KR100554372B1 - 카테킨 유도체 - Google Patents

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KR100554372B1 KR1020030070710A KR20030070710A KR100554372B1 KR 100554372 B1 KR100554372 B1 KR 100554372B1 KR 1020030070710 A KR1020030070710 A KR 1020030070710A KR 20030070710 A KR20030070710 A KR 20030070710A KR 100554372 B1 KR100554372 B1 KR 100554372B1
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Abstract

본 발명은 카테킨 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 암세포에 대하여 치사 및 성장 억제 효과를 가지는 것으로 알려진 카테킨에 작용기를 도입함으로서 세포투과성을 증가시켜 항암 활성이 증대되고 또한 안정성이 향상되도록 한 카테킨 유도체, 이들과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 및 이들의 약학적 유효량을 포유류에 투여함으로써 이를 필요로 하는 포유류에서 전립선암, 난소암, 뇌암 등을 치료 및/또는 예방하기 위한 약의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
카테킨, 항암 효과

Description

카테킨 유도체{Catechin Derivatives}
본 발명은 카테킨 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 암세포에 대하여 치사 및 성장 억제 효과를 가지는 것으로 알려진 카테킨에 작용기를 도입함으로서 세포투과성을 증가시켜 항암 활성이 증대되고 또한 안정성이 향상되도록 한 카테킨 유도체, 이들과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 및 이들의 약학적 유효량을 포유류에 투여함으로써 이를 필요로 하는 포유류에서 전립선암, 난소암, 뇌암 등을 치료 및/또는 예방하기 위한 약의 제조에 있어서의 용도를 제공하고자 하는 것이다.
종래부터, 차나무(Camellia sinensis, 차나무과)의 잎을 말린 것으로 폴리페놀류가 다량 함유되어 있는 녹차는 암과 심혈관성 질환 예방 효과를 가지는 걱으로 알려져 많은 연구가 진행되어 왔는데, 이 녹차의 잎에는 떫은 맛을 내는, 카테킨으로 알려진 폴리페놀류 등의 차 탄닌(tea tannin)이 10 내지 15 %의 양으로 포함되어 있다.
이 녹차에 포함된 대표적인 카테킨은 화학구조상 플라바놀(flavan-3-ol)에 속해 있고 2번 위치의 치환기 (catechol 혹은 pyrogallol)나 3번 위치의 galloyl기 의 존재 유무에 따라 에피갈로카테킨갈레이트(epigallocatechin-3-gallate, EGCG), 에피갈로카테킨(epigallocatechin, EGC), 에피카테킨갈레이트(epicatechin-3-gallate, ECG), 에피카테킨(epicatechin, EC) 등으로 구분되어진다.
이들 카테킨은 과산화지질 상승 억제 작용(Kinura et al., J. Jpn. Soc. Nutr. Food Sci., 37, 223-232 (1984)), 유지에서의 항산화 작용(Okuda, T. et al., Chem. Pharmacol. Bull., 31, 1625-1631(1983)), 항고혈압 작용, 항균 작용, 혈당상승 억제 작용, 콜레스테롤 상승 억제 작용, 항궤양 작용, 항종양 작용(Fukuyo, M. et al., J. Jpn. Soc. Nutr. Food Sci., 39, 495-500 (1986)) 등의 다양한 약리 작용을 가짐이 보고되어 있다.
그 중에서도 항암효과에 대하여는 특히 많은 관심과 연구가 진행되고 있는데(Paschka AG, Butler R, Young CYF. Induction of apoptosis in prostate cancer cell lines by the green tea component, (-)-epigallocatechin-3-gallte. Cancer Lett. 1998; 130: 1-7), 카테킨류들의 항암활성은 카테킨류들이 암세포의 전이나 성장에 중요한 역할을 하며 암세포 발병시 다량 발생하는 효소들을 저해함으로써 활성을 갖거나 암세포의 아폽토시스를 유도하기 때문으로 알려져 있다.
특히, 항암활성 테스트나 효소 테스트를 통해 카테킨의 3번 산소에 갈레이트(gallate)기가 붙어있는 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)와 에피카테킨 갈레이트(ECG)가 뛰어난 활성을 갖고 있음을 통해, 3번 산소에 작용기가 붙어있는 것이 활성에 중요한 역할을 한다는 것을 알게 되었다.
그러나 이들 물질은 많은 수산기로 인해 세포투과성이 떨어지고, 거의 대부 분이 몸 밖으로 배출된다는 문제점이 있었다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 본 발명의 발명자는 카테킨의 3번 산소에 갈레이트기 대신에 다른 작용기를 도입하여 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)와 에피카테킨 갈레이트(ECG)와 구조적으로는 유사하지만 세포투과성이 증대되고, 또한 3번 산소에 에스테르 결합의 작용기뿐만 아니라 에테르 결합으로 작용기를 도입하여 안정성이 증대된, 암세포에 대하여 치사 및 성장 억제 효과를 나타내는 카테킨 유도체를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 장점들은 하기에 설명될 것이며, 본 발명의 실시에 의해 알게 될 것이다. 또한, 본 발명의 목적 및 장점들은 특허 청구 범위에 나타낸 수단 및 조합에 의해 실현될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명은, 일반식 Ⅰ 또는 Ⅱ로 표시되는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공함으로써 달성된다.
Ⅰ Ⅱ
Figure 112005053064917-pat00001
Figure 112005053064917-pat00002
상기 식에서 R은, 탄소수가 1내지 18인 알킬기로서 체인형, 가지형 및 고리형 포화 탄화수소 또는 불포화 탄화수소와 벤젠링이 포함된 방향족 탄화수소이다.
바람직하게는, 상기 화합물은,
3-O-3,4,5-트리메톡시 벤조일 카테킨(3-O-(3,4,5-trimethoxy)benzoyl catechin)(1);
3-O-2,4,5-트리프루오르 벤조일 카테킨(3-O-(2,4,5-trifluoro)benzoyl catechin)(2);
3-O-3,5-디메톡시 벤조일 카테킨(3-O-(3,5-dimethoxy)benzoyl catechin)(3);
3-O-3,5-디플루오르 벤조일카테킨(3-O-(3,5-difluoro)benzoyl catechin)(4);
3-O-벤조일카테킨(3-O-benzoyl catechin)(5);
3-O-프로피오닐 카테킨(3-O-propionyl catechin)(6);
3-O-부티릴 카테킨(3-O-butyryl catechin)(7);
3-O-헥사노일 카테킨(3-O-hexanoyl catechin) (8);
3-O-헵타노일 카테킨(3-O-heptanoyl catechin) (9);
3-O-옥타노일 카테킨(3-O-octanoyl catechin) (10);
3-O-노나노일 카테킨(3-O-nonanoyl catechin) (11);
3-O-데카노일 카테킨(3-O-decanoyl catechin0 (12);
3-O-라우로일 카테킨(3-O-lauroyl catechin) (13);
3-O-미리스토일 카테킨(3-O-myristoyl catechin) (14);
3-O-팔미토일 카테킨(3-O-palmitoyl catechin) (15);
3-O-3,4,5-트리메톡시 벤조일 에피카테킨(3-O-(3,4,5-trimethoxy)benzoyl epicatechin)(16);
3-O-2,4,5-트리프루오르 벤조일 에피카테킨(3-O-(2,4,5-trifluoro)benzoyl epicatechin)(17);
3-O-3,5-디메톡시 벤조일 에피카테킨(3-O-(3,5-dimethoxy)benzoyl epicatechin)(18);
3-O-3,5-디플루오르 벤조일 에피카테킨(3-O-(3,5-difluoro)benzoyl epicatechin)(19);
3-O-벤조일 에피카테킨(3-O-benzoyl epicatechin)(20);
3-O-프로피오닐 에피카테킨(3-O-propionyl epicatechin)(21);
3-O-부티릴 에피카테킨(3-O-butyryl epicatechin)(22);
3-O-헥사노일 에피카테킨(3-O-hexanoyl epicatechin) (23);
3-O-헵타노일 에피카테킨(3-O-heptanoyl epicatechin) (24);
3-O-옥타노일 에피카테킨(3-O-octanoyl epicatechin) (25);
3-O-노나노일 에피카테킨(3-O-nonanoyl epicatechin) (26);
3-O-데카노일 에피카테킨(3-O-decanoyl epicatechin) (27);
3-O-라우로일 에피카테킨(3-O-lauroyl epicatechin) (28);
3-O-미리스토일 에피카테킨(3-O-myristoyl epicatechin) (29);
3-O-팔미토일 에피카테킨(3-O-palmitoyl epicatechin) (30);
3-O-3,4,5-트리프루오르 벤질 카테킨(3-O-(3,4,5-trifluoro)benzyl catechin)(46);
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3-O-(4-트리프루오르 메톡시)벤질 카테킨(3-O-(4-trifluoromethoxy)benzyl catechin)(47);
3-O-3,5-디메톡시 벤질 카테킨(3-O-(3,5-dimethoxy)benzyl catechin)(48);
3-O-3,5-디플루오르 벤질 카테킨(3-O-(3,5-difluoro)benzyl catechin)(49);
3-O-벤질 카테킨(3-O-benzyl catechin)(50);
3-O-프로필 카테킨(3-O-propyl catechin)(51);
3-O-부틸 카테킨(3-O-butyl catechin)(52);
또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
또한 상기 목적을 달성하기 위한 본 발명은, 일반식 Ⅳ, Ⅴ, 또는 Ⅵ으로 표시되는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공함으로써 달성된다.
Ⅳ Ⅴ Ⅵ
Figure 112003037906349-pat00004
Figure 112003037906349-pat00005
Figure 112003037906349-pat00006
상기 식에서 R은, 탄소수가 1내지 18인 알킬기로서 체인형, 가지형 및 고리형 포화 탄화수소 또는 불포화 탄화수소와 벤젠링이 포함된 방향족 탄화수소이다.
