JP2021528384A - 代謝障害および非アルコール性脂肪肝疾患の治療のための活性薬剤およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
Qは、−CH2−または−C(O)−であり、
各R1および各R3は独立して、H、ハロゲン、−ORA、ホスフェート、またはスルフェートであり、
R2は、Hまたは−ORAであり、
各RAは独立して、H、任意に置換されているアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、またはH、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から独立して選択される1、2、3、もしくは4個の置換基で任意に置換されているベンゾイルであり、
mは、0、1、2、3、4、または5であり、
nは、1、2、3、または4である。
式中、R1AおよびR1Bの各々は独立して、R1について定義される通りであり、R3A、R3B、およびR3Cの各々は独立して、R3について定義される通りである。
式中、
Qは、−CH2−または−C(O)−であり、
各R1および各R3は独立して、H、ハロゲン、−ORA、ホスフェート、またはスルフェートであり、
R2は、Hまたは−ORAであり、
各RAは独立して、H、任意に置換されているアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、またはH、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から独立して選択される1、2、3、もしくは4個の置換基で任意に置換されているベンゾイルであり、
mは、0、1、2、3、4、または5であり、
nは、0、1、2、3、または4である。
式中、R1AおよびR1Bの各々は独立して、R1について定義される通りであり、R3A、R3B、およびR3Cの各々は独立して、R3について定義される通りである。
nは、1、2、3、または4であり、
mは、1、2、3、または4であり、
各R1は独立して、H、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
各R2は独立して、H、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
脂肪酸を含む各基は独立して、脂肪酸アシルで置換されている1、2、3、または4個のヒドロキシルを有する単糖であり、
但し、少なくとも1つのR1または少なくとも1つのR2が、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする。
「活性薬剤」という用語は、本明細書で使用される場合、アシル化活性薬剤、カテキンポリフェノール、スチルベノイド、ケトン体、プレケトン体、または脂肪酸を指す。
式中、置換基は独立して、−ORA、−OCOO−RA、−NHRB、オキソ、ハロゲン、任意に置換されているC1−20アルキル、任意に置換されているC2−20アルケニル、任意に置換されているチオアルキル、任意に置換されているアルキルスルホニル、任意に置換されているアルキルスルフェニル、任意に置換されているアルキルスルフィニル、任意に置換されているチオアリール、任意に置換されているアリールチオアルキル、任意に置換されているチオアルケニル、ジアルキルアミノ、スルフェート、ホスフェート、アスコルビン酸、任意に置換されているヘテロシクリル、ニトロ、アミノ酸、アミノ酸のC1−6エステル、任意にアシル化されている単糖、および任意にアシル化されている糖酸からなる群から選択され、各RAは独立して、H、任意に置換されているアルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、またはH、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪酸を含む、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意に置換されているアルコキシ、および任意に置換されているアルキルからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で任意で置換されているベンゾイルであり、RBは独立して、Hまたは任意に置換されているアルキルであり、
式(A)中の炭素2および炭素3を連結する炭素−炭素結合は、単結合または二重結合であり、
多量体は、合計2または3個の式(A)のコアを含み、各コアは独立して、上に記載されるように独立して置換されており、
コア(A)中の2個の隣接中心は、基−(O)q−L1−L2−でさらに置換されてもよく、式中、qは、0または1であり、L1は、任意に置換されているアルキレン、任意に置換されているアルケニレン、または任意に置換されているヘテロシクリレンであり、L2は、共有結合、任意に置換されているヘテロシクリレン、または任意に置換されているシクロアルキレンであり、
但し、5位、6位、7位、および8位のうち少なくとも1つは、−ORAであり、式中、RAは、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、またはH、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体またはプレケトン体を含む基、任意に置換されているアルコキシ、および任意に置換されているアルキルからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で任意に置換されているベンゾイルであることを条件とし、
置換化合物は、少なくとも1つの脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基を含むことを条件とする。
式中、
Qは、−CH2−または−C(O)−であり、
各R1および各R3は独立して、H、ハロゲン、−ORA、ホスフェート、またはスルフェートであり、
R2は、Hまたは−ORAであり、
各RAは独立して、H、任意に置換されているアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、またはH、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から独立して選択される1、2、3、もしくは4個の置換基で任意に置換されているベンゾイルであり、
nおよびmの各々は独立して、0、1、2、3、または4である。
またはその塩を表し、
式中、各RAは独立して、H、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、各RBは独立して、H、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、但し、少なくとも1つのRAおよび/または少なくとも1つのRBは、存在する場合、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする。
式中、
R2、R3、およびR4の各々は独立して、Hまたは−ORAであり、
R6は、Hまたは−(CO)−R5Bであり、
R1Aは、Hまたは−ORAであり、R5Aは、−OHまたは−ORBであるか、あるいはR1AおよびR5Aは組み合わされて、−O−を形成し、
R1Bは、Hまたは−ORAであり、R5Bは、不在であるか、−OH、または−ORBであるか、あるいはR1BおよびR5Bは組み合わされて、−O−を形成し、
各RAは独立して、H、O保護基、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
各RBは独立して、H、O保護基、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
但し、少なくとも1つのRAおよび/または少なくとも1つのRBは、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする。
式中、
nは、1、2、または3であり、
各R1は独立して、H、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
R2は、H、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
但し、化合物は、少なくとも1つの脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基を含むことを条件とする。
アシル化ヒドロキシ安息香酸の非限定的な例としては、1、2、または3個のフェノール性ヒドロキシルが、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基で独立して置換されている没食子酸が挙げられる。
R1は、H、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
R2は、H、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
各R3は独立して、H、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であるか、あるいは両方のR3基は組み合わされて、以下を形成する。
式中、
各R1は独立して、H、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
R2は、H、アルキル、または脂肪酸を含む基であり、
但し、化合物は、少なくとも1つの脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基を含むことを条件とする。
R1は、ヒドロキシルであり、
R2およびR3の各々は独立して、Hまたはヒドロキシであり、
R4は、Hまたはアルキルであり、
R5は、ヒドロキシル、−NH−CH(RA)−COOH、またはアミノスルホン酸であり、
RAは、存在する場合、タンパクを構成するアミノ酸の側鎖である。
胆汁酸の非限定的な例には、
胆汁酸がアシル化される場合、胆汁酸中のヒドロキシル基のうちの1個以上は独立して、脂肪酸アシルを含む基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されている。
Qは、−CH2−または−C(O)−であり、
各R1および各R3は独立して、H、ハロゲン、−ORA、ホスフェート、またはスルフェートであり、
R2は、Hまたは−ORAであり、
各RAは独立して、H、任意に置換されているアルキル、単糖、糖酸、またはH、ヒドロキシ、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で任意に置換されているベンゾイルであり、
mは、1、2、3、4、または5であり、
nは、1、2、3、または4である。
好ましくは、nおよびmの各々は独立して、1、2、3、または4である。カテキンポリフェノールの非限定的な例としては、没食子酸エピガロカテキンが挙げられる。カテキンポリフェノールがアシル化される場合、カテキンポリフェノール中のヒドロキシル基のうちの1個以上は独立して、脂肪酸を含む基またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されている。
R2、R3、およびR4の各々は独立して、Hまたは−ORAであり、
R6は、Hまたは−(CO)−R5Bであり、
R1Aは、Hまたは−ORAであり、R5Aは、−OHまたは−ORAであり、あるいはR1AおよびR5Aは組み合わされて、−O−を形成し、
R1Bは、Hまたは−ORAであり、R5Bは、不在であるか、−OH、または−ORAであるか、あるいはR1BおよびR5Bは組み合わされて、−O−を形成し、
各RAは独立して、HまたはO保護基である。
エラグ酸またはその類似体が、アシル化エラグ酸またはアシル化エラグ酸類似体中に存在する場合、エラグ酸またはその類似体中の1個〜すべてのヒドロキシルは、脂肪酸を含む基で置換されている。「エラグ酸類似体」という用語は、エラグ酸ではない、上記の構造の化合物および基を指す。「エラグ酸」という用語は、以下の2つの化合物、
式中、
nは、1、2、または3であり、
各R1は独立して、Hまたはアルキルであり、
R2は、Hまたはアルキルである。
ヒドロキシ安息香酸の非限定的な例としては、没食子酸が挙げられる。
本明細書に開示されるアシル化活性薬剤は、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸類似体、アシル化ケトン体もしくはプレケトン体、アシル化スチルベノイド、アシル化S−アデノシル−L−メチオニン、アシル化アミノ酸、アシル化胆汁酸、アシル化メサラミン、アシル化メトホルミン、アシル化ヒドロキシ安息香酸、アシル化シキミ酸、アシル化ビタミン、またはアシル化糖である。
Lは、不在であるか、カルバメートリンカー、またはカーボネートリンカーであり、
基Aは、脂肪酸アシル、ケトン体、プレケトン体、単糖、糖酸、またはグルコシノレートであり(例えば、基Aは、脂肪酸アシル、ケトン体、プレケトン体、単糖、または糖酸である)、
各Rは独立して、アシル(例えば、脂肪酸アシル)で任意に置換されているヒドロキシル基を任意に有するケトン体、アシル(例えば、脂肪酸アシル)で任意に置換されているヒドロキシル基を任意に有するプレケトン体、アシル(例えば、脂肪酸アシル)で任意に置換されているヒドロキシル基を任意に有するアミノ酸代謝物アシル、またはアシルであり、
mは、0から、基A中の利用可能なヒドロキシル基の総数(例えば、1、2、3、4、または5)までの整数であり、
但し、
基Aが非グリコシドアルコール酸素原子上に価数を有する場合には、Lは、カーボネートリンカーまたはカルバメートリンカーであり、
基Aがカルボニル炭素原子上に価数を有する場合には、Lは不在であることを条件とする。
式中、
Rは、H、−CH3、または−CH2ORFAであり、
各RFAは独立して、Hまたは脂肪酸アシル(例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル)であり、
但し、少なくとも1つのRFAは、脂肪酸アシル(例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル)であることを条件とする。
本発明のアシル化カテキンポリフェノールは、式(A)のコアを有する置換化合物、
式中、置換基は独立して、−ORA、−OCOO−RA、−NHRB、オキソ、ハロゲン、任意に置換されているC1−20アルキル、任意に置換されているC2−20アルケニル、任意に置換されているチオアルキル、任意に置換されているアルキルスルホニル、任意に置換されているアルキルスルフェニル、任意に置換されているアルキルスルフィニル、任意に置換されているチオアリール、任意に置換されているアリールチオアルキル、任意に置換されているチオアルケニル、ジアルキルアミノ、スルフェート、ホスフェート、アスコルビン酸、任意に置換されているヘテロシクリル、ニトロ、アミノ酸、アミノ酸のC1−6エステル、任意にアシル化されている単糖、および任意にアシル化されている糖酸からなる群から選択され、各RAは独立して、H、任意に置換されているアルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはH、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、任意に置換されているアルコキシ、および任意に置換されているアルキルからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で任意で置換されているベンゾイルであり、RBは独立して、Hまたは任意に置換されているアルキルであり、
式(A)中の炭素2および炭素3を連結する炭素−炭素結合は、単結合または二重結合であり、
多量体は、合計2または3個の式(A)のコアを含み、各コアは独立して、上に記載されるように独立して置換されており、
コア(A)中の2個の隣接中心は、基−(O)q−L1−L2−でさらに置換されてもよく、式中、qは、0または1であり、L1は、任意に置換されているアルキレン、任意に置換されているアルケニレン、または任意に置換されているヘテロシクリレンであり、L2は、共有結合、任意に置換されているヘテロシクリレン、または任意に置換されているシクロアルキレンである。
式中、
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合であり、
Qは、−CH2−または−C(O)−であり、
各R1および各R3は独立して、H、ハロゲン、−ORA、ホスフェート、またはスルフェートであり、
R2は、Hまたは−ORAであり、
各RAは独立して、H、任意に置換されているアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、またはH、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から独立して選択される1、2、3、もしくは4個の置換基で任意に置換されているベンゾイルであり、
mは、0、1、2、3、4、または5であり、
nは、0、1、2、3、または4である。
本明細書のアシル化スチルベノイドは、1、2、3、4、または5個のヒドロキシル基が独立して置換基−ORで置き換えられているスチルベノイドであってもよく、各Rは独立して、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、およびケトン体またはプレケトン体を含む基からなる群から選択され、但し、少なくとも1つのRは、脂肪酸を含む基またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基であることを条件とする。スチルベノイドは、アシル化されていない場合、アルコキシ(例えば、メトキシ)およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されているトランス−スチルベンである。スチルベノイドの非限定的な例としては、レスベラトロール、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、4−メトキシレスベラトロール、およびピセアタンノールが挙げられる。スチルベノイドがアシル化される場合、スチルベノイド中のヒドロキシル基のうちの1個または両方は独立して、脂肪酸アシルを含む基またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されている。いくつかの実施形態では、アシル化スチルベノイドは、アシル化レスベラトロールである。さらなる実施形態では、アシル化スチルベノイドは、アシル化ピセアタンノールである。
本発明のアシル化メサラミンは、−NH2、−OH、または−COOHのうちの1つ以上が、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基で置き換えられているメサラミンであってもよく、但し、アシル化メサラミンは、少なくとも1つの脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基を含むことを条件とする。脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基は、グリコシド結合、エステル結合、アミド結合、カーボネートリンカー、またはカルバメートリンカーを介してメサラミンに結合される。いくつかの実施形態では、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基は、グリコシド結合を介してメサラミンに結合される。ある特定の実施形態では、アシル化メサラミンは、ケトン体またはプレケトン体を含む基を含む。さらなる実施形態では、アシル化メサラミンは、脂肪酸(例えば、短鎖脂肪酸アシル(例えば、短鎖脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、もしくはブチリルである)または中鎖脂肪酸アシル(例えば、オクタノイル))を含む基を含む。いくつかの実施形態では、アシル化メサラミンは、式(II)の化合物であり、
R1は、H、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
R2は、H、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
各R3は独立して、H、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であるか、あるいは両方のR3基は組み合わされて、以下を形成する。
R1は、H、アルキル、アシル、または脂肪酸を含む基であり、
R2は、H、アルキル、または脂肪酸を含む基であり、
各R3は独立して、H、アルキル、アシル、または脂肪酸を含む基であるか、あるいは両方のR3基は組み合わされて、以下を形成する。
アシル化エラグ酸は、アシル(例えば、脂肪酸アシル)で置換されている1つ以上のヒドロキシルを有するエラグ酸コアを含む。アシル化エラグ酸類似体は、アシル(例えば、脂肪酸アシル)で置換されている1つ以上のヒドロキシルを有するエラグ酸類似体コアを含む。
式中、各RAは独立して、H、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、各RBは独立して、H、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、但し、少なくとも1つのRAおよび/または少なくとも1つのRBは、存在する場合、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする。
式中、
R2、R3、およびR4の各々は独立して、Hまたは−ORAであり、
R6は、Hまたは−(CO)−R5Bであり、
R1Aは、Hまたは−ORAであり、R5Aは、−OHまたは−ORBであるか、あるいはR1AおよびR5Aは組み合わされて、−O−を形成し、
R1Bは、Hまたは−ORAであり、R5Bは、不在であるか、−OH、または−ORBであるか、あるいはR1BおよびR5Bは組み合わされて、−O−を形成し、
各RAは独立して、H、O保護基、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
各RBは独立して、H、O保護基、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
但し、少なくとも1つのRAおよび/または少なくとも1つのRBは、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする。
アシル化活性薬剤は、例えば、以下の構造のアシル化ヒドロキシ安息香酸、
式中、
nは、1、2、または3であり、
各R1は独立して、H、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
R2は、H、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
但し、化合物は、脂肪酸を含む少なくとも1個の基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む少なくとも1個の基、またはアミノ酸代謝物を含む基を含むことを条件とする。
アシル化活性薬剤は、例えば、アシル化糖であってもよい。アシル化糖は、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基で置換されている1つ以上のヒドロキシルを有する単糖であり得る。単糖は、ピラノースまたはフラノースの形態で存在する。好ましくは、単糖は、ピラノースの形態で存在する。単糖は、アルドースまたはケトースであり得る。単糖の非限定的な例は、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、タガトース、フコース、およびラムノースである。いくつかの実施形態では、単糖は、L−アラビノース、D−キシロース、フルクトース、ガラクトース、D−グルコース、D−リボース、D−タガトース、L−フコース、またはL−ラムノースである。好ましくは、単糖は、キシロース、アラビノース、ラムノース、フコース、グルコサミン、またはタガトースである。単糖は、−ORに結合したアノマー炭素を含んでもよく、式中、Rは、H、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基である。好ましくは、Rは、アルキル、または脂肪酸を含む基である。あるいは、Rは、アルキル、またはアミノ酸代謝物を含む基である。
アシル化活性薬剤は、例えば、以下の構造のアシル化シキミ酸、
式中、
各R1は独立して、H、アシル、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
R2は、H、アルキル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
但し、化合物は、脂肪酸を含む少なくとも1個の基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む少なくとも1個の基、またはアミノ酸代謝物を含む基を含むことを条件とする。
本発明はまた、第1の活性薬剤および第2の活性薬剤(例えば、方法または単位剤形として)を含む組み合わせレジメンを提供する。第1の活性薬剤は、例えば、スチルベノイド、カテキンポリフェノール、カロテノイド、胆汁酸、アミノ酸、ヒドロキシ安息香酸、シキミ酸、単糖、またはメサラミン、メトホルミン、ビタミン、S−アデノシル−L−メチオニンであり得る。第2の活性薬剤は、例えば、ケトン体またはプレケトン体、核受容体モジュレーター(例えば、PPARアゴニスト(アルファ、デルタ/ベータ、ガンマ、およびそのヘテロ二量体を含む)、FXRアゴニスト、甲状腺ホルモン受容体1βアゴニスト)、GLP1Rアゴニスト、またはACC1阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、第1の活性薬剤は、スチルベノイド(例えば、レスベラトロール)である。さらなる実施形態では、第2の活性薬剤は、プレケトン体(例えば、1,3−ブタンジオール)である。第1の活性薬剤および第2の活性薬剤は、代謝マーカーを調節するため、または代謝障害を治療するために相乗的に作用し得る。第1の薬剤および第2の薬剤は、非アルコール性脂肪肝疾患マーカーを調節するため、または非アルコール性脂肪肝疾患(例えば、非アルコール性脂肪肝炎)を治療するために相乗的に作用し得る。第1の活性薬剤および第2の活性薬剤は、例えば、2:1〜1:20(例えば、1:1〜1:20、1:1〜1:10、1:1〜1:8、1:1〜1:3、1:2〜1:20、1:2〜1:10、1:2〜1:8、1:2〜1:3、1:3〜1:20、1:3〜1:10、または1:3 〜1:8)の第1の活性薬剤対第2の活性薬剤の用量比で提供され得る。
本明細書に記載されるアシル化活性薬剤および活性薬剤の組み合わせは、代謝障害を治療することを必要とする対象においてそれを行うために使用され得る。追加的または代替的に、本明細書に記載されるアシル化活性薬剤および活性薬剤の組み合わせは、代謝マーカーを調製することを必要とする対象においてそれを行うために使用され得る。
本明細書に開示される活性薬剤(例えば、組み合わせレジメンのために意図されたアシル化活性薬剤または活性薬剤、例えば、スチルベノイドおよびプレケトン体)は、インビボでの投与に好適な生物学的に適合性のある形態でヒト対象に投与するための薬学的組成物または栄養補助組成物へと製剤化されてもよい。典型的には、薬学的組成物または栄養補助組成物は、本明細書に記載される活性薬剤と、生理学的に許容される賦形剤(例えば、薬学的に許容される賦形剤)を含む。
