JP2006249056A - 子宮癌抑制剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 3−アシル化フラバン−3−オール類を用いた子宮癌抑制剤を提供すること。
【解決手段】 子宮癌抑制作用を有する物質として今回新たに3−アシル化フラバン−3−オール類を見出した。3−アシル化フラバン−3−オール類は、ヒト子宮癌細胞株に対する細胞増殖抑制効果を示し,アシル基(ガロイル基は除く)の炭素数が12、14である3−アシル化カテキン、炭素数14、16である3−アシル化エピカテキンが特に強い抑制活性を示した。したがって、本3−アシル化フラバン−3−オール類は、子宮癌抑制剤として食品や医薬品等へ利用可能である。
【選択図】なし
【解決手段】 子宮癌抑制作用を有する物質として今回新たに3−アシル化フラバン−3−オール類を見出した。3−アシル化フラバン−3−オール類は、ヒト子宮癌細胞株に対する細胞増殖抑制効果を示し,アシル基(ガロイル基は除く)の炭素数が12、14である3−アシル化カテキン、炭素数14、16である3−アシル化エピカテキンが特に強い抑制活性を示した。したがって、本3−アシル化フラバン−3−オール類は、子宮癌抑制剤として食品や医薬品等へ利用可能である。
【選択図】なし
Description
本発明は、子宮癌抑制作用を有する化合物の利用に関し、特に、HeLa細胞等の子宮頸癌細胞に対して優れた増殖抑制作用を示す。
子宮癌は、女性にとって最も普遍的に起こる悪性腫瘍の一つで、子宮の入り口に発生する子宮頸癌と子宮内部に発生する子宮体癌とに大きく分けられ、子宮頸癌が全体の約8割と大半を占めている。子宮頸癌は40歳〜50歳代で最も多くなるが、最近では20歳代の若い女性に子宮頸癌が増えてきており、この場合進行が早く悪性度も高い。子宮癌の初期症状には不正出血、下腹部痛等があり、癌が進行して骨盤にまで達すると、神経圧迫をきたして腰痛が起こり、場合によっては死に直面する。
子宮頸癌の治療には、外科療法、化学療法、放射療法があり、子宮頸癌が遠隔転移などのために切除しきれない場合や手術後に癌が再発した場合には、化学療法による治療が行われる。子宮頸癌の化学療法で一般的に使用される抗癌剤として、例えば、シスプラチン、ランダ、ブリプラチン等が挙げられる。これら抗癌剤を用いた化学療法では白血球減少による免疫力の低下等が伴いやすく、副作用のない有効な抗癌剤が求められている。
一方、フラバン−3−オール類は、植物中に広く存在し、その中には有用な特性を有する化合物が数多く含まれている。例えば、茶成分として知られるエピガロカテキンガレートは、ヒトパピローマウィスル18型の子宮頸管内癌細胞:HEN−18(HPV−18−immortalized endocervical cell)やヒトパピローマウィスル18型の子宮頸管外癌細胞:HEC−18(HPV−18−immortalized ectocervical cell)の細胞生存率を90%以上抑制し、子宮頸癌の発癌予防作用があると報告されている(下記の非特許文献1を参照)。また、エピガロカテキンガレートが、ヒトパピローマウィルス16型に関連する子宮頸癌細胞のCaSki細胞の増殖を抑制することが知られている(下記の非特許文献2を参照)。特許文献1には、癌の特異的な増殖抑制剤として茶カテキン含有組成物が開示され、エピガロカテキンガレートが子宮頸癌細胞として知られるHeLa細胞のNADH酸化活性を抑制するとの報告がある。さらに、カテキン製剤「ポリフェノンE」は、子宮頸部上皮内腫瘍の治療に有効であることが知られている(下記の特許文献2を参照)。
このように、従来から知られている子宮癌抑制作用をもつフラバン−3−オール類は、いずれも、もともと茶に含まれている天然成分であるため、安全性が高いという利点はあるものの、抗癌剤の効果としては未だ十分ではなく、更なる有効成分の探索が続けられている。
Gynecologic Oncology,2004,vol.92,no.1,p.197−204
DNA and Cell Biology,2003,vol.22,no.3,p.217−224
WO 00/57875
WO 00/33832
そこで本発明の目的は、安全性が高く、かつ、従来よりも子宮癌抑制作用において優れている物質を見出し、新規な子宮癌抑制剤を提供することにある。
本発明者らは従来よりも優れた効力をもつ成分を探索するため、天然由来の茶成分を原料として用い、鋭意検討を重ねたところ、フラバン−3−オール類の3位にアシル基(ただしガロイル基は除く)を導入した3−アシル化フラバン−3−オール類が強い子宮癌抑制作用を有し、さらに該アシル基の炭素鎖をある特定の長さにすると活性がより増強されることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の子宮癌抑制剤は、子宮癌抑制作用において優れ、特にHeLa細胞等の子宮頸癌細胞に対して好適に用いることができる。また、安全性においても問題が無いため、医薬品としての使用はもとより、食品、化粧品などに添加するなど、多様な利用が可能である。
以下、本発明の具体的態様、技術的範囲等について詳しく説明する。
本発明は、フラバン−3−オール類の3位にアシル基(ただしガロイル基は除く)を導入した3−アシル化フラバン−3−オール類が子宮癌を抑制しうることに基づくものであり、特に、HeLa細胞等の子宮頸癌細胞に対して優れた増殖抑制作用を示す。
本発明は、フラバン−3−オール類の3位にアシル基(ただしガロイル基は除く)を導入した3−アシル化フラバン−3−オール類が子宮癌を抑制しうることに基づくものであり、特に、HeLa細胞等の子宮頸癌細胞に対して優れた増殖抑制作用を示す。
本発明の3−アシル化フラバン−3−オール類の具体例としては、(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−オール{(+)−カテキン}の3位の水酸基をアシル化した3−アシル化カテキン、(2R,3R)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−オール{(−)−エピカテキン}の3位の水酸基をアシル化した3−アシル化エピカテキンを挙げることができる。ただし本発明で用いるアシル基にはガロイル基は含まれない。
本発明においては、これら成分を単独で用いてもよいし、2種以上を所望とする混合比で組み合わせて用いてもよい。
本発明においては、これら成分を単独で用いてもよいし、2種以上を所望とする混合比で組み合わせて用いてもよい。
本発明における3−アシル化フラバン−3−オール類のアシル基(ガロイル基は除く)としては、(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−オール{(+)−カテキン}の3位の水酸基をアシル化した3−アシル化カテキンの場合、炭素数が6〜18(式(1)のn=4〜16)であるヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基が挙げられ、好ましくは炭素数が10,12,14,16(式(1)のn=8,10,12,14)であるデカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、さらに好ましくは炭素数が12,14(式(1)のn=10,12)であるラウロイル基、ミリストイル基である。また、(2R,3R)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−オール{(−)−エピカテキン}の3位の水酸基をアシル化した3−アシル化エピカテキンの場合、炭素数が12,14,16,18(式(2)のn=10,12,14,16)であるラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基が挙げられ、好ましくは炭素数が14,16,18(式(2)のn=12,14,16)であるミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、さらに好ましくは炭素数が14,16(式(2)のn=12,14)であるパルミトイル基、ステアロイル基である。
次に、本発明の子宮癌抑制剤の製造方法について説明する。
まず、原料となるフラバン−3−オール類について、その代表的な化合物であるカテキン類は、主にツバキ科に属する茶樹(Camellia sinensis)から得られる葉、茎、木部、樹皮、根、実、種子のいずれか、あるいはこれらの2種類以上の混合物もしくはそれらの粉砕物から水、熱水、有機溶媒、含水有機溶媒あるいはこれらの混合物などにより抽出することにより得られる。特に、茶生葉あるいはその乾燥物から水、熱水、有機溶媒、含水有機溶媒、これらの混合物などを用いて抽出することにより得られる抽出物自体、或いは必要に応じて精製して得られる精製物として得ることが好ましい。カテキン類の精製物に関しては、特公平1−44232号公報、同2−12474号公報、同2−22755号公報、特開平4−20589号公報、同5−260907号公報、同8−09178号公報などに記載された方法により製造することができ、例えば茶葉を上記の溶媒で抽出して得られた抽出物を、有機溶媒分画や吸着樹脂などを用いて所望の程度に精製することができる。茶以外の植物から抽出する場合も、茶の場合と同様の方法により実施すればよい。また、本発明で使用するカテキン類は市販品を用いてもよく、このような市販品としては、例えば三井農林(株)「ポリフェノン」、太陽化学(株)製「サンフェノン」、(株)伊藤園製「テアフラン」などを例示することができる。
このようにして得られたフラバン−3−オール類をアシル化させる方法は、特に限定されるものではなく、一般的によく知られている方法を用いればよい。例えば、式(8)に示す容易に入手可能な(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−オール{(+)−カテキン}及び、(2R,3R)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−オール{(−)−エピカテキン}を原料として用い、表1に示す3−アシル化カテキン類及び3−アシル化カテキン類を式(9)のようにして合成することができる。
ジル−フラバン−3−オール(木材学会誌、1991,37,488−493頁)の3位の水酸基にアシル基を導入し、一般式[II]表される3−アシル化3’,4’,
ピリジンやトリエチルアミンなど、通常のアシル化反応に用いることができる塩基であれば如何なる塩基も使用できる。また、この行程に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、好適には塩素系溶媒、特にジクロロメタンが用いられる。
[第二行程]
−ベンジル−フラバンの保護基であるベンジル基を脱保護して、一般式[III]で表される3−アシル化3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−オールを製造するものである。水素雰囲気化、パラジウムなどの触媒を加えベンジル基を脱保護するが、この行程に用いられる触媒としては、ベンジル基以外の部位に影響を及ぼさないものであれば、如何なる触媒でも使用できるが、公知の方法(J.Am.Chem.Soc.,1999,121,12073−12081頁)、Pd(OH)2/Cを用いる方法が良い。また、この行程に用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、公知の方法(文献)であるPd(OH)2/Cとの組み合わせで用いられるテトラヒドロフラン−メタノール−水の混合溶媒が良い。
この他にも、例えば、ホウ素化合物を用いたカテキン誘導体の合成法(特開昭57−118580号公報、特開昭57−120584号公報)、トリフルオロ酢酸と酸塩化物を用いる方法(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2000,10,1673−1675頁)、リパーゼを用いる方法(Journal of Molecular Catalysis B:Enzymatic,2000,10,577−582頁)等の方法を用いることができる。
本発明の子宮癌抑制剤の用途としては、飲食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等として使用することができる。
本発明の子宮癌抑制剤は、飲食品や医薬品等へ配合した形態で摂取してもよいが、そのまま単独で摂取することもできる。その摂取量は、摂取形態、年齢、体重などにより異なり、特に制限されるものではないが、体重1kgあたり0.1mg〜100mg/回の摂取が好ましく、0.5mg〜50mg/回の摂取がより好ましい。このとき、1日当たりの摂取回数は1回若しくは数回とする。例えば、注射用製剤の場合、成人で本発明の化合物の重量として1日あたり1〜60mgの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当である。
本発明の子宮癌抑制剤の投与方法は特に限定されるものではなく種々の方法で投与することができる。
本発明の子宮癌抑制剤を単独で製剤化する場合における製剤形態は、有効成分として前述の3−アシル化フラバン−3−オール類を含んでなるものであればどのような形態であってもよく、例えば粉末状、顆粒状、錠剤などの固形状であってもよいし、液状や半固形状などであってもよい。
また、本発明の子宮癌抑制剤は、他の子宮癌抑制剤と併用して用いても何ら問題は生じない。他の子宮癌抑制剤と併用した場合には、より優れた子宮癌抑制効果を期待することができる。
本発明の子宮癌抑制剤を単独で製剤化する場合、あるいは飲食品や医薬品等に配合して利用する場合には、必要に応じて、各種添加剤と適宜組み合わせて用いてもよい。例えば、結合剤、崩壊剤、増量剤、酸化防止剤、着色剤、香料、矯味剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、溶解補助剤、保存剤、糖類、甘味料、酸味料、ビタミン類などの公知の各種添加剤等を適宜に組み合わせて使用することができる。ここに、結合剤としてデンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を例示できる。崩壊剤としてはデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等を例として挙げることができる。界面活性剤の例としてラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、蔗糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等を挙げることができる。滑沢剤では、タルク、ロウ類、水素添加植物油、蔗糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等を例示できる。流動性促進剤では、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等を例として挙げることができる。また、注射用製剤として利用する場合は、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレングリコール等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥処理により水分を除き、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。さらに必要に応じて、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤を加えてもよい。
本発明の子宮癌抑制剤の配合対象物である飲食品や医薬品等は、子宮癌抑制剤の有効成分である3−アシル化フラバン−3−オール類を配合することができるものであれば、どのような形態であってもよく、例えば水溶液や混濁物や乳化物などの液状形態であっても、ゲル状やペースト状の半固形状形態であっても、粉末や顆粒やカプセルやタブレットなどの固形状形態であってもよい。
