KR101612996B1 - 신규 몰루긴 유도체와 그 항산화와 항박테리아 활성 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 몰루긴 유도체 및 이를 이용한 의학적 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 새로 합성된 몰루긴 유도체들이 항산화 활성과 항균 활성을 모두 지니므로, 산화 관련 질환 치료제나 항균제로서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규 몰루긴 유도체 및 이를 함유하는 항산화 또는 항균용 조성물에 관한 것이다.
산소와 관련된 인체 내 독성물질을 활성산소종 (ROS: reactive oxygen species)이라고 하는데 이러한 ROS의 종류로는 수퍼옥사이드 (superoxide), 히드록실 (hydroxyl), 페록실 (peroxyl), 알콕실 (alkoxyl), 히드로페록실 (hydroperoxyl)과 같은 자유라디칼 (유리기, free radical)과 히드로젠페록사이드 (hydrogen peroxide), 히포클로로스산 (hypochlorous acid), 오존 (ozone), 일중항 산소 (singlet oxygen), 퍼옥시나이트라이트 (peroxynitrite) 등과 같은 비자유라디칼 (비유리기, non free radical)이 있다.
생체막 구성성분인 인지질의 불포화지방산은 활성산소종과 같은 자유라디칼에 의해 과산화 반응이 개시되며 또한 연쇄적으로 진행된다. 그러므로 자유라디칼에 의한 과산화반응은 세포막의 투과성을 항진시킬 뿐 아니라 전반적인 세포독성을 초래하여 노화현상이나 이에 따른 여러 가지 질환의 병리현상을 유도하여 발암과정에도 관여한다. 라디칼 작용은 산화적 스트레스와 관련된 질환인 아토피성 질환, 암, 고혈압, 심근경색, 동맥경화, 류머티스, 백내장, 파킨슨씨병 등 여러 가지 만성질환의 진행에 많은 영향을 주며(Bioorg. Med. Cehm. Lett., 14, 5859-5861, 2004), 면역계 기능을 약화시키는 요인으로 작용될 수 있다(Int. J. Vitam. Nutr. Res., 65, 117-120, 1995).
따라서 산화적 손상으로부터 예방하기 위한 대체 물질의 항산화적인 평가는 매우 활발하게 연구되고 있다. 항산화제는 산소를 제거하거나 흡수하는 것이 아니라 자유라디칼과 반응함으로써 특정 비타민류와 필수 아미노산등의 손실을 최소화 하거나, 유지 제품의 산패를 지연 또는 방지하는 목적으로 사용된다. 식품 또는 의약품 등에 많이 사용되는 합성 항산화제로는 부틸화 하이드록시아니솔(BHA, Butylated hydroxyanisole), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT, Butylated hydroxytoluene), 프로필 갈레이트(PG, Propyl galate), 터셔리부틸 하이드로퀴논(TBHQ, Tertiarybutyl hydroquinone) 등이 있으나, 이들을 실험동물에 고농도로 투여할 경우에는 간 비대증이 유발되거나 발암성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
이에 따라 항산화 효과가 높으면서 안전하고 경제적인 식물기원의 천연 항산화제를 개발하고자 하는 많은 연구가 기대 속에 이루어지고 있다(Larson RA, Phytochemistry, 27, 969-978, 1988).
한편, 몰루긴과 3,4-디하이드로몰루긴은 중국 및 인도에서 이용되는 약용식물인 갈퀴꼭두서니(Rubia cordifolia)로부터 분리되며, 건조된 뿌리 및 근경이 관절염, 월경불순 등 질환에 약용으로 사용되어 왔다. 몰루긴과 3,4-디하이드로몰루긴의 합성과 관련하여 전자고리화 반응 등과 같은 합성방법들이 여러 논문들에서 보고된 바 있다.
따라서, 산화 관련 질환 치료를 위한 항산화제로서 새로운 몰루긴 유도체를 합성하고, 이들의 다양한 생리활성을 분석하여 약제 등으로 사용할 필요가 있는 실정이다.
본 발명의 목적은 신규 몰루긴 유도체 및 이를 이용한 의학적 용도를 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 몰루긴 유도체를 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, X가 하이드록시인 경우 R1 및 R2는 각각 C1 내지 C4의 알킬이고, X가 메톡시인 경우 R1 및 R2는 각각 -(CH2)2CH=C(CH3)2, -(CH2)3CH(CH3)2, X가 -O(CH2)2Ph인 경우 R1 및 R2는 각각 C1 내지 C4의 알킬, -(CH2)2CH=C(CH3)2, -(CH2)3CH(CH3)2이며, 점선(---로 표시됨)을 동반한 실선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 2로 표시되는 몰루긴 유도체를 제공한다:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, 점선(---로 표시됨)을 동반한 실선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 몰루긴 유도체를 유효성분으로 함유하며, 피부노화, 피부색소침착증, 주름, 건선 또 습진 중에서 선택된 산화 관련 질환의 예방 또는 치료용 항산화 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 몰루긴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항균 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 새로 합성된 몰루긴 유도체들이 항산화 활성과 항균 활성을 모두 지니므로, 산화 관련 질환 치료제나 항균제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 일실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 몰루긴 유도체를 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, X가 하이드록시인 경우 R1 및 R2는 각각 C1 내지 C4의 알킬이고, X가 메톡시인 경우 R1 및 R2는 각각 -(CH2)2CH=C(CH3)2, -(CH2)3CH(CH3)2, X가 -O(CH2)2Ph인 경우 R1 및 R2는 각각 C1 내지 C4의 알킬, -(CH2)2CH=C(CH3)2, -(CH2)3CH(CH3)2이며, 점선(---로 표시됨)을 동반한 실선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낼 수 있다.