本明細書に記載の方法において使用される活性薬剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその薬学的組成物もしくは栄養補助組成物の用量は、例えば、活性薬剤の薬力学的特性、投与様式、レシピエントの年齢、健康状態および体重、症状の性質および程度、治療頻度、およびもしあれば併用治療の種類、ならびに治療される対象における活性薬剤のクリアランス速度などの多くの因子に応じて変化し得る。当業者であれば、上記の因子に基づき適切な用量を決定することができる。本明細書に記載される方法において使用される活性薬剤は、臨床反応に応じて、必要なときに調整され得る好適な用量で最初に投与され得る。概して、本明細書に開示される活性薬剤の好適な1日用量は、治療効果を生じさせるために有効な最低投与量である、活性薬剤の量である。そのような有効投与量は概して、上述の因子に依存する。
本明細書に記載される活性薬剤は、単位剤形中、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と共に対象に投与され得る。従来的な薬学実務を採用して、障害を患う対象に活性薬剤を投与するための好適な製剤または組成物を提供してもよい。対象が症状を示す前に投与を開始してもよい。
本発明により予期される薬学的組成物および栄養補助組成物は、経口投与用に製剤化されたもの(「経口単位剤形」)を含む。経口単位剤形は、例えば、生理学的に許容される賦形剤(例えば、薬学的に許容される賦形剤)との混合物中に活性成分(複数可)を含む、錠剤、カプセル、液状溶液もしくは懸濁液、粉末、または液状結晶もしくは固体結晶の形態であり得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤または充填剤(例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸)、結合剤(例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファデンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール)、ならびに潤滑剤、流動促進剤、および付着防止剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油または滑石)であってもよい。他の生理学的に許容される賦形剤(例えば、薬学的に許容される賦形剤)は、着色剤、香味剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などがあり得る。
口腔投与または舌下投与に対する用量は、通常、必要に応じて、1回の投与あたり0.1〜500mgである。実務的には、医師が個々の対象に最も適した実際の投薬レジメンを決定し、その用量は、特定の対象の年齢、体重、および反応に応じて変化する。上記の用量は平均的な事例であるが、より高用量または低用量が有益となる個々のケースも存在し、そのような例も本発明の範囲内である。
活性薬剤は、経鼻投与用に製剤化されてもよい。経鼻投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル、および粉末として製剤化されると好都合である。製剤は、単回または複数回の投与形態で提供されてもよい。ドロッパーまたはピペットの場合、適切な規定量の溶液または懸濁液を対象に投与することにより、投与が達成されてもよい。噴霧の場合には、定量霧化スプレーポンプにより達成されてもよい。
本発明方法における使用のための本明細書に記載の活性薬剤は、本明細書に記載の薬学的に許容される非経口(例えば、静脈内または筋肉内)製剤において投与することができる。薬学的製剤はまた、標準的で非毒性な薬学的に許容される担体およびアジュバントを含む単位剤形または製剤において、非経口(静脈内、筋肉内、皮下など)で投与されてもよい。特に、非経口投与に適した製剤としては、水性または非水性の滅菌注射溶液が挙げられ、それらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液との等張性を製剤に与える溶質を含んでもよい。また、水性または非水性の滅菌懸濁液も挙げられ、それらは懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい。例えば、そのような組成物を調製するために、本明細書に開示される活性薬剤は、非経口的に許容される液体ビヒクル中で溶解または懸濁されてもよい。採用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中では、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムまたは好適な緩衝剤、1,3−ブタンジオール、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液を添加することにより好適なpHに調整された水が挙げられる。水性製剤はさらに、例えば、メチル、エチル、またはn−プロピルp−ヒドロキシ安息香酸塩などの1つ以上の保存剤を含んでいてもよい。非経口製剤に関する追加情報は、例えば、United States Pharmacopeia−National Formulary(USP−NF)に見出すことができ、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
(1)「薬剤の注射」原薬(例えば、本明細書に開示される活性薬剤またはその溶液)である液体調製物;
(2)「注射用薬剤」薬剤注射としての非経口投与に適した滅菌ビヒクルと混合される乾燥固体としての原薬(例えば本明細書に開示される活性薬剤);
(3)「薬剤注射可能なエマルション」好適なエマルション媒体に溶解または分散された原薬(例えば、本明細書に開示される活性薬剤)の液体調製物;
(4)「薬剤注射可能な懸濁液」好適な液体媒体に懸濁された原薬(例えば、本明細書に開示される活性薬剤)の液体調製物;および
(5)「注射可能懸濁液用の薬剤」薬剤注射可能な懸濁液としての非経口投与に適した滅菌ビヒクルと混合される乾燥固体としての原薬(例えば、本明細書に開示される活性薬剤)。
アシル化活性薬剤は、当分野に公知の合成方法および反応条件を使用して調製されてもよい。最適な反応条件および反応時間は、使用される反応物に応じて変化し得る。別段の特定がない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者により選択され得る。
いくつかの場合によっては、ポリフェノール化合物1は、エステル形成の過程で未反応のまま残る必要がある官能基Yを含む場合がある。この場合、ポリフェノール化合物中の官能基Yをアシル化から保護することが適切である。この官能基は、アミノ基、ヒドロキシル基、またはヘテロ原子に結合した不安定な水素を有する他の官能基であってもよい。そのようなポリフェノールエステルは、スキーム2に従って調製することができる。
アセトニトリル(50mL)中5−[(E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)ビニル]ベンゼン−1,3−ジオール(3g、13.14mmol)およびK2CO3(4.54g、32.86mmol)の溶液に、塩化ブタノイル(5.60g、52.58mmol、5.49mL)を加えた。混合物を20℃で10時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜10:1)により精製した。化合物1を白色の固体として得た。LC/MS:(M+NH4 +):456.2
化合物2:[4−[(E)−2−[3,5−ビス(4−フェニルブタノイルオキシ)フェニル]ビニル]フェニル]4−フェニルブタノエート
ジクロロメタン(50mL)中4−フェニルブタン酸(5g、30.45mmol)の溶液に、SOCl2(10.87g、91.35mmol、6.63mL)を0℃で加えた。混合物を20℃で10時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをトルエン(15mL)に溶解した。溶液を減圧下で濃縮して、4−フェニルブタノイルクロリド(4.32g、粗製)を黄色の油として得て、これを次の工程で直接使用した。
アセトニトリル(30mL)中5−[(E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)ビニル]ベンゼン−1,3−ジオール(0.278g、1.22mmol)およびK2CO3(420.89mg、3.05mmol)の溶液に、4−フェニルブタノイルクロリド(1.00g、5.48mmol)を加えた。混合物を20℃で10時間撹拌し、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を別のバッチと混合し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜8:1)により精製して、化合物2(367mg)を白色の固体として得た。LC/MS(M+NH4 +):684.3
化合物3:[(2R,3R)−5,7−ジ(ブタノイルオキシ)−2−[3,4,5−トリ(ブタノイルオキシ)フェニル]クロマン−3−イル]3,4,5−トリ(ブタノイルオキシ)ベンゾエート
化合物4:[(2R,3R)−5,7−ジアセトキシ−2−(3,4,5−トリアセトキシフェニル)クロマン−3−イル]3,4,5−トリアセトキシベンゾエート
化合物5:[(2R,3R)−5,7−ビス(4−フェニルブタノイルオキシ)−2−[3,4,5−トリス(4−フェニルブタノイルオキシ)フェニル]クロマン−3−イル]3,4,5−トリス(4−フェニルブタノイルオキシ)ベンゾエート
ジクロロメタン(50mL)中4−フェニルブタン酸(3g、18.27mmol)およびSOCl2(10.87g、91.35mmol、6.63mL)の溶液に、DMFを一滴加え、次いで混合物を20℃で5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、トルエン(20mL)を混合物に加える。混合物を真空中で濃縮して、4−フェニルブタノイルクロリド(3.5g、粗製)を得る。
アセトニトリル(100mL)中[(2R,3R)−5,7−ジヒドロキシ−2−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)クロマン−3−イル]3,4,5−トリヒドロキシベンゾエート(1g、2.18mmol)およびK2CO3(4.52g、32.72mmol)の溶液に、アセトニトリル(10mL)中4−フェニルブタノイルクロリド(7.97g、43.63mmol)の溶液を加え、次いで混合物を20℃で10時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜1:1)により精製して、化合物5(2.2g、1.28mmol、収率58.7%)を白色の固体として得た。LC/MS(M+H3O+):1645.1
化合物6:[(2R,3R)−5,7−ビス(3−ヒドロキシブタノイルオキシ)−2−[3,4,5−トリス(3−ヒドロキシブタノイルオキシ)フェニル]クロマン−3−イル]3,4,5−トリス(3−ヒドロキシブタノイルオキシ)ベンゾエート
化合物7:[4−[(E)−2−[3,5−ビス[[(3R)−3−ヒドロキシブタノイル]オキシ]フェニル]ビニル]フェニル](3R)−3−ヒドロキシブタノエート
化合物8:[(2R,3R)−5,7−ビス(3−オキソブタノイルオキシ)−2−[3,4,5−トリス(3−オキソブタノイルオキシ)フェニル]クロマン−3−イル]3,4,5−トリス(3−オキソブタノイルオキシ)ベンゾエート
化合物9:[4−[(E)−2−[3,5−ジ(プロパノイルオキシ)フェニル]ビニル]フェニル]プロパン酸塩
化合物10:[4−[(E)−2−[3,5−ビス(3−オキソブタノイルオキシ)フェニル]ビニル]フェニル]3−オキソブタノエート
化合物11:[4−[(E)−2−[3,5−ジ(オクタノイルオキシ)フェニル]ビニル]フェニル]オクタノエート
化合物12:[4−[(E)−2−[3,5−ジ(デカノイルオキシ)フェニル]ビニル]フェニル]デカノエート
化合物13:[4−[(E)−2−[3,5−ビス[[(3R)−3−ブタノイルオキシブタノイル]オキシ]フェニル]ビニル]フェニル](3R)−3−ブタノイルオキシ−ブタノエート
DMF(500mL)中(3R)−3−ヒドロキシブタノエートナトリウム(50g)の溶液に、ブロモメチルベンゼン(67.8g)を25℃で滴下して加えた。次いでこの混合物を60℃で12時間撹拌した。この反応混合物に水(800mL)を加え、混合物をEtOAc(550mL)で抽出した。有機層をブライン(230mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜40/1)により精製し、ベンジル(3R)−3−ヒドロキシブタノエート(57g、66.6%)を無色の油として得て、これを次の工程で直接使用した。
DCM(570mL)中ピリジン(55.7g)の溶液に、ベンジル(3R)−3−ヒドロキシブタノエート(57g)およびDMAP(1.15g)を25℃で加えた。塩化ブタノイル(43.8g)を、N2下で混合物に滴下して加え、次いで25℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(300mL)で希釈して、有機層をH2O(550mL)、ブライン(270mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、100:1〜70:1)により精製し、ベンジル(3R)−3−ブタノイルオキシブタノエート(54g、62.6%)を無色の油として得た。
LCMS:265.1(M+H+)
EtOAc(1300mL)中Pd/C 10%(9g)の懸濁液に、ベンジル(3R)−3−ブタノイルオキシブタノエート(54g)を25℃で加えた。反応混合物を、H2(15Psi)下で、25℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、(3R)−3−ブタノイルオキシブタン酸(30g)を無色の油として得た。
DCM(7.5mL)中5−[(E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)ビニル]ベンゼン−1,3−ジオール(0.25g)および(3R)−3−ブタノイルオキシブタン酸(0.76g)の溶液に、DCM(5mL)中のDCC(0.29g)を加えた。DMAP(0.040g)を25℃で混合物に加え、混合物を12時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、石油エーテル(10mL)を加え、混合物を15分間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc(5mL)に溶解し、0.5N HCl(18mL)およびブライン(8mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(C18;水(0.05%HCl)−ACN勾配)により精製して、化合物13(0.060g、収率7%)を無色の油として得た。LCMS:697.4(M+H+)1H NMR(400MHz、CDCl3)。δ7.494(m、2H)、7.12〜7.042(m、6H)、6.824(m、1H)、5.428(m、3H)、2.909〜2.785(m、6H)、2.303(m、6H)、1.696〜1.658(m、6H)、1.527(d、9H)、0.956(t、9H)。
化合物14:[2−アセトキシ−4−(3,5,7−トリアセトキシ−4−オキソ−クロメン−2−イル)フェニル]酢酸塩
化合物15:[2−ブタノイルオキシ−4−[3,5,7−トリ(ブタノイルオキシ)−4−オキソ−クロメン−2−イル]フェニル]ブタノエート
化合物16:[2−オクタノイルオキシ−4−[3,5,7−トリ(オクタノイルオキシ)−4−オキソ−クロメン−2−イル]フェニル]オクタノエート
化合物17:[2−デカノイルオキシ−4−[3,5,7−トリス(デカノイルオキシ)−4−オキソ−クロメン−2−イル]フェニル]デカノエート
化合物18:[4−[(E)−2−(3,5−ジアセトキシフェニル)ビニル]フェニル]酢酸塩
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)。δ7.635(d、2H)、7.322〜6.915(m、6H)、6.910(s、1H)、3.327(s、3H)、2.291(s、3H)、2.275(s、3H)。LCMS 355.0(MH+)
化合物19:[4−[(E)−2−[3,5−ビス[[(2R,3S,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタ(ブタノイルオキシ)ヘキサノイル]オキシ]フェニル]ビニル]フェニル](2R,3S,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタ(ブタノイルオキシ)ヘキサノエート
化合物20:[4−(3,5,7−トリアセトキシ−4−オキソ−クロメン−2−イル)フェニル]酢酸塩
化合物21:(S)−2−(4−アセトキシフェニル)−4−オキソクロマン−5,7−ジイル酢酸塩
化合物22:(S)−2−(4−(ブチリルオキシ)フェニル)−4−オキソクロマン−5,7−ジイルジブチレート
化合物23:[3,5−ジアセトキシ−4−オキソ−2−(3,4,5−トリアセトキシフェニル)クロメン−7−イル]酢酸塩
化合物24:[(3R)−3−[4−[(E)−2−[3,5−ビス[[(1R)−3−アセトキシ−1−メチル−プロポキシ]カルボニルオキシ]フェニル]ビニル]フェノキシ]カルボニルオキシブチル]酢酸塩
化合物25:[(1R)−3−[4−[(E)−2−[3,5−ビス[[(3R)−3−アセトキシブトキシ]カルボニルオキシ]フェニル]ビニル]フェノキシ]カルボニルオキシ−1−メチル−プロピル]酢酸塩
化合物26:[4−[4−オキソ−5,7−ジ(プロパノイルオキシ)クロメン−2−イル]−2−プロパノイルオキシ−フェニル]プロパン酸塩
化合物27:[4−オキソ−3,5−ジ(プロパノイルオキシ)−2−[3,4,5−トリ(プロパノイルオキシ)フェニル]クロメン−7−イル]プロパン酸塩
化合物28:[4−[4−オキソ−3,5,7−トリ(プロパノイルオキシ)クロメン−2−イル]−2−プロパノイルオキシ−フェニル]プロパン酸塩
化合物29:[(2R,3R)−5,7−ジ(プロパノイルオキシ)−2−[3,4,5−トリ(プロパノイルオキシ)フェニル]クロマン−3−イル]3,4,5−トリ(プロパノイルオキシ)ベンゾエート
化合物30:[4−[(E)−2−[3,5−ジ(プロパノイルオキシ)フェニル]ビニル]フェニル]プロパン酸塩
化合物31:5−アミノ−2−ブタノイルオキシ−安息香酸塩酸塩
メタノール(50mL)中5−アミノ−2−ヒドロキシ−安息香酸(3g、19.59mmol)の混合物に、Boc2O(4.28g、19.59mmol、4.50mL)をN2下で、15℃で1回で加えた。混合物を15℃で5時間撹拌した。残留物を水(100mL)に注いだ。水相をEtOAc(100mL)で抽出し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、さらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−安息香酸(4g、粗製)を得た。
THF(30mL)中5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−安息香酸(4g、15.79mmol)およびトリエチルアミン(119.87mg、1.18mmol、164.88μL)の溶液に、温度を0℃未満に維持しながら、塩化ブタノイル(126.22mg、1.18mmol、123.74μL)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を15℃に加温し、2時間撹拌した。氷をゆっくりと加えることにより反応物をクエンチし、次いで混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)を用いて再結晶することにより精製して、純粋な2−ブタノイルオキシ−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(1.5g、4.64mmol、収率29%)を白色の固体として得た。
HCl−EtOAc(20mL、4M)中2−ブタノイルオキシ−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(1.5g、4.64mmol)の溶液を、15℃で1時間撹拌した。混合物を濾過して、生成物5−アミノ−2−ブタノイルオキシ−安息香酸HCl塩を灰色がかった白色の固体として得た(0.74g、2.76mmol、収率59.58%)。LC/MS:(M+H+)224.1
化合物32:2−ブタノイルオキシ−5−[(E)−(4−ブタノイルオキシ−3−カルボキシ−フェニル)アゾ]安息香酸
化合物33:5−アミノ−2−[(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリ(ブタノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−安息香酸
化合物34:5−アミノ−2−[(2S,3R,4S,5R)−3,4,5−トリ(ブタノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−安息香酸
5−アミノサリチル酸(10.0g)を、ジオキサン(100mL)、水(100mL)、およびNaOH(2.60g)の混合物に溶解させ、得られた溶液を氷浴槽中で冷却した。重炭酸ジ−tert−ブチル(無水Boc)(15.60g)を加え、混合物を室温まで加温し、1.0時間撹拌した。溶液を60mLに濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、得られた混合物を氷浴槽中で冷却した。混合物を、KHSO4水溶液でpH2〜3まで酸性化した。水層を、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−安息香酸(7.0g、42%)を得た。
5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−安息香酸(3g)をDMFに溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、tert−ブチルアルコール(1.7g)およびDBU(2.1g)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、固体生成物であるtert−ブチル5(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−ベンゾエートを濾過により収集した(3.0g、81.9%)。
THF(50mL)中tert−ブチル5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−ベンゾエート、[(3R,4S,5R)−4,5−ジ(ブタノイルオキシ)−6−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−3−イル]ブタノエート(1.2g)、およびトリフェニルホスフェン(1.2g)の混合物に、ジ−t−ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)(1.1g)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物をアセトニトリル−水を使用した逆相クロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−[(3R,4S,5R)−3,4,5−トリ(ブタノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−ベンゾエートを粘着性の固体(0.6g、30%)として得た。
Tert−ブチル5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−[(3R,4S,5R)−3,4,5−トリ(ブタノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−ベンゾエート(600mg)を、ジオキサン(15mL)中4M HClに加え、室温で一晩撹拌した。開始物質が消費された後、有機層を蒸発させ、残留物をヘプタンおよびジクロロメタンを用いてさらに2回、共蒸発させた。得られた固体を高真空下で乾燥させ、表題生成物をこげ茶色の固体(200mg、43.8%)として得た。生成物の画分化により、2つのアノマー異性体が得られた(実施例の化合物33および34)。1H NMR(DMSO d6):異性体1:δ7.62(d、1H)、7.45(dd、1H)、7.38(d、1H)、6(d、1H)、5.6(t、1H)、5.0〜5.1(m、1H)、4.7〜4.75(m、1H)、3.6〜3.8(m、1H)、3.45〜3.6(1H)、2.1〜2.3(m、6H)、1.4〜1.6(m、6H)、0.75〜0.85(m、9H)。異性体2:δ7.82(d、1H)、7.5(dd、1H)、7.05(d、1H)、5.5(d、1H)、5.3(t、1H)、5.1〜5.15(m、1H)、4.9〜5.0(m、1H)、4.0〜4.08(m、1H)、3.7〜3.8(1H)、2.1〜2.3(m、6H)、1.4〜1.6(m、6H)、0.75〜0.85(m、9H)ppm
化合物35:5−[(E)−[3−カルボキシ−4−(3−オキソブタノイルオキシ)フェニル]アゾ]−2−(3−オキソブタノイルオキシ)安息香酸
化合物36:5−アミノ−2−(3−オキソブタノイルオキシ)安息香酸
化合物37:5−[(E)−[3−カルボキシ−4−[(3R)−3−ヒドロキシブタノイル]オキシ−フェニル]アゾ]−2−[(3R)−3−ヒドロキシブタノイル]オキシ−安息香酸
化合物38:5−アミノ−2−[(3R,4S,5R)−3,4,5−トリ(3−オキソブタノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−安息香酸
化合物39:[(3R)−3−ヒドロキシブチル]5−アミノ−2−ヒドロキシ−ベンゾエート
乾燥THF(20mL)中LiAlH4(0.313g)の懸濁液に、THF(20mL)中(3R)−3−ベンジルオキシブタン酸(2g)の溶液を0℃で滴下して加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を、H2O(1mL)および15% NaOH水溶液(1mL)およびH2O(3mL)に滴下して加え、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、50:1〜20:1から15:1〜10:1)により精製して、(3R)−3−ベンジルオキシブタン−1−オール(0.90g、43%)を茶色の油として得た。LCMS:181.2(M+H+)
DMF(16mL)中2−ヒドロキシ−5−ニトロ−安息香酸(1g)の溶液に、Cs2CO3(4.45g)を加え、次いで臭化ベンジル(2.10g)を滴下して加え、反応混合物を80℃で10時間撹拌した。水(20mL)を加え、混合物をEtOAc(10mL)で3回抽出した。有機層をブライン(10mL)で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、80:1〜20:1)により精製して、ベンジル2−ベンジルオキシ−5−ニトロ−ベンゾエート(1.3g、59%)を黄色の固体として得た。
THF(50mL)中ベンジル2−ベンジルオキシ−5−ニトロ−ベンゾエート(0.800g)の溶液に、H2O(50mL)中LiOH(0.527g)の溶液を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を2N HCl(30mL)でpH5に酸性化した。黄色の沈殿物を濾過により収集して、石油エーテル/酢酸エチル(30ml、30:1)で洗浄し、減圧下で乾燥させ、2−ベンジルオキシ−5−ニトロ−安息香酸(0.600g、90%)を黄色の固体として得た。
