WO2022196731A1 - 癌細胞増殖抑制組成物および加工食品 - Google Patents

癌細胞増殖抑制組成物および加工食品 Download PDF

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cell growth
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tetramethyl
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隆 北山
玄伍 柏▲崎▼
和也 芦田
利治 橋詰
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株式会社萩原農場生産研究所
学校法人近畿大学
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions and processed foods that contain phytol-based substances and have an inhibitory effect on cancer cell growth.
  • Patent Document 1 It is known that a watermelon sprout extract has a cancer cell growth inhibitory effect (Patent Document 1). This document indicates that phytol and lutein, among watermelon sprout extracts, are especially effective for this effect. Moreover, since these substances do not affect normal cells, it is expected that an anticancer medical composition with less side effects can be provided.
  • Phytol and lutein are expected to be used as anticancer medical compositions. However, in order to exhibit the effect, there was a problem that the dosage was large.
  • the present invention has been conceived in view of the above problems, and provides a phytol-based substance that does not affect normal cells and has a high cancer cell growth inhibitory effect.
  • the cancer cell proliferation-suppressing composition according to the present invention comprises at least one compound having a structure represented by formulas (1) to (6) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is characterized by
  • the present invention can also be provided as processed foods. More specifically, the processed food according to the present invention comprises at least one compound having a structure represented by formulas (1) to (6) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • rac-PT21 "rac-PT22”, “rac-PT23”, “rac-PT26”, “rac-PT27”, and “rac-PT28” in formulas (1) to (6) are It is a tentative name for each compound herein and is not included in the structure of each compound itself.
  • the composition for suppressing cancer cell proliferation according to the present invention can suppress the proliferation of cancer cells without causing side effects. Therefore, it can be suitably used as an anticancer pharmaceutical composition.
  • the processed food according to the present invention contains a compound having a cancer cell growth inhibitory effect, it is expected that cancer can be prevented by regular administration in the form of a supplement.
  • the cancer cell growth inhibitory composition according to the present invention comprises at least one of the phytol compounds of formulas (1) to (6) or a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. be.
  • the compound (rac-PT22) of formula (2) is (7RS,11RS,E)-1-isopropylamino-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecene (isopropylaminophytol) ((7RS,11RS,E )-1-isopropylamino-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecene).
  • the compound (rac-PT23) of the formula (3) is (7RS,11RS,E)-1-t-butylamino-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecene (t-butylaminophytol) ((7RS , 11RS, E)-1-t-butylamino-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecene).
  • the compound (rac-PT26) of the formula (4) is (7RS,11RS,E)-N,N,N-trimethyl-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenaminium bromide (trimethylphytolammonium bromide) ( (7RS,11RS,E)-N,N,N-trimethyl-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenaminium bromide).
  • the compound (rac-PT27) of the formula (5) is (7RS,11RS,E)-N,N,N-triethyl-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenaminium bromide (triethylphytolammonium bromide) ( (7RS,11RS,E)-N,N,N-triethyl-3,7,11,15-tetramethyl-2hexadecenaminium bromide).
  • the compound (rac-PT28) of formula (6) is 6-amino-1-((7R,11R,E)-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenyl)pyrimidin-2(1H)-one (Cytosine phytol) (6-amino-1-((7R,11R,E)-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenyl)pyrimidin-2(1H)-one).
  • cancer cell growth inhibitory compositions pharmaceutical compositions
  • they can be used alone, or in solvents such as water, methanol, ethanol, acetone, etc., with a pharmaceutically acceptable acid. It can be mixed and used as a salt.
  • the pharmaceutically acceptable acid includes inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfate, phosphoric acid and nitric acid, or acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, Organic acids such as citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and ascorbic acid can be mentioned.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfate, phosphoric acid and nitric acid, or acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid
  • Organic acids such as citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and ascorbic acid can be mentioned.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be either oral or parenteral.
  • suitable dosage forms can be used depending on the dosage form, for example, injections, oral preparations such as capsules, tablets, granules, powders, pills, fine granules, rectal preparations, and oily suppositories. It can be prepared into various formulations such as pharmaceuticals and aqueous suppositories.
  • composition for suppressing cancer cell growth according to the present invention can be provided as a processed food.