飲食品としては、例えば、即席食品類(即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席味噌汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズドライ食品など)、炭酸飲料、柑橘類(グレープフルーツ、オレンジ、レモンなど)の果汁や果汁飲料や果汁入り清涼飲料、柑橘類の果肉飲料や果粒入り果実飲料、トマト、ピーマン、セロリ、ウリ、ニンジン、ジャガイモ、アスパラガスなどの野菜を含む野菜系飲料、豆乳・豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料やタバコなどの嗜好飲料・嗜好品類、パン、マカロニ・スパゲッティ、麺類、ケーキミックス、唐揚げ粉、パン粉、ギョーザの皮などの小麦粉製品、キャラメル・キャンディー、チューイングガム、チョコレート、クッキー・ビスケット、ケーキ・パイ、スナック・クラッカー、和菓子・米菓子・豆菓子、デザート菓子などの菓子類、しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類、甘味料などの基礎調味料、風味調味料、調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類などの複合調味料・食品類、バター、マーガリン類、マヨネーズ類、植物油などの油脂類、牛乳・加工乳、乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料、チーズ、アイスクリーム類、調製粉乳類、クリームなどの乳・乳製品、素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済み冷凍食品などの冷凍食品、水産缶詰め、果実缶詰め・ペースト類、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、水産乾物類、佃煮類などの水産加工品、畜産缶詰め・ペースト類、畜肉缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物・煮豆類、農産乾物類、シリアル(穀物加工品)などの農産加工品、ベビーフード、ふりかけ・お茶漬けのりなどの市販食品などが挙げられる。また、家畜用配合飼料(養牛用飼料、養豚用飼料、養鶏用飼料など)やペットフードなどの動物用飼料であってもよい。
医薬用組成物の形態としては、例えば、錠剤、丸剤、飲用液剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤や、注射剤、外用液剤、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、直腸内投与のための坐剤、吸入剤、点鼻剤、スプレー剤等の非経口剤が挙げられる。
飲食品や医薬品等への本発明の子宮癌抑制剤の配合方法は特に制限されるものではなく、飲食品や医薬品等の調製段階において、この分野で通常知られた慣用的な方法を用いて配合することができる。また、飲食品や医薬品などに対する本発明の子宮癌抑制剤の配合量については特に制限されないが、配合対象となる物品により配合量を適宜設定することが好ましい。一般的には、最終製品中で0.0001〜50重量%であればよいが、0.001〜20重量%であることが好ましく、さらに0.01〜10重量%がより好ましい。飲食品の場合は、最終製品中で0.0001〜5重量%であればよいが、0.001〜1重量%であることが好ましく、さらに0.01〜0.5重量%がより好ましく、特に好ましくは0.05〜0.5重量%である。
以下に製造例、試験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。ただし、本発明はこれに限定されるものではない。
−3−オールの製造方法
(+)−カテキン{(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−オール}(20.0g,0.069mol)を蒸留して脱水したDMF500mLに溶かし、氷冷しながら炭酸カリウム(52.4g,0.38mol)を少しずつ加えた。10分間0度で攪拌した後、ベンジルブロミド(58.9g、0.34mol)を滴下し、48時間室温で攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、生じた沈殿を濾過して祖生成物を得た。この組成生物を酢酸エチルに溶解させ、水、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。濾過・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末
ール(23.8g,0.037mol,53%)を得た。
(+)−カテキン{(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−オール}(20.0g,0.069mol)を蒸留して脱水したDMF500mLに溶かし、氷冷しながら炭酸カリウム(52.4g,0.38mol)を少しずつ加えた。10分間0度で攪拌した後、ベンジルブロミド(58.9g、0.34mol)を滴下し、48時間室温で攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、生じた沈殿を濾過して祖生成物を得た。この組成生物を酢酸エチルに溶解させ、水、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。濾過・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末
ール(23.8g,0.037mol,53%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.45−7.29(20H,m),7.03(1H,s),6.95(2H,s),6.27(1H,d,J=2.2Hz),6.20(1H,d,J=2.2Hz),5.20−5.13(2H,m),5.18(2H,s),5.03(2H,s),4.99(2H,s),4.64(1H,d,J=8.3Hz),4.06−3.98(1H,m),3.11(1H,dd,J=5.6,16.3Hz),2.65(1H,dd,J=9.0,16.3Hz),1.61(1H,d,J=3.9Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)158.8,157.8,155.3,149.3,149.1,137.1,137.0,136.9,136.8,130.8,128.6,120.51(x2),128.48,128.44,128.0,127.9,127.8(x2),127.52,127.47,127.2,127.1,120.6,115.0,113.8,102.3,94.3,93.8,81.6,71.3,71.2,71.1,69.9,69.2,27.6;
13C−NMR(100MHz,CDCl3)158.8,157.8,155.3,149.3,149.1,137.1,137.0,136.9,136.8,130.8,128.6,120.51(x2),128.48,128.44,128.0,127.9,127.8(x2),127.52,127.47,127.2,127.1,120.6,115.0,113.8,102.3,94.3,93.8,81.6,71.3,71.2,71.1,69.9,69.2,27.6;
ールの製造方法
(−)−エピカテキン{(2R,3R)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−オール}(10.0g,0.035mol)を蒸留して脱水したDMF500mLに溶かし、氷冷しながら炭酸カリウム(26.2g,0.19mol)を少しずつ加えた。10分間0度で攪拌した後、ベンジルブロミド(29.5g、0.17mol)を滴下し、48時間室温で攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、生じた沈殿を濾過して祖生成物を得た。この組成生物を酢酸エチルに溶解させ、水、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。濾過・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末
0.2g,0.016mol,45%)を得た。
(−)−エピカテキン{(2R,3R)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−オール}(10.0g,0.035mol)を蒸留して脱水したDMF500mLに溶かし、氷冷しながら炭酸カリウム(26.2g,0.19mol)を少しずつ加えた。10分間0度で攪拌した後、ベンジルブロミド(29.5g、0.17mol)を滴下し、48時間室温で攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、生じた沈殿を濾過して祖生成物を得た。この組成生物を酢酸エチルに溶解させ、水、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。濾過・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末
0.2g,0.016mol,45%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.46−7.26(20H,m),7.14(1H,d,J=1.7Hz),6.99(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.95(1H,d,J=8.3Hz),6.27(1H,d,J=2.2Hz),6.26(1H,d,J=2.2Hz),5.18(2H,s),5.16(2H,s),5.13−4.98(2H,m),5.00(2H,s),4.89(1H,br s),4.24−4.23(1H,m),2.99(1H,dd,J=2.0,17.4Hz),2.91(1H,dd,J=4.4,17.4Hz),1.68(1H,d,J=5.6Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)158.8,158.3,155.2,149.0,148.8,137.2,137.1,137.0,136.9,131.4,128.6,128.50,128.47,128.45,128.0,127.9,127.83,127.79,127.52,127.48,127.24,127.19,119.5,115.1,113.5,100.9,94.7,94.0,78.3,71.4,71.3,70.1,69.9,66.3,28.2;
13C−NMR(100MHz,CDCl3)158.8,158.3,155.2,149.0,148.8,137.2,137.1,137.0,136.9,131.4,128.6,128.50,128.47,128.45,128.0,127.9,127.83,127.79,127.52,127.48,127.24,127.19,119.5,115.1,113.5,100.9,94.7,94.0,78.3,71.4,71.3,70.1,69.9,66.3,28.2;
製造例3:化合物1{(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−ヘキサノエート}の製造方法
フラバン−3−オール(500mg,0.77mmol)を蒸留して脱水したジクロロメタン30mLに溶かし、氷冷しながらトリエチルアミン(0.32mL,2.31mmol)、ヘキサノイルクロライド(0.16mL,1.16mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え、12時間室温で攪拌した。水で反応を止め、クロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 6:1)で精製し、無色油状物の(2R,3S)
95mg、0.66mmol,86%収率)を得た。
フラバン−3−オール(500mg,0.77mmol)を蒸留して脱水したジクロロメタン30mLに溶かし、氷冷しながらトリエチルアミン(0.32mL,2.31mmol)、ヘキサノイルクロライド(0.16mL,1.16mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え、12時間室温で攪拌した。水で反応を止め、クロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 6:1)で精製し、無色油状物の(2R,3S)
95mg、0.66mmol,86%収率)を得た。
[α]D 25=+8.8(c1.92,CHCl3);
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.43−7.25(20H,m),6.98(1H,br s),6.88(2H,br s),6.25(1H,d,J=2.2Hz),6.23(1H,d,J=2.2Hz),5.35−5.29(1H,m),5.16(2H,s),5.13(2H,s),5.00(4H,s),5.00−4.95(1H,m),2.90(1H,dd,J=5.6,16.8Hz),2.70(1H,dd,J=6.5,16.8Hz),2.20−2.10(2H,m),1.47−1.39(2H,m),1.28−1.05(4H,m),0.83(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)172.8,158.8,157.7,154.8,148.83,148.75,137.1,137.0,136.8,131.0,128.5,128.44,128.37,128.35,127.9,127.8,127.7(x2),127.5,127.3,127.1(x3),119.9,114.6,113.3,101.3,94.3,93.6,78.3,71.14,71.05,69.99,69.8,68.6,34.2,30.9,24.4,24.0,22.2,13.8;
IR(neat,cm−1)3065(m),3032(m),2955(s),2932(s),2870(s),1952(w),1871(w),1809(w),1736(s),1630(s),1593(s),1515(s),1379(m),1265(m),1145(s),1028(m),910(w),850(w),812(m),754(s);
FAB−MS(m/z)722(3.2),771([M+Na]+,5.1),750(13),749([M+H]+,24),748(5.5),723(12),722(12),634(24),633(70),632(100),631(20);
FAB−HRMS 計算値 C49H49O7[M+H]+,749.3478;実測値:749.3480.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.43−7.25(20H,m),6.98(1H,br s),6.88(2H,br s),6.25(1H,d,J=2.2Hz),6.23(1H,d,J=2.2Hz),5.35−5.29(1H,m),5.16(2H,s),5.13(2H,s),5.00(4H,s),5.00−4.95(1H,m),2.90(1H,dd,J=5.6,16.8Hz),2.70(1H,dd,J=6.5,16.8Hz),2.20−2.10(2H,m),1.47−1.39(2H,m),1.28−1.05(4H,m),0.83(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)172.8,158.8,157.7,154.8,148.83,148.75,137.1,137.0,136.8,131.0,128.5,128.44,128.37,128.35,127.9,127.8,127.7(x2),127.5,127.3,127.1(x3),119.9,114.6,113.3,101.3,94.3,93.6,78.3,71.14,71.05,69.99,69.8,68.6,34.2,30.9,24.4,24.0,22.2,13.8;
IR(neat,cm−1)3065(m),3032(m),2955(s),2932(s),2870(s),1952(w),1871(w),1809(w),1736(s),1630(s),1593(s),1515(s),1379(m),1265(m),1145(s),1028(m),910(w),850(w),812(m),754(s);
FAB−MS(m/z)722(3.2),771([M+Na]+,5.1),750(13),749([M+H]+,24),748(5.5),723(12),722(12),634(24),633(70),632(100),631(20);
FAB−HRMS 計算値 C49H49O7[M+H]+,749.3478;実測値:749.3480.