바람직하게는. 상기 화합물은,
3-O-헥실 카테킨(3-O-hexyl catechin) (53);
3-O-헵틸 카테킨(3-O-heptyl catechin) (54);
3-O-옥틸 카테킨(3-O-octyl catechin) (55);
3-O-노닐 카테킨(3-O-nonyl catechin) (56);
3-O-데실 카테킨(3-O-decyl catechin) (57);
3-O-도데실 카테킨(3-O-dodecyl catechin) (58);
3-O-헥사데실 카테킨(3-O-hexadecyl catechin) (59);
3-O-3,4,5-트리프루오르 벤질 에피카테킨(3-O-(3,4,5-trifluoro)benzyl epicatechin)(60);
3-O-(4-트리프루오르메톡시)벤질 에피카테킨(3-O-(4-trifluoromethoxy)benzyl epicatechin) (61);
3-O-3,5-디메톡시 벤질 에피카테킨(3-O-(3,5-dimethoxy)benzyl epicatechin)(62);
3-O-3,5-디플루오르 벤질 에피카테킨(3-O-(3,5-difluoro)benzyl epicatechin)(63);
3-O-벤질 에피카테킨(3-O-benzyl epicatechin)(64);
3-O-프로필 에피카테킨(3-O-propyl epicatechin)(65);
3-O-부틸 에피카테킨(3-O-butyl epicatechin)(66);
3-O-헥실 에피카테킨(3-O-hexyl epicatechin) (67);
3-O-헵틸 에피카테킨(3-O-heptyl epicatechin) (68);
3-O-옥틸 에피카테킨(3-O-octyl epicatechin) (69);
3-O-노닐 에피카테킨(3-O-nonyl epicatechin) (70);
3-O-데실 에피카테킨(3-O-decyl epicatechin) (71);
3-O-도데실 에피카테킨(3-O-dodecyl epicatechin) (72);
3-O-헥사데실 에피카테킨(3-O-hexadecyl epicatechin) (73);
3-O-3,4,5-트리프루오르 벤질 에피갈로카테킨(3-O-(3,4,5-trifluoro)benzyl epigllaocatechin) (74);
3-O-(4-트리프루오르메톡시)벤질 에피갈로카테킨(3-O-(4-trifluoromethoxy)benzyl epigllaocatechin) (75);
3-O-3,5-디메톡시 벤질 에피갈로카테킨(3-O-(3,5-dimethoxy)benzyl epigllaocatechin)(76);
3-O-3,5-디플루오르 벤질 에피갈로카테킨(3-O-(3,5-difluoro)benzyl epigllaocatechin)(77);
3-O-벤질 에피갈로카테킨(3-O-benzyl epigllaocatechin)(78);
3-O-프로필 에피갈로카테킨(3-O-propyl epigllaocatechin)(79);
3-O-부틸 에피갈로카테킨(3-O-butyl epigllaocatechin)(80);
3-O-헥실 에피갈로카테킨(3-O-hexyl epigllaocatechin) (81);
3-O-헵틸 에피갈로카테킨(3-O-heptyl epigllaocatechin) (82);
3-O-옥틸 에피갈로카테킨(3-O-octyl epigllaocatechin) (83);
3-O-노닐 에피갈로카테킨(3-O-nonyl epigllaocatechin) (84);
3-O-데실 에피갈로카테킨(3-O-decyl epigllaocatechin) (85);
3-O-도데실 에피갈로카테킨(3-O-dodecyl epigllaocatechin) (86);
3-O-헥사데실 에피갈로카테킨(3-O-hexadecyl epigllaocatechin) (87);
또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 화합물의 1종 이상과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명의 다른 실시예에는, 전립선암, 난소암, 뇌암을 치료 및/또는 예방하기 위한 약의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물은 타블렛, 캡슐(각각은 지속적인 분비 또는 일정 시간 후의 분비 제형이다), 알약, 분말, 미립자, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 유상액의 형태로 구강 투여될 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥(환약 또는 주사, 복강내, 국부(예를 들면, 안약), 피하, 근육내, 또는 경피(예를 들면, 패치) 형태 등의 약학 분야의 당업자에게 잘 알려진 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 처방 복용량은 타입,종, 나이, 몸무게, 성별, 및 환자의 건강 상태 등의 다양한 인자, 치료되어야 할 상태의 심각성, 투여 경로, 환자의 신장 또는 간장의 기능, 및 이용되는 화합물 또는 이들의 염을 고려하여 선택된다. 보통의 의사, 수의사 또는 임상의는 쉽게 상태의 진전을 막거나 대항, 예 방하기 위하여 요구되는 약의 약학적 유효량을 결정하여 처방할 수 있을 것이다.
지시된 효과를 위하여 이용되는 본 발명의 경구 복용량은, 하루에 몸무게 1kg 당 약 0.01 mg (mg/kg/day) 에서 약 100mg(mg/kg/day) 사이이며, 바람직하게는 하루에 몸무게 1kg 당 약 0.01 mg (mg/kg/day) 에서 약 10 mg (mg/kg/day) 사이이며, 더욱 바람직하게는 0.1 에서 약 5.0 mg/kg/day이 좋다. 경구 투여를 위하여, 조성물은 치료되어야 할 환자에 대해 증상에 따른 복용량 조정을 위하여 활성 인자를 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 및 500 mg 함유하는 타블렛 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 약은 전형적으로 활성 인자를 약 0.01 mg 에서 약 500 mg 함유하며, 바람직하게는 약 1 mg 에서 약 100 mg의 활성 인자를 포함한다. 정맥 주사로는, 가장 바람직한 복용량은 지속적인 속도의 주입 동안에 0.1 에서 10 mg/kg/min 이다. 유리하게, 본 발명의 화합물은 하루 한번 복용될 수 있고, 또는 하루에 두 번, 세 번 또는 네 번으로 나누어 하루 복용량을 투여할 수 있다. 또한, 바람직하게는 본 발명의 화합물은 적당한 비강 운반체를 이용하여 국부를 통해 비강 형태로 투여될 수 있고, 또는 당업자에게 잘 알려져 있는 경피성 피부 패치 형태를 이용하여 경피성 경로로 투여될 수 있다. 경피성 운반 시스템의 형태로 투여되기 위하여는, 복용량 투여는 당연히 복용량 처방을 통해 간헐적인 것보다 지속될 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 활성 인자형태가 될 수 있고, 구강 타블렛, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등의 투여 형태에 대하여 선택된 약학적으로 적합한 희석제, 엑시피언트 또는 담체들(여기서는 공통적으로 "담체" 물질로 불린다)과 혼합하여 전형 적인 약학기술에 의해 제조될 수 있다.
예를 들면, 타블렛 또는 캡슐 형태를 위하여는, 활성 약 성분은 경구의, 비독성의, 약학적으로 허용 가능한, 젖당, 전분, 수크로오스, 포도당, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 제2인산 칼슘, 황산 칼슘, 만니톨, 소비톨, 등의 비활성 담체와 함께 화합시킬 수 있고; 액체 형태의 경구 투여를 위하여는, 활성 약 성분은 경구의, 비독성의, 약학적으로 허용 가능한, 에탄올, 글리세롤, 물 등의 비활성 담체와 함께 화합시킬 수 있다. 게다가, 필요한 경우에는, 적합한 결합제, 윤활제, 분산제 및 착색제 또한 혼합액에 넣을 수 있다. 적합한 결합제로는, 전분, 젤라틴, 포도당 또는 베타-젖당과 같은 천연 설탕, 옥수수 감미료, 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산 나트륨과 같은 천연 및 합성 고무, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 등을 포함한다. 이들 복용 형태에서 이용되는 윤활제는 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 안식향산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 분산제는 제한 없이 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산 고무, 등을 말한다.
본 발명에 따른 화합물의 프로드러그 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 생체 내에서 즉시 요구되는 화합물로 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 기능적 유도체일 수 있다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 준비를 위한 전통적인 과정이, 예를 들면 "프로드러그 디자인"(ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기재되어 있고, 그 전체를 여기에서 참고 문헌으로 한다. 화합물의 대사 산물은 본 발명의 화합물을 생물학적 환경에 도입하면 생산 되는 활성 종류를 포함한다.
본 발명의 새로운 화합물은 적합한 물질을 이용하여 다음의 반응식 및 실시예의 과정에 따라 마련될 수 있고 하기의 구체적인 실시예에 의해 더욱 구체화될 수 있다. 그러나, 실시예에 도시된 화합물만이 오로지 본 발명으로 여겨지는 종류를 형성하는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 당업자라면 조건의 다양한 변형 및 하기의 마련 과정에서의 변화가 이들 화합물을 마련하기 위하여 이용될 수 있다는 것을 잘 알 수 있을 것이다. 본 발명의 화합물Ⅰ,Ⅱ 및 Ⅲ(카테킨과 에피카테킨, 에피갈로카테킨의 아실 유도체)은 반응식1-3에 도시, 기재된 대로 일반적인 방법에 따라 마련된다. 본 발명의 화합물Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ는 반응식4-6에 도시, 기재된 대로 일반적인 방법에 따라 마련된다. 한편, 하기 반응식(반응식1 내지 반응식6)에서 R은 탄소수가 1내지 18인 알킬기로서 체인형, 가지형 및 고리형 포화 탄화수소 또는 불포화 탄화수소와 벤젠링이 포함된 방향족 탄화수소이다.
반응식1
Figure 112003037906349-pat00007
반응식2
Figure 112003037906349-pat00008
반응식3
Figure 112003037906349-pat00009
반응식1은 카테킨의 아실유도체를 합성하기 위한 반응식으로 카테킨 1몰에 트리플르오르아세틱액시드(TFA(trifluoroacetic acid)) 2몰과 친전자성 아실 치환체(acid choride) 1.5몰을 유기용매 하에서 상온 반응하여 제조한다. 반응식2 및 3 또한 출발물질이 에피카테킨과 에피갈로카테킨으로 같은 방법으로 반응하여 제조한다.
한편, 카테킨, 에피카테킨의 알킬 유도체를 제조하는 방법은 다음과 같다.
반응식4
Figure 112003037906349-pat00010
반응식5
Figure 112003037906349-pat00011
알킬 유도체는 아실유도체와는 달리 직접 3번 산소에 친전자성 알킬치환체(alkyl halide) 도입하기 어렵기 때문에 강한 염기를 써서 반응성을 높이고자 하였다. 강한 염기 존재 하에서의 반응시 3번 수산기 외에 벤젠링에 붙어있는 수산기에도 친전자성 알킬치환체가 도입되기 때문에 3번 수산기를 제외한 나머지 수산기는 벤질기로 치환(protecting)한 후 강한 염기 하에서 친전자성 알킬치환체(alkyl halide)와 반응한 후 납과 차콜 촉매 하에서 수소를 주입해서 치환된 벤젠링을 제거하여 제조한다.