  • processed foods include candy, gum, jelly, biscuits, cookies, rice crackers, bread, noodles, fish and livestock meat products, tea, soft drinks, coffee drinks, milk drinks, whey drinks, lactic acid beverages, yogurt, and ice cream.
  • nutritional supplements are also included. Foods (supplements), feeds, food additives, etc. are also included in processed foods.
  • the processed food according to the present invention can be prepared by adding the cancer cell proliferation-inhibiting composition to the ingredients of these processed foods.
  • Et 2 O diethyl ether
  • phytol CAS number: 7541-49-3
  • 500 mg, 1.686 mmol dissolved in Et 2 O (20 mL) was added, and the mixture was stirred at 0°. Stir at C for a while.
  • phosphorus tribromide 0.064 mL, 0.674 mmol, 0.4 eq was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • reaction solution was extracted with CH 2 Cl 2 three times and washed with saturated saline solution three times. After that, it was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator, and dried in vacuum.
  • reaction solution was extracted with CH 2 Cl 2 three times and washed with saturated saline solution three times. After that, it was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator, and dried in vacuum.
  • a Jurkat cell suspension prepared to 1 ⁇ 10 5 cells/mL was seeded in 50 ⁇ L of each well of a 96-well plate.
  • the DMSO solution of the evaluation sample was diluted 500-fold with the culture medium.
  • cell treatment was initiated by adding 50 ⁇ L of sample dilutions. After stirring for 30 seconds with a microplate reader, the cells were cultured in an incubator. After 72 hours, 10 ⁇ L of viable cell assay reagent SF was added. After a color reaction was carried out in an incubator for 2 to 3 hours, the absorbance at 450 nm and 630 nm was measured with a microplate reader, and the cell viability was determined by the following formula (F1).
  • Cell viability (%) [(As-Ab) / (Ac-Ab)] ⁇ 100 (F1)
  • As, Ab, and Ac are as follows.
  • Absorbance of evaluation wells Ab: Absorbance of negative control wells
  • Ac Absorbance of control wells “Absorbance” in the above formula is the absorbance at 450 nm (assumed as A 450 ) to the absorbance at 630 nm (assumed as A 630 ). The subtracted value was "A 450 -A 630 ".
  • a linear approximation was performed on a logarithmically expressed graph of two concentrations sandwiching the cell survival rate of 50%, and the IC50 was calculated. Table 1 shows the results.
  • Table 1 shows the structural formula and IC50 value ( ⁇ M) of each sample.
  • Phytol (rac-PT0) and aminophytol (rac-PT10) ((7R,11R,E)-1-amino-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecene) were also measured simultaneously as a reference.
  • phytol was 29.8 ⁇ M and aminophytol (rac-PT10) was 3.8 ⁇ M.
  • cytosine phytol was 3.2 ⁇ M and t-butylaminophytol (PT23) was 3.1 ⁇ M.
  • dimethylaminophytol (PT21) was 2.8 ⁇ M and isopropylaminophytol (PT22) was 2.6 ⁇ M.
  • trimethylphytolammonium bromide (PT26) was 1.41 ⁇ M and triethylphytolammonium bromide (PT27) was 0.48 ⁇ M.
  • the cancer cell growth inhibitory composition according to the present invention can be suitably used for cancer treatment and prevention.