상기 몰루긴 유도체로는 6-하이드록시-2,2-다이메틸-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[6-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-benzo[h]chromene-5-carboxylic acid; 화합물 3], 6-하이드록시-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[6-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[h]chromene-5-carboxylic acid; 화합물 4], 메틸 6-하이드록시-2-메틸-2-(4-메틸펜트-3-엔-1-일)-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[methyl 6-hydroxy-2-methyl-2-(4-methylpent-3-en-1-yl)-2H-benzo[h]chromene-5-carboxylate: 화합물 5], 메틸 6-하이드록시-2-메틸-2-(4-메틸펜틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[methyl 6-hydroxy-2-methyl-2-(4-methylpentyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[h]chromene-5-carboxylate; 화합물 6], 페네틸 6-하이드록시-2,2-다이메틸-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[phenethyl 6-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-benzo[h]chromene-5-carboxylate; 화합물 9], 페네틸 6-하이드록시-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[phenethyl 6-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[h]chromene- 5-carboxylate; 화합물 10], 페네틸 6-하이드록시-2-메틸-2-(4-메틸펜트-3-엔-1-일)-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[phenethyl 6-hydroxy-2-methyl-2-(4-methylpent-3-en-1-yl)-2H-benzo[h]chromene-5-carboxylate; 화합물 11] 및 페네틸 6-하이드록시-2-메틸-2-(4-메틸펜틸)-3,4,-다이하이드로-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[phenethyl 6-hydroxy-2-methyl-2-(4-methylpentyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[h]chromene-5-carboxylate; 화합물 12]로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 2로 표시되는 몰루긴 유도체를 제공한다:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, 점선(---로 표시됨)을 동반한 실선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낼 수 있다.
상기 몰루긴 유도체로는 메틸 6-하이드록시-2-페닐-4H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[methyl 6-hydroxy-2-phenyl-4H-benzo[h]chromene-5-carboxylate; 화합물 7], 및 메틸 6-하이드록시-2-페닐-3,4-디하이드로-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[methyl 6-hydroxy-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-benzo[h]chromene-5-carboxylate; 화합물 8]로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 몰루긴 유도체는 다음 반응식 1에 의해 합성할 수 있다. 즉, 환류 톨루엔 중에서 PhB(OH)2/AcOH를 이용한 1,4-디하이드록시-2-나프토에이트와 3-메틸-2-부테날 간의 반응을 통해 몰루긴(1)을 합성하며, 에틸아세테이트에서 Pd/C 하에서 수소화시켜 3,4-다이하이드로몰루긴(2)을 합성할 수 있다. 몰루긴(1) 또는 3,4-다이하이드로몰루긴(2)의 가수분해를 통해 화합물 3 및 화합물 4를 합성할 수 있다.
환류 톨루엔 중에서 PhB(OH)2/AcOH를 이용한 1,4-디하이드록시-2-나프토에이트와 사이트랄 간의 반응을 통해 화합물 5를 합성하며, 화합물 5를 수소화시켜 화합물 6을 합성할 수 있다. 또한, 환류 톨루엔 중에서 PhB(OH)2/AcOH를 이용한 1,4-디하이드록시-2-나프토에이트와 트랜스-신남알데하이드 간의 반응을 통해 화합물 7을 합성하며, 화합물 7을 수소화시켜 화합물 8을 합성할 수 있다.
[반응식 1]
또한, 본 발명에 따른 몰루긴 유도체는 다음 반응식 2에 의해 합성할 수 있다. 즉, 환류 톨루엔 중에서 PhB(OH)2/AcOH를 이용한 1,4-디하이드록시-2-나프토에이트와 3-메틸2-부테날 또는 사이트랄 간의 반응을 통해 화합물 9 및 화합물 11을 각각 합성하며, 화합물 9 및 화합물 11을 수소화시켜 화합물 10과 화합물 12를 각각 합성할 수 있다.