에피갈로카테킨(EGC)의 알킬유도체를 제조하는 방법은 다음과 같다. 에피칼로카테킨의 알킬유도체는 반응식4 및 5에서 보여준 것과는 달리 반응식 6a에서 에피갈로카테긴 갈레이트(EGCG)의 8개의 수산기를 벤질기로 치환(protecting)한 후에 수산화나트륨으로 3번 산소의 에스테르 본드를 가수분해하여 하기 반응식 6b의 출발물질을 제조한 후 이를 가지고 하기 반응식 4 및 5와 같이 강한 염기 하에서 알킬 치환체(alkyl halide)와 반응한 후 납과 차콜 촉매 하에서 수소를 주입해서 치 환된 벤젠링을 제거하여 제조한다.
반응식6a
Figure 112003037906349-pat00012
반응식6b
Figure 112003037906349-pat00013
실시예1: 3-O-3,4,5-트리메톡시 벤조일 카테킨(3-O-(3,4,5-trimethoxy)benzoyl catechin)(화합물번호1)의 합성
(+)카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride (1.144g, 4.96mmol)을 서서히 첨가 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 에테르로 세척하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)과 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리 정제 후 목적 화합물 1을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.02 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.97 (3H, 2s, H in B-ring), δ6.75 (2H, dd, H in trimethoxybenzoyl group), δ5.89 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.32 (1H, d, C2-H), δ5.12 (1H, m, C3- H), δ3.76 (6H, s, H in methoxy groups), δ3.69 (3H, s, H in methoxy groups), δ2.98 (2H, dd, C4-H)
실시예2. 3-O-2,4,5-트리프루오르 벤조일 카테킨(3-O-(2,4,5-trifluoro)benzoyl catechin)(화합물번호2)의 합성
(+)카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, 2,4,5-trifluorobenzoyl chloride (0.634ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 에테르로 세척하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)과 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)을 이용하여 분리 정제 후 목적 화합물 2을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.02 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.43 (2H, m, H in trifluorobenzoyl group), δ6.67 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.88 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.38 (1H, d, C2-H), δ5.08 (1H, m, C3- H), δ2.75 (2H, dd, C4-H)
실시예3. 3-O-3,5-디메톡시 벤조일 카테킨(3-O-(3,5-dimethoxy)benzoyl catechin)(화합물번호3)의 합성
(+)카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, 3,5-dimethoxybenzoyl chloride(1.065g, 4.96mmol)을 서서히 첨가 후, 상온에서 24시간 반응한다. 반응액을 농축 후, 에테르로 세척하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)을 이용하여 분리 정제 후 목적 화합물 3을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.02 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.98 (3H, 2s, H in B-ring), δ6.79 (3H, dd, H in trimethoxybenzoyl group), δ5.91 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.36 (1H, d, C2-H), δ5.14 (1H, m, C3- H), δ3.75 (6H, s, H in methoxy groups), δ2.93 (2H, dd, C4-H)
실시예4. 3-O-3,5-디플루오르 벤조일카테킨(3-O-(3,5-difluoro)benzoyl catechin)(화합물번호4)의 합성
(+)카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, 3,5-difluorobenzoyl chloride(0.626ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 에테르로 세척하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=9:1)와 세 파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리 정제 후 목적 화합물 4를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.98 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.50 (3H, m, H in difluorobenzoyl group), δ6.89 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.29 (1H, d, C2-H), δ5.05 (1H, m, C3- H), δ2.69 (2H, dd, C4-H)
실시예5.3-O-벤조일카테킨(3-O-benzoyl catechin)(화합물번호5)의 합성
(+)카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, benzoyl chloride (0.576ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 에테르로 세척하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리 정제 후 목적 화합물 5를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.98 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.64 (5H, m, H in benzoyl group), δ 6.72 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.88 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.32 (1H, d, C2-H), 5.08 (1H, m, C3-H), , δ2.68 (2H, dd, C4-H).
실시예6. 3-O-프로피오닐 카테킨(3-O-propionyl catechin)(화합물번호6)의 합성
(+)카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, propionyl chloride (0.431ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 6을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.89 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.66 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.89 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.12 (1H, d, C2-H), δ4.87 (1H, m, C3-H), δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ2.14 (2H, m, COC H 2 CH3), δ0.74 (3H, t, COCH2CH 3 )
실시예7. 3-O-부티릴 카테킨(3-O-butyryl catechin)(화합물번호7)의 합성
(+)카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, butyryl chloride (0.515ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 7을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.88 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.76 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.88 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.73 (1H, d, C2-H), δ4.65 (1H, m, C3-H), δ2.64 (2H, dd, C4-H), δ2.14 (2H, t, COC H 2 CH2CH3), δ1.36 (2H, m, COCH2CH 2 CH3), δ0.73 (3H, t, COCH2 CH2CH 3 )
실시예8. 3-O-헥사노일 카테킨(3-O-hexanoyl catechin) (화합물번호8)의 합성
(+)카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, hexanoyl chloride (0.693ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 8을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.90 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.68 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.91 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.09 (1H, d, C2-H), δ4.87 (1H, m, C3-H), δ2.66 (2H, dd, C4-H), δ2.15 (2H, t, COC H 2 (CH2)3CH3), δ1.19 (6H, m, COCH2(CH 2 )3CH3), δ0.81 (3H, t, CO(CH2)4CH 3 )
실시예9. 3-O-헵타노일 카테킨(3-O-heptanoyl catechin) (화합물번호9)의 합성
(+)카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, hexanoyl chloride (0.693ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 9를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.93 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.57 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.86 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.09 (1H, d, C2-H), δ4.89 (1H, m, C3-H), δ2.62 (2H, dd, C4-H), δ2.15 (2H, t, COC H 2 (CH2)4CH3), δ1.23 (8H, m, COCH2(CH 2 )4CH3), δ0.83 (3H, t, CO(CH2)5CH 3 ).
실시예10. 3-O-옥타노일 카테킨(3-O-octanoyl catechin) (화합물번호10)의 합성
(+)카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, octanoyl chloride (0.847ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 10을 얻어다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.95 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.66 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.82 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.87 (1H, m, C3-H), δ2.60 (2H, dd, C4-H), δ2.15 (2H, t, COC H 2 (CH2)5CH3), δ1.15 (10H, m, COCH2(CH 2 )5CH3), δ0.84(3H, t, CO(CH2)6CH 3 )
실시예11. 3-O-노나노일 카테킨(3-O-nonanoyl catechin) (화합물번호11)의 합성
(+)카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, nonanoyl chloride (0.894ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 11을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.06 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.66 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.82 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.87 (1H, m, C3-H), δ2.62 (2H, dd, C4-H), δ2.14 (2H, t, COC H 2 (CH2)6CH3), δ1.19 (12H, m, COCH2(CH 2 )6CH3), δ0.85(3H, t, CO(CH2)7CH 3 )
실시예12. 3-O-데카노일 카테킨(3-O-decanoyl catechin) (화합물번호12)의 합성
(+)카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, decanoyl chloride (1.029ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 12를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.05 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.57 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.84 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.88 (1H, m, C3-H), δ2.62 (2H, dd, C4-H), δ2.16 (2H, t, COC H 2 (CH2)7CH3), δ1.22 (14H, m, COCH2(CH 2 )7CH3), δ0.85 (3H, t, CO(CH2)8CH 3 )
실시예13. 3-O-라우로일 카테킨(3-O-lauroyl catechin) (화합물번호13)의 합성
(+)카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, lauroyl chloride (1.147ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 13을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.06 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.66 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.91 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.87 (1H, m, C3-H), δ2.62 (2H, dd, C4-H), δ2.14 (2H, t, COC H 2 (CH2)9CH3), δ1.19 (18H, m, COCH2(CH 2 )9CH3), δ1.14 (3H, t, CO(CH2)10CH 3 )
실시예14. 3-O-미리스토일 카테킨(3-O-myristoyl catechin) (화합물번호14)의 합성
(+)카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, myristoyl chloride (1.349ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 14를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.99 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.64 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.90 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.88 (1H, m, C3-H), δ2.65 (2H, dd, C4-H), δ2.28 (2H, t, COC H 2 (CH2)11CH3), δ1.16 (22H, m, COCH2(CH 2 )11CH3), δ0.85 (3H, t, CO(CH2)12CH 3 )
실시예15. 3-O-팔미토일 카테킨(3-O-palmitoyl catechin) (화합물번호15)의 합성
(+)카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, palmitoyl chloride (1.505ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 15를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.04 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.66 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.79 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.88 (1H, m, C3-H), δ2.62 (2H, dd, C4-H), δ2.15 (2H, t, COC H 2 (CH2)13CH3), δ1.23 (26H, m, COCH2(CH 2 )13CH3), δ0.85 (3H, t, CO(CH2)14CH 3 )
실시예16. 3-O-3,4,5-트리메톡시 벤조일 에피카테킨(3-O-(3,4,5-trimethoxy)benzoyl epicatechin)(화합물번호16)의 합성
(-)에피카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride (1.144g, 4.96mmol)을 서서히 첨가 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 에테르로 세척하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)과 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)을 이용하여 분리 정제 후 목적 화합물 16을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.02 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.97 (3H, 2s, H in C-ring), δ6.75 (2H, dd, H in trimethoxybenzoyl group), δ5.89 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.32 (1H, d, C2-H), δ5.12 (1H, m, C3- H), δ3.76 (6H, s, H in methoxy groups), δ3.69 (3H, s, H in methoxy groups), δ2.98 (2H, dd, C4-H)
실시예17. 3-O-2,4,5-트리프루오르 벤조일 에피카테킨(3-O-(2,4,5-trifluoro)benzoyl epicatechin)(화합물번호17)의 합성
(-)에피카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, 2,4,5-trifluorobenzoyl chloride (0.634ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 에테르로 세척하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)과 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)을 이용하여 분리 정제 후 목적 화합물 17을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.02 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.43 (2H, m, H in trifluorobenzoyl group), δ6.67 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.88 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.38 (1H, d, C2-H), δ5.08 (1H, m, C3- H), δ2.75 (2H, dd, C4-H)
실시예18. 3-O-3,5-디메톡시 벤조일 에피카테킨(3-O-(3,5-dimethoxy)benzoyl epicatechin)(화합물번호18)의 합성
(-)에피카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, 3,5-dimethoxybenzoyl chloride (1.065g, 4.96mmol)을 서서히 첨가 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 에테르로 세척하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)과 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리 정제 후 목적 화합물 18을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.02 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.98 (3H, 2s, H in B-ring), δ6.79 (3H, dd, H in trimethoxybenzoyl group), δ5.91 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.36 (1H, d, C2-H), δ5.14 (1H, m, C3- H), δ3.75 (6H, s, H in methoxy groups), δ2.93 (2H, dd, C4-H)
실시예19. 3-O-3,5-디플루오르 벤조일 에피카테킨(3-O-(3,5-difluoro)benzoyl epicatechin)(화합물번호19)의 합성
(-)에피카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, 3,5-difluorobenzoyl chloride (0.626ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 에테르로 세척하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)과 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리 정제 후 목적 화합물 19를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.98 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.50 (3H, m, H in difluorobenzoyl group), δ6.89 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.29 (1H, d, C2-H), δ5.05 (1H, m, C3- H), δ2.69 (2H, dd, C4-H)