−3−ヘキサノエート(382mg,0.51mmol)をテトラヒドロフラン−メタノール−水(20:1:1,22mL)に溶解し、触媒として20%Pd(OH)2/C(5mg)を加え、水素雰囲気下12時間攪拌しベンジル基を脱保護した。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮し、Cosmosil 75C−18OPNカラムクロマトグラフィー(メタノール−水)で精製し、無色油状物の化合物1{(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−ヘキサノエート}(131mg,0.34mmol,67%)を得た。
[α]D 24=+8.7(c1.06,CH3CO CH3);
1H−NMR(400MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)6.78(1H,d,J=1.7,6.71(1H,d,J=8.3Hz),6.61(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),5.97(1H,d,J=2.2Hz),5.84(1H,d,J=2.2Hz),5.14(1H,ddd,J=5.4,6.8,6.8Hz),4.82(1H,d,J=6.8Hz),2.73(1H,dd,J=5.4,16.4Hz),2.52(1H,dd,J=6.8,16.4Hz),2.12−2.08(2H,m),1.39−1.30(2H,m),1.18−1.00(4H,m),0.74(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)173.3,157.8,157.0,155.9,145.7,145.6,130.5,118.9,115.6,114.3,98.8,96.1,95.0,78.7,69.9,34.6,31.5,25.1,24.6,22.7,14.0;
FAB−MS(m/z)412(8.2),411([M+Na]+,27),410(8.7),391(15),390(17),389([M+H]+,59),388(9.3),274(17),273(71),272(100),271(28);FAB−HRMS 計算値 C21H25O7[M+H]+,389.1600;実測値:389.1568.
1H−NMR(400MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)6.78(1H,d,J=1.7,6.71(1H,d,J=8.3Hz),6.61(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),5.97(1H,d,J=2.2Hz),5.84(1H,d,J=2.2Hz),5.14(1H,ddd,J=5.4,6.8,6.8Hz),4.82(1H,d,J=6.8Hz),2.73(1H,dd,J=5.4,16.4Hz),2.52(1H,dd,J=6.8,16.4Hz),2.12−2.08(2H,m),1.39−1.30(2H,m),1.18−1.00(4H,m),0.74(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)173.3,157.8,157.0,155.9,145.7,145.6,130.5,118.9,115.6,114.3,98.8,96.1,95.0,78.7,69.9,34.6,31.5,25.1,24.6,22.7,14.0;
FAB−MS(m/z)412(8.2),411([M+Na]+,27),410(8.7),391(15),390(17),389([M+H]+,59),388(9.3),274(17),273(71),272(100),271(28);FAB−HRMS 計算値 C21H25O7[M+H]+,389.1600;実測値:389.1568.
製造例4:化合物2{(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−オクタノエート}の製造方法
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例1で得られた(2R,3S)
0.77mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.32mL,2.31mmol)、オクタノイルクロライド(0.20mL,1.16mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 8:1)で精製し、淡黄色油状物の(2R,3S)−3’,4’,
50mmol,65%収率)を得た。
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例1で得られた(2R,3S)
0.77mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.32mL,2.31mmol)、オクタノイルクロライド(0.20mL,1.16mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 8:1)で精製し、淡黄色油状物の(2R,3S)−3’,4’,
50mmol,65%収率)を得た。
[α]D 24=+8.0(c1.64,CHCl3);
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.43−7.28(20H,m),6.98(1H,br s),6.88(2H,br s),6.26(1H,d,J=2.2Hz),6.23(1H,d,J=2.2Hz),5.20−5.35(1H,m),5.13(2H,s),5.10(2H,s),5.00(4H,s),5,00−4.90(1H,m),2.89(1H,dd,J=5.2,16.9Hz),2.70(1H,dd,J=6.6,16.9Hz),2.26(2H,m),1.48−1.41(2H,m),1.28−1.14(8H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz);
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.43−7.28(20H,m),6.98(1H,br s),6.88(2H,br s),6.26(1H,d,J=2.2Hz),6.23(1H,d,J=2.2Hz),5.20−5.35(1H,m),5.13(2H,s),5.10(2H,s),5.00(4H,s),5,00−4.90(1H,m),2.89(1H,dd,J=5.2,16.9Hz),2.70(1H,dd,J=6.6,16.9Hz),2.26(2H,m),1.48−1.41(2H,m),1.28−1.14(8H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)127.9,158.9,157.6,154.9,148.9,148.8,137.2,137.1,136.8,131.1,128.6,128.52,128.45,128.42(x2),128.0,127.9,127.8(x2),127.6,127.4,127.22,127.19,119.9,114.8,113.4,101.4,94.3,93.7,78.3,71.23,71.18,70.1,69.9,68.7,34.3,31.6,28.7(x2),24.8,24.0,22.6,14.0;
IR(neat,cm−1)3065(w),3032(m),2928(s),2859(m),1734(s),1618(s),1593(s),1516(s),1377(s),1265(s),1145(s),1028(s),910(w),852(w),812(w),754(s);
FAB−MS(m/z)800(3.1),799([M+Na]+,6.1),778(15),777([M+H]+,27),776(6.0),633(72),632(100),631(17);
FAB−HRMS 計算値 C51H53O7[M+H]+,777.3791;実測値:777.3787.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.43−7.28(20H,m),6.98(1H,br s),6.88(2H,br s),6.26(1H,d,J=2.2Hz),6.23(1H,d,J=2.2Hz),5.20−5.35(1H,m),5.13(2H,s),5.10(2H,s),5.00(4H,s),5,00−4.90(1H,m),2.89(1H,dd,J=5.2,16.9Hz),2.70(1H,dd,J=6.6,16.9Hz),2.26(2H,m),1.48−1.41(2H,m),1.28−1.14(8H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz);
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.43−7.28(20H,m),6.98(1H,br s),6.88(2H,br s),6.26(1H,d,J=2.2Hz),6.23(1H,d,J=2.2Hz),5.20−5.35(1H,m),5.13(2H,s),5.10(2H,s),5.00(4H,s),5,00−4.90(1H,m),2.89(1H,dd,J=5.2,16.9Hz),2.70(1H,dd,J=6.6,16.9Hz),2.26(2H,m),1.48−1.41(2H,m),1.28−1.14(8H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)127.9,158.9,157.6,154.9,148.9,148.8,137.2,137.1,136.8,131.1,128.6,128.52,128.45,128.42(x2),128.0,127.9,127.8(x2),127.6,127.4,127.22,127.19,119.9,114.8,113.4,101.4,94.3,93.7,78.3,71.23,71.18,70.1,69.9,68.7,34.3,31.6,28.7(x2),24.8,24.0,22.6,14.0;
IR(neat,cm−1)3065(w),3032(m),2928(s),2859(m),1734(s),1618(s),1593(s),1516(s),1377(s),1265(s),1145(s),1028(s),910(w),852(w),812(w),754(s);
FAB−MS(m/z)800(3.1),799([M+Na]+,6.1),778(15),777([M+H]+,27),776(6.0),633(72),632(100),631(17);
FAB−HRMS 計算値 C51H53O7[M+H]+,777.3791;実測値:777.3787.
ラバン−3−オクタノエート(218mg,0.28mmol)のテトラヒドロフラン−メタノール−水(20:1:1,22mL)溶液に、20%Pd(OH)2/C(5mg)を加え、水素雰囲気下12時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Cosmosil 75C−18OPNカラムクロマトグラフィー(メタノール−水)で精製し、無色油状物の化合物2{(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−オクタノエート}(111mg,0.27mmol,96%)を得た。
[α]D 25=+7.9(c0.34,CH3CO CH3);
1H−NMR(400MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)6.83(1H,d,J=1.7Hz),6.76(1H,d,J=8.3Hz),6.65(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.01(1H,d,J=2.2Hz),5.89(1H,d,J=2.2Hz),5.19(1H,ddd,J=5.4,6.6,6.8Hz),4.87(1H,d,J=6.6Hz),2.77(1H,dd,J=5.4,16.4Hz),2.56(1H,dd,J=6.8,16.4Hz),2.20−2.12(2H,m),1.45−1.38(2H,m),1.30−1.10(8H,m),0.82(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)173.5,158.0,157.2,156.1,145.9,145.8,130.7,119.0,115.8,114.5,98.9,96.3,95.2,78.8,70.1,34.8,32.3,30.6−29.4(Cx2),25.6,24.7,23.2,14.3;
FAB−MS(m/z)440(10),439([M+Na]+,28),438(6.7),418(11),417([M+H]+,31),275(14),274(57),273(100),272(27);
FAB−HRMS 計算値 C23H28O7[M+Na]+,439.1733;実測値:439.1747
1H−NMR(400MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)6.83(1H,d,J=1.7Hz),6.76(1H,d,J=8.3Hz),6.65(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.01(1H,d,J=2.2Hz),5.89(1H,d,J=2.2Hz),5.19(1H,ddd,J=5.4,6.6,6.8Hz),4.87(1H,d,J=6.6Hz),2.77(1H,dd,J=5.4,16.4Hz),2.56(1H,dd,J=6.8,16.4Hz),2.20−2.12(2H,m),1.45−1.38(2H,m),1.30−1.10(8H,m),0.82(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)173.5,158.0,157.2,156.1,145.9,145.8,130.7,119.0,115.8,114.5,98.9,96.3,95.2,78.8,70.1,34.8,32.3,30.6−29.4(Cx2),25.6,24.7,23.2,14.3;
FAB−MS(m/z)440(10),439([M+Na]+,28),438(6.7),418(11),417([M+H]+,31),275(14),274(57),273(100),272(27);
FAB−HRMS 計算値 C23H28O7[M+Na]+,439.1733;実測値:439.1747
製造例5:化合物3{(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−ドデカノエート}の製造方法
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例1で得られた(2R,3S
.77mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.32mL,2.31mmol)、ドデカノイルクロライド(0.24mL,1.16mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 8:1)で精製し、淡黄色油状物の(2R,3S)−3’,4’,5
mol,76%収率)を得た。
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例1で得られた(2R,3S
.77mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.32mL,2.31mmol)、ドデカノイルクロライド(0.24mL,1.16mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 8:1)で精製し、淡黄色油状物の(2R,3S)−3’,4’,5
mol,76%収率)を得た。
[α]D 23=+8.5(c1.32,CHCl3);
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.43−7.25(20H,m),6.98(1H,br s),6.88(2H,br s),6.26(1H,d,J=2.2Hz),6.24(1H,d,J=2.2Hz),5.32(1H,ddd,J=5.3,6.6,9.5Hz),5.13(2H,s),5.10(2H,s),4.99(4H,s),4.98(1H,d,J=9.5Hz),2.90(1H,dd,J=5.3,16.8Hz),2.70(1H,dd,J=6.6,16.8Hz),2.22−2.09(2H,m),11.48−1.41(2H,m),1.28−1.10(12H,m),0.86(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)172.9,158.9,157.6,154.8,148.9,148.8,137.2,137.0,136.8,131.0,128.6,128.49,128.43,128.40(x2),128.0,127.9,127.7,127.5,127.4,127.19(x2),127.17,119.9,114.7,113.3,101.4,94.3,93.7,78.3,71.21,71,15,70.1,69.9,68.7,34.3,31.8,29.3,29.24,29.21,28.9,24.8,24.0,22.6,14.1;
IR(neat,cm−1)3065(w),3032(w),2926(s),2855(s),1950(w),1871(w),1811(w),1734(s),1620(s),1593(s),1498(s),1379(s),1265(s),1180(s),1147(s),1028(s),910(w),850(w),812(m),754(m);
FAB−MS(m/z)828(5.6),827([M+Na]+,7.7),807(5.5),806(17),805([M+H]+,29),804(6.9),634(22),633(69),632(100),631(22);
FAB−HRMS 計算値 C53H57O7[M+H]+,805.4104;実測値:805.4135.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.43−7.25(20H,m),6.98(1H,br s),6.88(2H,br s),6.26(1H,d,J=2.2Hz),6.24(1H,d,J=2.2Hz),5.32(1H,ddd,J=5.3,6.6,9.5Hz),5.13(2H,s),5.10(2H,s),4.99(4H,s),4.98(1H,d,J=9.5Hz),2.90(1H,dd,J=5.3,16.8Hz),2.70(1H,dd,J=6.6,16.8Hz),2.22−2.09(2H,m),11.48−1.41(2H,m),1.28−1.10(12H,m),0.86(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)172.9,158.9,157.6,154.8,148.9,148.8,137.2,137.0,136.8,131.0,128.6,128.49,128.43,128.40(x2),128.0,127.9,127.7,127.5,127.4,127.19(x2),127.17,119.9,114.7,113.3,101.4,94.3,93.7,78.3,71.21,71,15,70.1,69.9,68.7,34.3,31.8,29.3,29.24,29.21,28.9,24.8,24.0,22.6,14.1;
IR(neat,cm−1)3065(w),3032(w),2926(s),2855(s),1950(w),1871(w),1811(w),1734(s),1620(s),1593(s),1498(s),1379(s),1265(s),1180(s),1147(s),1028(s),910(w),850(w),812(m),754(m);
FAB−MS(m/z)828(5.6),827([M+Na]+,7.7),807(5.5),806(17),805([M+H]+,29),804(6.9),634(22),633(69),632(100),631(22);
FAB−HRMS 計算値 C53H57O7[M+H]+,805.4104;実測値:805.4135.