CH2Cl2(4mL)中(3R)−3−ベンジルオキシブタン−1−オール(0.195g)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.335g)、および4−ジメチルアミノピリジン(0.039g)の溶液に、2−ベンジルオキシ−5−ニトロ−安息香酸(0.591g)を加えた。混合物を脱気し、N2で3回パージし、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、50:1〜20:1)により精製して、[(3R)−3−ベンジルオキシブチル]2−ベンジルオキシ−5−ニトロ−ベンゾエートを茶色の油として得た。LCMS:458.2(M+Na+)。
THF(20mL)中[(3R)−3−ベンジルオキシブチル]2−ベンジルオキシ−5−ニトロ−ベンゾエート(0.450g)の溶液に、10%Pd/C(0.200g)を加えた。混合物を脱気し、H2で3回パージし、50℃で5時間、50psiで撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、50:1〜0:1)により精製して、[(3R)−3−ヒドロキシブチル]5−アミノ−2−ヒドロキシ−ベンゾエート(0.174g、71%)を黄色の固体として得た。LCMS:226.1(M+H+)1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.820(s、1H)、7.448(m、1H)、6.116(m、1H)、5.986(m、1H)、4.591(m、1H)、4.271(m、2H)、3.769(m、1H)、1.728(m、2H)、1.106(d、3H)ppm
化合物40:5−(ブタノイルアミノ)−2−ヒドロキシ−安息香酸
化合物41:5−アミノ−2−(((2R,3R,4R,5R)−3,4,5−トリス(ブチリルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
無水ピリジン(24.2mL)中D−(+)−リボース1(5g)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(50mL)中塩化ブチリル(23.70g)の溶液を0〜5℃で加えた。反応混合物を室温に戻し、16時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(100mL)、2N HCl水溶液(300mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(300mL)、およびブライン(100mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(5〜10% EtOAc−ヘキサン勾配)により精製して、四酪酸リボースを無色の油として得た(7.5g、52%、α/βアノマーの混合物)。
水酸化アンモニウム(11mL)を、四酪酸リボース2(7.5g)のアセトニトリル(60mL)混合物に室温でゆっくりと加え、得られた反応混合物を5時間撹拌した。混合物をMTBE(75mL)で希釈し、15分間撹拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、残留物をMTBE(100mL)と水(75mL)との間で分配した。MTBE層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー[シリカゲル100〜200メッシュと、溶出溶媒として10−20%EtOAc−ヘキサンを使用]により精製して、無色の油として三酪酸リボース(1.1g、17%)を得た。
5−アミノサリチル酸4(5g)の1,4−ジオキサンと水(1:1;100mL)の撹拌溶液に、NaOH(1.3g)とBoc−無水物(7.83g)を0℃で加え、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)で希釈し、pHを0.5N HCl水溶液を0℃で滴下して加えることにより約3〜4に調整した。有機層を分離し、水層をEtOAc(50mL)で抽出した。混合した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−安息香酸を灰色がかった白色の固体(5.3g、64%)として得た。
5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−安息香酸5(5.3g)のDMF(50mL)撹拌溶液に、CDI(3.39g)を0〜5℃で加え、混合物を2時間撹拌した。次いでtert−ブタノール(4.025mL)およびDBU(2.54mL)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、[100〜200メッシュ;5〜10%のEtOAc−ヘキサンの勾配溶出の下で]シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−tert−ブトキシカルボニルメチル−2−ヒドロキシ−安息香酸 tert−ブチルエステルを灰色がかった白色の固体(2g、31%)として得た。
ヒドロキシ−安息香酸tert−ブチルエステル6(0.850g)および三酪酸リボース(1.04g)のTHF(5mL)撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(1.03g)およびジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(0.948g)を室温で順次加え、混合物を16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(5〜18%のEtOAc−ヘキサン勾配)により精製して、粗(2R,3R,4R,5R)−2−(2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)フェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリブチレート(1.3g)を得て、これを次の工程で直接使用した。
粗(2R,3R,4R,5R)−2−(2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)フェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリブチレート(1.3g、上記実験からの粗生成物)の1,4−ジオキサン(7mL)撹拌溶液に、1,4−ジオキサン(10mL)中の4N HClを0℃で加え、得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製して、5−アミノ−2−[(2R,3R,4R,5R)−3,4,5−トリ(ブタノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−安息香酸(0.05g)を得た。LCMS:496.5(M+H+)1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.919〜6.898(m、2H)、6.658(m、1H)、5.431(m、1H)、5.350(m、1H)、5.234(m、1H)、5.161(m、1H)、4.213(m 1H)、3.749(m、1H)、2.497〜2.268(m、4H)、2.197(m、1H)、1.620〜1.487(m、6H)、0.926〜0.888(m、9H)ppm
化合物42:5−アミノ−2−[(2R,3R,4S,5S)−3,4,5−トリ(ブタノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−安息香酸
化合物43:(3R,4S,5R)−3,4,5−トリアセトキシシクロヘキサ−1−エン−1−カルボン酸
化合物44:3,4,5−トリアセトキシ安息香酸
化合物45:(2R,3R,4S,5R)−2−(メトキシテトラヒドロ)−2H−ピラン−3,4,5−トリイル三酢酸塩
化合物46:(2S,3R,4S,5R)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイル三酢酸塩
化合物47:(2R,3S,4R,5R)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイル三酢酸塩
化合物48:(2S,3S,4R,5R,6R)−2−(アセトキシメチル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイル三酢酸塩
化合物49:(2R,3S,4S,5R,6R)−2−(アセトキシメチル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイル三酢酸塩
化合物50:(2R,3R,4S,5R,6R)−2−(アセトキシメチル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイル三酢酸塩
化合物51:(2R,3S,4S,5R,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイル三酢酸塩
化合物52:(2S,3S,4R,5S,6R)−2−(アセトキシメチル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイル三酢酸塩
化合物53:(2R,3R,4S,5S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトライルテトラ酢酸L−アラビノース(50g)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(6g)、およびトリエチルアミン(367mL)を700mLのDCMに溶解し、N2下で、0℃で撹拌した。無水酢酸(217mL)を30分かけて滴下して加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解させ、1M HCl、H2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン中、0〜100%酢酸エチルを用いた順相で精製することにより、ワックス状/非晶質固形物(収率50%)として化合物53を得た。1H−NMR(DMSO−CDCl−3、400MHz):δ6.35(d、1H)、5.37(m、3H)、4.06(dd、1H)、3.82(dd、1H)、2.155(s、3H)2.15(s、3H)、2.02(s、6H)。LC−MS:341.1(M+Na)+
化合物54:[(2R,3S,4S,5R)−2,3,4,5−テトラアセトキシテトラヒドロピラン−2−イル]酢酸メチル
化合物55:(2S,3R,4R,5S,6R)−6−(アセトキシメチル)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−2,4,5−トリイル三酢酸塩
HCl塩。
化合物56:[(2R,3R)−5,7−ジ(ブタノイルオキシ)−2−[3,4,5−トリ(ブタノイルオキシ)フェニル]クロマン−3−イル]3,5−ビス[(4−アミノ−2−ヒドロキシ−ベンゾイル)オキシ]−4−ヒドロキシ−ベンゾエート
化合物57:[(1S)−4−[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)−18−[(4S)−4−アセトキシ−2,6,6−トリメチル−3−オキソ−シクロヘキセン−1−イル]−3,7,12,16−テトラメチル−オクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソ−シクロヘキサ−3−エン−1−イル]酢酸塩
化合物58:[(1S)−4−[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)−18−[(4S)−4−ブタノイルオキシ−2,6,6−トリメチル−3−オキソ−シクロヘキセン−1−イル]−3,7,12,16−テトラメチル−オクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソ−シクロヘキサ−3−エン−1−イル]ブタノエート
化合物59:[(1S)−3,5,5−トリメチル−2−オキソ−4−[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)−3,7,12,16−テトラメチル−18−[(4S)−2,6,6−トリメチル−3−オキソ−4−(3−オキソブタノイルオキシ)シクロヘキセン−1−イル]オクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル]3−オキソブタノエート
化合物60:[(1S)−4−[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)−18−[(4S)−4−[(3R)−3−ヒドロキシブタノイル]オキシ−2,6,6−トリメチル−3−オキソ−シクロヘキセン−1−イル]−3,7,12,16−テトラメチル−オクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソ−シクロヘキサ−3−エン−1−イル](3R)−3−ヒドロキシブタノエート
化合物61:[(1S)−3,5,5−トリメチル−2−オキソ−4−[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)−3,7,12,16−テトラメチル−18−[(4S)−2,6,6−トリメチル−4−オクタノイルオキシ−3−オキソ−シクロヘキセン−1−イル]オクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル]オクタノエート
化合物62:[(1S)−4−[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)−18−[(4S)−4−デカノイルオキシ−2,6,6−トリメチル−3−オキソ−シクロヘキセン−1−イル]−3,7,12,16−テトラメチル−オクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソ−シクロヘキサ−3−エン−1−イル]デカノエート
化合物63:[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[(2R)−2,5,7,8−テトラメチル−2−[(4R,8R)−4,8,12−トリメチルトリデシル]クロマン−6−イル]オキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メチル酢酸塩
化合物64:[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリ(ブタノイルオキシ)−6−[(2R)−2,5,7,8−テトラメチル−2−[(4R,8R)−4,8,12−トリメチルトリデシル]クロマン−6−イル]オキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メチルブタノエート
化合物65:[4−[(E)−2−[3,5−ビス[[(4R)−2,4−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−カルボニル]オキシ]フェニル]ビニル]フェニル](4R)−2,4−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−カルボキシレート
化合物66:[(2R)−2,5,7,8−テトラメチル−2−[(4R,8R)−4,8,12−トリメチルトリデシル]クロマン−6−イル](4R)−4−メチル−1,3−ジオキサン−2−カルボキシレート
化合物67:[(1S,3Z)−3−[(2E)−2−[(1R,3aS,7aR)−1−[(1R)−1,5−ジメチルヘキシル]−7a−メチル−2,3,3a,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イリデン]エチリデン]−4−メチレン−シクロヘキシル](2R,3S,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタ(ブタノイルオキシ)ヘキサノエート
化合物68:[(1S,3Z)−3−[(2E)−2−[(1R,3aS,7aR)−1−[(1R)−1,5−ジメチルヘキシル]−7a−メチル−2,3,3a,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イリデン]エチリデン]−4−メチレン−シクロヘキシル](2R,3S,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタ(プロパノイルオキシ)ヘキサノエート
化合物69:[(1S,3Z)−3−[(2E)−2−[(1R,3aS,7aR)−1−[(1R)−1,5−ジメチルヘキシル]−7a−メチル−2,3,3a,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イリデン]エチリデン]−4−メチレン−シクロヘキシル](4R)−4−メチル−1,3−ジオキサン−2−カルボキシレート
化合物70:[(1S,3Z)−3−[(2E)−2−[(1R,3aS,7aR)−1−[(1R)−1,5−ジメチルヘキシル]−7a−メチル−2,3,3a,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イリデン]エチリデン]−4−メチレン−シクロヘキシル](4R)−2,4−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−カルボキシレート
(0.050g、収率12%)を黄色の油として得た。LCMS:549.4(M+Na+)1H NMR(400MHz、CDCl3)6.130(d、1H)、5.938(d、1H)、5.026〜4.978(m、2H)、4.784(d、1H)、3.843〜3.772(m、3H)、2.730(m、1H)、2.552〜0.995(35H)、0.848(d、3H)、0.799(d、3H)、0.795(d、3H0、0.469(s、3H)
化合物71:(2R,3R,4S,5S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトライル四酢酸塩
化合物72:(3R,4S,5S)−2−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリブチレート
化合物73:(R)−3−(ブチリルオキシ)ブチル(R)−3−(ブチリルオキシ)ブタノエート
化合物74:(R)−ブタン−1,3−ジイルジブチレート
化合物75:(2R,2’R)−((((5−((E)−4−((((R)−3−(ブチリルオキシ)ブトキシ)カルボニル)オキシ)スチリル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,2−ジイル)ジブチレート
THF(5mL)中5−[(E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)ビニル]ベンゼン−1,3−ジオール(0.050g、0.219mmol)およびTEA(0.111g、1.10mmol)の溶液に、上記のTHF中[(1R)−3−クロロカルボニルオキシ−1−メチル−プロピル]ブタノエートの溶液を0℃で加えた。反応物を20℃で2時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、[(1R)−3−[4−[(E)−2−[3,5−ビス[[(3R)−3−ブタノイルオキシブトキシ]カルボニルオキシ]フェニル]ビニル]フェノキシ]カルボニルオキシ−1−メチル−プロピル]ブタノエート(0.084g、収率41%)を無色の油として得た。LCMS:(M+H2O+):804.3 1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.511(m、2H)、7.270〜6.970(m、7H)、5.167〜5.087(m、3H)、4.360〜4.307(m、6H)、2.299(t、6H)、2.012(m、6H)、1.703〜1.647(m、6H)、1.301(d、9H)、0.965(t、9H)
化合物76:(3R,3’R)−((((5−((E)−4−((((R)−4−(プロピオニルオキシ)ブタン−2−イル)オキシ)カルボニル)オキシ)スチリル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(オキシ))ビス(ブタン−3,1−ジイル)ジプロピオネート
THF(5mL)中5−[(E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)ビニル]ベンゼン−1,3−ジオール(0.050g、0.219mmol)およびTEA(0.111g、1.10mmol)の溶液に、上記の[(3R)−3−クロロカルボニルオキシブチル]プロパン酸塩のTHF溶液を0℃で加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、[(3R)−3−[4−[(E)−2−[3,5−ビス[[(1R)−1−メチル−3−プロパノイルオキシ−プロポキシ]カルボニルオキシ]フェニル]ビニル]フェノキシ]カルボニルオキシブチル]プロパン酸塩(0.060g、収率35%)を無色の油として得た。LCMS:(M+Na+):767.3 1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.518(d、2H)、7.270〜6.976(m、7H)、5.032〜4.968(m、3H)、4.267〜4.189(m、6H)、2.384〜2.328(m、6H)、2.066〜1.980(m、6H)、1.430(d、9H)、1.555(t、9H)
化合物77:(2R,2’R)−((((5−((E)−4−((((R)−3−(プロピオニルオキシ)ブトキシ)カルボニル)オキシ)スチリル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,2−ジイル)ジプロピオネート
DCM(10mL)中ピリジン(1.05g、13.3mmol)の溶液に、(2R)−4−ベンジルオキシブタン−2−オール(1g、5.6mmol)およびDMAP(0.022g、0.18mmol)を0℃で加えた。次いで、塩化プロパノイル(0.719g、7.77mmol)を0℃で混合物に加え、混合物をN2下で、25℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜70/1)により精製して、[(1R)−3−ベンジルオキシ−1−メチル−プロピル]プロパン酸塩(1.2g、4.6mmol、収率82%)を無色の油として得た。
THF(200mL)中10%Pd/C(0.4g)の溶液に、[(1R)−3−ベンジルオキシ−1−メチル−プロピル]プロパン酸塩(1.2g、5.1mmol)を加え、混合物を3回脱気し、H2でパージして、H2、15Psi下で12時間、40℃で撹拌した。混合反応物を濾過し、濃縮して、[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]プロパン酸塩(0.70mg)を無色の油として得た。
THF(10mL)中トリホスゲン(0.203g、0.684mmol)の溶液に、[(1R)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]プロパン酸塩(0.200g、1.37mmol)およびTEA(0.208g、2.05mmol)のTHF(5mL)溶液を0℃で加えた。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過および濃縮し、次の工程で直接使用した。
THF(5mL)中5−[(E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)ビニル]ベンゼン−1,3−ジオール(0.050g、0.219mmol)およびTEA(0.111g、1.10mmol)の溶液に、上記の[(1R)−3−クロロカルボニルオキシ−1−メチル−プロピル]プロパン酸塩のTHF溶液を0℃で加えた。反応物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過および濃縮し、残留物を分取TLCにより精製して、[(1R)−3−[4−[(E)−2−[3,5−ビス[[(3R)−3−プロパノイルオキシブトキシ]カルボニルオキシ]フェニル]ビニル]フェノキシ]カルボニルオキシ−1−メチル−プロピル]プロパン酸塩(0.030g、収率14.71%)を無色の油として得た。LCMS:(M+Na+):767.3 1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.506(d、2H)、7.232〜6.997(m、7H)、5.149〜5.070(m、3H)、4.363 4.290(m、6H)、2.368〜2.312(m、6H)、2.062〜1.993(m、6H)、1.308(d、9H)、1.555(t、9H)
化合物78:(3R,3’R)−((((5−((E)−4−(((((R)−4−(ブチリルオキシ)ブタン−2−イル)オキシ)カルボニル)オキシ)スチリル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(オキシ))ビス(ブタン−3,1−ジイル)ジブチレート
化合物79:(2S,3S,4S,5R,6R)−3,4,5,6−テトラキス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−カルボン酸
化合物80:(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5,6−テトラキス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−カルボン酸
(2S,3S,4S,5R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−2−カルボン酸(5g、25.75mmol、1当量)の無水プロピオン酸(25mL)溶液に、I2(653.68mg、2.58mmol、518.79uL、0.1当量)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。TLCは、(2S,3S,4S,5R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−2−カルボン酸を完全に消費したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残留物をトルエン中に取り込ませ、その後、真空中で蒸留した。粗生成物の(2S,3S,4S,5R)−3,4,5,6−テトラキス(プロピオニルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−無水カルボン酸(7g、粗製)を茶色の液体として得た。