실시예20. 3-O-벤조일 에피카테킨(3-O-benzoyl epicatechin)(화합물번호20)의 합성
(-)에피카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, benzoyl chloride (0.576ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 에테르로 세척하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)과 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리 정제 후 목적 화합물 20을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.98 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.64 (5H, m, H in benzoyl group), δ 6.72 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.88 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.32 (1H, d, C2-H), δ5.08 (1H, m, C3-H), δ2.68 (2H, dd, C4-H)
실시예21. 3-O-프로피오닐 에피카테킨(3-O-propionyl epicatechin)(화합물번호21)의 합성
(-)에피카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, propionyl chloride (0.431ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반 응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 21을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.89 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.66 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.89 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.12 (1H, d, C2-H), δ4.87 (1H, m, C3-H), δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ2.14 (2H, m, COC H 2 CH3), δ0.74 (3H, t, COCH2CH 3 )
실시예22. 3-O-부티릴 에피카테킨(3-O-butyryl epicatechin)(화합물번호22)의 합성
(-)에피카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, butyryl chloride (0.515ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 22를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.88 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.76 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.88 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.73 (1H, d, C2-H), δ4.65 (1H, m, C3-H), δ2.64 (2H, dd, C4-H), δ2.14 (2H, t, COC H 2 CH2CH3), δ1.36 (2H, m, COCH2CH 2 CH3), δ0.73 (3H, t, COCH2 CH2CH 3 )
실시예23. 3-O-헥사노일 에피카테킨(3-O-hexanoyl epicatechin) (화합물번호23)의 합성
(-)에피카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, hexanoyl chloride (0.693ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 23을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.90 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.68 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.91 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.09 (1H, d, C2-H), δ4.87 (1H, m, C3-H), δ2.66 (2H, dd, C4-H), δ2.15 (2H, t, COC H 2 (CH2)3CH3), δ1.19 (6H, m, COCH2(CH 2 )3CH3), δ0.81 (3H, t, CO(CH2)4CH 3 )
실시예24. 3-O-헵타노일 에피카테킨(3-O-heptanoyl epicatechin) (화합물번호24)의 합성
(-)에피카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, hexanoyl chloride (0.693ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 24를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.93 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.57 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.86 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.09 (1H, d, C2-H), δ4.89 (1H, m, C3-H), δ2.62 (2H, dd, C4-H), δ2.15 (2H, t, COC H 2 (CH2)4CH3), δ1.23 (8H, m, COCH2(CH 2 )4CH3), δ0.83 (3H, t, CO(CH2)5CH 3 )
실시예25. 3-O-옥타노일 에피카테킨(3-O-octanoyl epicatechin) (화합물번호25)의 합성
(-)에피카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, octanoyl chloride (0.847ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 25를 얻어다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.95 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.66 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.82 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.87 (1H, m, C3-H), δ2.60 (2H, dd, C4-H), δ2.15 (2H, t, COC H 2 (CH2)5CH3), δ1.15 (10H, m, COCH2(CH 2 )5CH3), δ0.84 (3H, t, CO(CH2)6CH 3 )
실시예26. 3-O-노나노일 에피카테킨(3-O-nonanoyl epicatechin) (화합물번호26)의 합성
(-)에피카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, nonanoyl chloride (0.894ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 26을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.06 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.66 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.82 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.87 (1H, m, C3-H), δ2.62 (2H, dd, C4-H), δ2.14 (2H, t, COC H 2 (CH2)6CH3), δ1.19 (12H, m, COCH2(CH 2 )6CH3), δ0.85(3H, t, CO(CH2)7CH 3 )
실시예27. 3-O-데카노일 에피카테킨(3-O-decanoyl epicatechin) (화합물번호27)의 합성
(-)에피카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, decanoyl chloride (1.029ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 27을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.05 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.57 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.84 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.88 (1H, m, C3-H), δ2.62 (2H, dd, C4-H), δ2.16 (2H, t, COC H 2 (CH2)7CH3), δ1.22 (14H, m, COCH2(CH 2 )7CH3), δ0.85 (3H, t, CO(CH2)8CH 3 )
실시예28. 3-O-라우로일 에피카테킨(3-O-lauroyl epicatechin) (화합물번호28)의 합성
(-)에피카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, lauroyl chloride (1.147ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파 덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 28을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.06 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.66 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.91 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.87 (1H, m, C3-H), δ2.62 (2H, dd, C4-H), δ2.14 (2H, t, COC H 2 (CH2)9CH3), δ1.19 (18H, m, COCH2(CH 2 )9CH3), δ1.14(3H, t, CO(CH2)10CH 3 )
실시예29. 3-O-미리스토일 에피카테킨(3-O-myristoyl epicatechin) (화합물번호29)의 합성
(-)에피카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, myristoyl chloride (1.349ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 29를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.99 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.64 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.90 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.88 (1H, m, C3-H), δ2.65 (2H, dd, C4-H), δ2.28 (2H, t, COC H 2 (CH2)11CH3), δ1.16 (22H, m, COCH2(CH 2 )11CH3), δ0.85 (3H, t, CO(CH2)12CH 3 )
실시예30. 3-O-팔미토일 에피카테킨(3-O-palmitoyl epicatechin) (화합물번호30)의 합성
(-)에피카테킨 (0.8g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, palmitoyl chloride (1.505ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 30을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.04 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.66 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.79 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.88 (1H, m, C3-H), δ2.62 (2H, dd, C4-H), δ2.15 (2H, t, COC H 2 (CH2)13CH3), δ1.23 (26H, m, COCH2(CH 2 )13CH3), δ0.85 (3H, t, CO(CH2)14CH 3 )
실시예31. 3-O-3,4,5-트리메톡시 벤조일 에피갈로카테킨 (3-O-(3,4,5-trimethoxy)benzoyl epigallocatechin) (화합물번호31)의 합성
(-)에피갈로카테킨 (0.844g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride (1.144g, 4.96mmol)을 서서히 첨가 후, 상온에서 24시 간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 에테르로 세척하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)과 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리 정제 후 목적 화합물 31을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.02 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.97 (2H, 2s, H in C-ring), δ6.75 (2H, dd, H in trimethoxybenzoyl group), δ5.89 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.32 (1H, d, C2-H), δ5.12 (1H, m, C3- H), δ3.76 (6H, s, H in methoxy groups), δ3.69 (3H, s, H in methoxy groups), δ2.98 (2H, dd, C4-H)
실시예32. 3-O-2,4,5-트리프루오르 벤조일 에피갈로카테킨(3-O-(2,4,5-trifluoro)benzoyl epigallocatechin)(화합물번호32)의 합성
(-)에피갈로카테킨 (0.844g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, 2,4,5-trifluorobenzoyl chloride (0.634ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 에테르로 세척하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)과 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리 정제 후 목적 화합물 32를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.02 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.43 (2H, m, H in trifluorobenzoyl group), δ6.67 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.88 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.38 (1H, d, C2-H), δ5.08 (1H, m, C3- H), δ2.75 (2H, dd, C4-H)
실시예33. 3-O-3,5-디메톡시 벤조일 에피갈로카테킨(3-O-(3,5-dimethoxy)benzoyl epigallocatechin)(화합물번호33)의 합성
(-)에피갈로카테킨 (0.844g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, 3,5-dimethoxybenzoyl chloride (1.065g, 4.96mmol)을 서서히 첨가 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 에테르로 세척하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)과 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리 정제 후 목적 화합물 33을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.02 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.98 (2H, 2s, H in B-ring), δ6.79 (3H, dd, H in trimethoxybenzoyl group), δ5.91 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.36 (1H, d, C2-H), δ5.14 (1H, m, C3- H), δ3.75 (6H, s, H in methoxy groups), δ2.93 (2H, dd, C4-H)
실시예34. 3-O-3,5-디플루오르 벤조일 에피갈로카테킨(3-O-(3,5-difluoro)benzoyl epigallocatechin)(화합물번호34)의 합성
(-)에피갈로카테킨 (0.844g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, 3,5-difluorobenzoyl chloride (0.626ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 에테르로 세척하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)과 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리 정제 후 목적 화합물 34를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.98 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.50 (2H, m, H in difluorobenzoyl group), δ6.89 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.29 (1H, d, C2-H), δ5.05 (1H, m, C3- H), δ2.69 (2H, dd, C4-H)
실시예35. 3-O-벤조일 에피갈로카테킨(3-O-benzoyl epigallocatechin)(화합물번호35)의 합성
(-)에피갈로카테킨 (0.844g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, benzoyl chloride (0.576ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 에테르로 세척하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)과 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리 정제 후 목적 화합물 35를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.98 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.64 (2H, m, H in benzoyl group), δ 6.72 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.88 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.32 (1H, d, C2-H), δ5.08 (1H, m, C3-H), δ2.68 (2H, dd, C4-H)
실시예36. 3-O-프로피오닐 에피갈로카테킨(3-O-propionyl epigallocatechin)(화합물번호36)의 합성
(-)에피갈로카테킨 (0.844g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, propionyl chloride (0.431ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 36을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.89 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.66 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.89 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.12 (1H, d, C2-H), δ4.87 (1H, m, C3-H), δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ2.14 (2H, m, COC H 2 CH3), δ0.74 (3H, t, COCH2CH 3 )
실시예37. 3-O-부티릴 에피갈로카테킨(3-O-butyryl epigallocatechin)(화합물번호37)의 합성
(-)에피갈로카테킨 (0.844g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, butyryl chloride (0.515ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 37을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.88 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.76 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.88 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.73 (1H, d, C2-H), δ4.65 (1H, m, C3-H), δ2.64 (2H, dd, C4-H), δ2.14 (2H, t, COC H 2 CH2CH3), δ1.36 (2H, m, COCH2CH 2 CH3), δ0.73 (3H, t, COCH2 CH2CH 3 )
실시예38. 3-O-헥사노일 에피갈로카테킨(3-O-hexanoyl epigallocatechin) (화합물번호38)의 합성
(-)에피갈로카테킨 (0.844g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, hexanoyl chloride (0.693ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 38을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.90 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.68 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.91 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.09 (1H, d, C2-H), δ4.87 (1H, m, C3-H), δ2.66 (2H, dd, C4-H), δ2.15 (2H, t, COC H 2 (CH2)3CH3), δ1.19 (6H, m, COCH2(CH 2 )3CH3), δ0.81 (3H, t, CO(CH2)4CH 3 )
실시예39. 3-O-헵타노일 에피갈로카테킨(3-O-heptanoyl epigallocatechin) (화합물번호39)의 합성