[반응식 2]
상기 몰루긴 유도체는 약제학적 허용가능한 염의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 약제학적 허용가능한 염으로는 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 유기산이거나, 또는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산으로 이루어진 군에서 선택된 무기산에 의해 형성되는 산부가염의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 몰루긴 유도체를 유효성분으로 함유하며, 피부노화, 피부색소침착증, 주름, 건선 또 습진 중에서 선택된 산화 관련 질환의 예방 또는 치료용 항산화 조성물을 제공한다.
본 발명에서 항산화 활성이 뛰어난 몰루긴 유도체로는 메틸 6-하이드록시-2-메틸-2-(4-메틸펜트-3-엔-1-일)-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[methyl 6-hydroxy-2-methyl-2- (4-methylpent-3-en-1-yl)-2H-benzo[h]chromene-5-carboxylate: 화합물 5], 메틸 6-하이드록시-2-메틸-2-(4-메틸펜틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[methyl 6-hydroxy-2-methyl-2-(4-methylpentyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[h]chromene-5-carboxylate; 화합물 6], 메틸 6-하이드록시-2-페닐-4H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[methyl 6-hydroxy-2-phenyl-4H-benzo[h]chromene-5-carboxylate; 화합물 7], 메틸 6-하이드록시-2-페닐-3,4-디하이드로-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[methyl 6-hydroxy-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-benzo[h]chromene-5-carboxylate; 화합물 8], 페네틸 6-하이드록시-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[phenethyl 6-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[h]chromene-5-carboxylate; 화합물 10], 페네틸 6-하이드록시-2-메틸-2-(4-메틸펜트-3-엔-1-일)-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[phenethyl 6-hydroxy-2-methyl-2-(4-methylpent-3-en-1-yl)-2H-benzo[h]chromene-5-carboxylate; 화합물 11] 및 페네틸 6-하이드록시-2-메틸-2-(4-메틸펜틸)-3,4,-다이하이드로-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[phenethyl 6-hydroxy-2-methyl-2-(4-methylpentyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[h]chromene-5-carboxylate; 화합물 12] 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 몰루긴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항균 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 약학조성물 또는 건강식품으로 제공될 수 있다.
상기 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
이러한 담체, 부형제 및 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
상기 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제한다.
또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학조성물 중 몰루긴 유도체의 양은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 0.001 내지 100 mg/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 또한 그 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 상기 건강식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강식품은 유효성분인 몰루긴 유도체 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품에 함유된 화합물의 유효용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
이하 모든 실험은 질소 분위기 하에서 수행되었다. 분석용 TLC를 측정하기 위하여 머크사의 형광지시약을 지닌 pre-coated silica gel plates (Art. 5554)를 사용하였다. 실리카겔 9385 (Merck)를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 그리고, 1H NMR 및 13C NMR 분석은 용매 화학적 시프트로서 CDCl3, DMSO-d 6 , 아세톤-d 6 에서 Bruker Model ARX (300 및 75 MHz) 분광분석기를 통해 기록하였다. IR 분석은 Jasco FTIR 5300 분광분석기를 이용하여 측정하였다. HRMS 분석은 한국기초과학지원연구원을 통해 수행하였다.
<합성예 1> 알킬 1,4-다이옥소-1,4-다이하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트 합성
1,4-다이하이드록시-2-나프토익산(2.042 g, 10.0 mmol)이 녹아 있는 디메틸포름아마이드(DMF, 20 mL)에 탄산수소나트륨(0.840 g, 10.0 mmol)과 아이오도메탄 (iodomethane, 1.419 g, 10.0 mmol) 또는 (2-브로모에틸)벤젠(1.851 g, 10.0 mmol)을 실온에서 첨가하여 알킬 1,4-다이옥소-1,4-다이하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트를 준비하였다. 그 반응 화합물을 실온에서 10시간 동안 교반시키고 1N HCl 용액(30 mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고 얻어진 수용액을 에틸아세테이트(40 mL X 3)로 추출한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 그 후에 실리카 겔 상에서 헥산/에틸아세테이트(3:1)를 사용하여 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1,4-다이하이드록시-2-나프토에이트 및 페네틸 1,4-다이하이드록시-2-나프토에이트를 각각 얻었다.
1) 메틸 1,4-다이하이록시-2-나프토에이트: 갈색 고체, 2.07 g, 95% 수득, 용융점 198-199℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.45(1H,s), 8.32(1H,d,J=8.4Hz),8.15(1H,d,J=8.2Hz),7.60-7.55(1H,m), 7.52-7.47(1H,m), 7.09(1H,s), 3.91(3H,s);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.16, 154.25, 144.77, 129.47, 128.31, 125.81, 125.22, 123.42, 122.10, 104.49, 104.28, 52.01;
IR(KBr)3387, 2953, 1647, 1599, 1516, 1478, 1441, 1356, 1298, 1256, 1150, 1100, 1073, 1026, 992, 847cm-1;
HRMS (EI+):m/z:calcd for C12H10O4:218.0579. Found:218.0581.