(2S,3S,4S,5R)−3,4,5,6−テトラキス(プロピオニルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−無水カルボン酸(7g、16.73mmol、1当量)のDCM(70mL)溶液に、BnOH(3.62g、33.46mmol、3.48mL、2当量)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。TLCは、(プロピオン酸(2S,3S,4S,5R)−3,4,5,6−テトラキス(プロピオニルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−無水カルボン酸が完全に消費され、新たな主要スポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜6:1)により精製した。化合物ベンジル(2S,3S,4S,5R)−3,4,5,6−テトラ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−カルボキシレート(1.5g、粗製)を黄色の油として得た。残留物を、分取HPLC([水(10mM NH4HCO3)−ACN])により精製した。ベンジル(2S,3S,4S,5R,6R)−3,4,5,6−テトラ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−カルボキシレート(30mg)を白色の固体として得た。ベンジル(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5,6−テトラ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−カルボキシレート(100mg)を白色の固体として得た。化合物のIDは、一時的に割り当てられたものである。
THF(5mL)中ベンジル(2S,3S,4S,5R,6R)−3,4,5,6−テトラ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−カルボキシレート(30mg、59.00umol、1当量)の溶液に、Pd/C(3mg、59.00umol、純度10%、1.00当量)を加えた。懸濁液を脱気し、H2で3回パージした。混合物をH2(15Psi)下、25℃で12時間撹拌した。LC−MSは、所望の化合物が検出されたことを示した。濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取HPLC([水(0.1%TFA)−ACN])により精製した。(2S,3S,4S,5R,6R)−3,4,5,6−テトラ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−カルボン酸の化合物79(5.3mg、12.67umol、収率21.47%、純度100%)を黄色の固体として得た。化合物のIDは、一時的に割り当てられたものである。2D NMRでさらなる構造は確認されなかった。LCMS:(M+18)+:436.1@3.215分。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ6.35(s、1H)、5.49(t、J=9.6Hz、1H)、5.22(t、J=9.8Hz、1H)、5.07(d、J=10.1Hz、1H)、4.42(s、1H)、2.50〜2.36(m、2H)、2.34〜2.14(m、6H)、1.13(t、J=7.6Hz、3H)、1.07〜0.97(m、9H)
ベンジル(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5,6−テトラ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−カルボキシレート(50.00mg、98.33umol、1当量)のTHF(5mL)の溶液に、Pd/C(3mg、98.33umol、純度10%、1.00当量)を加えた。懸濁液を脱気し、H2で3回パージした。混合物をH2(15Psi)下、25℃で12時間撹拌した。LC−MSは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取HPLC([水(0.1%TFA)−ACN])により精製した。(2S,3S,4S,5R,6R)−3,4,5,6−テトラ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−カルボン酸(11mg、26.29umol、収率26.74%、純度100%)の化合物80を黄色の油として得た。化合物のIDは、一時的に割り当てられたものである。2D NMRでさらなる構造は確認されなかった。LCMS:(M+18)+:436.1@3.125分。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ5.84(d、J=7.6Hz、1H)、5.42〜5.27(m、2H)、5.19(t、J=8.3Hz、1H)、4.28(d、J=9.2Hz、1H)、2.46〜2.24(m、8H)、1.18〜1.06(m、12H)
化合物81:(2S,3S,4S,5R,6R)−3,4,5,6−テトラキス(ブタノイルオキシ)オキサン−2−カルボン酸
化合物82:(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5,6−テトラキス({[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ})オキサン−2−カルボン酸
化合物83:(2R,3R,4R,5R)−3,5−ビス(ブタノイルオキシ)−2−メトキシオキサン−4−イルブタノエート
化合物84:(2R,3R,4R,5R)−2−メトキシ−3,5−ビス(プロパノイルオキシ)オキサン−4−イルプロパン酸塩
化合物85:(2S,3R,4S,5S)−3,5−ビス(ブタノイルオキシ)−2−メトキシオキサン−4−イルブタノエート
化合物86:(2S,3R,4S,5S)−2−メトキシ−3,5−ビス(プロパノイルオキシ)オキサン−4−イルプロパン酸塩
化合物87:[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)−6−メトキシオキサン−2−イル]メチルブタノエート
化合物88:[(2R,3R,4S,5R,6S)−6−メトキシ−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル]メチルプロパン酸塩
化合物89:[(2R,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)−6−メトキシオキサン−2−イル]メチルブタノエート
化合物90:[(2R,3S,4S,5R,6S)−6−メトキシ−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル]メチルプロパン酸塩
化合物91:[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)−6−メトキシオキサン−2−イル]メチルブタノエート
化合物92:[(2R,3R,4S,5R,6R)−6−メトキシ−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル]メチルプロパン酸塩
化合物93:[(2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)−6−メトキシオキサン−2−イル]メチルブタノエート
化合物94:[(2R,3S,4S,5R,6R)−6−メトキシ−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル]メチルプロパン酸塩
化合物95:(2S,3R,4R,5S)−6−ヒドロキシ−4,5−ビス({[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ})−2−メチルオキサン−3−イル 3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物96:(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5,6−テトラキス({[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ})オキサン−2−カルボン酸
化合物97:(2S,3S,4R,5R,6S)−3,4,5−トリス({[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ})−6−メチルオキサン−2−イル3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物98:[(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)−6−メトキシオキサン−2−イル]メチルブタノエート
化合物99:[(2R,3R,4S,5S,6S)−6−メトキシ−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル]メチルプロパン酸塩
化合物100:(2R,3S,4R,5R)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−2−メトキシオキサン−3−イルブタノエート
化合物101:(2R,3S,4R,5R)−2−メトキシ−3,5−ビス(プロパノイルオキシ)オキサン−4−イルプロパン酸塩
化合物102:(2S,3R,4S,5S)−3,4,5−トリス({[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ})オキサン−2−イル 3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物103:(2R,3S,4R,5R,6S)−3,4,5−トリス({[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ})−6−メチルオキサン−2−イル 3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物104:(2S,3R,4S,5R)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−2−メトキシオキサン−3−イルブタノエート
化合物105:(2S,3R,4S,5R)−2−メトキシ−4,5−ビス(プロパノイルオキシ)オキサン−3−イルプロパン酸塩
化合物106:(2R,3R,4S,5R)−2−メトキシ−4,5−ビス(プロパノイルオキシ)オキサン−3−イルプロパン酸塩
化合物107:(2S,3R,4S,5S)−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル 3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
無水プロピオン酸(500mL、4mol、10当量)を、スターラーバーを備えた2L丸底フラスコ中でL−アラビノース(60g、0.4mol、1当量)に加えた。ピリジン(320mL、4mol、10当量)をフラスコに加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を、1M HCl、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。次に、回転蒸発法により無水プロピオン酸を取り除き、170gの粗(2S,3R,4S,5S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトライルテトラプロピオネートを得た。さらなる精製を行うことなく生成物を次の工程へと進めた。
ベンジルアミン(78.5mL、720mmol、5当量)を、(2S,3R,4S,5S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトライルテトラプロピオネート(62g、144mmol、1当量)のTHF(500mL)撹拌溶液に室温で加えた。開始物質の完全な消失をTLCが示したときに(4〜8時間)、1M HCl(375mL)の添加により反応をクエンチし、混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、シリカのプラグを通して引き抜き、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから、ヘキサン中、50%酢酸エチル)を使用して精製し、(3R,4S,5S)−2−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリプロピオネート(16g、44.3mmol、30.8%)を得た。
インドール−プロピオン酸(23.0g、122mmol、1.5当量)、EDC HCl(23.4g、122mmol、1.5当量)、およびDMAP(15g、122mmol、1.5当量)をDCM(200mL)中、室温で数分間撹拌した。化合物の(3R,4S,5S)−2−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリプロピオネート(26g、81.6mmol、1当量)を加え、溶液を一晩撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄し、次いでシリカにロードして、カラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから、ヘキサン中、50%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(10.7g、21.8mmol、収率26.8%)をねばねばした固体として得た。LCMS(M+Na+):512.2。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.78(s、1H)、7.48(dd、J=7.7、1.0Hz、1H)、7.31(dd、J=8.1、1.1Hz、1H)、7.10〜7.01(m、2H)、7.00〜6.91(m、1H)、5.77(d、J=7.6Hz、1H)、5.28(dd、J=9.7、3.6Hz、1H)、5.22〜5.16(m、1H)、5.09(dd、J=9.7、7.6Hz、1H)、3.98(dd、J=13.2、1.7Hz、1H)、3.87(dd、J=13.0、2.8Hz、1H)、2.92(t、J=7.4Hz、2H)、2.70(td、J=7.8、7.4、2.9Hz、2H)、2.37(q、J=7.5Hz、2H)、2.27〜2.05(m、4H)、1.04(t、J=7.5Hz、3H)、0.95(t、J=7.5Hz、3H)、0.89(t、J=7.5Hz、3H)。
化合物108:(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル 3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物109:(2S,3R,4S,5R)−2−{[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ}−4,5−ビス(プロパノイルオキシ)オキサン−3−イルプロパン酸塩
化合物110:(2R,3S,4R,5R,6S)−6−メチル−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル 3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物111:(2S,3R,4R,5S,6S)−6−メチル−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イルプロパン酸塩
化合物112:(2R,3R,4S,5R)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−2−{[(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)オキサン−2−イル]オキシ}オキサン−3−イルブタノエート
化合物113:(2S,3R,4R,5R)−3,4,5−トリス({[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ})オキサン−2−イル 3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
LCMS:(M+H+):835.3。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.77(s、1H)、7.73(s、1H)、7.49(d、J=8.1Hz、3H)、7.46〜7.38(m、2H)、7.25(t、J=8.4Hz、3H)、7.19〜6.92(m、10H)、6.83(d、J=2.3Hz、1H)、6.77(d、J=2.3Hz、1H)、6.75〜6.67(m、1H)、6.65〜6.60(m、1H)、6.03(d、J=3.7Hz、1H)、5.52(s、1H)、5.08(t、J=3.5Hz、1H)、5.03〜4.94(m、1H)、3.76(t、J=10.4Hz、1H)、3.51(dd、J=11.2、4.7Hz、1H)、3.06〜2.86(m、8H)、2.67〜2.38(m、8H)。
化合物114:(2R,3R,4S,5S)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−2−{[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ}オキサン−3−イルブタノエート
化合物115:(2S,3R,4S,5S)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−2−{[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ}オキサン−3−イルブタノエート
化合物116:(2S,3R,4R,5S,6S)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−2−{[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ}−6−メチルオキサン−3−イルブタノエート
化合物117:(2S,3S,4R,5R,6S)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−2−{[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ}−6−メチルオキサン−3−イルブタノエート
化合物118:[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)−6−{[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ}オキサン−2−イル]メチルブタノエート
化合物119:(2R,3R,4R,5S,6S)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−2−{[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ}−6−メチルオキサン−3−イルブタノエート
化合物120:(2R,3S,4R,5R,6S)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−2−{[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ}−6−メチルオキサン−3−イルブタノエート
化合物121:(2R,3R,4S,5R)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−2−メトキシオキサン−3−イルブタノエート
化合物122:[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)−6−{[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ}オキサン−2−イル]メチルブタノエート
化合物123:(2S,3R,4S,5R)−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル(2E)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパ−2−エノエート
化合物124:(2S,3R,4R,5R)−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル(2E)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパ−2−エノエート
化合物125:(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル(2E)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパ−2−エノエート
化合物126:(2R,3R,4R,5R)−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル 3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物127:(2S,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)−6−[(プロパノイルオキシ)メチル]オキサン−2−イル(2E)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパ−2−エノエート
化合物128:(2R,3R,4S,5R)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−2−{[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ}オキサン−3−イルブタノエート
化合物129:(2S,3R,4S,5R)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−2−{[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ}オキサン−3−イルブタノエート
化合物130:(2S,3R,4R,5R)−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル 3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物131:(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)−6−[(プロパノイルオキシ)メチル]オキサン−2−イル(2E)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパ−2−エノエート
化合物132:(2S,3R,4S,5S)−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル(2E)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパ−2−エノエート
化合物134:(2S,3R,4R,5S,6S)−6−メチル−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル(2E)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパ−2−エノエート
化合物135:(3S,4S,5R,6S)−6−{[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ}−4,5−ビス(プロパノイルオキシ)オキサン−3−イルプロパン酸塩
化合物138:(2S,3R,4R,5R)−2−{[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ}−4,5−ビス(プロパノイルオキシ)オキサン−3−イルプロパン酸塩
化合物139:(2R,3R,4R,5S,6S)−6−メチル−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル(2E)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパ−2−エノエート
化合物140:(3S,4S,5R,6R)−6−{[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ}−4,5−ビス(プロパノイルオキシ)オキサン−3−イルプロパン酸塩
化合物141:[(2R,3R,4S,5R,6R)−6−{[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ}−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル]メチルプロパン酸塩
化合物142:[(2R,3R,4S,5R)−6−ヒドロキシ−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル]メチルプロパン酸塩
化合物143:[(2R,3R,4S,5R,6S)−6−{[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ}−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル]メチルプロパン酸塩
化合物144:[(2R,3R,4S,5R,6S)−6−{[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ}−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル]メチルプロパン酸塩
化合物145:(3R,4R,5S,6S)−2−ヒドロキシ−6−メチル−4,5−ビス(プロパノイルオキシ)オキサン−3−イルプロパン酸塩
化合物146:[(2R,3R,4S,5R,6R)−6−{[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ}−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル]メチルプロパン酸塩
化合物147:(2S,3R,4R,5S,6S)−2−{[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ}−6−メチル−4,5−ビス(プロパノイルオキシ)オキサン−3−イルプロパン酸塩
化合物148:(2S,3S,4R,5R,6S)−6−メチル−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル(2E)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパ−2−エノエート
化合物149:(2R,3R,4S,5R)−2−{[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ}−4,5−ビス(プロパノイルオキシ)オキサン−3−イルプロパン酸塩
化合物150:(2S,3S,4R,5R,6S)−2−{[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ}−6−メチル−4,5−ビス(プロパノイルオキシ)オキサン−3−イルプロパン酸塩
化合物151:(2R,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)−6−メチルオキサン−2−イルブタノエート
化合物152:(2S,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)−6−メチルオキサン−2−イルブタノエート
化合物153:(2R,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリス({[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ})−6−メチルオキサン−2−イル 2−(1H−インドール−3−イル)酢酸塩
化合物154:(2S,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリス({[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ})−6−メチルオキサン−2−イル 2−(1H−インドール−3−イル)酢酸塩