(-)에피갈로카테킨 (0.844g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, hexanoyl chloride (0.693ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 39를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.93 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.57 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.86 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.09 (1H, d, C2-H), δ4.89 (1H, m, C3-H), δ2.62 (2H, dd, C4-H), δ2.15 (2H, t, COC H 2 (CH2)4CH3), δ1.23 (8H, m, COCH2(CH 2 )4CH3), δ0.83 (3H, t, CO(CH2)5CH 3 )
실시예40. 3-O-옥타노일 에피갈로카테킨(3-O-octanoyl epigallocatechin) (화합물번호40)의 합성
(-)에피갈로카테킨 (0.844g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, octanoyl chloride (0.847ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 40을 얻어다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.95 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.66 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.82 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.87 (1H, m, C3-H), δ2.60 (2H, dd, C4-H), δ2.15 (2H, t, COC H 2 (CH2)5CH3), δ1.15 (10H, m, COCH2(CH 2 )5CH3), δ0.84 (3H, t, CO(CH2)6CH 3 )
실시예41. 3-O-노나노일 에피갈로카테킨(3-O-nonanoyl epigallocatechin) (화합물번호41)의 합성
(-)에피갈로카테킨 (0.844g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, nonanoyl chloride (0.894ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 41을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.06 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.66 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.82 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.87 (1H, m, C3-H), δ2.62 (2H, dd, C4-H), δ2.14 (2H, t, COC H 2 (CH2)6CH3), δ1.19 (12H, m, COCH2(CH 2 )6CH3), δ0.85 (3H, t, CO(CH2)7CH 3 )
실시예42. 3-O-데카노일 에피갈로카테킨(3-O-decanoyl epigallocatechin) (화합물번호42)의 합성
(-)에피갈로카테킨 (0.844g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, decanoyl chloride (1.029ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 42를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.05 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.57 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.84 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.88 (1H, m, C3-H), δ2.62 (2H, dd, C4-H), δ2.16 (2H, t, COC H 2 (CH2)7CH3), δ1.22 (14H, m, COCH2(CH 2 )7CH3), δ0.85(3H, t, CO(CH2)8CH 3 )
실시예43. 3-O-라우로일 에피갈로카테킨(3-O-lauroyl epigallocatechin) (화합물번호43)의 합성
(-)에피갈로카테킨 (0.844g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, lauroyl chloride (1.147ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 43을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.06 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.66 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.91 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.87 (1H, m, C3-H), δ2.62 (2H, dd, C4-H), δ2.14 (2H, t, COC H 2 (CH2)9CH3), δ1.19 (18H, m, COCH2(CH 2 )9CH3), δ1.14(3H, t, CO(CH2)10CH 3 )
실시예44. 3-O-미리스토일 에피갈로카테킨(3-O-myristoyl epigallocatechin) (화합물번호44)의 합성
(-)에피갈로카테킨 (0.844g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, myristoyl chloride (1.349ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파 덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 44를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.99 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.64 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.90 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.88 (1H, m, C3-H), δ2.65 (2H, dd, C4-H), δ2.28 (2H, t, COC H 2 (CH2)11CH3), δ1.16 (22H, m, COCH2(CH 2 )11CH3), δ0.85 (3H, t, CO(CH2)12CH 3 )
실시예45. 3-O-팔미토일 에피갈로카테킨(3-O-palmitoyl epigallocatechin) (화합물번호45)의 합성
(-)에피갈로카테킨 (0.844g, 2.76mmol)을 녹인 30ml의 THF 용액에 TFA(trifluoroacetic acid)(409.6μl, 5.52mmol)을 첨가 후, palmitoyl chloride (1.505ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 24시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)와 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물 45를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.04 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.66 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.79 (2H, 2d, H in A-ring), δ5.10 (1H, d, C2-H), δ4.88 (1H, m, C3-H), δ2.62 (2H, dd, C4-H), δ2.15 (2H, t, COC H 2 (CH2)13CH3), δ1.23 (26H, m, COCH2(CH 2 )13CH3), δ0.85 (3H, t, CO(CH2)14CH 3 )
실시예46. 5,7,3',4'-벤질 카테킨(5,7,3‘,4’-benzyl catechin)의 합성
(+)카테킨 (1g, 3.45mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 K2CO3(1.91g 13.78mmol)을 넣은 후 BnBr(벤질 브로마이드)(1.7ml, 13.78mmol)을 서서히 첨가한 후 상온에서 20시간 반응하였다. 농축한 반응액을 CH2Cl2(메칠렌클로라이드)로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2)로 분리, 정제하여 1.5g을 얻었다.
실시예47. 3-O-3,4,5-트리프루오르 벤질 카테킨(3-O-(3,4,5-trifluoro)benzyl catechin)(화합물번호46)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 카테킨(실시예46)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 3,4,5-trifluorobenzyl bromide(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물46을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.12 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.97 (2H, dd, H in trifluorobenzyl group), δ6.75 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.89 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.76 (1H, d, C2-H), δ4.52 (2H, d, C-H2 in trifluorobenzyl group)δ3.81 (1H, m, C3-H), δ2.98 (2H, dd, C4-H)
실시예48. 3-O-(4-트리프루오르 메톡시)벤질 카테킨(3-O-(4-trifluoromethoxy)benzyl catechin)(화합물번호47)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 카테킨(실시예46)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 (4-trifluoromethoxy)benzyl bromide(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물47을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.02 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.44 (4H, m, H in trifluoromethoxy benzyl group), δ6.62 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.89 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.76 (1H, d, C2-H), δ4.45 (2H, d, C-H2 in trifluoromethoxy benzyl group)δ3.81 (1H, m, C3-H), δ2.98 (2H, dd, C4- H)
실시예49. 3-O-3,5-디메톡시 벤질 카테킨(3-O-(3,5-dimethoxy)benzyl catechin)(화합물번호48)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 카테킨(실시예46)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 3,5-dimethoxy benzyl bromide(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리 , 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물48을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.14 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.44 (3H, m, H in dimethoxybenzyl group), δ6.59 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.79 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.69 (1H, d, C2-H), δ4.51 (2H, d, C-H2 in dimethoxybenzyl group)δ3.81 (1H, m, C3-H), δ2.98 (2H, dd, C4-H)
실시예50. 3-O-3,5-디플루오르 벤질 카테킨(3-O-(3,5-difluoro)benzyl catechin)(화합물번호49)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 카테킨(실시예46)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 3,5-difluorobenzyl bromide(1.5 equiv)를 서서 히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물49를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.05 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.56 (3H, m, H in difluorobenzyl group), δ6.62 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.69 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.75 (1H, d, C2-H), δ4.49 (2H, d, C-H2 in difluorobenzyl group) δ3.81 (1H, m, C3-H), δ2.98 (2H, dd, C4-H)
실시예51. 3-O-벤질 카테킨(3-O-benzyl catechin)(화합물번호50)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 카테킨(실시예46)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 benzyl bromide(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물50을 얻었 다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.05 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.56 (5H, m, H in benzyl group), δ6.62 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.71 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.80 (1H, d, C2-H), δ4.53 (2H, d, C-H2 in benzyl group) δ3.791 (1H, m, C3-H), δ2.89 (2H, dd, C4-H)
실시예52. 3-O-프로필 카테킨(3-O-propyl catechin)(화합물번호51)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 카테킨(실시예46)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 프로필아이오다이드(propyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물51을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 CH2CH 3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (2H, m, OCH2CH 2 CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2CH 2CH 3 )
실시예53. 3-O-부틸 카테킨(3-O-butyl catechin)(화합물번호52)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 카테킨(실시예46)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 부틸 아이오다이드(butyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물52를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2) 2CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (4H, m, OCH2(CH 2 ) 2CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)2CH 3 )
실시예54. 3-O-헥실 카테킨(3-O-hexyl catechin) (화합물번호53)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 카테킨(실시예46)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 헥실 아이오다이드(hexyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리 , 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물53을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2) 4CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (8H, m, OCH2(CH 2 ) 4CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)4CH 3 )
실시예55. 3-O-헵틸 카테킨(3-O-heptyl catechin) (화합물번호54)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 카테킨(실시예46)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 헵틸 아이오다이드(heptyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크 로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물54을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2) 5CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (10H, m, OCH2(CH 2 ) 5CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)5CH 3 )
실시예56. 3-O-옥틸 카테킨(3-O-octyl catechin) (화합물번호55)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 카테킨(실시예46)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 옥틸 아이오다이드(octyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물55를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2) 6CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (12H, m, OCH2(CH 2 ) 6CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)6CH 3 )
실시예57. 3-O-노닐 카테킨(3-O-nonyl catechin) (화합물번호56)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 카테킨(실시예46)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 노닐 아이오다이드(nonyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물56을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2) 7CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (14H, m, OCH2(CH 2 ) 7CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)7CH 3 )
실시예58. 3-O-데실 카테킨(3-O-decyl catechin) (화합물번호57)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 카테킨(실시예46)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 데실 아이오다이드(decyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물57을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2) 8CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (16H, m, OCH2(CH 2 ) 8CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)8CH 3 )
실시예59. 3-O-도데실 카테킨(3-O-dodecyl catechin) (화합물번호58)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 카테킨(실시예46)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 도데실 아이오다이드(dodecyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리 , 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH- 20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물58을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2) 10CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (20H, m, OCH2(CH 2 ) 10CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)10CH 3 )
실시예60. 3-O-헥사데실 카테킨(3-O-hexadecyl catechin) (화합물번호59)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 카테킨(실시예46)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 헥사데실 아이오다이드(hexadecyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물59를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2) 14CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (28H, m, OCH2(CH 2 ) 14CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)14CH 3 )
실시예61. 5,7,3‘,4’-벤질 에피카테킨(5,7,3‘,4’-benzyl epicatechin)의 합성
(-)에피카테킨 (1g, 3.45mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 K2CO3(1.91g 13.78mmol)을 넣은 후 BnBr(벤질 브로마이드)(1.7ml, 13.78mmol)을 서서히 첨가한 후 상온에서 20시간 반응하였다. 농축한 반응액을 CH2Cl2(메칠렌클로라이드)로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2)로 분리, 정제하여 1.5g을 얻었다.