2) 페네틸 1,4-다이하이드록시-2-나프토에이트: 노란색 고체, 2.31 g, 75% 수득, 용융점 156-157℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.41 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.1Hz,1H), 8.11(d,J=8.1Hz,1H), 7.52(dd,J=8.1,6.9Hz,1H), 7.43(dd,J=8.1,6.9Hz,1H), 7.28-7.12(m,5H), 7.05(s,1H), 4.47(t,J=6.9Hz,2H), 3.00(t,J=6.9Hz,2H);
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 170.66, 154.45, 144.66, 137.46, 129.51, 128.79, 128.45, 128.37, 126.48, 125.83, 125.25, 123.47, 122.10, 104.56, 104.40, 65.46, 34.89; IR (KBr): 3382, 3055, 2987, 2925, 1732, 1650, 1599, 1453, 1405, 1345, 1265, 1153, 1095, 1071, 895, 743 cm-1;
HRMS (EI+):m/z:calcd for C19H16O4:308.1049. found:308.1049.
<실시예 1> 몰루긴(1) 및 그 유도체인 화합물 5, 7, 9, 11 합성
합성예 1에서 합성된 알킬 1,4-다이옥소-1,4-다이하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트(10.0 mmol), 알데하이드(10.0 mmol), 페닐보론산(10 mmol)과 빙초산(10 mL)이 녹아있는 무수톨루엔(200 mL) 용액을 질소 조건에서 딘스탁 트랩 설치 하에 8시간 동안 환류반응시켰다. TCL 모니터링을 통하여 최적의 생성물을 확인하였다. 그 혼합물을 냉각 후 감압농축시키고 CH2Cl2(30 mL)로 추출하였다.
얻어진 추출물은 H2O(30 mL), NaHCO3(50 mL)과 염수(30 mL)로 연속적으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 남은 생성물을 실리카 겔 상에서 핵산/에틸아세테이트(5:1)를 사용하여 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 몰루긴(1)을 얻었다.
더불어, 화합물 5는 메틸 1,4-다이하이드록시-2-나프토에이트와 시트랄을 페닐보론산/빙초산[PhB(OH)2/AcOH] 존재 하에 7시간 동안 환류반응시켰으며, 화합물 7은 메틸 1,4-다이하이드록시-2-나프토에이트와 트랜스-시남알데하이드를 PhB(OH)2/AcOH에 녹여 8시간 동안 환류반응시켜 얻었다. 화합물 9와 11은 페네틸 1,4-다이하이드록시-2-나프토에이트와 3-메틸-2-부테날 또는 시트랄을 반응시켜 얻었으며, 그 이외의 과정은 앞선 몰루긴 합성과정과 동일하다.
1) 몰루긴: 노란색 고체, 2.59 g, 91% 수득, 용융점: 129-130℃;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.15(1H,s), 8.35(1H,d,J=8.4Hz), 8.15(1H,d,J=8.2Hz), 7.63-7.57(1H,m), 7.53-7.46(1H,m), 7.09(1H,d,J=10.0Hz), 5.65(1H,d,J=10.0Hz), 4.0(3H,s), 1.47(6H,s);
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 172.5, 156.4, 141.6, 129.3, 129.1, 128.9, 126.3, 125.1, 124.0, 122.3, 121.9, 112.5, 102.2, 74.6, 52.3, 28.6; IR(KBr)2972, 1651, 1582, 1451, 1362, 1343, 1248, 1194, 1163, 1132, 1098, 1013, 957, 889, 806, 770cm-1;
HRMS (EI+):m/z:calcd for C17H16O4:284.1049. Found:284.1051.
2) 화합물 5: 노란색 액체, 3.24 g, 92% 수득;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.21(1H,s), 8.38(1H,d,J=8.4Hz), 8.19(1H,d,J=8.4Hz), 7.61(1H,t,J=8.1Hz), 7.50(1H,dd,J=8.4,6.9Hz), 7.14(1H,d,J=9.9Hz), 5.65(1H,d,J=10.2Hz), 5.13(1H,t,J=7.2Hz), 4.00(3H,s), 2.24-2.16(2H,m), 1.85-1.78(2H,m), 1.66(3H,s), 1.56(3H,s), 1.47(3H,s);
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 172.42, 156.34, 141.43, 131.61, 129.23, 128.83, 128.08, 126.17, 124.99, 124.08, 123.95, 122.52, 121.81, 112.36, 102.13, 76.75, 52.20, 39.79, 25.61, 24.67, 22.47, 17.51;
IR(neat) 2968, 2922, 1733, 1651, 1579, 1442, 1363, 1332, 1236, 1101, 1013, 808, 771cm-1;
HRMS (EI+):m/z:calcd for C22H24O4: 352.1675. Found: 352.1675.