化合物155:(2S,3S,4R,5R,6S)−6−メチル−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物156:(3S,4R,5R,6S)−2−ヒドロキシ−6−メチル−4,5−ビス(プロパノイルオキシ)オキサン−3−イルプロパン酸塩
化合物157:(3S,4R,5R,6S)−6−メチル−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イルプロパン酸塩
化合物158:(2R,3R,4S,5S)−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物159:(3S,4S,5R,6R)−6−ヒドロキシ−4,5−ビス(プロパノイルオキシ)オキサン−3−イルプロパン酸塩
化合物164:(2S,3R,4S,5R)−3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)オキサン−2−イル3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物165:[(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)−6−ヒドロキシオキサン−2−イル]メチルブタノエート
化合物166:[(2R,3R,4S,5R)−3,4,5,6−テトラキス(ブタノイルオキシ)オキサン−2−イル]メチルブタノエート
DMF(50mL)中2−ヒドロキシ安息香酸(6g、43.44mmol、7.50mL、1当量)およびCDI(8.45g、52.13mmol、1.2当量)の溶液に、DBU(7.94g、52.13mmol、7.86mL、1.2当量)およびt−BuOH(6.47g、87.32mmol、8.35mL、2.01当量)を加えた。混合物を15℃で16時間撹拌した。LCMS(ET14826−364−P1A)は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチル=1:0−2:1で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−ヒドロキシ安息香酸tert−ブチル(5g、25.74mmol、収率59.26%)を、1H NMRに示される無色の油として得た。LCMS:(M−H+):193.1@1.988分
DCM(500mL)中(2R,3S,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキサナール(20g、111.02mmol、1当量)の溶液に、塩化ブチリル(94.63g、888.12mmol、92.77mL、8当量)を加え、混合物を15℃で0.5時間撹拌した。次いでピリジン(70.25g、888.12mmol、71.68mL、8当量)を溶液にゆっくりと滴下して加えた。添加後、混合物を15℃でさらに16時間撹拌した。LCMS(ET14826−367−P1A)は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチル=1:0〜5:1で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(3R,4S,5R,6R)−6−((ブチリルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトライルテトラブチレート(58g、109.31mmol、収率98.46%)を、1H NMRにより示される黄色の油として得た。LCMS:(M+18):548.3@1.640分
THF(85mL)およびH2O(5mL)中(3R,4S,5R,6R)−6−((ブチリルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトライルテトラブチレート(10g、18.85mmol、1当量)の溶液に、メタンアミン/THF(2M、12.25mL、1.3当量)を加えた。次いで、混合物を15℃で16時間撹拌した。LCMS(ET14826−370−P1A2)は、開始物質の大部分が消費され、所望のMSが検出されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチル=10:1−1:1で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(2R,3R,4S,5R)−2−((ブチリルオキシ)メチル)−6−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリブチレート(10g、21.50mmol、収率57.03%、純度99%)を黄色の油として得た。LCMS:(M+18):478.3@1.478分;LCMS:(M+Na+):483.1@3.678、3.742分
化合物167:(3R,4R,5R)−6−ヒドロキシ−4,5−ビス({[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ})オキサン−3−イル3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物168:(3S,4R,5R,6S)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−2−ヒドロキシ−6−メチルオキサン−3−イルブタノエート
化合物170:(3R,4R,5R)−6−ヒドロキシ−4,5−ビス({[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ})オキサン−3−イル 2−(1H−インドール−3−イル)酢酸塩
化合物171:(3S,4S,5R)−6−ヒドロキシ−4,5−ビス({[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ})オキサン−3−イル 2−(1H−インドール−3−イル)酢酸塩
化合物172:(2S,3R,4R,5R)−3,4,5−トリス({[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ})オキサン−2−イル 2−(1H−インドール−3−イル)酢酸塩
化合物173:(2S,3S,4R,5R)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−メチルオキサン−3−イルブタノエート
化合物175:(2S,3S,4R,5R)−6−ヒドロキシ−4,5−ビス({[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ})−2−メチルオキサン−3−イル 2−(1H−インドール−3−イル)酢酸塩
化合物176:(3S,4S,5R)−6−ヒドロキシ−4,5−ビス({[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ})オキサン−3−イル3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物177:(2R,3R,4R,5R)−3,4,5−トリス({[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ})オキサン−2−イル 2−(1H−インドール−3−イル)酢酸塩
化合物178:(2S,3R,4S,5S)−3,4,5−トリス({[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ})オキサン−2−イル 2−(1H−インドール−3−イル)酢酸塩
化合物179:(3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリス({[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ})−6−メチルオキサン−2−イル3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物180:(2R,3R,4S,5S)−3,4,5−トリス({[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ})オキサン−2−イル 2−(1H−インドール−3−イル)酢酸塩
化合物181:(2R,3R,4S,5S)−3,4,5−トリス({[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ})オキサン−2−イル3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物182:(2R,3R,4R,5R)−3,4,5−トリス({[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ})オキサン−2−イル3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物183:(3S,4S,5R)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−6−ヒドロキシオキサン−3−イルブタノエート
化合物184:(2R,3R,4S,5S)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)オキサン−2−イルブタノエート
DCM(100mL)中(3R,4S,5S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトラオール(10g、66.61mmol、1当量)、TEA(53.92g、532.87mmol、74.17mL、8当量)およびDMAP(1.63g、13.32mmol、0.2当量)の溶液に、酪酸無水物(52.69g、333.05mmol、54.48mL、5当量)を0℃で加えた。次いで、溶液を0℃で1時間撹拌し、15℃でさらに15時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチル=1:0で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物184(3R,4S,5S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトライルテトラブチレート(28g、65.04mmol、収率97.65%、純度100%)を黄色の油として得た。LCMS:(M+Na+):453@1.592分。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ6.4(m、1H)、5.4〜5.3(m、3H)、4.1〜3.8(m、2H)、3.7〜3.3(m、2H)、2.4〜2.2(m、8H)、1.7〜1.6(m、8H)、1.0〜0.9(m、12H)。
THF(200mL)およびH2O(10mL)中の化合物184の(3R,4S,5S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトライルテトラブチレート(25g、58.07mmol、1当量)の溶液に、メタンアミン/THF(2M、37.75mL、1.3当量)を加えた。次いで、混合物を15℃で16時間撹拌した。LCMSは所望のMSを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチル=1:0〜2:1で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物183の(3R,4S,5S)−2−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリブチレート(14g、38.85mmol、収率33.45%)を黄色の油として得た。LCMS:(M+H2O+):378 2.833、2.934分。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ5.5〜5.4(m、1H)、5.4〜5.3(m、1H)、5.3〜5.1(m、2H)、4.6(m、1H)4.3〜4.0(m、1H)、3.7〜3.6(m、1H)、2.4〜2.3(m、6H)、1.7〜1.6(m、6H)、1.0〜0.9(m、9H)
化合物185:(3R,4R,5R)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−2−ヒドロキシオキサン−3−イルブタノエート
化合物186:[(2R,3R,4S,5R)−4−(ブタノイルオキシ)−5−[(ブタノイルオキシ)メチル]−5−ヒドロキシ−3−{[(2S,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)−6−[(ブタノイルオキシ)メチル]オキサン−2−イル]オキシ}オキソラン−2−イル]メチルブタノエート
化合物187:[(2R,3R,4S,5S)−4,5−ビス(ブタノイルオキシ)−5−[(ブタノイルオキシ)メチル]−3−{[(2S,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)−6−[(ブタノイルオキシ)メチル]オキサン−2−イル]オキシ}オキソラン−2−イル]メチルブタノエート
化合物188:(3R,4S,5R)−6−ヒドロキシ−4,5−ビス[(4−フェニルブタノイル)オキシ]オキサン−3−イル4−フェニルブタノエート
化合物189:(3R,4S,5R)−4,5,6−トリス[(4−フェニルブタノイル)オキシ]オキサン−3−イル4−フェニルブタノエート
ピリジン(316.13g、4.00mol、322.58mL、6当量)のCHCl3(1L)溶液に、塩化ブタノイル(425.83g、4.00mol、417.48mL、6当量)およびDMAP(2.44g、19.98mmol、0.03当量)を0℃で加えた。(2R,3S,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンタナール(100g、666.09mmol、1当量)を0℃で混合物に加え、混合物を25℃で12時間撹拌した。TLCは、開始試薬が消費されたことを示した。混合反応物を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜10:1〜3/1)により精製した。[(3R,4S,5R)−4,5,6−トリ(ブタノイルオキシ)テトラヒドロピラン−3−イル]ブタノエート(165g、325.79mmol、収率48.91%、純度85%)を無色の油として得た。
THF(800mL)中[(3R,4S,5R)−4,5,6−トリ(ブタノイルオキシ)テトラヒドロピラン−3−イル]ブタノエート(55g、127.76mmol、1当量)の溶液に、MeNH2水溶液(14.88g、191.64mmol、純度40%、1.5当量)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。TLCは、開始試薬が消費されたことを示した。混合反応物を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜5:1)により精製した。[(3R,4S,5R)−4,5−ジ(ブタノイルオキシ)−6−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−3−イル]ブタノエート(50g、124.86mmol、収率48.87%、純度90%)を得た。化合物を、他のバッチとまとめた。合計で99gを黄色の固体として得た。LCMS:(M+Na+):383.1@3.490分。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.2〜7.0(m、1H)、5.4〜5.1(m、2H)、4.9〜4.7(m、2H)、3.7〜3,3(m、2H)、2.4〜2.2(m、6H)、1.5〜1.4(m、6H)、0.9〜0.8(m、9H)
化合物191:(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)オキサン−2−イルブタノエート
化合物193:(2R,3R,4S,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイル三酢酸塩
化合物194:(2S,3R,4R,5S,6R)−6−(アセトキシメチル)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−2,4,5−トリイル三酢酸塩
化合物195:(2S,3S,4S,5R,6R)−3,4,5,6−テトラアセトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸
化合物196:(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5,6−テトラアセトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸
化合物197:5−アミノ−2−(((2S,3R,4S,5R)−3,4,5−トリス((3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
化合物198:4−[3,5,7−トリス(ブタノイルオキシ)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]フェニルブタノエート
化合物199:5−ヒドロキシ−4−オキソ−2−[4−(プロパノイルオキシ)フェニル]−4H−クロメン−7−イルプロパン酸塩
化合物200:3,5−ビス(ブタノイルオキシ)−4−オキソ−2−[3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)フェニル]−4H−クロメン−7−イルブタノエート
化合物201:5−(ブタノイルオキシ)−2−[4−(ブタノイルオキシ)フェニル]−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルブタノエート
化合物202:2−[3,4−ビス(ブタノイルオキシ)フェニル]−5−(ブタノイルオキシ)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルブタノエート
化合物203:4−オキソ−7−(プロパノイルオキシ)−2−[4−(プロパノイルオキシ)フェニル]−4H−クロメン−5−イルプロパン酸塩
化合物204:5−アミノ−2−[(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリ(ブタノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−安息香酸
化合物205:5−アミノ−2−[(2R,3R,4S,5S)−3,4,5−トリ(ブタノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−安息香酸
化合物206:2−(((2S,3S,4R,5R,6S)−3,4,5−トリス(ブチリルオキシ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
THF(10mL)中[(2S,3R,4R,5S)−4,5−ジ(ブタノイルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−メチル−テトラヒドロピラン−3−イル]ブタノエート(0.95g、2.54mmol)と、2−ヒドロキシ安息香酸tert−ブチル(0.468g、2.41mmol)の混合物に、(NE)−N−tert−ブトキシカルボニルイミノカルバミン酸tert−ブチル(0.876g、3.81mmol)およびPPh3(0.952g、3.63mmol)をN2下、15℃で一度に加えた。混合物を15℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これを分取HPLC[水(10mM NH4HCO3)−ACN]により精製して、tert−ブチル2−[(3S,4R,5R,6S)−3,4,5−トリ(ブタノイルオキシ)−6−メチル−テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ安息香酸(0.3g、0.544mmol、収率21%)を白色の固体として得た。
DCM(5mL)中2−[(3S,4R,5R,6S)−3,4,5−トリ(ブタノイルオキシ)−6−メチル−テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ安息香酸tert−ブチル(0.15g、0.272mmol)の溶液に、TFA(0.031g、0.27mmol)を加えた。混合物を15℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取HPLC[水(0.1%TFA)−ACN]により精製して、化合物205および化合物211を得た。
化合物207:2−(((3S,4R,5R,6S)−6−メチル−3,4,5−トリス(プロピオニルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
THF(10mL)中[(2S,3R,4R,5S)−6−ヒドロキシ−2−メチル−4,5−ジ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−3−イル]プロパン酸塩(1g、3.01mmol)および2−ヒドロキシ安息香酸tert−ブチル(1.17g、6.02mmol)の混合物に、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.04g、4.51mmol)とトリフェニルホスフィン(2.77g、4.51mmol)をN2下、15℃で一度に加えた。混合物を15℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を分取HPLC[水(10mM NH4HCO3)−ACN]により精製して、2−[(3S,4R,5R,6S)−6−メチル−3,4,5−トリ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ安息香酸tert−ブチル(0.6g、収率39%)を黄色の固体として得た。
DCM(5mL)中2−[(3S,4R,5R,6S)−6−メチル−3,4,5−トリ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ安息香酸tert−ブチル(0.44g、0.865mmol)の混合物に、TFA(0.099g、0.865mmol)をN2下、15℃で一度に加えた。混合物を12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取HPLC[水(0.1%TFA)−ACN]により精製した。白色の固体として2−[(3S,4R,5R,6S)−6−メチル−3,4,5−トリ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ安息香酸(0.067g、収率15%)。MS 475.1(M+Na)NMR(DMSO d6):δ8.1(m、1H)、7.5(m、1H)、7.1(m、2H)、5.6(m、1H)、5.4(m、1H)、5.3(m、1H)、5.1(m、1H)4.0(m、1H)、2.2(m、6H)、1.2(m、12H)。
化合物208:2−(((2S,3R,4S,5S)−3,4,5−トリス(プロピオニルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
THF(10mL)中(3R,4S,5S)−2−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリプロピオネート(188.47mg、592.09umol、1当量)、2−ヒドロキシ安息香酸tert−ブチル(230mg、1.18mmol、2当量)およびトリフェニルホスフィン(545.97mg、888.14umol、1.5当量)の溶液に、ジ−tertブチアゾジカルボン酸塩(204.50mg、888.14umol、1.5当量)を0℃で加えた、混合物を15℃で16時間撹拌した。TLCは、新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜1:1)により精製した。化合物の2−[(3R,4S,5S)−3,4,5−トリ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ安息香酸tert−ブチルtert−ブチル(200mg、404.42umol、収率68.30%)を白色の固体として得た。
CH2Cl2(1mL)中2−[(3R,4S,5S)−3,4,5−トリ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ安息香酸tert−ブチル(100mg、202.21umol、1当量)の溶液に、TFA(138.34mg、1.21mmol、89.83uL、6当量)を15℃で加えた。混合物を15℃で2時間撹拌した。LCMSは、所望のMSが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)により精製した。化合物である2−[(3R,4S,5S)−3,4,5−トリ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ安息香酸(30mg、32.84μmol、収率16.24%、純度46.66%)を無色の油として得た。LCMS:(M−1)437.1 NMR(CDCl3):δ8.2(m、1H)、7.4(m、1H)、7.2(m、2H)、5.3(m、4H)、4.0(dd、2H)、2.47 1.1(m、9H)ppm。
化合物209:2−(((2S,3R,4S,5R)−3,4,5−トリス(プロピオニルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
THF(10mL)中[(3R,4S,5R)−6−ヒドロキシ−4,5−ジ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−3−イル]プロパン酸塩(0.500g、1.57mmol)、2−ヒドロキシ安息香酸tert−ブチル(0.610g、3.14mmol)およびPPh3(0.824g、3.14mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.723g、3.14mmol)を0℃で加えた。反応物を、15℃で12時間撹拌した。混合反応物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜5:1)により精製して、2−[(3R、4S、5R)−3,4,5−トリ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ安息香酸tert−ブチル(0.320g、収率37%)を茶色の固体として得た。
CH2Cl2(30mL)中TFA(10mL)の溶液に、2−[(3R,4S,5R)−3,4,5−トリ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ安息香酸tert−ブチル(0.300g、606mmol)を加え、混合物を2時間、15℃で撹拌した。混合反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取−HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 10u;移動相:[水(10mM NH4HCO3)−ACN];B%:1%〜50%、11分)により精製して、2−[(3R,4S,5R)−3,4,5−トリ(プロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ安息香酸(0.010g、収率3.4%)を黄色の油として得た。MS 437.1(M−H)NMR(DMSO d6):δ7.5(m、1H)、7.3(m、1H)、7.1(m、1H)、7.0(m、1H)、5.9(m、1H)、5.6(1H)5.0(m、2H)、4.0(m、1H)、3.7(m、1H)、2.2(m、6H)、0.97(m、9H)。