실시예62. 3-O-3,4,5-트리프루오르 벤질 에피카테킨(3-O-(3,4,5-trifluoro)benzyl epicatechin)(화합물번호60)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 에피카테킨(실시예61)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 3,4,5-trifluorobenzyl bromide(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리 , 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주 면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물60을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.12 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.97 (2H, dd, H in trifluorobenzyl group), δ6.75 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.89 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.76 (1H, d, C2-H), δ4.52 (2H, d, C-H2 in trifluorobenzyl group)δ3.81 (1H, m, C3-H), δ2.98 (2H, dd, C4-H)
실시예63. 3-O-(4-트리프루오르메톡시)벤질 에피카테킨(3-O-(4-trifluoromethoxy)benzyl epicatechin) (화합물번호61)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 에피카테킨(실시예61)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 (4-trifluoromethoxy)benzyl bromide(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물61을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.02 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.44 (4H, m, H in trifluoromethoxy benzyl group), δ6.62 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.89 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.76 (1H, d, C2-H), δ4.45 (2H, d, C-H2 in trifluoromethoxy benzyl group)δ3.81 (1H, m, C3-H), δ2.98 (2H, dd, C4-H)
실시예64. 3-O-3,5-디메톡시 벤질 에피카테킨(3-O-(3,5-dimethoxy)benzyl epicatechin)(화합물번호62)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 에피카테킨(실시예61)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 3,5-dimethoxy benzyl bromide(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물62를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.14 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.44 (3H, m, H in dimethoxybenzyl group), δ6.59 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.79 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.69 (1H, d, C2-H), δ4.51 (2H, d, C-H2 in dimethoxybenzyl group)δ3.81 (1H, m, C3-H), δ2.98 (2H, dd, C4-H)
실시예65. 3-O-3,5-디플루오르 벤질 에피카테킨(3-O-(3,5-difluoro)benzyl epicatechin)(화합물번호63)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 에피카테킨(실시예61)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 3,5-difluorobenzyl bromide(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물63을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.05 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.56 (3H, m, H in difluorobenzyl group), δ6.62 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.69 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.75 (1H, d, C2-H), δ4.49 (2H, d, C-H2 in difluorobenzyl group) δ3.81 (1H, m, C3-H), δ2.98 (2H, dd, C4-H)
실시예66. 3-O-벤질 에피카테킨(3-O-benzyl epicatechin)(화합물번호64)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 에피카테킨(실시예61)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 benzyl bromide(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물64를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.05 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.56 (5H, m, H in benzyl group), δ6.62 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.71 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.80 (1H, d, C2-H), δ4.53 (2H, d, C-H2 in benzyl group) δ3.791 (1H, m, C3-H), δ2.89 (2H, dd, C4-H)
실시예67. 3-O-프로필 에피카테킨(3-O-propyl epicatechin)(화합물번호65)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 에피카테킨(실시예61)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 프로필아이오다이드(propyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시 켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물65를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 CH2CH 3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (2H, m, OCH2CH 2 CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2CH 2CH 3 )
실시예68. 3-O-부틸 에피카테킨(3-O-butyl epicatechin)(화합물번호66)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 에피카테킨(실시예61)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 부틸 아이오다이드(butyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물66을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2) 2CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (4H, m, OCH2(CH 2 ) 2CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)2CH 3 )
실시예69. 3-O-헥실 에피카테킨(3-O-hexyl epicatechin) (화합물번호67)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 에피카테킨(실시예61)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 헥실 아이오다이드(hexyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물67을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2) 4CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (8H, m, OCH2(CH 2 ) 4CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)4CH 3 )
실시예70. 3-O-헵틸 에피카테킨(3-O-heptyl epicatechin) (화합물번호68)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 에피카테킨(실시예61)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 헵틸 아이오다이드(heptyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물68을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2) 5CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (10H, m, OCH2(CH 2 ) 5CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)5CH 3 )
실시예71. 3-O-옥틸 에피카테킨(3-O-octyl epicatechin) (화합물번호69)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 에피카테킨(실시예61)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 옥틸 아이오다이드(octyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물69를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2) 6CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (12H, m, OCH2(CH 2 ) 6CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)6CH 3 )
실시예72. 3-O-노닐 에피카테킨(3-O-nonyl epicatechin) (화합물번호70)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 에피카테킨(실시예61)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 노닐 아이오다이드(nonyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물70을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2) 7CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (14H, m, OCH2(CH 2 ) 7CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)7CH 3 )
실시예73. 3-O-데실 에피카테킨(3-O-decyl epicatechin) (화합물번호71)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 에피카테킨(실시예61)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 데실 아이오다이드(decyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물71을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2) 8CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (16H, m, OCH2(CH 2 ) 8CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)8CH 3 )
실시예74. 3-O-도데실 에피카테킨(3-O-dodecyl epicatechin) (화합물번호72)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 에피카테킨(실시예61)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 도데실 아이오다이드(dodecyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20 겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물72를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2) 10CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (20H, m, OCH2(CH 2 ) 10CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)10CH 3 )
실시예75. 3-O-헥사데실 에피카테킨(3-O-hexadecyl epicatechin) (화합물번호73)의 합성
5,7,3‘,4’-벤질 에피카테킨(실시예46)(1g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 헥사데실 아이오다이드(hexadecyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물73을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.18 (4H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (3H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2) 14CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (28H, m, OCH2(CH 2 ) 14CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)14CH 3 )
실시예76. 5,7,3‘,4’5'-벤질 에피갈로카테킨(5,7,3‘,4’5‘-benzyl epigallocatechin)의 합성
(-)에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)(1.58g, 3.45mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 K2CO3(3.82g 27.56mmol)을 넣은 후 BnBr(벤질 브로마이드)(3.4ml, 27.56mmol)을 서서히 첨가한 후 상온에서 20시간 반응하였다. 농축한 반응액을 CH2Cl2(메칠렌클로라이드)로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2)로 분리, 정제하여 2g을 얻은 후, DMF:물=4:1인 용액에 녹이고 NaOH(0.1g)을 놓고 160℃에서 18시간 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그피(CH2Cl2:MeOH=50:1)로 분리 정제하여 얻는다.