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Abstract

スイカスプラウトに含有されるフィトールには、癌細胞増殖抑制効果があることが知られている。しかし、癌細胞増殖抑制を示すためには、服用量が多いという課題があった。　（１）式乃至（６）式で表される構造を有する物質を主成分とする癌細胞増殖抑制組成物は、フィトールと比較して１桁以上高い癌細胞増殖抑制効果を有する。これらの物質はフィトールと同様に正常細胞には影響を及ぼすことがないことが期待される。そのため副作用の少ない抗がん剤の提供が期待できる。

Description

癌細胞増殖抑制組成物および加工食品
　本発明はフィトール系物質を有する癌細胞増殖抑制効果を有する医薬組成物および加工食品に関する。
　スイカスプラウトの抽出物には、癌細胞増殖抑制効果があることが知られている（特許文献１）。この文献では、スイカスプラウトの抽出物中で特にフィト―ルやルテインがその効果に有効であることが示されている。そして、これらの物質は正常細胞に対して影響を及ぼさないことから、副作用の少ない抗癌用医療組成物を提供できると期待される。
国際公開第２０１７／１３１１７５号
　フィトールやルテインは抗癌用医療組成物として利用できる期待はある。しかし、効果を発揮させるためには、服用量が多いという課題があった。
　本発明は上記の課題に鑑みて想到されたものであり、正常細胞には影響を及ぼさないフィトール系物質であって、さらに癌細胞増殖抑制効果の高い物質を提供するものである。
　より具体的に本発明に係る癌細胞増殖抑制組成物は、（１）式乃至（６）式で表される構造を有する化合物若しくはその薬学的に許容される塩のうち少なくとも１種を有効成分とすることを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　また、本発明は加工食品として提供されることもできる。より具体的に本発明に係る加工食品は、（１）式乃至（６）式で表される構造を有する化合物若しくはその薬学的に許容される塩のうち少なくとも１種を含むことを特徴とする。
　なお、（１）式乃至（６）式中の「ｒａｃ－ＰＴ２１」、「ｒａｃ－ＰＴ２２」、「ｒａｃ－ＰＴ２３」、「ｒａｃ－ＰＴ２６」、「ｒａｃ－ＰＴ２７」、「ｒａｃ－ＰＴ２８」は、本明細書中でのそれぞれの化合物の仮名称であり、それぞれの化合物の構造自体には含まれるものではない。
　本発明に係る癌細胞増殖抑制組成物は、副作用を伴うことなく癌細胞の増殖を抑制することができることが期待される。したがって、抗癌用医薬組成物として好適に利用することができる。また、本発明に係る加工食品は、癌細胞増殖抑制作用を有する化合物を含んでいるので、サプリメントといった形態で定常的に服用することで、癌の予防が期待される。
　以下に本発明に係る癌細胞増殖抑制組成物および加工食品について実施例を示し説明を行う。なお、以下の説明は、本発明の一実施形態および一実施例を例示するものであり、本発明が以下の説明に限定されるものではない。以下の説明は本発明の趣旨を逸脱しない範囲で改変することができる。
　本発明に係る癌細胞増殖抑制組成物には、（１）式乃至（６）式のフィト―ル系化合物若しくは薬学的に許容される塩のうち少なくとも１種を有効成分とすることで構成される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　（１）式の化合物（ｒａｃ－ＰＴ２１）は、（７ＲＳ，１１ＲＳ，Ｅ）－１－Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ－３，７，１１，１５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－２－ｈｅｘａｄｅｃｅｎｅ（ジメチルアミノフィトール）（（７ＲＳ，１１ＲＳ，Ｅ）－１－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－３，７，１１，１５－テトラメチル－２－ヘキサデセンと呼ぶ。）である。
　（２）式の化合物（ｒａｃ－ＰＴ２２）は、（７ＲＳ，１１ＲＳ，Ｅ）－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ－３，７，１１，１５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－２－ｈｅｘａｄｅｃｅｎｅ（イソプロピルアミノフィトール）（（７ＲＳ，１１ＲＳ，Ｅ）－１－イソプロピルアミノ－３，７，１１，１５－テトラメチル－２－ヘキサデセンと呼ぶ。）である。
　（３）式の化合物（ｒａｃ－ＰＴ２３）は、（７ＲＳ，１１ＲＳ，Ｅ）－１－ｔ－ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ－３，７，１１，１５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－２－ｈｅｘａｄｅｃｅｎｅ（ｔ－ブチルアミノフィトール）（（７ＲＳ，１１ＲＳ，Ｅ）－１－ｔ－ブチルアミノ－３，７，１１，１５－テトラメチル－２－ヘキサデセンと呼ぶ。）である。
　（４）式の化合物（ｒａｃ－ＰＴ２６）は、（７ＲＳ，１１ＲＳ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－３，７，１１，１５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－２－ｈｅｘａｄｅｃｅｎａｍｉｎｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ（トリメチルフィトールアンモニウムブロミド）（（７ＲＳ，１１ＲＳ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－３，７，１１，１５－テトラメチル－２ヘキサデセンアミニウムブロミドと呼ぶ。）である。
　（５）式の化合物（ｒａｃ－ＰＴ２７）は、（７ＲＳ，１１ＲＳ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－ｔｒｉｅｔｈｙｌ－３，７，１１，１５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－２－ｈｅｘａｄｅｃｅｎａｍｉｎｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ（トリエチルフィトールアンモニウムブロミド）（（７ＲＳ，１１ＲＳ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリエチル－３，７，１１，１５－テトラメチル－２ヘキサデセンアミニウムブロミドと呼ぶ。）である。