ラバン−3−ドデカノエート(400mg,0.50mmol)のテトラヒドロフラン−メタノール−水(20:1:1,22mL)溶液に、20%Pd(OH)2/C(5mg)を加え、水素雰囲気下12時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Cosmosil 75C−18OPNカラムクロマトグラフィー(メタノール−水)で精製し、無色油状物の化合物3{(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−ドデカノエート}(190mg,0.43mmol,86%)を得た。
[α]D 25=+6.5(c0.34, CH3CO CH3);
1H−NMR(400MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)6.83(1H,d,J=1.7Hz),6.76(1H,d,J=8.3Hz),6.66(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.01(1H,d,J=2.2Hz),5.89(1H,d,J=2.2Hz),5.19(1H,ddd,J=5.3,6.8,6.8Hz),4.87(1H,d,J=6.8Hz),2.77(1H,dd,J=5.3,16.3Hz),2.56(1H,dd,J=6.8,16.3Hz),2.18−2.14(2H,m),1.45−1.35(2H,m),1.25−1.10(12H,m),0.82(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)173.3,157.8,157.1,155.9,145.71,145.66,130.56,118.8,115.6,114.3,98.8,96.1,95.0,78.7,69.9,34.6,32.3,30.4−29.2(Cx4),25.4,24.5,23.1,14.2;
FAB−MS(m/z)468(11),467([M+Na]+,29),466(6.7),446(8.8),445([M+H]+,21),275(16),274(59),273(100),272(30);
FAB−HRMS 計算値 C25H33O7[M+H]+,445.2226;実測値:445.2213.
1H−NMR(400MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)6.83(1H,d,J=1.7Hz),6.76(1H,d,J=8.3Hz),6.66(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.01(1H,d,J=2.2Hz),5.89(1H,d,J=2.2Hz),5.19(1H,ddd,J=5.3,6.8,6.8Hz),4.87(1H,d,J=6.8Hz),2.77(1H,dd,J=5.3,16.3Hz),2.56(1H,dd,J=6.8,16.3Hz),2.18−2.14(2H,m),1.45−1.35(2H,m),1.25−1.10(12H,m),0.82(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)173.3,157.8,157.1,155.9,145.71,145.66,130.56,118.8,115.6,114.3,98.8,96.1,95.0,78.7,69.9,34.6,32.3,30.4−29.2(Cx4),25.4,24.5,23.1,14.2;
FAB−MS(m/z)468(11),467([M+Na]+,29),466(6.7),446(8.8),445([M+H]+,21),275(16),274(59),273(100),272(30);
FAB−HRMS 計算値 C25H33O7[M+H]+,445.2226;実測値:445.2213.
製造例6:化合物4{(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−ラウロエート}の製造方法
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例1で得られた(2R,3S
,1.14mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.32mL,2.28mmol)、ラウロイルクロライド(0.39mL,1.70mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 6:1)で精製し、白色粉末の(2R,3S)−3’,4’,
mol,76%収率)を得た。
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例1で得られた(2R,3S
,1.14mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.32mL,2.28mmol)、ラウロイルクロライド(0.39mL,1.70mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 6:1)で精製し、白色粉末の(2R,3S)−3’,4’,
mol,76%収率)を得た。
[α]D 25=+8.7(c2.78,CHCl3);
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.42−7.24(20H,m),6.98(1H,s),6.87(2H,s),6.25(1H,br s),6.24(1H,br s),5.32(1H,dt,J=5.1,6.8Hz),5.12(2H,s),5.09(2H,s),4.98(4H,s),4.97(1H,d,J=6.8Hz),2.90(1H,dd,J=5.1,16.9Hz),2.70(1H,dd,J=6.8,16.9Hz),2.21−2.10(2H,m),1.47−1.10(21H,m);13C−NMR(100MHz,CDCl3)172.9,158.9,157.7,154.9,148.93,148.88,137.2,137.1,136.7,131.1,128.6,128.53,128.49,128.46,128.0,127.9,127.8(x2),127.6,127.4,127.23,127.22,120.0,114.8,113.4,101.5,94.4,93.7,78.3,71.24,71.18,70.1,69.9,68.7,60.4,34.3,31.9,29.7,29.6,29.5,29.4,29.3,29.0,24.8,22.7,14.2,14.1;
IR(neat,cm−1)3065(w),3032(m),2926(s),2855(s),2361(w),1950(w),1869(w),1809(w),1736(s),1680(s),1593(s),1514(s),1454(s),1377(s),1263(s),1219(s),1180(s),1147(s),1028(s),910(w),851(w),810(m),735(s);
FAB−MS(m/z)856(4.6),855([M+Na]+,6.0),835(6,5),834(17),833([M+H]+,29),832(7.1),831(8.8),634(24),633(69),632(100),631(21);
FAB−HRMS 計算値 C55H61O7[M+H]+,実測値;found:833.4401.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.42−7.24(20H,m),6.98(1H,s),6.87(2H,s),6.25(1H,br s),6.24(1H,br s),5.32(1H,dt,J=5.1,6.8Hz),5.12(2H,s),5.09(2H,s),4.98(4H,s),4.97(1H,d,J=6.8Hz),2.90(1H,dd,J=5.1,16.9Hz),2.70(1H,dd,J=6.8,16.9Hz),2.21−2.10(2H,m),1.47−1.10(21H,m);13C−NMR(100MHz,CDCl3)172.9,158.9,157.7,154.9,148.93,148.88,137.2,137.1,136.7,131.1,128.6,128.53,128.49,128.46,128.0,127.9,127.8(x2),127.6,127.4,127.23,127.22,120.0,114.8,113.4,101.5,94.4,93.7,78.3,71.24,71.18,70.1,69.9,68.7,60.4,34.3,31.9,29.7,29.6,29.5,29.4,29.3,29.0,24.8,22.7,14.2,14.1;
IR(neat,cm−1)3065(w),3032(m),2926(s),2855(s),2361(w),1950(w),1869(w),1809(w),1736(s),1680(s),1593(s),1514(s),1454(s),1377(s),1263(s),1219(s),1180(s),1147(s),1028(s),910(w),851(w),810(m),735(s);
FAB−MS(m/z)856(4.6),855([M+Na]+,6.0),835(6,5),834(17),833([M+H]+,29),832(7.1),831(8.8),634(24),633(69),632(100),631(21);
FAB−HRMS 計算値 C55H61O7[M+H]+,実測値;found:833.4401.
ラバン−3−ラウロエート(91mg,0.11mmol)のテトラヒドロフラン−メタノール−水(20:1:1,11mL)溶液に、20%Pd(OH)2/C(5mg)を加え、水素雰囲気下12時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Cosmosil 75C−18OPNカラムクロマトグラフィー(メタノール−水)で精製し、無色アモルファスの化合物4{(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−ラウロエート}(34mg,0.072mmol,65%)を得た。
[α]D 23=+3.5(c0.68,EtOH);
1H−NMR(400MHz,CD3OD)6.78(1H,d,J=2.0Hz),6.72(1H,d,J=8.3Hz),6.67(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),5.94(1H,d,J=2.4Hz),5.88(1H,d,J=2.4Hz),5.19(1H,ddd,J=5.4,6.8,7.1Hz),4.85(1H,d,J=6.8Hz),2.80(1H,dd,J=5.4,16.4Hz),2.59(1H,dd,J=7.1,16.4Hz),2.19(2H,m),1.48−1.39(2H,m),1.35−1.13(6H,m),0.88(3H,t,J=7.1Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)174.7,158.1,157.6,156.6,146.4,146.3,131.1,119.5,116.1,114.8,96.7,96.5,95.5,79.6,70.9,35.2,33.1,30.7(x2),30.51,30.48,30.3,30.0,26.0,25.1,23.7,14.5;
FAB−MS(m/z)496(3.4),495([M+Na]+,9.9),474(3.8),473([M+H]+,11),392(7.9),391(27),330(27),329(100);
FAB−HRMS 計算値 C27H37O7[M+H]+,473.2539;実測値:473.2571.
1H−NMR(400MHz,CD3OD)6.78(1H,d,J=2.0Hz),6.72(1H,d,J=8.3Hz),6.67(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),5.94(1H,d,J=2.4Hz),5.88(1H,d,J=2.4Hz),5.19(1H,ddd,J=5.4,6.8,7.1Hz),4.85(1H,d,J=6.8Hz),2.80(1H,dd,J=5.4,16.4Hz),2.59(1H,dd,J=7.1,16.4Hz),2.19(2H,m),1.48−1.39(2H,m),1.35−1.13(6H,m),0.88(3H,t,J=7.1Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)174.7,158.1,157.6,156.6,146.4,146.3,131.1,119.5,116.1,114.8,96.7,96.5,95.5,79.6,70.9,35.2,33.1,30.7(x2),30.51,30.48,30.3,30.0,26.0,25.1,23.7,14.5;
FAB−MS(m/z)496(3.4),495([M+Na]+,9.9),474(3.8),473([M+H]+,11),392(7.9),391(27),330(27),329(100);
FAB−HRMS 計算値 C27H37O7[M+H]+,473.2539;実測値:473.2571.
製造例7:化合物5{(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−ミリストエート}の製造方法
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例1で得られた(2R,3S
.36mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.57mL,4.08mmol)、ミリストイルクロライド(0.56mL,2.04mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 8:1)で精製し、白色粉末の(2R,3S)−3’,4’,5,7−
l,72%収率)を得た。
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例1で得られた(2R,3S
.36mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.57mL,4.08mmol)、ミリストイルクロライド(0.56mL,2.04mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 8:1)で精製し、白色粉末の(2R,3S)−3’,4’,5,7−
l,72%収率)を得た。
[α]D 23=+8.6(c0.72,CHCl3);
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.43−7.24(20H,m),6.97(1H,br s),6.88(1H,br s),6.25(1H,d,J=2.2Hz),6.23(1H,d,J=2.2Hz),5.31(1H,ddd,J=5.3,6.6,6.8Hz),5.13(2H,s),5.10(2H,s),5.00(4H,s),4.97(1H,d,J=6.6Hz),2.89(1H,dd,J=5.3,16.8Hz),2.70(1H,dd,J=6.8,16.8Hz),2.22−2.09(2H,m),1.47−1.42(2H,m),1.35−1.10(20H,m),0.87(3H,t,J=6.8Hz);13C−NMR(100MHz,CDCl3)172.9,158.9,157.6,154.8,148.9,148.8,137.2,137.0,136.8,131.0,128.6,128.5,128.44,128.40,128.0,127.9,127.7(x2),127.5,127.4(x2),127.20,127.17,119.9,114.7,113.4,101.4,94.3,93.7,78.3,71.22,71.15,70.1,69.9,68.7,34.3,31.9(x2),29.7,29.6(x2),29.4,29.3,29.2,28.9,24.8,24.0,22.7,14.1;
IR(neat,cm−1)3065(w),3032(w),2926(s),2855(s),1736(s),1620(s),1593(s),1376(m),1265(m),1146(s),1028(m),910(w),850(w),810(w),735(m);
FAB−MS(m/z)884([M+Na]+,8.1),883(13.1),862(16),861([M+H]+,28),860(7.6),634(25),633(69),632(100),631(20);
FAB−HRMS 計算値 C57H65O7[M+H]+,861.4730;実測値:861.4737.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.43−7.24(20H,m),6.97(1H,br s),6.88(1H,br s),6.25(1H,d,J=2.2Hz),6.23(1H,d,J=2.2Hz),5.31(1H,ddd,J=5.3,6.6,6.8Hz),5.13(2H,s),5.10(2H,s),5.00(4H,s),4.97(1H,d,J=6.6Hz),2.89(1H,dd,J=5.3,16.8Hz),2.70(1H,dd,J=6.8,16.8Hz),2.22−2.09(2H,m),1.47−1.42(2H,m),1.35−1.10(20H,m),0.87(3H,t,J=6.8Hz);13C−NMR(100MHz,CDCl3)172.9,158.9,157.6,154.8,148.9,148.8,137.2,137.0,136.8,131.0,128.6,128.5,128.44,128.40,128.0,127.9,127.7(x2),127.5,127.4(x2),127.20,127.17,119.9,114.7,113.4,101.4,94.3,93.7,78.3,71.22,71.15,70.1,69.9,68.7,34.3,31.9(x2),29.7,29.6(x2),29.4,29.3,29.2,28.9,24.8,24.0,22.7,14.1;
IR(neat,cm−1)3065(w),3032(w),2926(s),2855(s),1736(s),1620(s),1593(s),1376(m),1265(m),1146(s),1028(m),910(w),850(w),810(w),735(m);
FAB−MS(m/z)884([M+Na]+,8.1),883(13.1),862(16),861([M+H]+,28),860(7.6),634(25),633(69),632(100),631(20);
FAB−HRMS 計算値 C57H65O7[M+H]+,861.4730;実測値:861.4737.