실시예77. 3-O-3,4,5-트리프루오르 벤질 에피갈로카테킨(3-O-(3,4,5-trifluoro)benzyl epigllaocatechin) (화합물번호74)의 합성
5,7,3‘,4’,5'-벤질 에피갈로카테킨(실시예76)(1.16g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸 암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 3,4,5-trifluorobenzyl bromide(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물74을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.12-δ8.01 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.97 (2H, dd, H in trifluorobenzyl group), δ6.75 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.89 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.76 (1H, d, C2-H), δ4.52 (2H, d, C-H2 in trifluorobenzyl group)δ3.81 (1H, m, C3-H), δ2.98 (2H, dd, C4-H)
실시예78. 3-O-(4-트리프루오르메톡시)벤질 에피갈로카테킨(3-O-(4-trifluoromethoxy)benzyl epigllaocatechin) (화합물번호75)의 합성
5,7,3‘,4’,5'-벤질 에피갈로카테킨(실시예76)(1.16g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 (4-trifluoromethoxy)benzyl bromide(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정 제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물75를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.12-δ8.01 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.44 (4H, m, H in trifluoromethoxy benzyl group), δ6.62 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.89 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.76 (1H, d, C2-H), δ4.45 (2H, d, C-H2 in trifluoromethoxy benzyl group)δ3.81 (1H, m, C3-H), δ2.98 (2H, dd, C4- H)
실시예79. 3-O-3,5-디메톡시 벤질 에피갈로카테킨(3-O-(3,5-dimethoxy)benzyl epigllaocatechin)(화합물번호76)의 합성
5,7,3‘,4’,5'-벤질 에피갈로카테킨(실시예76)(1.16g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 3,5-dimethoxy benzyl bromide(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물76을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.12-δ8.01 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.44 (3H, m, H in dimethoxybenzyl group), δ6.59 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.79 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.69 (1H, d, C2-H), δ4.51 (2H, d, C-H2 in dimethoxybenzyl group)δ3.81 (1H, m, C3-H), δ2.98 (2H, dd, C4-H)
실시예80. 3-O-3,5-디플루오르 벤질 에피갈로카테킨(3-O-(3,5-difluoro)benzyl epigllaocatechin)(화합물번호77)의 합성
5,7,3‘,4’,5'-벤질 에피갈로카테킨(실시예76)(1.16g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 3,5-difluorobenzyl bromide(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물77을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.12-δ8.01 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.56 (3H, m, H in difluorobenzyl group), δ6.62 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.69 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.75 (1H, d, C2-H), δ4.49 (2H, d, C-H2 in difluorobenzyl group) δ3.81 (1H, m, C3-H), δ2.98 (2H, dd, C4-H)
실시예81. 3-O-벤질 에피갈로카테킨(3-O-benzyl epigllaocatechin)(화합물번호78)의 합성
5,7,3‘,4’,5'-벤질 에피갈로카테킨(실시예76)(1.16g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 benzyl bromide(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물78을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.12-δ8.01 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ7.56 (5H, m, H in benzyl group), δ6.62 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.71 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.80 (1H, d, C2-H), δ4.53 (2H, d, C-H2 in benzyl group) δ3.791 (1H, m, C3-H), δ2.89 (2H, dd, C4-H)
실시예82. 3-O-프로필 에피갈로카테킨(3-O-propyl epigllaocatechin)(화합물번호79)의 합성
5,7,3‘,4’,5'-벤질 에피갈로카테킨(실시예76)(1.16g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 프로필아이오다이드(propyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물79를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.12-δ8.01 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 CH2 CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (2H, m, OCH2CH 2 CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2 CH2CH 3 )
실시예83. 3-O-부틸 에피갈로카테킨(3-O-butyl epigllaocatechin)(화합물번호80)의 합성
5,7,3‘,4’,5'-벤질 에피갈로카테킨(실시예76)(1.16g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 부틸 아이오다이드(butyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물80을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.12-δ8.01 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2 )2CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (4H, m, OCH2(CH 2 ) 2CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)2CH 3 )
실시예84. 3-O-헥실 에피갈로카테킨(3-O-hexyl epigllaocatechin) (화합물번호81)의 합성
5,7,3‘,4’,5'-벤질 에피갈로카테킨(실시예76)(1.16g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 헥실 아이오다이드(hexyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소 를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물81을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.12-δ8.01 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2 )4CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (8H, m, OCH2(CH 2 ) 4CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)4CH 3 )
실시예85. 3-O-헵틸 에피갈로카테킨(3-O-heptyl epigllaocatechin) (화합물번호82)의 합성
5,7,3‘,4’,5'-벤질 에피갈로카테킨(실시예76)(1.16g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 헵틸 아이오다이드(heptyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물82를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.12-δ8.01 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2 )5CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (10H, m, OCH2(CH 2 ) 5CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)5CH 3 )
실시예86. 3-O-옥틸 에피갈로카테킨(3-O-octyl epigllaocatechin) (화합물번호83)의 합성
5,7,3‘,4’,5'-벤질 에피갈로카테킨(실시예76)(1.16g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 옥틸 아이오다이드(octyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물83을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.12-δ8.01 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2- H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2 )6CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (12H, m, OCH2(CH 2 ) 6CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)6CH 3 )
실시예87. 3-O-노닐 에피갈로카테킨(3-O-nonyl epigllaocatechin) (화합물번호84)의 합성
5,7,3‘,4’,5'-벤질 에피갈로카테킨(실시예76)(1.16g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 노닐 아이오다이드(nonyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물84를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.12-δ8.01 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2 )7CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (14H, m, OCH2(CH 2 ) 7CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)7CH 3 )
실시예88. 3-O-데실 에피갈로카테킨(3-O-decyl epigllaocatechin) (화합물번호85)의 합성
5,7,3‘,4’,5'-벤질 에피갈로카테킨(실시예76)(1.16g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 데실 아이오다이드(decyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물85를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.12-δ8.01 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2 )8CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (16H, m, OCH2(CH 2 ) 8CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)8CH 3 )
실시예89. 3-O-도데실 에피갈로카테킨(3-O-dodecyl epigllaocatechin) (화합물번호86)의 합성
5,7,3‘,4’,5'-벤질 에피갈로카테킨(실시예76)(1.16g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸 암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 도데실 아이오다이드(dodecyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물86을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.12-δ8.01 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2 )10CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (20H, m, OCH2(CH 2 ) 10CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)10CH 3 )
실시예90. 3-O-헥사데실 에피갈로카테킨(3-O-hexadecyl epigllaocatechin) (화합물번호87)의 합성
5,7,3‘,4’,5'-벤질 에피갈로카테킨(실시예76)(1.16g, 1.53mmol)을 녹인 30ml의 DMF 용액에 CsOH(세슘하이드록사이드)(2.3g, 1.53mmol)과 TBAI(터셔리부틸암모늄아이오다이드)(5.64g, 1.53mmol)을 첨가한 후 헥사데실 아이오다이드(hexadecyl iodide)(1.5 equiv)를 서서히 넣은 후 20시간 상온에서 반응하였다. 농축한 반응액을 에테르로 씻은 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:hexane=6:1)로 분리, 정제하였다. 농축한 반응액을 20ml의 MeOH에 녹인 후 Pt/C(팔라듐/차콜)을 넣고 수소를 버블링 시켜주면서 60℃에서 3시간 반응하였다. 반응액을 규조토로 거른 후 세파덱스 LH-20겔 크로마토그래피(CHCl3:MeOH=1:2)를 이용하여 분리, 정제하여 목적 화합물87을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.12-δ8.01 (5H, m, OH proton in A, B-ring), δ6.73 (2H, 2s, H in B-ring), δ5.85 (2H, 2d, H in A-ring), δ4.65 (1H, d, C2-H), δ3.63 (1H, m, C3-H), δ3.18 (2H, dd OCH 2 (CH2 )14CH3)δ2.63 (2H, dd, C4-H), δ1.25 (28H, m, OCH2(CH 2 ) 14CH3), δ0.74 (3H, t, OCH2(CH2)14CH 3 )
실시예91. 합성된 화합물들의 암세포에 대한 항암 효과
화합물 1-87과 카테킨들(EGCG(화합물 번호 88), EGC(화합물 번호 89), ECG(화합물 번호90), EC(화합물 번호91), C(화합물 번호92))를 대상으로 전립선암세포(PC3), 난소암세포(SKOV3), 뇌암 세포(U373MG)들에 대한 항암 활성을 테스트하였고, 이들의 활성은 IC50(세포의 50%까지 성장을 억제하는 농도)값으로 표 1에 나타내었다.
상기 셀들은 Biowhittaker사의 RPMI1640 배지(450ml)와 Gibco사의 FBS(fetal bovine serum)(50ml)와 Biowhittaker사의 Penicillin/streptomycin(5ml)를 혼합하여 만든 배지에서 배양하였고, 항암 효과는 MTT검색법으로 측정하였다. MTT검색법 은 96-well plate를 사용하고 검사 결과를 ELISA reader(multiwell microplate reader)를 이용하여 많은 시료를 간단히 빠르고 객관성 높게 판독할 수 있어 세포 독성 및 세포 증식 검색법으로서 널리 사용되고 있다. MTT검색법의 원리는, 대사 과정이 온전한 암세포는 미토콘드리아의 탈수소 효소 작용에 의하여 노란색 수용성 MTT tetrazolium을 자주색을 띄는 비수용성의 MTT formazan으로 환원시키는 것이다. MTT formazan의 흡광도는 540nm의 파장에서 최대가 되며, 이 파장에서 측정된 흡광도는 살아있으며 대사적으로 왕성한 세포의 농도를 반영한다. 본 발명에서는 이러한 MTT 검색법을 이용해 항암 효과를 측정하였다.
96 well plate의 각 well당 8000개의 암세포를 분주한 후 24시간을 37℃, 5%-CO2 배양기에서 배양하였고 배양 후 각 well에 160μg/ml부터 0.625μg/ml까지의 농도로 신규 화합물과 카테킨들을 녹인 100μl의 배지를 넣어주었다. 48시간 후 배지를 제거하고 MTT 25μl (2mg/ml 농도)를 각 well에 넣어준 후 4시간동안 배양기에 넣어두었다. 4시간 후 MTT를 제거하고 150μl의 DMSO용액을 넣고 ELISA reader로 흡광도 540nm에서 측정하였다.
[표1]
전립선암세포 (PC3) 난소암세포 (SKOV3) 뇌암세포 (U373MG)
IC 50 (μg/ml) 1 28.6 31.2 32.3
2 33.5 36.2 32.4
3 38.5 37.1 35.2
4 26.5 28.3 30.1
5 37.3 38.6 40.1
6 42.3 60.5 51.3
7 34.6 48.6 41.3
8 26.4 31.5 30.5
9 17.8 21.2 18.6
10 9.6 15.3 11.2
11 9.8 12.3 10.5
12 7.51 9.5 9.2
13 10.7 12.9 12.3
14 16.1 18.9 18.7
15 22.5 25.6 27.2
16 27.2 32.5 33.5
17 36.2 35.8 33.5
18 37.5 35.2 36.1
19 27.5 26.8 29.5
20 37.8 39.2 39.8
21 44.5 58.3 52.1
22 35.6 47.2 43.2
전립선암세포 (PC3) 난소암세포 (SKOV3) 뇌암세포 (U373MG)
IC 50 (μg/ml) 23 29.3 31.2 31.5
24 18.2 22.3 19.9
25 10.6 13.2 12.2
26 10.1 12.1 10.6
27 8.1 10.3 9.25
28 10.9 13.2 12.5
29 18.9 20.5 17.6
30 26.5 26.2 24.3
31 50.3 51.5 53.2
32 42.2 49.2 50.3
33 44.5 49.6 47.1
34 51.2 50.3 52
35 53.1 52.9 50.3
36 62.1 59.8 60.1
37 59.3 58.2 58.3
38 52.5 55.3 56.8
39 53.2 52.1 51.3
40 49.2 48.6 47.2
41 43.5 44.2 42.3
42 42.1 43.5 43.2
43 43.3 43.6 43.5
44 50.2 52.1 49.8
45 53.6 55.2 51.9
46 9.4 12 10.5
47 6.8 9.1 8.65
48 19.9 20.6 18.3
49 23.3 22.5 24.1
50 29.8 30.1 27.6
51 41.2 40.3 39.2
52 38.7 38 36.5
53 10.5 11.5 10.3
54 6.44 6.4 7.2
55 5.1 5.2 6.1
56 3.4 4.5 4.9
57 3.2 4.8 4.1
58 3.87 5.1 4.8
59 18.2 16.3 19.8
전립선암세포 (PC3) 난소암세포 (SKOV3) 뇌암세포 (U373MG)
IC 50 (μg/ml) 60 10.1 11.2 9.8
61 6.5 8.2 7.6
62 20.2 19.6 21.2
63 23.5 24.1 21.5
64 28.6 30.1 29.3
65 38.5 41.2 39.5
66 36.5 35.6 34.6
67 12.8 15.2 12.3
68 6.8 7.8 10.5
69 4.6 7.2 6.9
70 3.6 4.5 3.9
71 3.1 4.2 3.8
72 3.5 4.8 4.8
73 15.6 17.2 13.8
74 40.5 43.5 48.2
75 38.2 40 41.1
76 44.5 43.5 46.8
77 46.3 42.1 44.2
78 50.1 49.3 51.2
79 56.3 52.4 58.6
80 55.3 51.3 55.1
81 51.3 50.3 52.1
82 48.2 43.6 45.2
83 35.2 36.5 39.1
84 30.1 26.8 27.8
85 27.7 26.3 28.2
86 30.2 33.6 31.5
87 45.2 43.5 42.5
88 62.8 85.3 59.2
89 73.2 80.3 86.3
90 68.3 91.2 72.6
91 >160 >160 >160
92 >160 >160 >160
상기 표1로부터 본 발명의 화합물 중 3-O-아실 카테킨 유도체중 10번-13번 화합물과 3-O-아실 에피카테킨 유도체중 25-28번 화합물은, 기존 카테킨류보다 5-10배까지 좋은 항암 효과를 보여주었고, 3-O-알킬 카테킨 유도체중 46번,47번,53번-58번 화합물과 3-O-알킬 에피카테킨 유도체중 60번,61번,68-72번 화합물은, 기존 카테킨류보다 10-25배까지 우수한 성장억제 효과를 나타냄을 알 수 있다.