　（６）式の化合物（ｒａｃ－ＰＴ２８）は、６－ａｍｉｎｏ－１－（（７Ｒ，１１Ｒ，Ｅ）－３，７，１１，１５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－２－ｈｅｘａｄｅｃｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－２（１Ｈ）－ｏｎｅ（シトシンフィトール）（６－アミノ－１－（（７Ｒ，１１Ｒ，Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチル－２－ヘキサデセニル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オンと呼ぶ。）である。
　これらの化合物を癌細胞増殖抑制組成物（医薬組成物）として利用する場合は、単独で利用する場合の他、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸と混合しで塩としても利用できる。ここで、薬学上許容される酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸、硝酸等の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、アスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。
　本発明の医薬組成物の投与形態は特に限定されず、経口または非経口のいずれの投与形態でもよい。また、投与形態に応じて適当な剤形とすることができ、例えば注射剤、あるいはカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤などの経口剤、直腸投与剤、油脂性坐剤、水性坐剤などの各種製剤に調製することができる。
　また、本発明に係る癌細胞増殖抑制組成物は、加工食品として提供することも可能である。加工食品としては、例えば、飴、ガム、ゼリー、ビスケット、クッキー、煎餅、パン、麺、魚肉・畜肉練製品、茶、清涼飲料、コーヒー飲料、乳飲料、乳清飲料、乳酸菌飲料、ヨーグルト、アイスクリーム、プリン等といった嗜好食品や健康食品を含む一般加工食品だけでなく、厚生労働省の保健機能食品制度に規定された特定保健用食品や栄養機能食品などの保健機能食品を含み、さらに、栄養補助食品（サプリメント）、飼料、食品添加物等も加工食品に含まれる。
　これらの加工食品の原料中に、癌細胞増殖抑制組成物を添加することで、本発明に係る加工食品を調製することができる。
　＜１．化合物の合成＞
　以下に（１）式乃至（６）式の化合物の合成について説明する。
　＜１－１＞　ｄｉ
　（７ＲＳ，１１ＲＳ，Ｅ）－１－ｂｒｏｍｏ－３，７，１１，１５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－２－ｈｅｘａｄｅｃｅｎｅ：（７ＲＳ，１１ＲＳ，Ｅ）－１－ブロモ－３，７，１１，１５－テトラメチル－２－ヘキサデセンの合成。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　まず、（７）式の化合物を合成した。「ｄｉ」は、（７）式の構造の化合物の本明細書中における仮名称であり、（７）式の化合物の構造自体に含まれるものではない。
　１００ｍＬ２口フラスコにＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）（５ｍＬ）を加え、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させたフィトール（ＣＡＳ番号：７５４１－４９－３）（５００ｍｇ，１．６８６ｍｍｏｌ）を加え、０°Ｃでしばらく攪拌させた。その後、三臭化リン（０．０６４ｍＬ，０．６７４ｍｍｏｌ，０．４ｅｑ）を滴下し同温で３０分間攪拌させた。
　反応はＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ（ヘキサン）／ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）＝５／１）で確認した。ＴＬＣ上で原料が消失していることを確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、ブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、自然濾過で硫酸ナトリウムを除き、溶液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮して赤褐色オイル状の粗生成物を４４９．９ｍｇ（７４％）得た。精製操作は行っていない。
　上記の手順で得た生成物のＮＭＲのスペクトルを以下に示す。
Ｙｉｅｌｄ　（７４％：　ｒｅｄｄｉｓｈ　ｂｒｏｗｎ　ｏｉｌ）１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　５．５３　（１Ｈ，ｔ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　４．０４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　２．０２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝７．６　Ｈｚ），　１．６２－１．５０　（２Ｈ，　ｍ），　１．７２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．３Ｈｚ），　１．４１－１．０２　（２１，　ｍ），　０．８９－０．８２（１４Ｈ，　ｍ）　以上のようであった。上記の結果より、この生成物は（７）
式の構造を示すことが分かった。
