번 화합물 3-카르복시-6,9-디메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논 50 mg을 얻었다.
[실시예 4] 나프토퀴논 유도체를 주성분으로 하는 항암제의 제조
본 발명에 있어서, 나프토퀴논 유도체를 주성분으로 하는 제제는 나프토퀴논 유도체를 유효성분으로 포함하는 어떠한 제형, 예를 들면 정제, 캅셀제, 수액제, 과립제, 환제 등으로 하여 경구용, 주사용 국수도포용 등으로 제조할 수 있다.
[실험예 1] 수액제
본 발명의 나프토퀴논 유도체를 유효성분으로 포함하는 수액제를 하기 표 1의 3 종류로 제조하였다. 제조방법은 하기 표 1의 전술성분을 혼합 후 여과하여 획득하였다.
성 분 1 2 3
벤조일알코올 3 % 3 % 3 %
프로필렌글리콜 10 % 10 % 10 %
글리세린 10 % 10 % 10 %
생리식염수 적량 적량 적량
나프토퀴논유도체 0.01 % 1 % 50 %
합 계 100 % 100 % 100 %
[실험예 2]
본 발명의 나프토퀴논 유도체를 유효성분으로 포함하는 정제를 하기 표 2의 3 종류로 제조하였다. 제조방법은 하기 표 2의 전술성분을 혼합 후 과립상으로 만든 다음 정제화 하였다.
1 2 3
락토오스 10 % 10 % 10 %
전분 7 % 7 % 7 %
카르복시메틸셀롤로오스 나트륨 3 % 3 % 3 %
정제수 적량 적량 적량
라우릴황산나트륨 0.2 % 0.2 % 0.2 %
프리젤라티나이즈 전분 3 % 3 % 3 %
나프토퀴논 유도체 1 % 10 % 50 %
합 계 100 % 100 % 100 %
[실험예 3] 나프토퀴논 유도체의 항암효과측정
상기 실시예 1, 2, 3의 방법으로 얻은 나프토퀴논 유도체의 항암 활성을 측정하기 위하여 사람의 암세포에 대한 세포독성능을 측정하였다. 사용한 사람의 암세포는 A549(폐암), HCT15(대장암), SK-OV-3(난소암), SK-MEL-2(피부암)이다. 상기의 암세포를 37 ℃, 5 % CO2항온항습기에서 배양하였으며 사용한 배지는 RPMI를 기본배지로 하여 10 % 우태아 혈정을 첨가하였다. 세포독성능을 측정하기 위하여 대수 증식기에 있는 암세포를 96-웰 플레이트의 한 웰 당 2 내지 5 x 104세포가 되도록 분주하여 24시간 배양한 후 나프토퀴논 유도체를 단계별로 희석한 시료용액을 가하여 72시간 배양하였다. 배양된 플레이트의 각 웰에 생리식염수에 5 mg/ml 농도로 녹인 MTT 반응액을 20 ㎕를 첨가하여 4시간 동안 배양한 후 형성된 포르마잔(formazan) 결정을 다이메틸설폭사이드(DMSO)로 용해시켜 540 nm의 파장에서 각 웰의 흡광도를 측정함으로써 생존 세포수를 측정하였다. 세포를 포함하지 않는 배지만 함유된 웰의 흡광도를 0 %, 시료를 가하지 않은 웰의 흡광도를 100 %로 하였을 때 50 %의 흡광도를 나타내는 농도를 각 항암제의 IC50값으로 계산하였다. 나프토퀴논 유도체의 암세포에 대한 세포독성능은 하기 표 3에서 보여주는 것과 같이 각각의 암세포에 대하여 약 0.1 내지 2 ㎍/ml 정도로 강한 항암 활성을 확인하였다.
물 질 암세포주 종류별 IC50(㎍/ml)
A549 SK-OV3 HCT15 SK-MEL-2
3-아미노-6,9-디메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비시]피란-7,8-퀴논 0.20 0.17 0.19 0.21
3-아미노-3,6,9-디메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논 0.38 0.50 0.60 1.50
3-카르복시-6,9-디메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논 0.20 0.13 0.12 0.14
상기의 결과에서 알 수 있듯이 본 발명의 나프토퀴논 유도체는 암세포주에 대한 IC50치가 0.1 내지 2 ㎍/ml로 나타나 높은 항암 활성능을 확인하였다.