3) 화합물 7: 갈색 고체, 2.92g, 88% 수득, 용융점 108-109℃;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.49(1H,s), 8.36(1H,d,J=8.4Hz), 8.24(1H,d,J=8.4Hz), 7.74(2H,t,J=7.2Hz), 7.65(1H,t,J=8.1Hz), 7.48(1H,dd,J=8.1,7.2Hz), 7.44-7.32(3H,m), 5.49(1H,t,J=3.9Hz), 3.93(3H,s), 3.83(2H,d,J=3.9Hz);
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 172.78, 158.68, 147.54, 139.45, 134.29, 129.76, 128.33, 128.21, 128.05, 125.97, 124.25, 123.89, 121.16, 111.62, 104.05, 96.40, 52.2025.75;
IR(KBr) 3069, 2953, 1734, 1651, 1590, 1444, 1337, 1238, 1166, 1097, 762cm-1;
HRMS (EI+):m/z:calcd for C21H16O4: 332.1049. Found: 332.1048.
4) 화합물 9 :노란색 고체, 3.18g, 85% 수득, 용융점 89-90℃;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.06(s, 1H), 8.25(d, J=8.1Hz,1H), 8.05(d,J=8.4Hz,1H), 7.48(dd,J=8.1,7.2Hz,1H), 7.37(dd,J=8.1,7.2Hz,1H), 7.24-7.09(m,5H), 6.78(d,J=9.9Hz,1H), 5.44(d,J=10.2Hz,1H), 4.53(t,J=6.9Hz,2H), 3.00(t,J=6.9Hz,2H), 1.37(s,6H);
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 171.92, 156.43, 141.43, 137.54, 129.23, 128.93, 128.89, 128.54, 128.39, 126.70, 126.18, 124.97, 123.93, 122.43, 121.82, 112.61, 102.21, 74.53, 66.31, 34.91, 26.76;
IR (KBr): 3289, 3067, 3030, 2974, 2928, 1736, 1646, 1578, 1497, 1439, 1392, 1358, 1325, 1238, 1166, 1046, 1011, 808, 770, 744 cm-1;
HRMS (EI+):m/z:calcd for C24H22O4:374.1518. Found:374.1518.
5) 화합물 11: 노란색 액체, 3.89g, 88% 수득.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.29(s, 1H), 8.45(d, J=8.1Hz,1H), 8.27(d,J=8.1Hz,1H), 7.65(t,J=7.5Hz,1H), 7.54(dd,J=7.8,7.2Hz,1H), 7.45-7.29(m,5H), 7.01(d,J=9.9Hz,1H), 5.61(d,J=10.2Hz,1H), 5.21(t,J=6.9Hz,1H), 4.68(t,J=6.9Hz,2H), 3.15(t,J=6.9Hz,2H), 2.32-2.41(m,2H), 1.92-1.86(m,2H), 1.75(s,3H), 1.65(s,3H), 1.54(s,3H);
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 171.81, 156.30, 141.30, 137.45, 131.44, 129.12, 128.82, 128.73, 128.44, 127.60, 126.59, 126.04, 124.92, 124.10, 123.89, 122.65, 121.71, 112.43, 102.14, 76.62, 66.20, 39.68, 34.80, 25.57, 24.60, 22.42, 17.45;
IR (neat): 3287, 3064, 3029, 2969, 2923, 1723, 1647, 1579, 1496, 1443, 1388, 1361, 1323, 1234, 1180, 1101, 1011, 905, 809, 770, 743, 700 cm-1;
HRMS (EI+):m/z:calcd for C29H30O4:442.2144. Found:442.2144.
<실시예 2> 3,4-다이하이드록시 몰루긴(2)과 화합물 6, 8, 10, 12 합성
실시예 1에서 합성된 몰루긴(1) 또는 몰루긴 유도체 5, 7, 9, 11(1 mmol)이 녹아있는 무수 에틸아세테이트(20 mL)이 들어있는 파 보틀(Parr bottle)에 10% Pd/C (30 mg)를 첨가하고 H2 (20 psi) 하에서 5시간 동안 흔들었다. 상기 용매를 제거하고 남은 지용성 잔여물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (15:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 가수분해된 3,4-다이하이드록시 몰루긴(2)과 화합물 6을 얻었으며, 화합물 8은 화합물 7의 촉매 수소화 반응을 통하여 이중결합을 이동시킴으로서 얻었고, 각각의 화합물 9와 화합물 11에 수소와 과량의 Pd/C를 첨가하여 화합물 10과 화합물 12를 얻었고 합성 과정은 3,4-다이하이드록시 몰루긴 합성과정과 동일하다.
1) 3,4-다이하이드록시 몰루긴: 노란색 고체, 275 mg, 96% 수득. 용융점(M.p.) 98-99 ℃C;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.23(1H,s), 8.37(1H,d,J=8.1Hz), 8.18(1H,d,J=8.1Hz), 7.60(1H,t,J=8.1Hz), 7.49(1H,dd,J=8.1,6.9Hz), 3.97(3H,s), 3.04(2H,t,J=6.9Hz), 1.82(2H,t,J=6.9Hz), 1.40(6H,s);
13C NMR (75MHz,CDCl3) δ 172.97, 156.16, 141.43, 129.40, 128.99, 125.58, 124.26, 123.67, 121.51, 111.51, 105.11, 72.91, 51.97, 33.12, 26.41, 23.26;
IR(KBr)2975, 1649, 1589, 1445, 1383, 1339, 1236, 1123, 1098, 997, 804, 770cm-1;
HRMS (EI+):m/z:calcd for C17H18O4:286.1205. Found:286.1202.