　＜１－２＞　ＰＴ２１（７ＲＳ，１１ＲＳ，Ｅ）－１－Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ－３，７，１１，１５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－２－ｈｅｘａｄｅｃｅｎｅ　（ＰＴ２１）の合成
　５ｍＬスクリュー管にＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解させた（７）式の「ｄｉ」（２４．９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え室温で攪拌した。その後、５０％ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（７μＬ，０．１４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を滴下し、室温で３０分攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認し、水で希釈した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、飽和食塩水溶液で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をシリカゲルオープンカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ（Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン１％））で分離精製し、黄色オイル状生成物ＰＴ２１を９．１ｍｇ（４０％）得た。
　生成物ＰＴ２１のＮＭＲのスペクトルを以下に示す。
Ｙｉｅｌｄ　（２６％：　Ｙｅｌｌｏｗ　ｏｉｌ）．　ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　５００　ＭＨｚ）：　δ　＝　５．２４　（１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ　＝　７．０，１．２　Ｈｚ），　２．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　２．２２　（６Ｈ，　ｓ），　１．９９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝６．９　Ｈｚ），　１．６３　（３Ｈ，　ｓ），　１．５７－１．４７　（１Ｈ，　ｍ），　１．４７－１．３２　（５Ｈ，　ｍ），　１．３２－１．１９　（８Ｈ，　ｍ），　１．１９－１．１０　（３Ｈ，　ｍ），　１．１０－０．９８　（４Ｈ，　ｍ），　０．９０－０．８０　（１２Ｈ，　ｍ）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　１２５　ＭＨｚ）：　δ　＝　１３８．８，　１２１．４，　５７．０４５．２，４０．１，　３９．４，　３７．４，　３７．３，　３７．２，　３６．６，　３２．８，　３２．７，　２７．９，　２５．２，　２４．８，　２４．４，　２２．７，２２．６，　１９．８，　１９．７，　１６．２．　ＨＲＭＳ　ｍ／ｚ：　［Ｍ　＋　Ｈ］＋　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２２Ｈ４６Ｎ　３２４．３６３０，　ｆｏｕｎｄ３２４．３６３６．　以上であった。上記の結果より生成物ＰＴ２１は（１）式の構造を有することが分かった。
　＜１－３＞　ＰＴ２２
　（７ＲＳ，１１ＲＳ，Ｅ）－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ－３，７，１１，１５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－２－ｈｅｘａｄｅｃｅｎｅ　（ＰＴ２２）の合成
　５ｍＬスクリュー管にＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）に溶解させたｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ（１４．０μＬ，９．８７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加え室温で攪拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）に溶解させた（７）式の「ｄｉ」（３０．０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、室温で９０分攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認し、水で希釈した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、飽和食塩水溶液で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をシリカゲルオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３／１とＡｃＯＥｔ（Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン１％））で分離精製し、黄色オイル状生成物ＰＴ２２を１１．１ｍｇ（４０％）得た。
　生成物ＰＴ２２のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