ラバン−3−ミリストエート(500mg,0.58mmol)のテトラヒドロフラン−メタノール−水(20:1:1,22mL)溶液に、20%Pd(OH)2/C(5mg)を加え、水素雰囲気下12時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Cosmosil 75C−18OPNカラムクロマトグラフィー(メタノール−水)で精製し、無色アモルファスの化合物5{(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−ミリストエート}(212mg,0.42mmol,72%)を得た。
[α]D 25=+6.3(c1.46,CH3CO CH3);
1H−NMR(400MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)6.80(1H,d,J=1.7Hz),6.74(1H,d,J=8.3Hz),6.63(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),5.99(1H,d,J=2.2Hz),5.87(1H,d,J=2.2Hz),5.18(1H,ddd,J=5.4,6.4,6.6Hz),4.86(1H,d,J=6.4Hz),2.73(1H,dd,J=5.4,16.4Hz),2.54(1H,dd,J=6.6,16.4Hz),2.19−2.12(2H,m),1.43−1.37(2H,m),1.25−1.15(20H,m)0.79(3H,t,j=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)173.5,157.4,156.8,155.7,145.5,130.4,118.7,115.6,114.2,98.7,96.0,95.0,78.4,69.7,34.5,32.2,30.4−29.2(Cx9),25.2,24.2,22.9,14.1;
FAB−MS(m/z)524(17),523([M+Na]+,34),522(7.4),502(8.7),501([M+H]+,18),275(21),274(72),273(100).171(29);
FAB−HRMS 計算値 C29H41O7[M+H]+,501.2852;f実測値:501.2879.
1H−NMR(400MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)6.80(1H,d,J=1.7Hz),6.74(1H,d,J=8.3Hz),6.63(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),5.99(1H,d,J=2.2Hz),5.87(1H,d,J=2.2Hz),5.18(1H,ddd,J=5.4,6.4,6.6Hz),4.86(1H,d,J=6.4Hz),2.73(1H,dd,J=5.4,16.4Hz),2.54(1H,dd,J=6.6,16.4Hz),2.19−2.12(2H,m),1.43−1.37(2H,m),1.25−1.15(20H,m)0.79(3H,t,j=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)173.5,157.4,156.8,155.7,145.5,130.4,118.7,115.6,114.2,98.7,96.0,95.0,78.4,69.7,34.5,32.2,30.4−29.2(Cx9),25.2,24.2,22.9,14.1;
FAB−MS(m/z)524(17),523([M+Na]+,34),522(7.4),502(8.7),501([M+H]+,18),275(21),274(72),273(100).171(29);
FAB−HRMS 計算値 C29H41O7[M+H]+,501.2852;f実測値:501.2879.
製造例8:化合物6{(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−パルミトエート}の製造方法
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例1で得られた(2R,3S
.07mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.45mL,3.21mmol)、パルミトイルクロライド(0.49mL,1.60mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 8:1)で精製し、白色粉末の(2R,3S)−3’,4’,5,7−
l,72%収率)を得た。
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例1で得られた(2R,3S
.07mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.45mL,3.21mmol)、パルミトイルクロライド(0.49mL,1.60mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 8:1)で精製し、白色粉末の(2R,3S)−3’,4’,5,7−
l,72%収率)を得た。
[α]D 24=+7.4(c0.74,CHCl3);
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.51−7.25(20H,m),6.97(1H,br s),6.88(2H,br s),6.26(1H,d,J=1H,d,J=2.2Hz),6.23(1H,d,J=2.2Hz),5.32(1H,dt,J=5.4,6.8Hz),5.13(2H,s),5.10(2H,s),5.00(4H,s),4.98(1H,d,J=6.8Hz),2.89(1H,dd,J=5.4,16.8Hz),2.70(1H,dd,J=6.8,16.8Hz),2.22−2.09(2H,m),1.48−1.42(2H,m),1.35−1.10(24H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)172.9,158.9,157.6,154.8,148.9,148.8,137.2,137.0,136.8,131.0,128.6,128.5,128.42,128.40,128.0,127.9,127.7(x2),127.5,127.4(x2),127.20,127.18,119.9,114.7,113.3,101.4,94.3,93.7,78.3,71.21,71.15,70.1,69.9,68.7,34.3,31.9,29.3(x3),29.6(x3),29.4,29.3,29.2,28.9,24.8,24.0,22.7,14.1;
IR(neat,cm−1)3065(w),3032(w),2924(s),2853(s),1736(m),1618(m),1593(m),1514(m FAB−MS(m/z)912(7.9),911([M+Na]+,11),891(12),890([M+H]+,19),634(18),633(58),632(75),631(23),321(27),319(100);),1377(m),1265(m),1146(s),1028(m),910(w),850(w)810(w),735(m);
FAB−HRMS 計算値 C59H69O7[M+H]+,889.5043;実測値:889.5082.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.51−7.25(20H,m),6.97(1H,br s),6.88(2H,br s),6.26(1H,d,J=1H,d,J=2.2Hz),6.23(1H,d,J=2.2Hz),5.32(1H,dt,J=5.4,6.8Hz),5.13(2H,s),5.10(2H,s),5.00(4H,s),4.98(1H,d,J=6.8Hz),2.89(1H,dd,J=5.4,16.8Hz),2.70(1H,dd,J=6.8,16.8Hz),2.22−2.09(2H,m),1.48−1.42(2H,m),1.35−1.10(24H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)172.9,158.9,157.6,154.8,148.9,148.8,137.2,137.0,136.8,131.0,128.6,128.5,128.42,128.40,128.0,127.9,127.7(x2),127.5,127.4(x2),127.20,127.18,119.9,114.7,113.3,101.4,94.3,93.7,78.3,71.21,71.15,70.1,69.9,68.7,34.3,31.9,29.3(x3),29.6(x3),29.4,29.3,29.2,28.9,24.8,24.0,22.7,14.1;
IR(neat,cm−1)3065(w),3032(w),2924(s),2853(s),1736(m),1618(m),1593(m),1514(m FAB−MS(m/z)912(7.9),911([M+Na]+,11),891(12),890([M+H]+,19),634(18),633(58),632(75),631(23),321(27),319(100);),1377(m),1265(m),1146(s),1028(m),910(w),850(w)810(w),735(m);
FAB−HRMS 計算値 C59H69O7[M+H]+,889.5043;実測値:889.5082.
ラバン−3−パルミトエート(400mg,0.45mmol)のテトラヒドロフラン−メタノール−水(20:1:1,22mL)溶液に、20%Pd(OH)2/C(5mg)を加え、水素雰囲気下12時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Cosmosil 75C−18OPNカラムクロマトグラフィー(メタノール−水)で精製し、白色粉末の化合物6{(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−パルミトエート}(188mg,0.36mmol,79%)を得た。
[α]D 25=+6.1(c1.14,CH3CO CH3);
1H−NMR(400MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)6.81(1H,d,J=1.7Hz),6.74(1H,d,J=8.3Hz),6.64(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.00(1H,d,J=2.2Hz),5.88(1H,d,J=2.2Hz),5.18(1H,ddd,J=5.4,6.5,6.6Hz),4.86(1H,d,J=6.6Hz),2.75(1H,dd,J=5.4,16.4Hz),2.55(1H,dd,J=6.5,16.4Hz),2.21−2.13(2H,m),1.44−1.37(2H,m),1.30−1.10(24H,m),0.81(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)173.4,157.5,156.9,155.7,145.6,145.5,130.4,118.7,115.6,114.2,98.7,96.1,95.0,78.5,69.8,34.5,32.3,30.4−29.2(Cx10),25.3,24.3,23.0,14.1;
FAB−MS(m/z)552 (10),551([M+Na]+,30),550(6.3),530(3.8),529([M+H]+,11),275(12),274(62),273(100);
FAB−HRMS 計算値 C31H45O7[M+H]+,529.3165;実測値:529.3143.
1H−NMR(400MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)6.81(1H,d,J=1.7Hz),6.74(1H,d,J=8.3Hz),6.64(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.00(1H,d,J=2.2Hz),5.88(1H,d,J=2.2Hz),5.18(1H,ddd,J=5.4,6.5,6.6Hz),4.86(1H,d,J=6.6Hz),2.75(1H,dd,J=5.4,16.4Hz),2.55(1H,dd,J=6.5,16.4Hz),2.21−2.13(2H,m),1.44−1.37(2H,m),1.30−1.10(24H,m),0.81(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)173.4,157.5,156.9,155.7,145.6,145.5,130.4,118.7,115.6,114.2,98.7,96.1,95.0,78.5,69.8,34.5,32.3,30.4−29.2(Cx10),25.3,24.3,23.0,14.1;
FAB−MS(m/z)552 (10),551([M+Na]+,30),550(6.3),530(3.8),529([M+H]+,11),275(12),274(62),273(100);
FAB−HRMS 計算値 C31H45O7[M+H]+,529.3165;実測値:529.3143.