2) 화합물 6: 노란색 액체, 349 mg, 98% 수득.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.23(1H,s), 8.37(1H,d,J=8.4Hz), 8.18(1H,d,J=8.4Hz), 7.60(1H,dd,J=7.8,7.5Hz), 7.49(1H,dd,J=8.1,7.2Hz), 3.97(3H,s), 3.05(2H,t,J=6.9Hz), 1.85-1.80(2H,m), 1.76-1.65(2H,m), 1.61-1.58(2H,m), 1.56-1.45(2H,m), 1.35(3H,s), 1.26-1.17(1H,m), 0.91(3H,s), 0.88(3H,s);
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 172.97, 156.11, 141.33, 129.47, 128.99, 125.55, 124.36, 124.27, 123.68, 121.48, 111.74, 105.12, 74.94, 51.96, 39.65, 39.39, 31.57, 27.82, 23.37, 22.95, 22.60, 21.33;IR(neat)3071, 2949, 2869, 1734, 1651, 1589, 1445, 1380, 1336, 1237, 1170, 1101, 997, 770cm-1;
HRMS (EI+):m/z:calcd for C22H28O4:356.1988. Found:356.1988.
3) 화합물 8 :노란색 고체, 327mg, 98% 수득, 용융점 131-132 ℃;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.19(1H,s), 8.21(1H,d,J=8.1Hz), 8.00(1H,d,J=8.1Hz), 7.38(1H,dd,J=8.1,6.9Hz), 7.32-7.14(6H,m), 4.79(1H,d,J=9.9Hz), 3.70(3H,s), 2.88-2.66(2H,m), 2.02-1.98(1H,m), 1.80-1.72(1H,m), 1.61-1.58(2H,m), 1.56-1.45(2H,m), 1.35(3H,s), 1.26-1.17(1H,m), 0.91(3H,s), 0.88(3H,s);
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 172.67, 156.56, 142.56, 141.87, 129.06, 128.77, 128.32, 127.49, 125.73, 125.57, 124.04, 123.63, 121.33, 112.84, 104.85, 76.27, 51.84, 30.21, 25.67;
IR(KBr) 3055, 2952, 2867, 1726, 1645, 1589, 1444, 1382, 1333, 1240, 1170, 1097, 997, 763, 743, 702, 649cm-1;
HRMS (EI+):m/z:calcd for C21H18O4:334.1205. Found:334.1205.
4) 화합물 10: 노란색 고체, 361 mg, 96% 수득. 용융점 74-75 ℃;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.13 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.1Hz,1H), 8.07(d,J=8.4Hz,1H), 7.49(dd,J=8.1,6.9Hz,1H), 7.39(dd,J=8.4,6.9Hz,1H), 7.27-7.16(m,5H), 4.57(t,J=6.9Hz,2H), 3.04(t,J=6.9Hz,2H), 2.71(t,J=6.9Hz,2H), 1.61(t,J=6.9Hz,2H), 1.28(s,6H);
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 172.52, 156.27, 141.36, 137.65, 129.39, 129.02, 128.84, 128.56, 126.70, 125.59, 124.25, 123.68, 121.49, 111.71, 105.16, 72.91, 65.98, 34.95, 33.10, 26.41, 23.24;
IR (KBr): 3395, 3067, 3028, 2970, 2935, 1736, 1642, 1587, 1445, 1387, 1327, 1235, 1174, 1123, 1097, 989, 807, 770, 700 cm-1;
HRMS (EI+):m/z:calcd for C24H24O4:376.1675; found:376.1675.
5) 화합물 12: 노란색 액체, 437mg, 98% 수득.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.13 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.1Hz,1H), 8.04(d,J=8.1Hz,1H), 7.45(dd,J=8.4,6.9Hz,1H), 7.34(dd,J=7.2,6.9Hz,1H), 7.25-7.08(m,5H), 4.51(t,J=6.9Hz,2H), 2.98(t,J=6.9Hz,2H), 2.66(t,J=6.9Hz,2H), 1.61-1.32(m,8H), 1.19(s,3H), 1.15-1.05(m,1H), 0.79(s,3H), 0.77(s,3H);
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 172.48, 156.23, 141.21, 137.64, 129.44, 128.96, 128.78, 128.50, 126.64, 125.50, 124.25, 123.67, 121.45, 111.92, 105.12, 74.88, 65.91, 39.57, 39.39, 34.88, 31.49, 27.81, 23.39, 22.91, 22.61, 22.57, 21.31; IR (neat): 3272, 3066, 3028, 2948, 2870, 1723, 1642, 1588, 1496, 1445, 1386, 1323, 1235, 1172, 1099, 988, 806, 769, 743, 700, 649 cm-1;
HRMS (EI+):m/z:calcd for C29H34O4:446.2457; found:446.2457.