Ｙｉｅｌｄ　（４０％：　Ｙｅｌｌｏｗ　ｏｉｌ）．　ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　５００　ＭＨｚ）：　δ　＝　５．２５　（１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ　＝６．８，　１．２　Ｈｚ），　３．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．７　Ｈｚ），　２．８２　（１Ｈ，　ｍ），　１．９６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｍ），１．６３　（３Ｈ，　ｓ），　１．５７－１．４６　（１Ｈ，　ｍ），　１．４６－１．３１　（５Ｈ，　ｍ），　１．３１－１．１６　（９Ｈ，　ｍ），　１．１６－１．１１　（２Ｈ，　ｍ），　１．０６　（１０Ｈ，　ｂｒ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　０．８９－　０．８１　（１２Ｈ，　ｍ）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　１２５　ＭＨｚ）：　δ　＝　１３７．６，　１２２．８，　４８．２，４４．９，　３９．９，　３７．４，　３７．３，　３７．３，　３７．２，　３６．６，　３２．７，　３２．６，　２７．９，　２５．１，　２４．７，　２４．４，２２．９，　２２．６，　１９．８，　１９．７，　１６．１．　ＨＲＭＳ　ｍ／ｚ：　［Ｍ　＋　Ｈ］＋　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ４８Ｎ　３３８．３７８７，　ｆｏｕｎｄ３３８．３７８５．　以上のようであった。上記の結果より、生成物ＰＴ２２は、（２）式の構造を持つことがわかった。
　＜１－４＞　ＰＴ２３
（７ＲＳ，１１ＲＳ，Ｅ）－１－ｔ－ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ－３，７，１１，１５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－２－ｈｅｘａｄｅｃｅｎｅ　（ＰＴ２３）の合成
　５ｍＬスクリュー管にＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解させたｔ－ｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ（１８．０μＬ，１２．２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加え室温で攪拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解させた（７）式の「ｄｉ」（３０．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、室温で２．５時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認し、水で希釈した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、飽和食塩水溶液で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をシリカゲルオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３／１とＡｃＯＥｔ（トリエチルアミン１％））で分離精製し、黄色オイル状生成物ＰＴ２３を１３．７ｍｇ（４９％）得た。
　ＰＴ２３のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
Ｙｉｅｌｄ　（４９％：　Ｙｅｌｌｏｗ　ｏｉｌ）．　ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　５００　ＭＨｚ）：　δ　＝　５．２６　（１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ　＝６．８，　１．２　Ｈｚ），　３．１８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．８　Ｈｚ），　１．９５　（２Ｈ，　ｂｒ，　ｍ），　１．６３　（３Ｈ，　ｓ），１．５７－　１．４７　（１Ｈ，　ｍ），　１．４７－１．３２（６Ｈ，　ｍ），　１．３２－１．１９　（１０Ｈ，　ｍ），　１．１９－１．１０　（１２Ｈ，　ｍ），　１．１０－０．９８　（５Ｈ，　ｍ），　０．９０－０．８０　（１３Ｈ，　ｍ）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　１２５　ＭＨｚ）：　δ　＝　１３７．７，　１２３．０，　５０．４，４０．１，　３９．９，　３９．３，　３７．４，　３７．３，　３７．３，　３６．７，　３２．８，　３２．７，　２８．９，　２７．９，　２５．２，　２４．８，２４．４，　２２．７，　２２．６，　１９．７，　１９．７，　１６．１．　ＨＲＭＳ　ｍ／ｚ：　［Ｍ　＋　Ｈ］＋　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ５０Ｎ　３５２．３９４３，　ｆｏｕｎｄ３５２．３９４６．　以上のようであった。上記の結果より、生成物ＰＴ２３は（３）式の構造を有することがわかった。
　＜１－５＞　ＰＴ２６
（７ＲＳ，１１ＲＳ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－３，７，１１，１５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－２－ｈｅｘａｄｅｃｅｎａｍｉｎｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ　（ＰＴ２６）の合成
　５ｍＬスクリュー管にＴＨＦ（２．１ｍＬ）に溶解させた（７）式の「ｄｉ」（７０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え室温で攪拌した。その後、Ｍｅ３Ｎ（２６．０μＬ，０．３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を滴下し、室温で２３時間攪拌し、ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応進行を確認し、Ｍｅ３Ｎ（：トリメチルトリアミン，２６．０μＬ，０．３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を追加した。その後、４時間（計２７時間）攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認した。反応溶液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、ＡｃＯＥｔを加え，吸引ろ過により白色固体ＰＴ２６を３７．７ｍｇ（４５％）得た。
　ＰＴ２６のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