化合物210:2−(((2S,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ブチリルオキシ)−6−((ブチリルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
化合物211:2−(((3S,4R,5R,6S)−3,4,5−トリス(ブチリルオキシ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
化合物212:2−(((2S,3R,4S,5S)−3,4,5−トリス(ブチリルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
化合物213:2−(((2R,3R,4S,5S)−3,4,5−トリス(ブチリルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
THF(50mL)中DCC(8g、38.8mmol)の溶液を、2−ヒドロキシ安息香酸(5g、36.2mmol)およびDMAP(0.17g、1.39mmol)のt−BuOH(100mL)溶液に滴下して加え、混合物を16時間、15℃で撹拌した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:0)により精製して、2−ヒドロキシ安息香酸塩tert−ブチル(3g、42.7%)を無色の油として得た。
THF(30mL)中(3R,4S,5S)−2−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリブチレート(0.7g、1.94mmol)および2−ヒドロキシ安息香酸tert−ブチル(0.358g、1.85mmol)の溶液に、PPh3(0.728g、2.78mmol)およびDBAD(0.671g、2.91mmol)を数回に分けて加えた。次いで、混合物を16時間、15℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取HPLC(カラム:Agela innoval ods−2 250*80mm;移動相:[水(0.1%TFA)−ACN];B%:37%〜67%、20分)により精製して、(3R,4S,5S)−2−(2−(tert−ブトキシカルボニル)フェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリブチレート(0.4g、0.745mmol、38.4%)を黄色の油として得た。
DCM(10mL)中(3R,4S,5S)−2−(2−(tert−ブトキシカルボニル)フェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリブチレート(0.2g、0.37mmol)の溶液に、TFA(3.08g、27mmol)を加えた。次いで、混合物をN2下で16時間、15℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5u;移動相:[水(0.1%TFA)−ACN];B%:47%−67%、12分)により精製して、表題化合物を得た。LCMS:503(M+Na+);1H NMR CDCl3 8.202(m、1H)、7.567(m、1H)、7.264〜7.213(m、2H)、5.480〜5.351(m、4H)、4.061(m、1H)、3.8(m、1H)、2.425〜2.297(m、6H)、1.688〜1.650(m、6H)、0.959(m、9H)
化合物214:5−アミノ−2−(((2S,3R,4S,5R)−3,4−ビス(ブチリルオキシ)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
化合物215:5−アミノ−2−(((2S,3R,4S,5R)−3,4,5−トリアセトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
化合物216:5−アミノ−2−(((2R,3R,4R,5R)−3,4,5−トリアセトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
(3R,4R,5R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトライル 四酢酸塩(3.6g、11.3mmol)をアセトニトリル(14.0mL)に室温で溶解した。含水過塩素酸(70重量%、974μL、11.3mmol)を一度に加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液、水、およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮して、粗(3R,4R,5R)−2−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイル 三酢酸塩(1.11g、36%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.02(s、1H、OH)、5.93〜5.82(m、1H)、5.51〜5.04(m、1H)、4.99〜4.44(m、2H)、3.98〜3.38(m、2H)、2.12〜1.91(m、9H)。
化合物217:5−アミノ−2−(((2R,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリス(ブチリルオキシ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
化合物218:5−アミノ−2−(((2S,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ブチリルオキシ)−6−((ブチリルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
化合物219:5−アミノ−2−(((2S,3R,4S,5R)−3,4,5−トリス((3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
化合物220:2−(((2R,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリス(ブチリルオキシ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
化合物221:5−アミノ−2−(((2S,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリス(ブチリルオキシ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
化合物222:2−(((2S,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリス(ブチリルオキシ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
化合物223:5−アミノ−2−(((3S,4R,5R,6S)−3,4,5−トリス(ブチリルオキシ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
化合物225は、化合物218の調製中にマイナー異性体として単離された。
化合物226:5−アミノ−2−[(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリ(ブタノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−安息香酸
化合物227:2−{[(2S,3R,4S,5R)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)オキサン−2−イル]オキシ}安息香酸
化合物228:2−{[(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)オキサン−2−イル]オキシ}安息香酸
化合物229:5−ブタンアミド−2−{[(2S,3R,4S,5R)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)オキサン−2−イル]オキシ}安息香酸
化合物230:5−アミノ−2−{[(2S,3R,4S,5R)−3,4,5−トリス[(3,3,4,4,4−2H5)ブタノイルオキシ]オキサン−2−イル]オキシ}安息香酸
化合物231:5−アミノ−2−(((3S,4R,5R,6S)−3,4,5−トリス(ブチリルオキシ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)安息香酸
化合物232:2−{[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ブタノイルオキシ)−6−[(ブタノイルオキシ)メチル]オキサン−2−イル]オキシ}安息香酸
化合物233:5−アミノ−2−{[(2R,3R,4R,5R)−3,4,5−トリス[(3,3,4,4,4−2H5)ブタノイルオキシ]オキサン−2−イル]オキシ}安息香酸
化合物234:5−アミノ−2−{[(2S,3R,4S,5R)−3,4−ビス[(3,3,4,4,4−2H5)ブタノイルオキシ]−5−ヒドロキシオキサン−2−イル]オキシ}安息香酸
化合物235:(2R,3R)−2−[3,4−ビス(ブタノイルオキシ)フェニル]−5,7−ビス(ブタノイルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−3−イルブタノエート
化合物236:(2R,3R)−2−[3,4−ビス(プロパノイルオキシ)フェニル]−5,7−ビス(プロパノイルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−3−イルプロパン酸塩
化合物237:3,4,5−トリス({[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ})安息香酸
化合物238:3,4,5−トリス(ブチリルオキシ)安息香酸
化合物239:3,4,5−トリス(プロパノイルオキシ)安息香酸
化合物240:3,4,5−トリス({[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ})安息香酸
化合物241:6−オキソ−6H−ベンゾ[c]クロメン−3,8,9−トリイル三酢酸塩
化合物242:[6−オキソ−8,9−ジ(プロパノイルオキシ)ベンゾ[c]クロメン−3−イル]プロパン酸塩
化合物243:[8,9−ジ(オクタノイルオキシ)−6−オキソ−ベンゾ[c]クロメン−3−イル]オクタノエート
化合物244:8,9−ビス({[(3R)−3−(ブタノイルオキシ)ブタノイル]オキシ})−6−オキソ−6H−ベンゾ[c]クロメン−3−イル(3R)−3−(ブタノイルオキシ)ブタノエート
化合物246:8,9−ビス({[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ})−6−オキソ−6H−ベンゾ[c]クロメン−3−イル3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物247:8,9−ビス({[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ})−6−オキソ−6H−ベンゾ[c]クロメン−3−イル2−(1H−インドール−3−イル)酢酸塩
化合物249:(1R)−1−[(2R,3R,4S)−3,4−ビス({[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ})オキソラン−2−イル]−2−{[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ}エチル 3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物250:(1R)−1−[(2R,3R,4S)−3,4−ビス({[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ})オキソラン−2−イル]−2−{[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ}エチル2−(1H−インドール−3−イル)酢酸塩
化合物251:(1R)−1−[(2R,3R,4S)−3,4−ビス(ブタノイルオキシ)オキソラン−2−イル]−2−(ブタノイルオキシ)エチルブタノエート
化合物252:(1R)−2−(アセチルオキシ)−1−[(2R,3R,4S)−3,4−ビス(アセチルオキシ)オキソラン−2−イル]エチル酢酸塩
化合物253:(3R,4S,5R)−3,4,5−トリス({[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ})シクロヘキサ−1−エン−1−カルボン酸
化合物256:4−[(1E)−2−{3−ヒドロキシ−5−[(2S,4R)−4−メチル−1,3−ジオキサン−2−カルボニルオキシ]フェニル}エテニル]フェニル(2S,4R)−4−メチル−1,3−ジオキサン−2−カルボキシレート
化合物257:3−[(2S,4R)−2,4−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−カルボニルオキシ]−5−[(1E)−2−{4−[(2S,4R)−2,4−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−カルボニルオキシ]フェニル}エテニル]フェニル(2S,4R)−2,4−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−カルボキシレート
(3R)−ブタン−1,3−ジオール(10g、110.96mmol、1当量)および2−オキソプロパン酸メチル(22.66g、221.92mmol、20.05mL、2当量)のACN(500mL)の混合物に、BF3.Et2O(67.02g、221.92mmol、58.27mL、純度47%、2当量)をN2下、20℃で滴下して加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。TLCは、1つの新たなスポットが形成されたことを示した。溶液のpHを、飽和 NaHCO3溶液の添加により7〜8に調整した。水相を酢酸エチル(100mL*3)で抽出した。混合した有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜10:1)により精製した。1H NMRは、所望の化合物であるメチル(4R)−2,4−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−カルボキシレート(13.8g、79.22mmol、収率71.40%)を黄色の油として得たことを示した。
メチル(4R)−2,4−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−カルボキシレート(13.8g、79.22mmol、1当量)のMeOH(220mL)およびH2O(55mL)混合物に、NaOH(6.34g、158.44mmol、2当量)をN2下、80℃で一度に加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。MeOHを減圧下で除去した。混合物のpHを、HCl(6M)水溶液の添加により2〜3に調整した。水相を酢酸エチル(100mL*4)で抽出した。混合した有機相を、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物(4R)−2,4−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−カルボン酸(12g、74.92mmol、収率94.57%)を黄色の固体として得た。
5−[(E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)ビニル]ベンゼン−1,3−ジオール(2g、8.76mmol、1当量)および(4R)−2,4−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−カルボン酸(5.61g、35.05mmol、4当量)のDCM(40mL)混合物に、DCC(7.23g、35.05mmol、7.09mL、4当量)およびDMAP(535.25mg、4.38mmol、1当量、0.5当量)をN2下、20℃で一度に加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。LCMSは、開始物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取HPLC[水(0.1%TFA)−ACN]により精製した。[4−[(E)−2−[3,5−ビス[[(4R)−2,4−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−カルボニル]オキシ]フェニル]ビニル]フェニル](4R)−2,4−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−カルボキシレート(2.8g、3.64mmol、収率41.49%、純度85%)を白色の固体として得た。LCMS:(M+H3O+):672.2@2.990
化合物258:3−[(4R)−4−メチル−1,3−ジオキサン−2−カルボニルオキシ]−5−[(1E)−2−{4−[(4R)−4−メチル−1,3−ジオキサン−2−カルボニルオキシ]フェニル}エテニル]フェニル(4R)−4−メチル−1,3−ジオキサン−2−カルボキシレート
化合物259:4−[(1E)−2−[3,5−ビス({[3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]オキシ})フェニル]エテニル]フェニル3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸塩
化合物260:4−[(1E)−2−[3,5−ビス({[2−(1H−インドール−3−イル)アセチル]オキシ})フェニル]エテニル]フェニル2−(1H−インドール−3−イル)酢酸塩
化合物261:3−{[(2E,4E,6E,8E)−3,7−ジメチル−9−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)ノナ−2,4,6,8−テトラエノイル]オキシ}−5−[(1E)−2−(4−{[(2E,4E,6E,8E)−3,7−ジメチル−9−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)ノナ−2,4,6,8−テトラエノイル]オキシ}フェニル)エテニル]フェニル(2E,4E,6E,8E)−3,7−ジメチル−9−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)ノナ−2,4,6,8−テトラエノエート
本明細書に開示されるアシル化活性薬剤は、生理学的pHレベルの範囲で安定であり得、局所微小環境中に存在する酵素により所望の作用部位(例えば、GI管、例えば胃、小腸または大腸)で選択的に切断され得る。アシル化活性薬剤は、代表的なインビトロ系において、広範なpHレベルでの化学的安定性、ならびに分解される能力について試験される。選択アシル化活性薬剤のデータを以下に示す。
表1は、例えば、化合物1、4、13〜15、20〜24、44〜46、53、66、67、72、および75〜78が、上部腸管に選択的に送達され得ることを示す。
本明細書に開示される活性薬剤(例えば、アシル化活性薬剤または活性薬剤の組み合わせ)は、代謝マーカーの調節および代謝障害の治療に有用であり得る。本明細書に開示される活性薬剤(例えば、アシル化活性薬剤または活性薬剤の組み合わせ)はまた、NAFLDマーカーの調節およびNAFLD(例えば、NASH)の治療に有用であり得る。本実施例は、対象における体重減少を誘導し、かつ代謝マーカーを改善する(例えば、耐糖能を改善する)例示的なアシル化活性薬剤、化合物4の能力を示す。本実施例はまた、対象におけるNAFLDマーカー(例えば、肝臓重量、脂肪症、風船様変性、肝臓炎症、または肝酵素レベル)を改善する、例示的な活性薬剤の組み合わせ、レスベラトロール、およびプレケトン体の能力を示す。
本明細書に開示される活性薬剤(例えば、アシル化活性薬剤または活性薬剤の組み合わせ)は、代謝マーカーの調節および代謝障害の治療に有用であり得る。本実施例は、対象における代謝マーカー(例えば、腹部脂肪蓄積、ならびにトリグリセリドおよびコレステロールレベル)を改善する、例示的な活性薬剤の組み合わせ、レスベラトロール、およびプレケトン体の能力を示す。
11〜12週齢の雄のFATZOマウス(Crown Bio)を、2型糖尿病(DM2)および肥満研究のために選択した。マウスを体重および血中グルコースレベルに基づき、以下に示されるように、9群に無作為化した。化合物を高脂肪食(HFD:D12492)中に投与し、研究終了まで自由にマウスに提供した。体重はベースライン時に記録し、その後は週2回記録した。血中グルコースレベルは、研究の終了時に0、15、30、60、90、および120分に測定した。28日後の結果を表3に示す。
インスリン感受性モデルにおけるヒト皮下脂肪細胞のグルコース取り込み
初代ヒト皮下脂肪細胞(Zen Bio、Research Triangle Park,NC)を、処理前の2週間にわたり分化させた。細胞を、無血清培地中の(ジメチル−スルホキシド)DMSO中で希釈された示された化合物で24時間、3つ組で処理した。24時間後、培地をアッセイ緩衝液と交換し、化合物を再び加えたが、約1nMのインスリンの存在下で行った。グルコース取り込みは、2−デオキシグルコースおよび3H−2−デオキシグルコースを含むカクテルの添加により開始され、2時間インキュベートされた。細胞を洗浄し、溶解し、グルコース取り込みをウェル当たりの数として測定した。アッセイ対照として、2時間のグルコース取り込み中に100nMのインスリンを使用した。化合物(R)−BHBおよび(R)−1,3−ブタンジオールは、インスリン媒介性グルコース取り込みを著しく増強した(表4)。グルコース取り込みの統計的変化は、ANOVAの方法により決定され、DMSOと比較した。
上に記載されるように、初代ヒト皮下脂肪細胞を、処理前の2週間にわたり分化させた。インスリン抵抗性状態を誘導するために、細胞を無血清のダルベッコ改変イーグル培地(高グルコース)および1Mインスリンで24時間処理した。μ細胞を、24時間、DMSO中で希釈した化合物で同時に処理した。上に記載されるように、24時間後、培地をアッセイ緩衝液と交換し、化合物を再び加えたが、約1nMのインスリンの存在下で行った。細胞を洗浄し、2時間後に溶解し、グルコース取り込みを測定した。インスリン抵抗性と同様の状態では、化合物(R)−BHBは、インスリン媒介性グルコース取り込みを著しく増強した(表4)。グルコース取り込みの統計的変化は、ANOVAの方法により決定され、DMSOと比較した。
American Type Culture Collection(ATCC)由来のCaco−2細胞を、滅菌組織培養処理済み96ウェルプレート(ThermoFisher社)に、1ウェル当たり8.0×105個の細胞で播種し、完全DMEM(Gibco社)中、37℃、5%CO2で一晩増殖させ、コンフルエンスに達した。インキュベーション後、Caco−2単層から培地を吸引し、次に200μLの加温したPBS溶液で組織を洗浄し、続いて190μLの予め加温した増殖培地を各ウェルに加えた。目的の化合物を、2%DMSOを含む増殖培地中で20倍濃度に希釈し、10μLの化合物溶液をそれぞれのウェルに3つ組で加えた。37℃、5%CO2で一晩インキュベートした化合物。2−(1’H−インドール−3’−カルボニル)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル(ITE)を、1および100μMの濃度で、AhR活性化の陽性対照として使用した。インキュベーション終了時に、Caco−2細胞から培地を吸引し、100μLの冷PBS溶液で洗浄した。RNAは、メーカーのプロトコールに従って、TaqMan(商標)Gene Expression Cells−to−CT(商標)Kit(ThermoFisher)により抽出した。QuantStudio 6 Flex(Applied Biosciences)を使用して、CYP1A1のmRNAレベルを分析した。内部対照としてGAPDHを使用した。両遺伝子に対するTaqMan(商標)プローブセットは、ThermoFisherから取得された。試料を3つ組で実行し、QuantStudioソフトウェアを使用してデータを解析し、線形(表1)およびlog2(ΔΔCT)の値として報告した。統計分析は、ビヒクル陰性対照に対し、各化合物の存在下でのCYP1A1レベルを比較する両側t検定を使用して実施された。
Caco−2結腸細胞は、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中、10%FBS、1% NEAA、1%ペニシリン−ストレプトマイシンを補充されて、37℃および5%CO2で維持された。70〜80%のコンフルエンシーで、細胞をトリプシン処理し、補充DMEMを含む0.4cm2のトランスウェルコラーゲンI被覆膜中で、頂端および基底側の区画の両方において播種した。1ウェル当たり200,000個の細胞密度で細胞を播種し、10日間維持して、1000Ωを超える経上皮的電気抵抗(TEER:TransEpithelial Electrial Resistance)測定値を有する分極バリアを形成させた。アッセイの初日に、最初のTEER測定が行われ、基底側培地にサイトカイン(50ng/mLのTNFα、25ng/mLのIFNγ、および10ng/mLのIL−1β)を加えてバリアの完全性を低下させながら、(ジメチルスルホキシド)DMSOで希釈された化合物を頂端側培地に3つ組で加えた。48時間後、再びTEER測定が行われ、CellTiter 96(登録商標)AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega)により活性が測定された。48時間にわたるTEERの変化率を決定し、0.1%DMSO対照に対して正規化した(表6)。いずれの化合物も増殖を低減せず、したがって細胞生存率は変化しなかった。
マウス3T3−L1細胞をATCCから入手し、10%新生児仔ウシ血清(NCS)およびペニシリン/ストレプトマイシン(P/S)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で、37℃、5%CO2のインキュベーター中で培養した。細胞がコンフルエントになると、それらを96ウェルプレートで処理した組織培養に播種した。次いで、10%ウシ胎児血清、P/S、IBMS、デキサメタゾン、およびインスリンを含むDMEMを使用することにより分化を開始した。分化の14日後、細胞を目的の化合物で処理した。処理後24時間後、PromegaからのCellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assayを用いて細胞生存率を評価し、ZenBioからのLipolysis Assay Kitを用いて脂肪分解を決定した。BHBナトリウム0.2mM(DMSO対照の86%)を除き、細胞生存率(DMSO対照の>90%)に有意な影響を有した処理はなかった。