製造例9:化合物7{(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−ステアロエート}の製造方法
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例1で得られた(2R,3S
,0.77mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.32mL,2.31mmol)、ステアロイルクロライド(0.39mL,1.16mmol)、及び,N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 7:1)で精製し、白色粉末の(2R,3S)−3’,4’,
mmol,100%収率)を得た。
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例1で得られた(2R,3S
,0.77mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.32mL,2.31mmol)、ステアロイルクロライド(0.39mL,1.16mmol)、及び,N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 7:1)で精製し、白色粉末の(2R,3S)−3’,4’,
mmol,100%収率)を得た。
[α]D 25=+6.7(c2.70,CHCl3);
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.43−7.25(20H,m),6.97(1H,br s),6.88(2H,br s),6.26(1H,d,J=2.2Hz),6.23(1H,d,J=2.2Hz),5.32(1H,ddd,J=5.4,6.6,6.8Hz),5.13(2H,s),5.10(2H,s),5.00(4H,s),4.98(1H,d,J=6.6Hz),2.89(1H,dd,J=5.4,16.9Hz),2.70(1H,dd,J=6.8,16.9Hz),2.22−2.09(2H,m),1.48−1.42(2H,m),1.30−1.10(28H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz);13C−NMR(100MHz,CDCl3)172.9,158.9,158.6,154.8,148.9,148.8,137.2,137.0,136.8,130.0,128.54,128.48,128.41,128.40(x2),127.94,127.85,127.7(x2),127.5,127.4,127.2(x2),119.9,114.7,113.3,101.3,94.3,93.7,78.3,71.2,71.1,70.0,69.9,68.7,34.2,31.9,29.7(x8),29.4,29.3,29.2,28.9,24.8,24.0,22.7,14.1;
IR(neat,cm−1)3065(w),3032(w),2924(s),2853(s),2363(w),1736(m),1618(m),1593(m),1500(m),1379(m),1265(m),1145(s),1028(m),910(w),850(w),810(w),735(m);
FAB−MS(m/z)941(1.2),940([M+Na]+,1.5),919(4.4),918([M+H]+,7.0),634(22),633(51),632(50),631(23),543(19),542(32),541(62),540(18),321(24),320(100);
FAB−HRMS 計算値 C61H73O7[M+H]+,917.5356;実測値:917.5388.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.43−7.25(20H,m),6.97(1H,br s),6.88(2H,br s),6.26(1H,d,J=2.2Hz),6.23(1H,d,J=2.2Hz),5.32(1H,ddd,J=5.4,6.6,6.8Hz),5.13(2H,s),5.10(2H,s),5.00(4H,s),4.98(1H,d,J=6.6Hz),2.89(1H,dd,J=5.4,16.9Hz),2.70(1H,dd,J=6.8,16.9Hz),2.22−2.09(2H,m),1.48−1.42(2H,m),1.30−1.10(28H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz);13C−NMR(100MHz,CDCl3)172.9,158.9,158.6,154.8,148.9,148.8,137.2,137.0,136.8,130.0,128.54,128.48,128.41,128.40(x2),127.94,127.85,127.7(x2),127.5,127.4,127.2(x2),119.9,114.7,113.3,101.3,94.3,93.7,78.3,71.2,71.1,70.0,69.9,68.7,34.2,31.9,29.7(x8),29.4,29.3,29.2,28.9,24.8,24.0,22.7,14.1;
IR(neat,cm−1)3065(w),3032(w),2924(s),2853(s),2363(w),1736(m),1618(m),1593(m),1500(m),1379(m),1265(m),1145(s),1028(m),910(w),850(w),810(w),735(m);
FAB−MS(m/z)941(1.2),940([M+Na]+,1.5),919(4.4),918([M+H]+,7.0),634(22),633(51),632(50),631(23),543(19),542(32),541(62),540(18),321(24),320(100);
FAB−HRMS 計算値 C61H73O7[M+H]+,917.5356;実測値:917.5388.
ル−フラバン−3−ステアロエート(385mg,0.42mmol)のテトラヒドロフラン−メタノール−水(20:1:1,22mL)溶液に、20%Pd(OH)2/C(5mg)を加え、水素雰囲気下12時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Cosmosil 75C−18OPNカラムクロマトグラフィー(メタノール−水)で精製し、白色粉末の化合物7{(2R,3S)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−ステアロエート}(214mg,0.38mmol,90%)を得た。
[α]D 24=+4.0(c1.18,CH3CO CH3);
1H−NMR(400MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)6.82(1H,d,J=1.7Hz),6.75(1H,d,J=8.3Hz),6.65(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.01(1H,d,J=2.2Hz),5.89(1H,d,J=2.2Hz),5.19(1H,ddd,J=5.3,6.5,6.8Hz),4.87(1H,d,J=6.8Hz),2.76(1H,dd,J=5.3,16.3Hz),2.56(1H,dd,J=6.5,16.3Hz),2.21−2.13(2H,m),1.45−1.38(2H,m),1.30−1.10(28H,m),0.82(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)173.3,157.7,157.0,155.8,145.65,145.61,130.5,118.8,115.6,114.3,98.8,96.1,95.0,78.6,69.8,34.6,32.3,30.4−29.2(Cx12),25.3,24.4,23.1,14.2;
FAB−MS(m/z)580(15),579([M+Na]+,36),578(8.4),558(4.3),557([M+H]+,11),275(15),274(66),273(100).272(41);
FAB−HRMS 計算値 C33H49O7[M+H]+,557.3478;実測値:557.3441.
1H−NMR(400MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)6.82(1H,d,J=1.7Hz),6.75(1H,d,J=8.3Hz),6.65(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.01(1H,d,J=2.2Hz),5.89(1H,d,J=2.2Hz),5.19(1H,ddd,J=5.3,6.5,6.8Hz),4.87(1H,d,J=6.8Hz),2.76(1H,dd,J=5.3,16.3Hz),2.56(1H,dd,J=6.5,16.3Hz),2.21−2.13(2H,m),1.45−1.38(2H,m),1.30−1.10(28H,m),0.82(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)173.3,157.7,157.0,155.8,145.65,145.61,130.5,118.8,115.6,114.3,98.8,96.1,95.0,78.6,69.8,34.6,32.3,30.4−29.2(Cx12),25.3,24.4,23.1,14.2;
FAB−MS(m/z)580(15),579([M+Na]+,36),578(8.4),558(4.3),557([M+H]+,11),275(15),274(66),273(100).272(41);
FAB−HRMS 計算値 C33H49O7[M+H]+,557.3478;実測値:557.3441.
製造例10:化合物8{(2R,3R)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−ラウロエート}の製造方法
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例2で得られた(2R,3R
,1.06mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.30mL,2.12mmol)、ラウロイルクロライド(0.37mL,1.60mmol)、及び,N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 6:1)で精製し、白色粉末の(2R,3R)−3’,4’,
mol,76%収率)を得た。
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例2で得られた(2R,3R
,1.06mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.30mL,2.12mmol)、ラウロイルクロライド(0.37mL,1.60mmol)、及び,N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 6:1)で精製し、白色粉末の(2R,3R)−3’,4’,
mol,76%収率)を得た。
[α]D 23=−19.5(c0.94,CHCl3);
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.47−7.28(20H,m),7.11(1H,d,J=1.7Hz),6.96(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.92(1H,d,J=8.3Hz),6.28(1H,d,J=2.2Hz),6.27(1H,d,J=2.2Hz),5.45−5.41(1H,m),5.17(1H,d,J=12.0Hz),5.15(2H,s),5.14(1H,d,J=12.0Hz),5.02(4H,s),4.99(1H,br s),3.02(1H,dd,J=4.6,18.1Hz),2.95(1H,dd,J=2.0,18.1Hz),2.19−2.07(2H,m),1.45−1.37(2H,m),1.32−1.10(16H,m),0.86(3H,t,J=5.6Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)173.1,158.7,157.9,155.5,148.9,148.7,137.2,136.9,131.1,128.6−127.1(Cx14),119.7,114.7,113.6,100.8,94.6,93.8,77.2,71,4,71.3,70.1,69.9,67.5,34.2,31.9,29.62,29.60,29.4,29.3,29.26,28.98,26.0,24.8,22.7,14.1;
IR(neat,cm−1)3065(m),3034(m),2924(s),2855(s),2361(w),2338(w),1950(w),1871(w),1819(w),1782(s),1618(s),1593(s),1518(s),1454(s),1379(s),1269(s),1217(s),1184(s),1152(s),1115(s),1020(s),945(w),810(m),735(s);
FAB−MS(m/z)856(11),855([M+Na]+,17),834(3.6),833([M+H]+,7.5),633(21),632(28),610(54),609(100);
FAB−HRMS 計算値 C55H61O7[M+H]+,833.4417;実測値:833.4448.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.47−7.28(20H,m),7.11(1H,d,J=1.7Hz),6.96(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.92(1H,d,J=8.3Hz),6.28(1H,d,J=2.2Hz),6.27(1H,d,J=2.2Hz),5.45−5.41(1H,m),5.17(1H,d,J=12.0Hz),5.15(2H,s),5.14(1H,d,J=12.0Hz),5.02(4H,s),4.99(1H,br s),3.02(1H,dd,J=4.6,18.1Hz),2.95(1H,dd,J=2.0,18.1Hz),2.19−2.07(2H,m),1.45−1.37(2H,m),1.32−1.10(16H,m),0.86(3H,t,J=5.6Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)173.1,158.7,157.9,155.5,148.9,148.7,137.2,136.9,131.1,128.6−127.1(Cx14),119.7,114.7,113.6,100.8,94.6,93.8,77.2,71,4,71.3,70.1,69.9,67.5,34.2,31.9,29.62,29.60,29.4,29.3,29.26,28.98,26.0,24.8,22.7,14.1;
IR(neat,cm−1)3065(m),3034(m),2924(s),2855(s),2361(w),2338(w),1950(w),1871(w),1819(w),1782(s),1618(s),1593(s),1518(s),1454(s),1379(s),1269(s),1217(s),1184(s),1152(s),1115(s),1020(s),945(w),810(m),735(s);
FAB−MS(m/z)856(11),855([M+Na]+,17),834(3.6),833([M+H]+,7.5),633(21),632(28),610(54),609(100);
FAB−HRMS 計算値 C55H61O7[M+H]+,833.4417;実測値:833.4448.
ル−フラバン−3−ラウロエート(120mg,0.14mmol)のテトラヒドロフラン−メタノール−水(20:1:1,11mL)溶液に、20%Pd(OH)2/C(5mg)を加え、水素雰囲気下12時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Cosmosil 75C−18OPNカラムクロマトグラフィー(メタノール−水)で精製し、無色アモルファスの化合物8{(2R,3R)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−ラウロエート}(41mg,0.087mmol,62%)を得た。
[α]D 24=−54.0(c0.58,EtOH);
1H−NMR(400MHz,CDCl3)6.91(1H,br s),6.73(2H,br s),5.94(1H,d,J=2.4Hz),5.91(1H,d,J=2.4Hz),5.33−5.32(1H,m),4.93(1H,br s),2.90(1H,dd,J=4.7,17.6Hz),2.78(1H,d,J=17.6Hz),2.19−2.14(2H,m),1.44−1.39(2H,m),1.30−1.09(16H,m),0.88(3H,t,J=6.6Hz);13C−NMR(100MHz,CDCl3)175.0,157.83,157.79,157.1,145.99,145.96,131.3,119.0,115.9,114.9,99.1,96.5,95.8,78.2,69.9,35.2,33.1,30.72,30.70,30.51,30.47,30.3,29.9,26.6,26.0,23.7,14.4;
FAB−MS(m/z)496(5.5),495([M+Na]+,17),494(5.8),474(6.3),473([M+H]+,20),275(13),274(55),273(100),272(22);
FAB−HRMS 計算値 C27H37O7[M+H]+,473.2539;実測値:473.2542.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)6.91(1H,br s),6.73(2H,br s),5.94(1H,d,J=2.4Hz),5.91(1H,d,J=2.4Hz),5.33−5.32(1H,m),4.93(1H,br s),2.90(1H,dd,J=4.7,17.6Hz),2.78(1H,d,J=17.6Hz),2.19−2.14(2H,m),1.44−1.39(2H,m),1.30−1.09(16H,m),0.88(3H,t,J=6.6Hz);13C−NMR(100MHz,CDCl3)175.0,157.83,157.79,157.1,145.99,145.96,131.3,119.0,115.9,114.9,99.1,96.5,95.8,78.2,69.9,35.2,33.1,30.72,30.70,30.51,30.47,30.3,29.9,26.6,26.0,23.7,14.4;
FAB−MS(m/z)496(5.5),495([M+Na]+,17),494(5.8),474(6.3),473([M+H]+,20),275(13),274(55),273(100),272(22);
FAB−HRMS 計算値 C27H37O7[M+H]+,473.2539;実測値:473.2542.