Ｙｉｅｌｄ　（４５％：　ｗｈｉｔｅ　ｓｏｌｉｄ）．　Ｍｐ：　１９９－２０１℃．　ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）：　δ　＝　５．３４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝７．８　Ｈｚ），　４．２７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．２　Ｈｚ），　３．４１　（９Ｈ，　ｓ），　２．１２　（２Ｈ，　ｂｒ，　ｍ），　１．９０（３Ｈ，　ｓ），　１．７６　（１Ｈ，　ｓ），　１．５８－１．４８　（１Ｈ，　ｍ），　１．４８－１．３３　（４Ｈ，　ｍ），　１．３３－１．１９　（７Ｈ，　ｍ），　１．１９－０．９９　（７Ｈ，　ｍ），　０．９１－０．８０　（１２Ｈ，　ｍ）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　１００　ＭＨｚ）：　δ　＝　１５３．６，　１１０．０，　６３．９，５２．４，　４０．５，　３９．３，　３７．４，　３７．３，　３７．２，　３６．７，　３２．７，　３２．６，　２７．９，　２５．２，　２４．７，　２４．４，２２．７，　２２．６，　１９．７，　１９．６，　１７．７．　ＨＲＭＳ　ｍ／ｚ：　［Ｍ　＋　Ｈ］＋　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ４８Ｎ　３３８．３７８７，　ｆｏｕｎｄ３３８．３７８７．　以上のようであった。上記の結果より、生成物ＰＴ２６は（４）式の構造であることがわかった。
　＜１－６＞　ＰＴ２７
　（７ＲＳ１１ＲＳ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－ｔｒｉｅｔｈｙｌ－３，７，１１，１５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－２－ｈｅｘａｄｅｃｅｎａｍｉｎｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ　（ＰＴ２７）の合成
　５ｍＬスクリュー管にＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた（７）式の「ｄｉ」（５０．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え室温で攪拌した。その後、Ｅｔ３Ｎ（６０．０μＬ，０．４２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を滴下し、室温で７時間攪拌し、ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認した。反応溶液にＥｔ２Ｏを加え、吸引ろ過により白色固体ＰＴ２７を３２．０ｍｇ（５０％）で得た。
　以下にＰＴ２７のＮＭＲスペクトルを示す。
Ｙｉｅｌｄ　（５０％：　ｗｈｉｔｅ　ｓｏｌｉｄ）．　Ｍｐ：　１３２－１３５℃．　ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）：　δ　＝　５．１９　（１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ　＝　７．７，１．０　Ｈｚ），　４．０８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ），　３．４７　（６Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　２．１０（２Ｈ，　ｂｒ，　ｍ），　１．８５　（３Ｈ，　ｓ），　１．６６　（２Ｈ，　ｓ），　１．５８－１．４８　（１Ｈ，ｍ），　１．４３　（１１Ｈ，　ｂｒ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　１．３９－１．３１（３Ｈ，　ｍ），　１．３１－１．１７　（７Ｈ，　ｍ），　１．１７－１．１１　（２Ｈ，　ｍ），　１．１１－０．９８　（４Ｈ，　ｍ），　０．９１－０．８０　（１２Ｈ，　ｍ）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　１００　ＭＨｚ）：　δ　＝　１５１．８，　１０９．３，　５６．２，５３．１，　４０．６，　３９．３，　３７．４，　３７．３，　３７．２，　３６．７，　３２．８，　３２．６，　２７．９，　２５．２，　２４．８，　２４．４，２２．７，　２２．６，　１９．７，　１９．６，　１７．５，　８．３．　ＨＲＭＳ　ｍ／ｚ：　［Ｍ　＋　Ｈ］＋　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ５４Ｎ　３８０．４２５６，　ｆｏｕｎｄ３８０．４２４９．　以上の様であった。上記の結果より、生成物ＰＴ２７は（５）式の構造であることがわかった。
　＜１－７＞　ＰＴ２８
６－ａｍｉｎｏ－１－（（７Ｒ，１１Ｒ，Ｅ）－３，７，１１，１５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－２－ｈｅｘａｄｅｃｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－２（１Ｈ）－ｏｎｅ　（ＰＴ２８）の合成
　５０ｍＬスクリュー管にＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）に溶解させたｃｙｔｏｓｉｎｅ（１８４．４ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加え室温で攪拌した。その後、ＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）に溶解させた（７）式の「ｄｉ」（２９７．５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下し、室温で１時間攪拌した。反応はＨｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝４／１で抽出してＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認し反応溶液をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏで２回抽出した。更にＨ２Ｏで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、反応溶液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をシリカゲルオープンカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（メタノール）＝５／１）で分離精製し、淡黄色固体ＰＴ２８を５９．５ｍｇ（１８％）得た。