細胞をATCCから入手し、20%ウシ胎児血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で、37℃、5%CO2のインキュベーター中で培養した。細胞がコンフルエントになると、それらを96ウェルプレートで処理した組織培養に播種した。翌日、2%ウマ血清を含むDMEMを含む培地を用いて分化を開始した。細胞が完全に分化すると、それらを示された化合物で処理した。
方法
雄のDIOマウス(14〜15週齢、n=107)をJackson Labs(#380050)から購入した。DIOマウスは、雄のC57BL/6マウスに、6〜14週齢から高脂肪食(HFD、Research Diets D12492)を与えることによって調製された。DIOマウスを個々に収容し、研究期間を通してHFD上に維持した。室温を22〜25℃に維持しながら、12時間の光サイクルを維持した。すべてのマウスを研究開始前に5日間施設に馴化させた。
すべてのデータを、群平均±SEMとして表す。データをJMP(SASソフトウェア)を用いて解析した。すべての正規化は、終末体重を用いて算出した。割り当てられたマウスはすべて研究を完了した。
16週齢のDIOマウスの体重は、平均38.8±0.3gであり、ベースライン時の群間で有意差はなかった(それぞれ対照、化合物4を6、2、および0.6%、化合物43、化合物14、レスベラトロール/ブタンジオール、ならびにロシグリタゾンに対して、38.9±1.1、38.8±0.9、38.8±0.9、38.6±0.9、38.7±0.9、38.8±1.1、38.8±0.9、および38.8±0.9g)。
15週齢のマウスのベースライン血中グルコース(摂食)は、平均170.0±2.3mg/dLであり、研究開始時の群間でベースラインレベルの有意差はなかった(それぞれ対照、化合物4を6%、2%、および0.6%、化合物43、化合物14、レスベラトロール/ブタンジオール、ならびにロシグリタゾンに対して、163.0±6.0、162.5±5.2、170.5±5.2、167.7±6.5、173.2±5.9、177.3±7.3、172.2±5.9、および173.5±10.0)。
化合物14を投与した動物における、28日間の化合物投与後の絶食血中グルコースレベル(OGTTからの時間0)は、対照と比較して有意により低かった(90.3±4.0対63.1±1.9mg/dL)。対照と比較して、絶食グルコースに対する他の有意な効果は認められなかった(それぞれ対照、化合物5は6、2、および0.6%、化合物53、レスベラトロール/ブタンジオール、ならびにロシグリタゾンに対して、90.3±4.0、95.1±4.4、104.7±4.3、107.3±5.3、90.8±5.7、100.5±6.7、および91.3±2.5)。
終末(摂食)血清化学検査値を表10に示す。血清コレステロール、トリグリセリド、LDL、およびNEFAは、化合物14の投与後、対照と比較して有意により低かった。血清LDLおよびNEFAは、化合物53を投与した動物、ならびにレスベラトロール/ブタンジオール処置後の動物では、対照と比較して有意により低かった。血清コレステロール、HDL、およびNEFAの有意な低減は、ロシグリタゾンによる処置後に明らかであった。
臓器重量(BW%)については、鼠径部脂肪質量または脾臓重量に対して、いずれの処置からも対照と比較して有意な効果は認められなかった。ロシグリタゾンは、対照と比較して皮下脂肪、腹部脂肪、および肝臓重量の有意な低減を誘発した。化合物14の投与は、対照と比較して皮下、腹部、および精巣上体の脂肪質量の低減を誘発したが、一方で、対照と比較して腹部脂肪の有意な低減が、化合物53およびレスベラトロール/ブタンジオールによる処置後に観察された(表11)。表10および11のデータは、化合物14および53が、代謝マーカー、例えば、コレステロールレベル(特に、LDLレベル)、トリグリセリドのレベル、皮下脂肪量、鼠径部脂肪量、および精巣上体脂肪量を低減することにおいて特に高い効力を呈したことを示す。したがって、化合物14および53は、代謝障害の治療に特に有用であり得る。
健康なボランティアから提供された全血からの末梢血単核細胞(PBMC)を、Ficoll−Paque勾配遠心分離法により分離して、続いて磁気ビーズ(EasySep(商標)Human Naive CD4+ T Cell Isolation Kit、マサチューセッツ州ケンブリッジ)を使用してナイーブCD4+T細胞を単離した。制御性T細胞(Treg)分化アッセイについて、ナイーブCD4+T細胞をCTS OpTmizer培地中で6日間培養し(1〜10×104細胞)、5ng/mlのTGF−β、100U/mlのIL−2、およびImmunoCult(商標)Human CC3/CD28/CD2 T Cell Activator(Stemcell社 #10990)を用いて、化合物の存在下または非存在下で刺激した。細胞生存率は、1:500希釈で生存色素(eBioscience Fixable Viability Dye eFluor 780:ThermoFisher 65−0865−14)を使用して決定した。細胞は、生細胞、CD11c−、CD14−、CD19−、CD8−、CD4+、CD3+、CD25+、FOXP3+と定義されるTregに対してゲーティングされた。Treg細胞の割合(%)は、総CD4+T細胞に対するCD4+、CD25+、FOXP3+細胞の割合として算出された。統計解析は、一元配置ANOVAを使用し、GraphPad Prismソフトウェアを用いて実施した。
ヒトドナーの血液(8mL)をクエン酸ナトリウムCPT管に収集し、1,600gで20分間、室温で遠心分離した。×PBMCを含むバフィーコートを収集し、室温で30mLのRPMI−1640培地(ペニシリン−ストレプトマイシンを補充)を含む50mLのコニカルチューブに移した。PBMC試料を、400×gで10分間、10℃で遠心分離した。ペレット化したPBMCを、10mlのRPMI−1640培地(ペニシリン−ストレプトマイシンを補充)中で2回洗浄し、次いでRPMI−1640培地(ペニシリン−ストレプトマイシン、ウシ胎児血清、およびL−グルタミンを補充)中に再懸濁した。PBMCを70ミクロンのメッシュを通して濾過し、細胞残渣をすべて除去した。体積を、1.66×106細胞/mLとなるように調整し、そこから180μl(300,000個のPBMC)を96ウェルプレート(滅菌、組織培養処理済みの丸底)の各ウェルに加えた。96ウェルプレート中のPBMCを、37℃、5%CO2インキュベーター中で30分間静置し、続いて10μlの示される化合物で処理した。2時間後、10μLのLPS(O111:B4)1mg/mLを試験ウェルに加えた。37℃、5%CO2で24時間インキュベーションした後、100μLの細胞上清を収集し、96ウェルプレート(組織処理をしていない平底)に移した。プレートを350×gで5分間、室温で遠心分離し、次いで透明な上清を新しい96ウェルプレート(組織処理をしていない平底)に移した。残りの細胞は、CellTiter−Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を使用して生存率について試験した。上清を、Luminex Immunoassay Technology(MAGPIX System)を使用して、TNF、IL−6およびIL−1(kit LXSAHM−03;R&D Systems)について分析した。LPS処理したDMSO対照試料のサイトカインレベルを100%に設定し、化合物処理試料をこれと比較して表した(表13)。
化合物78のストック溶液を、DMSO中10mMで調製した。FaSSIFは、モノ塩基性リン酸ナトリウム(28.4mM)、水酸化ナトリウム(8.7mM)、塩化ナトリウム(105.9mM)の調製溶液中のタウロコール酸ナトリウム(3.0mM)、レシチン(0.75mM)、およびパンクレアチン(10mg/mL)をpH6.5で混合することにより作製した。化合物78を最終濃度100μMまでFaSSIFに加えた。重水素標識化合物d3−1,3ブタンジオールをインキュベーション混合物中でスパイクした。1,3−ブタンジオールの放出を、UHPLC−MSMSを介して監視し、放出された1,3−ブタンジオールの保持時間および対応する断片化を、スパイクしたd3−1,3−ブタンジオールのものと比較した。1,3−ブタンジオールの放出を、0時間、2時間、および24時間の時点で測定した。所与の時点毎に、試料を4℃で10分間、14000rpmで遠心分離した。次いで、上清をHPLCバイアルに移し、直ちに分析した。
事前生検を受けた43週齢の雄のDIO−NASHマウスにおける、代謝肝疾患に対する、示された化合物の8週間の処置の効果を評価した(各群について12匹の動物)。雄のC57BL/6JRjマウスに、40%脂肪(18%トランス脂肪)、40%炭水化物(20%フルクトース)、および2%コレステロール(AMLN)の食事を38週間摂食させた。実験に参加しているすべてのマウスは、肝生検に基づき、事前生検により層別化した(線維化ステージが≧1かつ脂肪症のスコアが≧2の動物のみを含めた)。動物を、Col1a1免疫染色に基づいて群に無作為化した。マウスを合計8週間の投与(食事中の薬物、自由摂食)により処置した。群:1)NASH対照、2)AMLN食事中の化合物4、6%、3)AMLN食事中の化合物14、6%、4)AMLN食事中の化合物53、5%、5)AMLN食事中の化合物78、1.5%、6)AMLN食事中の化合物15、7%、7)AMLN食事中のレスベラトロール、0.78%、飲料水中のブタン−1,3−ジオール3%、8)AMLN食事中のElafibranor、0.03%。Elafibranorは供給業者により供給された。研究期間全体を通して毎日体重を測定した。食物摂取量は、最初の14日間は毎日、その後は研究終了まで週2回監視した。28日目の尾静脈血液/血清および糞便の収集。肝トランスアミナーゼ(ALT、AST)、トリグリセリド、およびコレステロールのバイオマーカー測定用に終末血漿を収集した。終末肝臓を取り出し、重量測定し、1)FFPE(組織学)、2)凍結(生化学および核酸)のためにサンプリングした。肝生検の組織学:処置前および処置後のNAFLD活性スコア(HE)(線維化ステージ(PSR)を含む)、2)処置後の脂肪症(HE)、3)処置後の脂質液滴数+サイズ(HE)、4)処置後のガレクチン−3(IHC)、5)処置前および処置後のコラーゲン1a1(IHC)、6)処置後のa−SMA(IHC)。TG/TC/HP含量の肝臓生化学分析。
種(数、性別、年齢/体重):Jackson Laboratories、ストック番号380050のC57BL/6 DIOマウス(120匹+予備10匹、雄、約18週齢)。注:最小体重39グラムで送付された18週齢のDIOマウス。予備の動物は、必要な場合に、研究動物の代わりに使用され、用量投与の完了後に安楽死させるか、または試験施設整理番号07−12に移送される。
ハザード:不明、標準PPEを使用する。
ケージ側の観察(動物健康診断):ケージ側の動物の健康診断を少なくとも1日1回実施し、一般健康状態、死亡率、および瀕死を確認する。臨床観察:例外ごとに臨床観察を実施する。体重:すべての動物の体重は、剖検前(約84日目)を含めて、1日目の前、およびその後少なくとも週2回記録する。
記載される本発明の様々な改変およびバリエーションが、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく当業者には明白であろう。本発明は特定の実施形態と連関させて記載されているが、請求される本発明は、そうした特定の実施形態に不当に拘束されるべきではないことを理解されたい。事実、当業者にとって明白な、本発明の実施に関する記載の様式の様々な改変が、本発明の範囲の内にあることが意図される。
Claims (258)
- 代謝マーカーまたは非アルコール性脂肪肝疾患マーカーを調節することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸類似体、アシル化ケトン体またはプレケトン体、アシル化スチルベノイド、アシル化S−アデノシル−L−メチオニン、アシル化アミノ酸、アシル化胆汁酸、アシル化メサラミン、アシル化メトホルミン、アシル化糖、アシル化シキミ酸、アシル化ビタミン、およびアシル化ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される有効量の活性薬剤を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記方法が、代謝マーカーを調節する方法である、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、非アルコール性脂肪肝疾患マーカーを調節する方法である、請求項1に記載の方法。
- 前記代謝マーカーが、肥満障害のためのものである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記代謝マーカーが、II型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、高コレステロール血症、または高脂質血症のためのものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 代謝障害または非アルコール性脂肪肝疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化カロテノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸類似体、アシル化ケトン体またはプレケトン体、アシル化スチルベノイド、アシル化S−アデノシル−L−メチオニン、アシル化アミノ酸、アシル化胆汁酸、アシル化メサラミン、アシル化メトホルミン、アシル化糖、アシル化シキミ酸、アシル化ビタミン、およびアシル化ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される有効量の活性薬剤を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記方法が、代謝障害を治療するためのものである、請求項6に記載の方法。
- 前記代謝障害が、肥満障害である、請求項6または7に記載の方法。
- 総脂肪率、細胞脂肪、体格指数、重量増加率、腹部脂肪量、白色脂肪と褐色脂肪との比率、脂質生合成のレベル、または脂肪貯蔵のレベルが、前記投与する工程の後に低減される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記総脂肪率、細胞脂肪、体格指数、腹部脂肪量、または白色脂肪と褐色脂肪との比率が、前記投与する工程の後に低減される、請求項9に記載の方法。
- 前記対象が、過体重である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、肥満に罹患している、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、重度の肥満、病的肥満、または超肥満に罹患している、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも25kg/m2の体格指数を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも28kg/m2の体格指数を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも30kg/m2の体格指数を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも35kg/m2の体格指数を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも45kg/m2の体格指数を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記代謝障害が、II型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、高コレステロール血症、または高脂質血症である、請求項5または6に記載の方法。
- インスリン、GLP−1、またはPYYのレベルが、前記対象への前記活性薬剤の前記投与の後に増加される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 血糖値またはヘモグロビンA1cのレベルが、前記対象への前記活性薬剤の前記投与の後に低減される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 耐糖能が、前記対象への前記活性薬剤の前記投与の後に増加される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、非アルコール性脂肪肝疾患を治療するためのものである、請求項5または6に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象へ前記活性薬剤を経口投与することを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象への経口投与の後、前記活性薬剤が、前記対象の胃腸管内で切断可能である、請求項24に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、少なくとも1つの脂肪酸を放出する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、アシル化スチルベノイドである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル化スチルベノイドが、ケトン体またはプレケトン体を含む少なくとも1つの基を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル化スチルベノイドが、プレケトン体を含む少なくとも1つの基を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記アシル化スチルベノイドが、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている1、2、または3個のヒドロキシル基を有するレスベラトロールである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、アシル化メサラミンである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、アシル化カロテノイドである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル化カロテノイドが、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている1または2個のヒドロキシル基を有するアスタキサンチンである、請求項32に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、アシル化ケトン体またはプレケトン体である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル化活性薬剤が、ケトン体コアを有する、請求項34に記載の方法。
- 前記アシル化活性薬剤が、プレケトン体コアを有する、請求項34に記載の方法。
- 前記アシル化ケトン体またはアシル化プレケトン体が、脂肪酸を含む少なくとも1つの基を含む、請求項34〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、アシル化S−アデノシル−L−メチオニンである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、アシル化アミノ酸、アシル化エラグ酸、またはアシル化エラグ酸類似体である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル化アミノ酸が、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されている1個のアミノ基を有するL−アラニンである、請求項39に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、アシル化胆汁酸である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル化胆汁酸が、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている1または2個のアルコールヒドロキシル基を有するウルソデオキシコール酸である、請求項41に記載の方法。
- 前記アシル化胆汁酸が、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている1または2個のアルコールヒドロキシル基を有するオベチコール酸である、請求項41に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、アシル化糖である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル化糖が、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されている1つ以上のヒドロキシルを有する単糖である、請求項44に記載の方法。
- 前記単糖が、キシロース、アラビノース、ラムノース、フコース、グルコサミン、またはタガトースである、請求項45に記載の方法。
- 前記アシル化糖が、脂肪酸を含む少なくとも1つの基を含み、前記脂肪酸を含む基が、脂肪酸アシルである、請求項44〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、アシル化シキミ酸である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、アシル化ビタミンである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル化ビタミンが、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されているヒドロキシル基を有するトコフェロールである、請求項49に記載の方法。
- 前記アシル化ビタミンが、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている1、2、3、または4個のヒドロキシル基を有するアスコルビン酸である、請求項49に記載の方法。
- 前記アシル化ビタミンが、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で置換されているヒドロキシル基を有するビタミンDである、請求項49に記載の方法。
- 前記ビタミンDが、コレカルシフェロールである、請求項49に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、アシル化ヒドロキシ安息香酸である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、アシル化メトホルミンである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、アシル化カテキンポリフェノールである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル化カテキンポリフェノールが、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている1〜8個のヒドロキシル基を有する没食子酸エピガロカテキンである、請求項56に記載の方法。
- 前記アシル化カテキンポリフェノールが、脂肪酸アシル、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基で独立して置換されている1〜5個のヒドロキシル基を有するシリビニンである、請求項56に記載の方法。
- 前記アシル化活性薬剤が、少なくとも1つのケトン体を含む、請求項1〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル化活性薬剤が、少なくとも1つのプレケトン体を含む、請求項1〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル化活性薬剤が、少なくとも1つのα−リポ酸アシルを含む、請求項1〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル化活性薬剤が、少なくとも1つのトリメチルグリシンアシルを含む、請求項1〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル化活性薬剤が、少なくとも1つの胆汁酸アシルを含む、請求項1〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記胆汁酸アシルが、オベチコール酸アシルまたはウルソデオキシコール酸アシルである、請求項63に記載の方法。
- 前記アシル化活性薬剤が、少なくとも1つの脂肪酸アシルを含む、請求項1〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、脂肪酸を含む基を含む、請求項1〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脂肪酸を含む基が、脂肪酸アシルで置換されている1個以上のヒドロキシル基を有する単糖、糖アルコール、または糖酸である、請求項66に記載の方法。
- 前記脂肪酸を含む基が、脂肪酸アシルである、請求項66に記載の方法。
- 前記脂肪酸が、短鎖脂肪酸である、請求項66〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記短鎖脂肪酸が、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである、請求項69に記載の方法。
- 前記短鎖脂肪酸が、アセチルである、請求項69に記載の方法。
- 前記短鎖脂肪酸が、プロピオニルまたはブチリルである、請求項69に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、ケトン体またはプレケトン体を含む基を含む、請求項1〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ケトン体またはプレケトン体を含む基が、ケトン体を含む基である、請求項73に記載の方法。
- 前記ケトン体またはプレケトン体を含む基が、プレケトン体を含む基である、請求項
73に記載の方法。 - 前記アシル化カテキンポリフェノールが、式(I)の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
が、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合であり、
Qが、−CH2−または−C(O)−であり、
各R1および各R3が独立して、H、ハロゲン、−ORA、ホスフェート、またはスルフェートであり、
R2が、Hまたは−ORAであり、
各RAが独立して、H、任意に置換されているアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、またはH、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から独立して選択される
1、2、3、もしくは4個の置換基で任意に置換されているベンゾイルであり、
nおよびmの各々が独立して、0、1、2、3、または4であり、
但し、少なくとも1つのR1が−ORAであり、RAが脂肪酸を含む基であるか、または前記化合物が、ケトン体またはプレケトン体を含む少なくとも1つの基を含むことを条件とする、請求項56に記載の化合物。 - nが、2である、請求項76〜81のいずれか一項に記載の方法。
- mが、1である、請求項76〜82のいずれか一項に記載の方法。
- mが、2である、請求項76〜82のいずれか一項に記載の方法。
- mが、3である、請求項76〜82のいずれか一項に記載の方法。