製造例11:化合物9{(2R,3R)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−ミリストエート}の製造方法
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例2で得られた(2R,3R
,0.77mmol)のジクロロメタン溶液(40mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.32mL,2.31mmol)、ミリストイルクロライド(0.31mL,1.16mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 7:1)で精製し、白色粉末の(2R,3R)−3’,4’,
mmol,54%収率)を得た。
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例2で得られた(2R,3R
,0.77mmol)のジクロロメタン溶液(40mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.32mL,2.31mmol)、ミリストイルクロライド(0.31mL,1.16mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 7:1)で精製し、白色粉末の(2R,3R)−3’,4’,
mmol,54%収率)を得た。
[α]D 23=−20.4(c0.72,CHCl3);
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.47−7.30(20H,m),7.11(1H,d,J=1.7Hz),6.96(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.92(1H,d,J=8.3Hz),5.46−5.41(1H,m),5.17(1H,d,J=11.9Hz),5.15(2H,s),5.13(1H,d,J=11.9Hz),5.12(4H,s),4.99(1H,br s),3.02(1H,dd,J=4.6,16.1Hz),2.94(1H,d,J=16.1Hz),2.19−2.05(2H,m),1.42−1.38(2H,m),1.29−1.10(20H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)173.1,158.7,157.9,155.4.148.8,148.7,137.2(x2),136.9,136.8,131.1,128.6,128.5,128.4(x2),128.0,127.9,127.8,127.7,127.5,127.4,127.2,127.1,119.7,114.7,113.6,100.8,94.6,93.8,77.2,71.4,71.2,70.1,69.9,67.5,34.2,31.9,29.7,29.63,29.61(x2),29.4,29.3,29.2,29.0,25.9,24.8,22.7,14,1;
IR(neat,cm−1)2924(s),2853(s),1732(s),1653(s),1558(s),1456(s),1385(s),1339(m),1151(s),1115(s),1078(m),1028(m),902(w),810(w),733(m);
FAB−MS(m/z)885(9.4),884(24),883([M+Na]+,36),862(14),861([M+H]+,29),860(7.9),695(12),694(44),693(100);
FAB−HRMS 計算値 C57H65O7[M+H]+,861.4730;実測値:861.4730.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.47−7.30(20H,m),7.11(1H,d,J=1.7Hz),6.96(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.92(1H,d,J=8.3Hz),5.46−5.41(1H,m),5.17(1H,d,J=11.9Hz),5.15(2H,s),5.13(1H,d,J=11.9Hz),5.12(4H,s),4.99(1H,br s),3.02(1H,dd,J=4.6,16.1Hz),2.94(1H,d,J=16.1Hz),2.19−2.05(2H,m),1.42−1.38(2H,m),1.29−1.10(20H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)173.1,158.7,157.9,155.4.148.8,148.7,137.2(x2),136.9,136.8,131.1,128.6,128.5,128.4(x2),128.0,127.9,127.8,127.7,127.5,127.4,127.2,127.1,119.7,114.7,113.6,100.8,94.6,93.8,77.2,71.4,71.2,70.1,69.9,67.5,34.2,31.9,29.7,29.63,29.61(x2),29.4,29.3,29.2,29.0,25.9,24.8,22.7,14,1;
IR(neat,cm−1)2924(s),2853(s),1732(s),1653(s),1558(s),1456(s),1385(s),1339(m),1151(s),1115(s),1078(m),1028(m),902(w),810(w),733(m);
FAB−MS(m/z)885(9.4),884(24),883([M+Na]+,36),862(14),861([M+H]+,29),860(7.9),695(12),694(44),693(100);
FAB−HRMS 計算値 C57H65O7[M+H]+,861.4730;実測値:861.4730.
ル−フラバン−3−ミリストエート(312mg,0.36mmol)のテトラヒドロフラン−メタノール−水(20:1:1,22mL)溶液に、20%Pd(OH)2/C(5mg)を加え、水素雰囲気下12時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Cosmosil 75C−18OPNカラムクロマトグラフィー(メタノール−水)で精製し、無色アモルファスの化合物9{(2R,3R)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−ミリストエート}(153mg,0.31mmol,85%)を得た。
[α]D 25=−38.3(c0.38,CH3CO CH3);
1H−NMR(400MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)6.94(1H,br s),6.76(2H,br s),6.02(1H,d,J=2.2Hz),5.91(1H,d,J=2.2Hz),5.33(1H,br s),4.96(1H,br s),2.92(1H,dd,J=4.3,17.3Hz),2.73(1H,d,J=17.3Hz),2.13−2.10(2H,m),1.40−1.36(2H,m),1.25−1.08(20H,m),0.82(3H,t,J=6.8Hz);13C−NMR(100MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)173.5,157.4,157.3,156.5,145.3(x2),130.7,118.6,115.3,114.5,98.4,96.2,95.3,77.5,68.9,34.5,32.3,30.4−29.1(Cx8),26.2,25.3,23.0,14.2;
FAB−MS(m/z)524(15),523([M+Na]+,30),522(6.8),502(6.0),501([M+H]+,14),275(28),274(90),273(100),272(43);
FAB−HRMS 計算値 C29H41O7[M+H]+,501.2852;実測値:501.2861.
1H−NMR(400MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)6.94(1H,br s),6.76(2H,br s),6.02(1H,d,J=2.2Hz),5.91(1H,d,J=2.2Hz),5.33(1H,br s),4.96(1H,br s),2.92(1H,dd,J=4.3,17.3Hz),2.73(1H,d,J=17.3Hz),2.13−2.10(2H,m),1.40−1.36(2H,m),1.25−1.08(20H,m),0.82(3H,t,J=6.8Hz);13C−NMR(100MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)173.5,157.4,157.3,156.5,145.3(x2),130.7,118.6,115.3,114.5,98.4,96.2,95.3,77.5,68.9,34.5,32.3,30.4−29.1(Cx8),26.2,25.3,23.0,14.2;
FAB−MS(m/z)524(15),523([M+Na]+,30),522(6.8),502(6.0),501([M+H]+,14),275(28),274(90),273(100),272(43);
FAB−HRMS 計算値 C29H41O7[M+H]+,501.2852;実測値:501.2861.
製造例12:化合物10{(2R,3R)−3’、4’、5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−パルミトエート}の製造方法
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例2で得られた(2R,3R
,0.77mmol)のジクロロメタン溶液(40mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.32mL,2.31mmol)、パルミトイルクロライド(0.35mL,1.16mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 6:1)で精製し、白色粉末の(2R,3R)−3’,4’,
mmol,71%収率)を得た。
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例2で得られた(2R,3R
,0.77mmol)のジクロロメタン溶液(40mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.32mL,2.31mmol)、パルミトイルクロライド(0.35mL,1.16mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 6:1)で精製し、白色粉末の(2R,3R)−3’,4’,
mmol,71%収率)を得た。
[α]D 25=−16.1(c1.34,CHCl3);
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.46−7.27(20H,m),7.12(1H,d,J=1.7Hz),6.95(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.91(1H,d,J=8.3Hz),6.29(1H,d,J=2.2Hz),6.27(1H,d,J=2.2Hz),5.48−5.41(1H,m),5.17(1H,d,J=12.2Hz),5.14(2H,s),5.13(1H,d,J=12.2Hz),5.01(4H,s),4.98(1H,br s),3.01(1H,dd,J=4.4,17.8Hz),2.95(1H,dd,J=2.2,17.8Hz),2.19−2.06(2H,m),1.45−1.37(2H,m),1.35−1.05(24H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)171.1,158.7,157.9,155.4,148.8,148.7,137.2,136.84,136.82,131.1,128.54(x2),128,48,128.39(x2),127.9,127.8,127.74,127.70,127.5,127.3,127.2,127.1,119.6,114.6,113.5,100.8,94.6,93.8,77.1,71.4,71.2,70.0,69.8,67.5,34.2,31.9,29.64(x2),29.60(x2),29.6,29.4,29.3,29.2,28.9,25.9,24.8,22.7,21.0,14.1;
IR(neat,cm−1)3063(w),3034(w),2923(s),2853(s),1948(w),1809(w),1782(s),1618(s),1593(s),1520(s),1379(s),1184(s),1151(s),1028(s),943(w),810(m),733(m);
FAB−MS(m/z)912(12),911([M+Na]+,19),891(15),890([M+H]+,21),889(7.2),634(19),633(59),632(78),631(19),320(22),319(100);
FAB−HRMS 計算値 C59H69O7[M+H]+,889.5043;実測値:889.5089.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.46−7.27(20H,m),7.12(1H,d,J=1.7Hz),6.95(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.91(1H,d,J=8.3Hz),6.29(1H,d,J=2.2Hz),6.27(1H,d,J=2.2Hz),5.48−5.41(1H,m),5.17(1H,d,J=12.2Hz),5.14(2H,s),5.13(1H,d,J=12.2Hz),5.01(4H,s),4.98(1H,br s),3.01(1H,dd,J=4.4,17.8Hz),2.95(1H,dd,J=2.2,17.8Hz),2.19−2.06(2H,m),1.45−1.37(2H,m),1.35−1.05(24H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)171.1,158.7,157.9,155.4,148.8,148.7,137.2,136.84,136.82,131.1,128.54(x2),128,48,128.39(x2),127.9,127.8,127.74,127.70,127.5,127.3,127.2,127.1,119.6,114.6,113.5,100.8,94.6,93.8,77.1,71.4,71.2,70.0,69.8,67.5,34.2,31.9,29.64(x2),29.60(x2),29.6,29.4,29.3,29.2,28.9,25.9,24.8,22.7,21.0,14.1;
IR(neat,cm−1)3063(w),3034(w),2923(s),2853(s),1948(w),1809(w),1782(s),1618(s),1593(s),1520(s),1379(s),1184(s),1151(s),1028(s),943(w),810(m),733(m);
FAB−MS(m/z)912(12),911([M+Na]+,19),891(15),890([M+H]+,21),889(7.2),634(19),633(59),632(78),631(19),320(22),319(100);
FAB−HRMS 計算値 C59H69O7[M+H]+,889.5043;実測値:889.5089.
ラバン−3−パルミトエート(420mg,0.47mmol)のテトラヒドロフラン−メタノール−水(20:1:1,22mL)溶液に、20%Pd(OH)2/C(5mg)を加え、水素雰囲気下12時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理
ー水)で精製し、無色アモルファスの化合物10{(2R,3R)−3’、4’、5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−パルミトエート}(165mg,0.31mmol,66%)を得た。
ー水)で精製し、無色アモルファスの化合物10{(2R,3R)−3’、4’、5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−パルミトエート}(165mg,0.31mmol,66%)を得た。
[α]D 25=−42.0(c1.22,CH3CO CH3);
1H−NMR(400MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)6.94(1H,br s),6.76(2H,br s),6.01(1H,d,J=2.2Hz),5.91(1H,d,J=2.2Hz),5.32−5.31(1H,m),4.95(1H,br s),2.91(1H,dd,J=4.9,17.5Hz),2.72(1H,dd,J=2.0,17.5Hz),2.16−2.10(2H,m),1.41−1.34(2H,m),1.26−1.10(24H,m),0.82(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)173.4,157.4,157.2,156.5,145.3(x2),130.7,118.6,115.3,114.5,98.4,96.2,95.3,77.5,68.9,34.5,32.3,30.4−29.2(Cx10),26.2,25.3,23.0,14.2;
FAB−MS(m/z)552(11),551([M+Na]+,29),550(6.1),530(4.4),529([M+H]+,11),275(15),274(77),273(100),272(44);
FAB−HRMS 計算値 C31H45O7[M+H]+,529.3165;実測値:529.3167.
1H−NMR(400MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)6.94(1H,br s),6.76(2H,br s),6.01(1H,d,J=2.2Hz),5.91(1H,d,J=2.2Hz),5.32−5.31(1H,m),4.95(1H,br s),2.91(1H,dd,J=4.9,17.5Hz),2.72(1H,dd,J=2.0,17.5Hz),2.16−2.10(2H,m),1.41−1.34(2H,m),1.26−1.10(24H,m),0.82(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CD3CO CD3−D2O,10:1)173.4,157.4,157.2,156.5,145.3(x2),130.7,118.6,115.3,114.5,98.4,96.2,95.3,77.5,68.9,34.5,32.3,30.4−29.2(Cx10),26.2,25.3,23.0,14.2;
FAB−MS(m/z)552(11),551([M+Na]+,29),550(6.1),530(4.4),529([M+H]+,11),275(15),274(77),273(100),272(44);
FAB−HRMS 計算値 C31H45O7[M+H]+,529.3165;実測値:529.3167.