<실시예 3> 화합물 3 및 화합물 4 합성
KOH(168 mg, 3.0 mmol)가 녹아 있는 DMSO(4 mL)에 몰루긴(284 mg, 1.0 mmol)또는 3,4-다이하이드로몰루긴(286 mg,1.0 mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 60℃에서 8시간 가열하고 1N HCl(10 mL) 용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 상기 용액을 에틸아세테이트(15 mL X 3)로 추출하고, 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그리고 감압농축한 후 실리카 겔 플레쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 9:1)로 화합물 3과 4를 정제하였다.
1) 화합물 3: 노란색 고체, 205 mg, 76% 수득. 용융점 102-103 ℃;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 14.04(1H,s), 10.53(1H,s), 8.18(1H,d,J=8.1Hz), 8.16(1H,d,J=7.2Hz), 7.54(1H,dd,J=8.1,7.2Hz), 7.36(1H,dd,J=8.1,7.2Hz), 6.79(1H,d,J=10.2Hz), 5.66(1H,d,J=9.9Hz), 1.54(6H,s); 13CNMR(75MHz,CDCl3)δ190.74, 163.47, 157.21, 133.64, 129.53, 127.84, 123.91, 123.31, 120.22, 118.35, 115.65, 106.48, 106.19, 79.14, 28.45;IR(KBr)3068, 2976, 2929, 1735, 1639, 1449, 1363, 1303, 1245, 1142, 1022, 771, 673cm-1; HRMS (EI+):m/z:calcd for C16H14O4:270.0892. Found:270.0893.
2) 화합물 4:흰색 고체, 196mg, 72% 수득. 용융점 165-166 ℃;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 14.18 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.4Hz,1H), 8.18(d,J=8.4Hz,1H), 7.52(dd,J=8.1,7.2,1H), 7.35(dd,J=8.1,7.2Hz,1H), 2.89(t,J=6.6Hz,2H), 1.85(t,J=6.6Hz,2H), 1.31(s,6H);
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 190.37, 166.84, 159.71, 132.88, 128.88, 123.66, 123.61, 120.84, 117.96, 113.69, 106.15, 72.60, 41.00, 29.77, 16.24; IR (KBr): 3380, 3055, 2980, 2931, 1693, 1619, 1582, 1429, 1392, 1368, 1327, 1264, 1020, 897, 743, 713 cm-1;
HRMS (EI+):m/z:calcd for C16H16O4:272.1049; found: 272.1051.
<실험예 1> 몰루긴, 3,4-다이하이드몰루긴과 그 유도체의 항산화 활성 분석
1. DPPH 라디칼 소거 활성 분석
앞서 합성된 화합물들의 항산화 활성을 2,2-다이페닐-1-피크릴하드라질(DPPH) 자유 라디칼 소거 활성 측정을 통하여 평가하였다(Food Chem. 2009, 113, 1202). DPPH 메탄올 용액은 진한 보라색을 나타내며 517nm 파장을 강하게 흡수하다 산화방지제 존재 하에서는 흡수가 감소되고 노란색 용액으로 변하는데 이는 남아있는 DPPH의 농도와 산화방지제의 항-라디칼 활성의 반비례관계를 이용한 것이다.
합성된 화합물 1 내지 12를 표 1에 표시된 농도로 DPPH 메탄올 용액에 처리하여 DPPH 메탄올 용액의 보라색이 탈색되는 정도를 517nm 흡광도로 측정하였다. 이때, DPPH의 자유 라디칼 생성 억제(I %)는 하기 식으로 계산하였다.
억제율 (%) = [(Acontrol-Asample)/Acontrol]X100
이때, DPPH 517nm 흡광도는 UV-vis 분광분석기로 측정하였고, Acontrol은 DPPH 용액의 흡광도이며 Asample은 합성된 화합물의 흡광도를 나타낸다.
각 화합물의 산화방지 활성은 IC50(50% DPPH의 라디칼 형성을 억제하는데 요구되는 마이크로몰 농도)로 나타내었다.
그 결과, 하기 표 1과 같이 화합물 1, 2, 5, 6, 8, 10, 11 및 12가 화합물 3, 4, 7, 9보다 좋은 산화방지 효과를 나타내었고 3,4-다이하이드로 몰루긴(2)의 라디칼 소거 활성값 IC50 이 0.15 ㎍/mL로 대조군인 3,5-다이-터트-4-부틸하이드록시톨루엔(BHT)의 IC50값 2.13 ㎍/mL 보다 좋은 효과를 나타내었다.