- 各R1が独立して、−ORAである、請求項76〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 各R3が独立して、Hまたは−ORAである、請求項76〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 各R2が、Hまたは−ORAである、請求項76〜87のいずれか一項に記載の方法。
- 各RAが独立して、H、任意に置換されているアルキル、脂肪酸を含む基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基である、請求項76〜88のいずれか一項に記載の方法。
- R1AおよびR1Bの各々が独立して、−ORAである、請求項90に記載の方法。
- R3A、R3B、およびR3Cの各々が独立して、H、ハロゲンまたは−ORAである、請求項90または91に記載の方法。
- pが、3である、請求項93に記載の方法。
- 各R4が独立して、H、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、または任意に置換されているアルコキシである、請求項93または94に記載の方法。
- R4A、R4B、およびR4Cの各々が独立して、H、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、または任意に置換されているアルコキシである、請求項96に記載の方法。
- 各RAが独立して、H、任意に置換されているアルキル、脂肪酸アシル、または任意にアシル化されている単糖である、請求項76〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、アシル化糖である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル化糖が、単糖コアを含む、請求項99に記載の方法。
- 前記単糖コアが、キシロース、アラビノース、ラムノース、フコース、グルコサミン、またはタガトースである、請求項100に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、アシル化シキミ酸である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、アシル化ヒドロキシ安息香酸である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル化ヒドロキシ安息香酸が、没食子酸を含む、請求項103に記載の方法。
- 前記アシル化活性薬剤が、少なくとも1つの脂肪酸アシルを含む、請求項76〜104のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脂肪酸アシルが、短鎖脂肪酸アシルである、請求項105に記載の方法。
- 前記短鎖脂肪酸アシルが、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである、請求項
106に記載の方法。 - 前記短鎖脂肪酸アシルが、アセチルである、請求項107に記載の方法。
- 前記短鎖脂肪酸アシルが、ブチリルである、請求項108に記載の方法。
- 代謝マーカーまたは非アルコール性脂肪肝疾患マーカーを調節することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記方法が、有効量の第1の活性薬剤および有効量の第2の活性薬剤を前記対象に投与することを含み、前記第1の活性薬剤が、カテキンポリフェノール、スチルベノイド、単糖、ヒドロキシ安息香酸、カロテノイド、ビタミン、S−アデノシル−L−メチオニン、胆汁酸、メトホルミン、シキミ酸、またはメサラミンであり、前記第2の活性薬剤が、ケトン体またはプレケトン体である、方法。
- 前記方法が、代謝マーカーを調節する方法である、請求項110に記載の方法。
- 前記方法が、非アルコール性脂肪肝疾患マーカーを調節する方法である、請求項110に記載の方法。
- 前記代謝マーカーが、肥満障害のためのものである、請求項110に記載の方法。
- 前記代謝マーカーが、II型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、または高脂質血症のためのものである、請求項110に記載の方法。
- 代謝障害または非アルコール性脂肪肝疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記方法が、有効量の第1の活性薬剤および有効量の第2の活性薬剤を前記対象に投与することを含み、前記第1の活性薬剤が、カテキンポリフェノール、スチルベノイド、単糖、ヒドロキシ安息香酸、カロテノイド、ビタミン、S−アデノシル−L−メチオニン、胆汁酸、メトホルミン、メサラミン、またはシキミ酸であり、前記第2の活性薬剤が、ケトン体またはプレケトン体である、方法。
- 前記代謝障害が、肥満障害である、請求項115に記載の方法。
- 前記総脂肪率、細胞脂肪、体格指数、重量増加率、腹部脂肪量、白色脂肪と褐色脂肪との比率、脂質生合成のレベル、または脂肪貯蔵のレベルが、前記投与する工程の後に低減される、請求項110〜116のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、過体重である、請求項110〜117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、肥満に罹患している、請求項110〜117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、重度の肥満、病的肥満、または超肥満に罹患している、請求項
110〜117のいずれか一項に記載の方法。 - 前記対象が、少なくとも25kg/m2の体格指数を有する、請求項110〜117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも28kg/m2の体格指数を有する、請求項110〜117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも30kg/m2の体格指数を有する、請求項110〜117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも35kg/m2の体格指数を有する、請求項110〜117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも45kg/m2の体格指数を有する、請求項110〜117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記代謝障害が、II型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、または高脂質血症である、請求項115に記載の方法。
- インスリン、GLP−1、またはPYYのレベルが、前記対象への前記第1および第2の活性薬剤の前記投与の後に増加される、請求項110または126に記載の方法。
- 血糖値またはヘモグロビンA1cのレベルが、前記対象への前記第1および第2の活性薬剤の前記投与の後に低減される、請求項110または126に記載の方法。
- 耐糖能が、前記対象への前記第1および第2の活性薬剤の前記投与の後に増加される、請求項110または127に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象へ前記第1の活性薬剤を経口投与することを含む、請求項
110〜129のいずれか一項に記載の方法。 - 前記方法が、前記対象へ前記第2の活性薬剤を経口投与することを含む、請求項
110〜130のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1および第2の活性薬剤が、前記対象に別々に投与される、請求項
110〜131のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1および第2の活性薬剤が、互いに24時間以内に前記対象に投与される、請求項132に記載の方法。
- 前記第1および第2の活性薬剤が、前記対象に同時に投与される、請求項
110〜132のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1および第2の活性薬剤が、同じ単位剤形で前記対象に投与される、請求項
134に記載の方法。 - 前記第1の活性薬剤が、スチルベノイドである、請求項110〜135のいずれか一項に記載の方法。
- 前記スチルベノイドが、レスベラトロールである、請求項110〜136のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の活性薬剤が、カロテノイドである、請求項110〜135のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カロテノイドが、アスタキサンチンである、請求項138に記載の方法。
- 前記第1の活性薬剤が、ビタミンである、請求項110〜135のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ビタミンが、トコフェロール、アスコルビン酸、またはビタミンDである、請求項140に記載の方法。
- 前記ビタミンDが、コレカルシフェロールである、請求項141に記載の方法。
- 前記第1の活性薬剤が、カテキンポリフェノールである、請求項110〜135のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カテキンポリフェノールが、没食子酸エピガロカテキンである、請求項143に記載の方法。
- 前記カテキンポリフェノールが、シリビニンまたはケルセチンである、請求項143に記載の方法。
- 前記第1の活性薬剤が、S−アデノシル−L−メチオニンである、請求項
110〜135のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1の活性薬剤が、胆汁酸である、請求項110〜135のいずれか一項に記載の方法。
- 前記胆汁酸が、ウルソデオキシコール酸またはオベチコール酸である、請求項147に記載の方法。
- 前記第1の活性薬剤が、アミノ酸である、請求項110〜135のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノ酸が、L−アラニンである、請求項110〜135のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の活性薬剤が、メトホルミンである、請求項110〜135のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の活性薬剤が、ケトン体である、請求項110〜151のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の活性薬剤が、プレケトン体である、請求項110〜151のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の活性薬剤と前記第2の活性薬剤とのモル比が、1:1〜1:10である、請求項110〜153のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記投与工程前の前記対象の血液中のアラニントランスアミナーゼのレベルに対して、前記対象の血液中のアラニントランスアミナーゼのレベルを少なくとも1%低減する、請求項1〜154のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記投与工程前の前記対象の血液中のアスパラギン酸トランスアミナーゼのレベルに対して、前記対象の血液中のアスパラギン酸トランスアミナーゼのレベルを少なくとも1%低減する、請求項1〜155のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記投与工程前の前記対象の肝臓重量に対して、前記対象の肝臓重量を少なくとも1%低減する、請求項1〜156のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、非アルコール性脂肪肝疾患に罹患している、請求項1〜157のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、非アルコール性脂肪肝疾患と診断される、請求項158に記載の方法。
- 前記対象が、非アルコール性脂肪肝炎に罹患している、請求項158または159に記載の方法。
- 前記対象が、非アルコール性脂肪肝炎と診断される、請求項160に記載の方法。
- 前記方法が、肝線維症を治療または低減する、請求項1〜161のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項1〜162のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ネコまたはイヌである、請求項1〜162のいずれか一項に記載の方法。
- ケトン体またはプレケトン体を含む少なくとも1つの基に結合されたコアを有するアシル化活性薬剤であって、前記コアが、スチルベノイド、カロテノイド、ビタミン、カテキンポリフェノール、S−アデノシル−L−メチオニン、胆汁酸、またはメトホルミンであり、前記ケトン体またはプレケトン体を含む基が、エステル結合、アミド結合、グリコシド結合、カーボネートリンカー、またはカルバメートリンカーにより前記コアに結合される、アシル化活性薬剤。
- 前記コアが、スチルベノイドである、請求項165に記載のアシル化活性薬剤。
- 前記スチルベノイドが、レスベラトロールである、請求項166に記載のアシル化活性薬剤。
- 前記コアが、カロテノイドである、請求項165に記載のアシル化活性薬剤。
- 前記カロテノイドが、アスタキサンチンである、請求項168に記載のアシル化活性薬剤。
- 前記コアが、ビタミンである、請求項165に記載のアシル化活性薬剤。
- 前記ビタミンが、トコフェロール、アスコルビン酸、またはビタミンDである、請求項170に記載のアシル化活性薬剤。
- 前記ビタミンDが、コレカルシフェロールである、請求項171に記載のアシル化活性薬剤。
- 前記コアが、カテキンポリフェノールである、請求項165に記載のアシル化活性薬剤。
- 前記カテキンポリフェノールが、没食子酸エピガロカテキンである、請求項173に記載のアシル化活性薬剤。
- 前記カテキンポリフェノールが、シリビニンまたはケルセチンである、請求項174に記載のアシル化活性薬剤。
- 前記コアが、S−アデノシル−L−メチオニンである、請求項165に記載のアシル化活性薬剤。
- 前記コアが、胆汁酸である、請求項165に記載のアシル化活性薬剤。
- 前記胆汁酸が、ウルソデオキシコール酸またはオベチコール酸である、請求項177に記載のアシル化活性薬剤。
- 前記コアが、アミノ酸である、請求項165に記載のアシル化活性薬剤。
- 前記アミノ酸が、L−アラニンである、請求項179に記載のアシル化活性薬剤。
- 前記活性薬剤が、メトホルミンである、請求項165に記載のアシル化活性薬剤。
- 請求項165〜182のいずれか一項に記載のアシル化活性薬剤を含む組成物。
- 前記組成物が、食品添加物、薬学的組成物、または栄養補助食品である、請求項182に記載の組成物。
- アシル化カテキンポリフェノール、アシル化スチルベノイド、アシル化カロテノイド、アシル化メサラミン、アシル化ヒドロキシ安息香酸、アシル化シキミ酸、アシル化ビタミン、アシル化S−アデノシル−L−メチオニン、アシル化胆汁酸、アシル化アミノ酸、アシル化ケトン体またはプレケトン体、アシル化メトホルミン、アシル化糖、ならびに第1の薬剤および第2の薬剤の組み合わせからなる群から選択される少なくとも0.5gの活性薬剤を含む単位剤形であって、前記第1の薬剤が、スチルベノイド、カテキンポリフェノール、カロテノイド、胆汁酸、アミノ酸、ヒドロキシ安息香酸、シキミ酸、単糖、またはメサラミン、メトホルミン、ビタミン、S−アデノシル−L−メチオニンであり、第2の薬剤が、ケトン体またはプレケトン体である、単位剤形。
- 前記単位剤形が、少なくとも0.7gの前記活性薬剤を含む、請求項184に記載の単位剤形。
- 前記単位剤形が、少なくとも1gの前記活性薬剤を含む、請求項184に記載の単位剤形。
- 前記単位剤形が、少なくとも2gの前記活性薬剤を含む、請求項184に記載の単位剤形。
- 前記単位剤形が、10g以下の前記活性薬剤を含む、請求項184〜187のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記単位剤形が、9g以下の前記活性薬剤を含む、請求項184〜187のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記単位剤形が、8g以下の前記活性薬剤を含む、請求項184〜187のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記単位剤形が、7g以下の前記活性薬剤を含む、請求項184〜187のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記単位剤形が、6g以下の前記活性薬剤を含む、請求項184〜187のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記単位剤形が、5g以下の前記活性薬剤を含む、請求項184〜187のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記単位剤形が、薬学的単位剤形である、請求項184〜193のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記単位剤形が、栄養補助剤の剤形である、請求項184〜193のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記単位剤形が、1人分の食品である、請求項184〜193のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記活性薬剤が、前記アシル化カテキンポリフェノールである、請求項184〜196のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記活性薬剤が、アシル化スチルベノイドである、請求項184〜196のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記アシル化スチルベノイドが、アシル化レスベラトロールである、請求項198に記載の単位剤形。
- 前記活性薬剤が、アシル化メサラミンである、請求項184〜196のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記活性薬剤が、アシル化ヒドロキシ安息香酸である、請求項184〜196のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記活性薬剤が、アシル化シキミ酸である、請求項184〜196のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記活性薬剤が、アシル化糖である、請求項184〜196のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記アシル化活性薬剤が、脂肪酸を含む基を含む、請求項184〜203のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記脂肪酸を含む基が、脂肪酸アシルで置換されている1つ以上のヒドロキシル基を有する単糖、糖アルコール、または糖酸である、請求項204に記載の単位剤形。
- 前記脂肪酸を含む基が、脂肪酸アシルである、請求項204に記載の単位剤形。
- 前記脂肪酸が、短鎖脂肪酸である、請求項204〜206のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記短鎖脂肪酸が、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである、請求項207に記載の単位剤形。
- 前記短鎖脂肪酸が、アセチルである、請求項208に記載の単位剤形。
- 前記短鎖脂肪酸が、ブチリルである、請求項208に記載の単位剤形。
- 前記アシル化活性薬剤が、ケトン体またはプレケトン体を含む基を含む、請求項
184〜210のいずれか一項に記載の単位剤形。 - 前記ケトン体またはプレケトン体を含む基が、ケトン体を含む基である、請求項211に記載の単位剤形。
- 前記ケトン体またはプレケトン体を含む基が、プレケトン体を含む基である、請求項
212に記載の単位剤形。 - 前記アシル化カテキンポリフェノールが、式(I)の化合物、
式中、
が、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合であり、
Qが、−CH2−または−C(O)−であり、
各R1および各R3が独立して、H、ハロゲン、−ORA、ホスフェート、またはスルフェートであり、
R2が、Hまたは−ORAであり、
各RAが独立して、H、任意に置換されているアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、またはH、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、アミノ酸代謝物を含む基、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルコキシ、単糖、糖酸、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から独立して選択される
1、2、3、もしくは4個の置換基で任意に置換されているベンゾイルであり、
nおよびmの各々が独立して、1、2、3、または4であり、
但し、前記化合物が、脂肪酸を含む少なくとも1つの基またはケトン体もしくはプレケトン体を含む少なくとも1つの基を含むことを条件とする、請求項197に記載の単位剤形。 - nが、2である、請求項214〜219のいずれか一項に記載の単位剤形。
- mが、1である、請求項214〜220のいずれか一項に記載の単位剤形。
- mが、2である、請求項214〜220のいずれか一項に記載の単位剤形。
- mが、3である、請求項214〜220のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 各R1が独立して、−ORAである、請求項214〜223のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 各R3が独立して、Hまたは−ORAである、請求項214〜224のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 各R2が、Hまたは−ORAである、請求項214〜225のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 各RAが独立して、H、任意に置換されているアルキル、脂肪酸を含む基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含む基である、請求項214〜226のいずれか一項に記載の単位剤形。
- R1AおよびR1Bの各々が独立して、−ORAである、請求項228に記載の単位剤形。
- R3A、R3B、およびR3Cの各々が独立して、H、ハロゲンまたは−ORAである、請求項228または229に記載の単位剤形。
- pが3である、請求項231に記載の単位剤形。
- 各R4が独立して、H、ヒドロキシ、ハロゲン、任意に置換されているアルコキシ、任意に置換されているアシルオキシ、または任意に置換されているアシル化単糖、任意に置換されているアシル化糖酸である、請求項231または232に記載の単位剤形。
- R4A、R4B、およびR4Cの各々が独立して、H、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、または任意に置換されているアルコキシである、請求項234に記載の単位剤形。
- 各RAが独立して、H、任意に置換されているアルキル、脂肪酸アシル、または任意にアシル化されている単糖である、請求項214〜235のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記アシル化カテキンポリフェノールが、少なくとも1つの脂肪酸アシルを含む、請求項214〜236のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記脂肪酸アシルが、短鎖脂肪酸アシルである、請求項237に記載の単位剤形。
- 前記短鎖脂肪酸アシルが、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである、請求項
238に記載の単位剤形。 - 前記短鎖脂肪酸アシルが、アセチルである、請求項239に記載の単位剤形。
- 前記短鎖脂肪酸アシルが、ブチリルである、請求項239に記載の単位剤形。
- 前記活性薬剤が、スチルベノイドまたはカテキンポリフェノールと、ケトン体またはプレケトン体との組み合わせである、請求項184〜196のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記スチルベノイドまたはカテキンポリフェノールと、前記ケトン体またはプレケトン体とのモル比が、1:1〜1:10である、請求項242に記載の単位剤形。
- 前記活性薬剤が、スチルベノイドとケトン体またはプレケトン体との組み合わせである、請求項242または243に記載の単位剤形。
- 前記活性薬剤が、スチルベノイドとプレケトン体との組み合わせである、請求項244に記載の単位剤形。
- 前記スチルベノイドが、レスベラトロールである、請求項242〜245のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 以下の構造のアシル化スチルベノイドであって、
式中、
nが、1、2、3、または4であり、
mが、1、2、3、または4であり、
各R1が独立して、H、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
各R2が独立して、H、アルキル、アシル、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であり、
脂肪酸を含む各基が独立して、脂肪酸アシルで置換されている1、2、3、または4個のヒドロキシルを有する単糖であり、
但し、少なくとも1つのR1または少なくとも1つのR2が、脂肪酸を含む基、ケトン体もしくはプレケトン体を含む基、またはアミノ酸代謝物を含む基であることを条件とする、アシル化スチルベノイド。 - nが、1である、請求項247に記載のアシル化スチルベノイド。
- mが、2である、請求項247または248に記載のアシル化スチルベノイド。
- 少なくとも1つのR1が、脂肪酸を含む基である、請求項247〜250のいずれか一項に記載のアシル化スチルベノイド。
- 少なくとも1つのR1が、ケトン体またはプレケトン体を含む基である、請求項
247〜250のいずれか一項に記載のアシル化スチルベノイド。 - 少なくとも1つのR1が、アミノ酸代謝物を含む基である、請求項247〜250のいずれか一項に記載のアシル化スチルベノイド。
- 少なくとも1つのR2が、脂肪酸を含む基である、請求項247〜253のいずれか一項に記載のアシル化スチルベノイド。
- 少なくとも1つのR2が、ケトン体またはプレケトン体を含む基である、請求項
247〜254のいずれか一項に記載のアシル化スチルベノイド。 - 少なくとも1つのR2が、アミノ酸代謝物を含む基である、請求項247〜255のいずれか一項に記載のアシル化スチルベノイド。
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