[실험예 4] 나프토퀴논 유도체의 안전성 시험
본 발명에 따르는 나프토퀴논 유도체의 안전성을 확보하기 위하여 약물의 급성독성을 나타내는 지표가 되는 수치로서 LD50(실험동물의 50 %를 치사시키는 양)치를 다음과 같이 구하였다.
상기 실시예 1, 2, 3에 따라 얻은 나프토퀴논 유도체를 체중 1 kg 당 0.01 내지 1 g의 시료를 생리식염수에 현탁하여 각 군당 정상 ICR 마우스(암, 19 ±1 g) 10마리에 5일간 농도별로 경구 투여하여 그 결과는 하기 표 4에 기재하였다.
나프토퀴논 유도체의 LD50
시료용량(g/kg) (사망률, %)
유도체[5] 유도체[10] 유도체[12]
0.01 0 0 0
0.1 0 0 0
0.5 0 0 0
1 10 20 10
LD50 > 1 g/kg > 1 g/kg > 1 g/kg
상기 표 4에서 유도체 [5], [10], [12]는 각각 실험예 1,2,3에서 제조한 3-아미노-6,9-디메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논, 3-아미노-3,6,9 -트리메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논, 3-카르복시-6,9-디메틸-2,3-디하이드로나프토[1,8-비씨]피란-7,8-퀴논을 의미한다. 상기 표 3에 기재된 결과에서 보는 바와 같이 본 발명에 따르는 나프토퀴논 유도체의 LD50치는 체중 1 kg 당 1 g 이상이며, 따라서 인체에는 상당히 안전한 것을 알 수 있었다. 본 발명에 따르는 나프토퀴논 유도체는 독성이 거의 없이 안전하게 투여 될 수 있는 것임이 명백하였다.
또한 상기 시료에 의한 시험기간 중 실험동물의 이상행동이나, 시료 투여 후 30일 경과 시점에서 주요장기간에 대한 특이한 이상 현상은 관찰되지 않아 상기의 나프토퀴논 유도체는 생체에 극히 안전한 물질로 입증되었다.
상기에서 살펴본 바와 같이 나프토퀴논 유도체는 사람의 암세포에 대한 세포독성능이 뛰어나고 인체에는 상당히 안전한 것을 알 수 있으며, 본 발명의 나프토퀴논 유도체를 포함하는 항암제는 독성이 적으면서도 뛰어난 항암효과가 입증되는 바 암 치료에 획기적인 역할을 할 것으로 기대된다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 나프토퀴논 유도체, 약학적으로 허용가능한 상기의 염, 및 상기의 용해화물을 포함하는 항암제:
    [화학식 1]
    상기에서, R1은 아민, 카르복시산, 아민염, 카르복시염이고; R2는 수소, 하이드록시, C1-C2알콕시, C1-C10알킬, C1-C10에스테르 또는 C1-C10알켄이고; R3은 수소, 하이드록시, C1-C10알콕시, C1-C10알킬, C1-C10에스테르 또는 C1-C10알켄이고; R4는 수소, 하이드록시, C1-C10알콕시, C1-C10알킬, C1-C10에스테르 또는 C1-C10알켄이고; R5는 수소, 하이드록시, C1-C10알콕시, C1-C10알킬, C1-C10에스테르 또는 C1-C10알켄이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 R1은 아민 또는 카르복시산이고, R2는 수소 또는 C1-C5알킬이고, R3는 수소 또는 하이드록시 이고, R4는 수소, 하이드록시, C1-C5알켄, C1-C5알콕시, C1-C5 에스테르 또는 C1-C5알킬이고, R5는 수소, 하이드록시, C1-C5알킬 또는 C1-C5알콕시를 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 R1은 아민 또는 카르복시산, R2는 수소 또는 메틸, R3은 수소, R4는 C1-C5알킬, C1-C5에스테르 또는 C1-C5알콕시, R5는 C1-C5알킬를 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 항암제는 상기 나프토퀴논 유도체를 전체 항암제에 대하여 0.01 내지 50 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR100462844B1 (ko) * 2000-12-06 2004-12-20 한국생명공학연구원 느릅나무과로부터 분리한 신규한 화합물 및 그 제조방법

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