화합물 번호 | 농도(㎍/mL)별 억제능 | IC50/mL |
||||
10 | 25 | 50 | 75 | 100 | ||
1 | 75.74±0.17 | 79.09±0.26 | 84.54±1.21 | 88.89±0.75 | 93.03±1.08 | 0.20±0.87 |
2 | 77.03±0.43 | 79.70±0.67 | 81.44±1.09 | 89.19±0.87 | 95.62±0.47 | 0.15±0.45 |
3 | 48.78±0.20 | 59.43±0.30 | 61.40±0.25 | 67.01±0.31 | 71.91±0.21 | 11.48±1.02 |
4 | 49.81±0.31 | 57.53±0.29 | 58.53±1.20 | 63.77±0.71 | 72.15±0.26 | 11.22±0.87 |
5 | 58.01±0.20 | 65.17±0.25 | 74.15±0.30 | 79.04±0.37 | 81.92±0.25 | 0.34±0.62 |
6 | 59.50±0.15 | 66.31±0.29 | 78.36±1.00 | 81.41±0.15 | 83.28±0.31 | 0.30±0.93 |
7 | 54.80±0.24 | 59.36±0.65 | 68.74±0.16 | 74.31±0.23 | 78.68±0.84 | 1.99±1.08 |
8 | 59.04±0.34 | 66.19±0.23 | 76.25±0.56 | 78.09±0.76 | 81.88±0.76 | 0.37±0.91 |
9 | 49.52±0.30 | 58.60±1.05 | 65.30±1.40 | 70.70±1.75 | 73.92±1.65 | 10.71±0.26 |
10 | 60.31±0.20 | 68.79±0.30 | 75.47±0.25 | 86.82±0.20 | 87.98±1.15 | 0.29±0.74 |
11 | 57.50±0.60 | 64.80±0.55 | 72.90±0.70 | 76.50±1.28 | 82.20±1.15 | 0.35±0.85 |
12 | 59.20±1.30 | 69.40±1.41 | 73.60±1.85 | 78.01±1.80 | 83.50±1.55 | 0.33±0.69 |
BHT | 53.90±0.35 | 61.40±0.32 | 61.40±0.56 | 67.90±0.73 | 74.80±0.77 | 2.13±0.61 |
2. in vitro 항박테리아 활성 조사
화합물 1 내지 12의 항박테리아 활성을 확인하기 위하여 표준 균주인 대장균(E.coli, KCTC-1924)와 포도상구균(S.aureus, KCTC-1916)의 성장을 억제하는지 확인하기 위하여 Muller-Hinton 아가배지를 이용한 아가-디스크 확산법(agar-disc diffusion method)을 수행하였다.
각 화합물을 DMSO에 100 μg/mL의 농도로 녹이고 각 균주를 사전에 접종시킨 아가 배지에 분주하였으며 항생제 시프로플록사신 100 μg/mL를 대조군으로 사용하였다. 각 플레이트를 37℃에 24시간 동안 인큐베이션 하였으며 성장이 억제된 부분의 지름을 측정하고 기록하였다.
그 결과, 하기 표 2와 같이 화합물 3, 5, 7, 10 및 12가 대장균 성장 억제 영역이 20-21mm로 나타나 강한 박테리아 성장 억제 활성을 나타내었으며 화합물 4, 6, 9 및 11은 중간 또는 가장 약한 활성 대장균 성장 억제 영역 즉, 17-19mm을 나타내었고, 화합물 2과 8은 성장 억제 영역이 28-30mm로 포도상구균에 대해서는 강한 활성을 나타내었으며, 화합물 1, 4, 5, 10 및 11은 중간 정도의 활성(18-20mm)을 나타내었고 나머지 화합물은 약한 항 박테리아 활성을 나타내었다.
화합물 번호 |
성장억제 영역의 직경(mm) | |
E. coli Gram-negative |
S. aureus Gram-positive |
|
1 | 15 | 18 |
2 | 13 | 30 |
3 | 21 | 38 |
4 | 19 | 18 |
5 | 21 | 18 |
6 | 18 | 20 |
7 | 20 | 15 |
8 | 14 | 28 |
9 | 17 | 15 |
10 | 20 | 18 |
11 | 19 | 20 |
12 | 21 | 14 |
시프로플록사신 | 30 | 35 |
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (8)
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- 6-하이드록시-2,2-다이메틸-2H-벤조[h]크로멘-5-카르복실레이트[6-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-benzo[h]chromene-5-carbo xylic acid; 화합물 3]를 유효성분으로 함유하며, 대장균 또는 포도상구균에서 선택된 박테리아에 대한 항균 효과를 갖는 항균 조성물.
- 삭제
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Journal of the Chinese Chemical Society. 2001. Vol, 48, pp. 77-79* |
Oriental Pharmacy and Experimental Medicine. 2009. Vol. 9, No. 1, pp. 1-13 |
Pure Appl. Chem. 2011. Vol. 83, No. 9, pp. 1651-1674* |
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