製造例13:化合物11{(2R,3R)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−ステアロエート}の製造方法
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例2で得られた(2R,3R
,0.77mmol)のジクロロメタン溶液(40mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.32mL,2.31mmol)、ステアロイルクロライド(0.39mL,1.16mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 6:1)で精製し、白色粉末の(2R,3R)−3’,4’,
mmol,80%収率)を得た。
製造例3に記載の化合物1の合成と同様にして、製造例2で得られた(2R,3R
,0.77mmol)のジクロロメタン溶液(40mL)に、氷冷しながらトリエチルアミン(0.32mL,2.31mmol)、ステアロイルクロライド(0.39mL,1.16mmol)、及び、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加え反応させ、後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル 6:1)で精製し、白色粉末の(2R,3R)−3’,4’,
mmol,80%収率)を得た。
[α]D 24=−19.8(c1.76,CHCl3);
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.46−7.29(20H,m),7.11(1H,d,J=1.7Hz),6.95(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.91(1H,d,J=8.3Hz),6.28(1H,d,J=2.2Hz),6.27(1H,d,J=2.2Hz),5.45−5.41(1H,m),5.17(1H,d,J=11.9Hz),5.14(2H,s),5.12(1H,d,J=11.9Hz),5.00(4H,s),4.98(1H,br s),3.01(1H,dd,J=4.4,17.3Hz),2.94(1H,d,J=4.4,17.3Hz),2.17−2.04(2H,m),1.42−1.39(2H,m),1.35−1.10(28H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)173.1,158.7,157.9,155.4,148.8,148.7,137.2,136.9,136.8,131.1,128.6,128.5,128.4(x3),128.0,127.9,127.8,127.7,127.5,127.4,127.2,127.1,119.6,114.7,113.6,100.8,94.6,93.8,77.1,71.4,71.2,70.1,69.9,67.5,34.2,31.9,29.7−29.6(Cx8),29.4,29.3,29.2,29.0,25.9,24.8,22.7,14.1;
IR(neat,cm−1)3090(w),3065(w),3034(w),2923(s),2853(m),1950(w),1732(s),1620(s),1593(s),1500(s),1379(s),1271(m),1151(s),1115(s),1028(m),947(w),903(w),810(m);
FAB−MS(m/z)941(3.2),940([M+Na]+,5.3),919(12),918([M+H]+,17),917(7.8),633(85),632(100):
FAB−HRMS 計算値 C61H73O7[M+H]+,917.5356;実測値:917.5403.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.46−7.29(20H,m),7.11(1H,d,J=1.7Hz),6.95(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),6.91(1H,d,J=8.3Hz),6.28(1H,d,J=2.2Hz),6.27(1H,d,J=2.2Hz),5.45−5.41(1H,m),5.17(1H,d,J=11.9Hz),5.14(2H,s),5.12(1H,d,J=11.9Hz),5.00(4H,s),4.98(1H,br s),3.01(1H,dd,J=4.4,17.3Hz),2.94(1H,d,J=4.4,17.3Hz),2.17−2.04(2H,m),1.42−1.39(2H,m),1.35−1.10(28H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz);
13C−NMR(100MHz,CDCl3)173.1,158.7,157.9,155.4,148.8,148.7,137.2,136.9,136.8,131.1,128.6,128.5,128.4(x3),128.0,127.9,127.8,127.7,127.5,127.4,127.2,127.1,119.6,114.7,113.6,100.8,94.6,93.8,77.1,71.4,71.2,70.1,69.9,67.5,34.2,31.9,29.7−29.6(Cx8),29.4,29.3,29.2,29.0,25.9,24.8,22.7,14.1;
IR(neat,cm−1)3090(w),3065(w),3034(w),2923(s),2853(m),1950(w),1732(s),1620(s),1593(s),1500(s),1379(s),1271(m),1151(s),1115(s),1028(m),947(w),903(w),810(m);
FAB−MS(m/z)941(3.2),940([M+Na]+,5.3),919(12),918([M+H]+,17),917(7.8),633(85),632(100):
FAB−HRMS 計算値 C61H73O7[M+H]+,917.5356;実測値:917.5403.
ル−フラバン−3−ステアロエート(130mg,0.14mmol)のテトラヒドロフラン−メタノール−水(20:1:1,11mL)溶液に、20%Pd(OH)2/C(5mg)を加え、水素雰囲気下12時間攪拌しベンジル基を脱保護した。後処理後、Cosmosil 75C−18OPNカラムクロマトグラフィー(メタノール−水)で精製し、白色粉末の化合物11{(2R,3R)−3’,4’,5,7−テトラヒドロキシフラバン−3−ステアロエート}(50mg,0.090mmol,64%)を得た。
[α]D 25=−xx(c1.22,CH3CO CH3);
1H−NMR(400MHz,CD3OD)6.92(1H,s),6.74(2H,s),5.94(1H,d,J=2.2Hz),5.91(1H,d,J=2.2Hz),5.33(1H,dd,J=2.0,4.6Hz),4.83(1H,br s),2.91(1H,dd,J=4.6,17.5Hz),2.78(1H,dd,J=2.0,17.5Hz),2.19−2.16(2H,m),1.45−1.38(2H,m),1.33−1.10(28H,m),0.89(3H,t,J=6.8Hz);13C−NMR(100MHz,CD3OD)175.1,157.9,157.8,157.1,146.02,145.99,131.4,119.0,115.9,114.9,99.1,96.5,95.8,78.2,69.9,35.2,33.1,30.8−30.74(Cx7),30.72,30.52,30.46,30.3,29.9,26.6,26.0,23.7,14.4;
FAB−MS(m/z)580(38),579([M+Na]+,100),578(23),558(12),557([M+H]+,29);
FAB−HRMS 計算値 C33H49O7[M+H]+,557.3478;実測値:557.3445.
1H−NMR(400MHz,CD3OD)6.92(1H,s),6.74(2H,s),5.94(1H,d,J=2.2Hz),5.91(1H,d,J=2.2Hz),5.33(1H,dd,J=2.0,4.6Hz),4.83(1H,br s),2.91(1H,dd,J=4.6,17.5Hz),2.78(1H,dd,J=2.0,17.5Hz),2.19−2.16(2H,m),1.45−1.38(2H,m),1.33−1.10(28H,m),0.89(3H,t,J=6.8Hz);13C−NMR(100MHz,CD3OD)175.1,157.9,157.8,157.1,146.02,145.99,131.4,119.0,115.9,114.9,99.1,96.5,95.8,78.2,69.9,35.2,33.1,30.8−30.74(Cx7),30.72,30.52,30.46,30.3,29.9,26.6,26.0,23.7,14.4;
FAB−MS(m/z)580(38),579([M+Na]+,100),578(23),558(12),557([M+H]+,29);
FAB−HRMS 計算値 C33H49O7[M+H]+,557.3478;実測値:557.3445.
試験例1: 3−アシル化カテキン類、及び、3−アシル化エピカテキン類による子宮癌細胞増殖阻害活性試験
製造例3〜13で得られた化合物1〜11、及び、対照化合物として、式(10)に示した3’,4’,5,7位のフェノール性水酸基をアセチル化した化合物12、13(表2参照)を用い、化合物1〜13の癌細胞増殖抑制効果を次の方法を用いて評価した。
製造例3〜13で得られた化合物1〜11、及び、対照化合物として、式(10)に示した3’,4’,5,7位のフェノール性水酸基をアセチル化した化合物12、13(表2参照)を用い、化合物1〜13の癌細胞増殖抑制効果を次の方法を用いて評価した。
(試験方法)
本実験に用いた細胞は、ヒト子宮頸癌細胞(HeLa)である。培地としてはRPMI1640培地(日水製薬(株)製)に、牛胎児血清10%(v/v)を添加したものを用いた。培養は、5%CO2インキュベーターにて37℃で行った。
上記に示した培地に、最終濃度が10μMになるように化合物1〜13を溶解した。ただしこれらの化合物は水に難溶であるため、一度DMSO(ジメチルスルホキシド)に溶解し、そのものを上記の培地に溶かした。なお、培地中の培地内に存在するDMSOの終濃度は、すべての試験区で1%以下になっており、本測定例で用いたヒト子宮頸癌細胞(HeLa)の増殖の抑制にDMSOが関わる可能性は否定できる状態である。本試験のための培養は、96穴マイクロプレートで行った。各ウエルに3.0×105個の細胞を植え込み、1つの試験濃度に対し3ウエルずつ与えた。またポジティブコントロールとして培地に1%のDMSOを含むものを用いた。
化合物を添加後は、5%CO2インキュベーター内、37℃で24時間培養し、各試験区の細胞生存率の判定を行った。生存率の判定は、文献[「Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Surviva 1:Application to Proliferation and Cytotoxicity Assays」、Tim Mosmann,J.Immunol.Methods、65巻、55頁(1983)]に記載されているMTTアッセイ法を用いた。即ち、上記24時間後テトラゾリウム塩MTTを添加し、更に4時間培養した。生細胞による還元を経て生産するホルマザン量を生細胞に比例するとみなし、570nmの光学密度(O.D.)で定量した。
細胞生存率は次の式により算出した。
細胞生存率(%)=試験区のO.D.[570nm]/対照区のO.D.[570nm]
得られた結果を図1に示す。なお図1に示すデータは3ウエルの平均値である。
本実験に用いた細胞は、ヒト子宮頸癌細胞(HeLa)である。培地としてはRPMI1640培地(日水製薬(株)製)に、牛胎児血清10%(v/v)を添加したものを用いた。培養は、5%CO2インキュベーターにて37℃で行った。
上記に示した培地に、最終濃度が10μMになるように化合物1〜13を溶解した。ただしこれらの化合物は水に難溶であるため、一度DMSO(ジメチルスルホキシド)に溶解し、そのものを上記の培地に溶かした。なお、培地中の培地内に存在するDMSOの終濃度は、すべての試験区で1%以下になっており、本測定例で用いたヒト子宮頸癌細胞(HeLa)の増殖の抑制にDMSOが関わる可能性は否定できる状態である。本試験のための培養は、96穴マイクロプレートで行った。各ウエルに3.0×105個の細胞を植え込み、1つの試験濃度に対し3ウエルずつ与えた。またポジティブコントロールとして培地に1%のDMSOを含むものを用いた。
化合物を添加後は、5%CO2インキュベーター内、37℃で24時間培養し、各試験区の細胞生存率の判定を行った。生存率の判定は、文献[「Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Surviva 1:Application to Proliferation and Cytotoxicity Assays」、Tim Mosmann,J.Immunol.Methods、65巻、55頁(1983)]に記載されているMTTアッセイ法を用いた。即ち、上記24時間後テトラゾリウム塩MTTを添加し、更に4時間培養した。生細胞による還元を経て生産するホルマザン量を生細胞に比例するとみなし、570nmの光学密度(O.D.)で定量した。
細胞生存率は次の式により算出した。
細胞生存率(%)=試験区のO.D.[570nm]/対照区のO.D.[570nm]
得られた結果を図1に示す。なお図1に示すデータは3ウエルの平均値である。
3位に導入したアシル基の炭素鎖長が長くなる程、ヒト子宮癌細胞株に対する細胞増殖抑制効果が上昇する傾向が見られた。3−アシル化カテキン類では、炭素鎖長12の化合物4,及び、炭素鎖長14の化合物5で最も増殖抑制効果が強い事が確認された。一方、3−アシル化エピカテキン類でも、やはり炭素鎖長が長くなるにつれてヒト癌細胞株に対する細胞増殖抑制効果が上昇し、炭素鎖長14の化合物9,及び、炭素鎖長16の化合物10が最も強い活性を有することがわかった。また、前記式(5)に示したように、化合物12,13は、3’,4’,5,7位のフェノール性水酸基をアセチル化した化合物であるが、これらは、ヒト癌細胞株に対する細胞増殖抑制効果は見られなかった。
これらの結果から3−アシル化フラバン−3−オール化合物群が、実際にヒト子宮癌細胞株に対する細胞増殖抑制効果を発揮し、子宮癌の抗癌剤として利用し得ることが示され,特に、化合物4、5、9、10では、非常に強い効果が見られることが確認された。
これらの結果から3−アシル化フラバン−3−オール化合物群が、実際にヒト子宮癌細胞株に対する細胞増殖抑制効果を発揮し、子宮癌の抗癌剤として利用し得ることが示され,特に、化合物4、5、9、10では、非常に強い効果が見られることが確認された。
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2005
- 2005-03-07 JP JP2005106687A patent/JP2006249056A/ja active Pending
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009007272A (ja) * | 2007-06-27 | 2009-01-15 | Toyama Prefecture | 3−o−置換−カテキン類誘導体の新規製造方法 |
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