　ＰＴ２８のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
Ｙｉｅｌｄ　（１８％：　ｐａｌｅ　ｙｅｌｌｏｗ　ｓｏｌｉｄ）．　Ｍｐ：　１０１－１０２℃．　ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３４８，　２９５５，　２９２８，　１６３９，　１５７８，　１５４７，１４６２，　１３８１，　１３２７，　１２９２，　１１５０，　１０７２，　８６８，　７９１，　５６７　ｃｍ－１．　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　５００　ＭＨｚ）：　δ　７．１１　（１Ｈ，　ｓ），　５．６６　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　５．２０　（１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ　＝　６．３，　０．９　Ｈｚ），　４．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ），　２．０３－１．９８　（２Ｈ，　ｍ），　１．７８　（３Ｈ，　ｓ），　１．５６－１．４９　（１Ｈ，　ｍ），　１．４７－１．３３　（５Ｈ，　ｍ），　１．３２－１．１８　（８Ｈ，　ｍ），　１．１７－１．１０　（３Ｈ，　ｍ），　１．１０－０．９９　（４Ｈ，　ｍ），　０．９１－０．７６　（１３Ｈ，　ｍ）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　１２５　ＭＨｚ）：　δ　１５８．２，　１５３．０，　１４１．１，１１７．５，　９８．２，　４１．０，　４０．３，　３９．９，　３９．４，　３７．４，　３７．４，　３７．３，　３６．８，　３２．８，　３２．７，　２８．０，２５．２，　２４．８，　２４．５，　２２．８，　２２．７，　１９．８，　１９．７，　１６．６．　ＨＲＭＳ　ｍ／ｚ：　［Ｍ　＋　Ｎａ］＋　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ４３Ｎ３ＯＮａ　４１２．３３０４；　Ｆｏｕｎｄ４１２．３３０６．　以上のようであった。上記の結果より、生成物ＰＴ２８は（６）式の構造であることがわかった。
　＜２．化合物によるヒト白血病Ｔ細胞株Ｊｕｒｋａｔ細胞の増殖阻害活性評価＞
　上記の各サンプルの癌細胞増殖阻害活性をヒト白血病Ｔ細胞株Ｊｕｒｋａｔ細胞を用いて調べた。
　１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＪｕｒｋａｔ細胞懸濁液を５０μＬずつ９６穴プレートのウェルに播いた。評価サンプルのＤＭＳＯ溶液は培地により５００倍に希釈した。その直後にサンプルの稀釈溶液５０μＬを加えて細胞処理を開始した。マイクロプレートリーダーで３０秒間撹拌した後、インキュベーターにて培養した。７２時間後、生細胞測定試薬ＳＦを１０μＬずつ添加した。２～３時間インキュベーター内で呈色反応を行った後、マイクロプレートリーダーで４５０ｎｍ、６３０ｎｍの吸光度（Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ）を測定し，次の（Ｆ１）式により細胞生存率を求めた。細胞生存率（％）＝［（Ａｓ－Ａｂ）／（Ａｃ－Ａｂ）］×１００・・・（Ｆ１）
　なお、Ａｓ、Ａｂ、Ａｃは以下の通りである。
　Ａｓ：評価ウェルの吸光度
　Ａｂ：陰性対照ウェルの吸光度
　Ａｃ：対照ウェルの吸光度
　上式の「吸光度」はいずれも４５０ｎｍの吸光度（Ａ４５０とする。）から６３０ｎｍの吸光度（Ａ６３０とする。）を引いたもの「Ａ４５０－Ａ６３０」とした。また、細胞生存率５０％を最も狭く挟む二つの濃度の対数表示したグラフにおいて直線近似を行い、ＩＣ５０を算出した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　表１には、各サンプルの構造式とＩＣ５０の値（μＭ）を示した。リファレンスとしてフィトール（ｒａｃ－ＰＴ０）およびアミノフィトール（ｒａｃ－ＰＴ１０）（（７Ｒ，１１Ｒ，Ｅ）－１－アミノ－３，７，１１，１５－テトラメチル－２－ヘキサデセン）も同時に測定した。
　その結果、フィトール（ｒａｃ－ＰＴ０）が２９．８μＭ、アミノフィトール（ｒａｃ－ＰＴ１０）は３．８μＭであった。
　一方、シトシンフィトール（ＰＴ２８）は３．２μＭ、ｔ－ブチルアミノフィトール（ＰＴ２３）は３．１μＭであった。
　また、ジメチルアミノフィトール（ＰＴ２１）は２．８μＭ、イソプロピルアミノフィトール（ＰＴ２２）は２．６μＭであった。
　また、トリメチルフィトールアンモニウムブロミド（ＰＴ２６）は１．４１μＭ、トリエチルフィトールアンモニウムブロミド（ＰＴ２７）は０．４８μＭであった。
　すなわち、本発明に係るこれら６つの化合物は、フィトールよりも１桁から２桁以上効果が高いことがわかった。
　本発明に係る癌細胞増殖抑制組成物は、癌の治療や予防に好適に利用することができる。

Claims (2)

  1. 　（１）式乃至（６）式で表される構造を有する化合物若しくはその薬学的に許容される塩のうち少なくとも１種を有効成分とする癌細胞増殖抑制組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  2. 　（１）式乃至（６）式で表される構造を有する化合物若しくはその薬学的に許容される塩のうち少なくとも１種を含む加工食品。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
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