이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술 사상과 아래에 기재될 특허 청구범위의 균등 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 카테킨 유도체는 종래의 카테킨류보다 세포투과성이 증대되고, 또한 3번 산소에 에스테르 결합의 작용기 뿐만 아니라 에테르 결합으로 작용기를 도입하여 안정성이 증대되어 암세포에 대하여 더욱 우수한 치사 및 성장 억제 효과를 나타낸다.

Claims (6)

  1. 일반식 Ⅰ 또는 Ⅱ로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Ⅰ Ⅱ
    Figure 112005053064917-pat00014
    Figure 112005053064917-pat00015
    상기 식에서 R은, 탄소수가 1내지 18인 알킬기로서 체인형, 가지형 및 고리형 포화 탄화수소 또는 불포화 탄화수소와 벤젠링이 포함된 방향족 탄화수소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은,
    3-O-3,4,5-트리메톡시 벤조일 카테킨(3-O-(3,4,5-trimethoxy)benzoyl catechin)(1);
    3-O-2,4,5-트리프루오르 벤조일 카테킨(3-O-(2,4,5-trifluoro)benzoyl catechin)(2);
    3-O-3,5-디메톡시 벤조일 카테킨(3-O-(3,5-dimethoxy)benzoyl catechin)(3);
    3-O-3,5-디플루오르 벤조일카테킨(3-O-(3,5-difluoro)benzoyl catechin)(4);
    3-O-벤조일카테킨(3-O-benzoyl catechin)(5);
    3-O-프로피오닐 카테킨(3-O-propionyl catechin)(6);
    3-O-부티릴 카테킨(3-O-butyryl catechin)(7);
    3-O-헥사노일 카테킨(3-O-hexanoyl catechin) (8);
    3-O-헵타노일 카테킨(3-O-heptanoyl catechin) (9);
    3-O-옥타노일 카테킨(3-O-octanoyl catechin) (10);
    3-O-노나노일 카테킨(3-O-nonanoyl catechin) (11);
    3-O-데카노일 카테킨(3-O-decanoyl catechin0 (12);
    3-O-라우로일 카테킨(3-O-lauroyl catechin) (13);
    3-O-미리스토일 카테킨(3-O-myristoyl catechin) (14);
    3-O-팔미토일 카테킨(3-O-palmitoyl catechin) (15);
    3-O-3,4,5-트리메톡시 벤조일 에피카테킨(3-O-(3,4,5-trimethoxy)benzoyl epicatechin)(16);
    3-O-2,4,5-트리프루오르 벤조일 에피카테킨(3-O-(2,4,5-trifluoro)benzoyl epicatechin)(17);
    3-O-3,5-디메톡시 벤조일 에피카테킨(3-O-(3,5-dimethoxy)benzoyl epicatechin)(18);
    3-O-3,5-디플루오르 벤조일 에피카테킨(3-O-(3,5-difluoro)benzoyl epicatechin)(19);
    3-O-벤조일 에피카테킨(3-O-benzoyl epicatechin)(20);
    3-O-프로피오닐 에피카테킨(3-O-propionyl epicatechin)(21);
    3-O-부티릴 에피카테킨(3-O-butyryl epicatechin)(22);
    3-O-헥사노일 에피카테킨(3-O-hexanoyl epicatechin) (23);
    3-O-헵타노일 에피카테킨(3-O-heptanoyl epicatechin) (24);
    3-O-옥타노일 에피카테킨(3-O-octanoyl epicatechin) (25);
    3-O-노나노일 에피카테킨(3-O-nonanoyl epicatechin) (26);
    3-O-데카노일 에피카테킨(3-O-decanoyl epicatechin) (27);
    3-O-라우로일 에피카테킨(3-O-lauroyl epicatechin) (28);
    3-O-미리스토일 에피카테킨(3-O-myristoyl epicatechin) (29);
    3-O-팔미토일 에피카테킨(3-O-palmitoyl epicatechin) (30);
    3-O-3,4,5-트리프루오르 벤질 카테킨(3-O-(3,4,5-trifluoro)benzyl catechin)(46);
    3-O-(4-트리프루오르 메톡시)벤질 카테킨(3-O-(4-trifluoromethoxy)benzyl catechin)(47);
    3-O-3,5-디메톡시 벤질 카테킨(3-O-(3,5-dimethoxy)benzyl catechin)(48);
    3-O-3,5-디플루오르 벤질 카테킨(3-O-(3,5-difluoro)benzyl catechin)(49);
    3-O-벤질 카테킨(3-O-benzyl catechin)(50);
    3-O-프로필 카테킨(3-O-propyl catechin)(51);
    3-O-부틸 카테킨(3-O-butyl catechin)(52);
    또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 일반식 Ⅳ, Ⅴ, 또는 Ⅵ으로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Ⅳ Ⅴ Ⅵ
    Figure 112005053064917-pat00017
    Figure 112005053064917-pat00018
    Figure 112005053064917-pat00019
    상기 식에서 R은, 탄소수가 1내지 18인 알킬기로서 체인형, 가지형 및 고리형 포화 탄화수소 또는 불포화 탄화수소와 벤젠링이 포함된 방향족 탄화수소이다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은,
    3-O-헥실 카테킨(3-O-hexyl catechin) (53);
    3-O-헵틸 카테킨(3-O-heptyl catechin) (54);
    3-O-옥틸 카테킨(3-O-octyl catechin) (55);
    3-O-노닐 카테킨(3-O-nonyl catechin) (56);
    3-O-데실 카테킨(3-O-decyl catechin) (57);
    3-O-도데실 카테킨(3-O-dodecyl catechin) (58);
    3-O-헥사데실 카테킨(3-O-hexadecyl catechin) (59);
    3-O-3,4,5-트리프루오르 벤질 에피카테킨(3-O-(3,4,5-trifluoro)benzyl epicatechin)(60);
    3-O-(4-트리프루오르메톡시)벤질 에피카테킨(3-O-(4-trifluoromethoxy)benzyl epicatechin) (61);
    3-O-3,5-디메톡시 벤질 에피카테킨(3-O-(3,5-dimethoxy)benzyl epicatechin)(62);
    3-O-3,5-디플루오르 벤질 에피카테킨(3-O-(3,5-difluoro)benzyl epicatechin)(63);
    3-O-벤질 에피카테킨(3-O-benzyl epicatechin)(64);
    3-O-프로필 에피카테킨(3-O-propyl epicatechin)(65);
    3-O-부틸 에피카테킨(3-O-butyl epicatechin)(66);
    3-O-헥실 에피카테킨(3-O-hexyl epicatechin) (67);
    3-O-헵틸 에피카테킨(3-O-heptyl epicatechin) (68);
    3-O-옥틸 에피카테킨(3-O-octyl epicatechin) (69);
    3-O-노닐 에피카테킨(3-O-nonyl epicatechin) (70);
    3-O-데실 에피카테킨(3-O-decyl epicatechin) (71);
    3-O-도데실 에피카테킨(3-O-dodecyl epicatechin) (72);
    3-O-헥사데실 에피카테킨(3-O-hexadecyl epicatechin) (73);
    3-O-3,4,5-트리프루오르 벤질 에피갈로카테킨(3-O-(3,4,5-trifluoro)benzyl epigllaocatechin) (74);
    3-O-(4-트리프루오르메톡시)벤질 에피갈로카테킨(3-O-(4-trifluoromethoxy)benzyl epigllaocatechin) (75);
    3-O-3,5-디메톡시 벤질 에피갈로카테킨(3-O-(3,5-dimethoxy)benzyl epigllaocatechin)(76);
    3-O-3,5-디플루오르 벤질 에피갈로카테킨(3-O-(3,5-difluoro)benzyl epigllaocatechin)(77);
    3-O-벤질 에피갈로카테킨(3-O-benzyl epigllaocatechin)(78);
    3-O-프로필 에피갈로카테킨(3-O-propyl epigllaocatechin)(79);
    3-O-부틸 에피갈로카테킨(3-O-butyl epigllaocatechin)(80);
    3-O-헥실 에피갈로카테킨(3-O-hexyl epigllaocatechin) (81);
    3-O-헵틸 에피갈로카테킨(3-O-heptyl epigllaocatechin) (82);
    3-O-옥틸 에피갈로카테킨(3-O-octyl epigllaocatechin) (83);
    3-O-노닐 에피갈로카테킨(3-O-nonyl epigllaocatechin) (84);
    3-O-데실 에피갈로카테킨(3-O-decyl epigllaocatechin) (85);
    3-O-도데실 에피갈로카테킨(3-O-dodecyl epigllaocatechin) (86);
    3-O-헥사데실 에피갈로카테킨(3-O-hexadecyl epigllaocatechin) (87);
    또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    제1항 또는 제3항에 따른 화합물 1종 이상과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 전립선암, 난소암, 뇌암을 치료 또는 예방하는 약학적 조성물.
  6. 삭제
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