KR101480600B1 - 레스베라트롤 유도체의 피부미백 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물; 상기 화장료 조성물을 포함하는 화장품; 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 약학 조성물; 상기 피부 미백용 약학 조성물을 포함하는 피부 외용제; 및 피부 미백효과를 갖는 신규한 레스베라트롤 유도체 화합물에 관한 것이다.

Description

레스베라트롤 유도체의 피부미백 용도{A use for skin whitening of resveratrol derivatives}
본 발명은 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물; 상기 화장료 조성물을 포함하는 화장품; 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 약학 조성물; 상기 피부 미백용 약학 조성물을 포함하는 피부 외용제; 및 피부 미백효과를 갖는 신규한 레스베라트롤 유도체 화합물에 관한 것이다.
멜라닌(melanin)은 자연계 어디에나 존재하는 색소로써 대부분의 유기체에서 발견되며, 주로 동물의 피부나 눈 등의 조직에 존재하는 흑색 또는 갈색의 색소를 총칭한다. 주로 글로불린(globuline)과 강한 결합을 이루는 멜라닌 단백질로 존재하며, 물에는 용해되지 않으나 염기성 용액 또는 진한 산성 용액에는 용해된다. 멜라닌은 일정량 이상의 자외선을 차단하는 기능을 가지므로 피부의 체온을 유지시켜주고 자외선으로부터 피부를 보호한다. 예컨대, 악성 흑색종 및 피부암을 유발할 수 있는 자외선을 흡수하여 무해한 열로 전환시킨다. 이러한 멜라닌의 양에 의해 피부색이 결정된다. 즉, 사람의 피부색을 결정하는 중요한 요소로서, 피부뿐만 아니라 털, 눈, 귀 심지어 뇌에도 존재한다. 피부의 멜라닌은 멜라닌 세포에 의해 생성되는데 인종에 따라 멜라닌 발현 유전자가 다르고 이에 따라 멜라닌 세포의 양이 조절되어 피부색이 결정된다. 일부 동물이나 사람들에서 멜라닌 세포가 적거나 존재하지 않는 백색증(albino)이 발견되기도 한다. 멜라닌은 작은 분자들의 집합체로 다양한 종류가 있으며, 그 예로 페오멜라닌(pheomelanin)과 유멜라닌(eumelanin)이 사람의 피부와 털에서 발견되었으며, 유멜라닌이 주를 이루고 상기 유멜라닌의 부족이 백색증의 가장 주요한 원인이 된다.
피부에 존재하는 적정량의 멜라닌은 자외선을 흡수하고 건강하고 매력적으로 보이게 하는 등의 긍정적인 효과를 나타내기도 하지만, 과잉의 멜라닌은 피부를 칙칙하게 보이게 하여 미용상 좋지 않다. 또한 멜라닌의 과잉생성은 피부의 흑화 또는 기미, 주근깨 등의 색소성 피부질환을 유발하기도 한다. 일반적으로 피부의 과색소침착은 호르몬 이상, 유전적 질환 등의 내적인 요인 및/또는 과도한 자외선 조사 등의 외적인 요인에 기인한다.
피부에 색소가 침착되는 과정에는 타이로시나제(tyrosinase)라는 효소가 작용하며, 이어서 일련의 산화과정을 통해 멜라닌 중합체가 과량으로 생성되어 피부에 축적되는 것으로 알려져 있다. 타이로시나제는 아미노산의 일종인 타이로신(tyrosine)을 멜라닌 중합체 생성의 중간물질인 도파(DOPA, 3,4-dihydroxy phenylalanine), 도파퀴논(DOPA-quinone)으로 전환시키는 멜라닌 생성과정에서 가장 중요한 효소이다. 따라서, 상기 타이로시나제의 발현을 억제하거나 발현된 효소의 활성을 억제하여 멜라닌 생성을 조절할 수 있다.
미용상의 목적 또는 피부질환을 치료하기 위한 목적으로 피부 미백효과를 갖는 성분에 관한 연구가 꾸준히 진행되고 있으며, 그 방법의 하나로 멜라닌 생성에 관여하는 주요 효소인 타이로시나제의 발현 또는 발현된 타이로시나제의 활성을 억제하는 물질을 지속적으로 발굴하고자 하는 노력이 지속되고 있다. 이러한 맥락에서 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤이 천연물에서 추출된 성분으로 인체에 해가 적으며 멜라닌 생성을 억제하는 효과가 뛰어난 피부 미백용 조성물의 후보로 여겨지고 있다. 그러나, 이들 화합물은 화학적 안정성이 보장되지 않아 수개월 이상씩 보관 가능해야 하는 화장료 또는 약학 조성물로 제형화되기 어려운 문제가 있다. 이를 극복하기 위해 새로운 제형을 개발하는 등의 노력이 시도되고 있으나, 현재까지 확실한 보완책은 강구되지 못하였다.
이에 본 발명자들은 레스베라트롤 또는 옥시레스베라트롤과 같이 인체에 무해하며 뛰어난 미백효능을 유지하면서 화학적 안정성이 증가되어 제형화하여 장기간 보관에 용이한 물질을 발굴하고자 예의 연구노력한 결과, 이들 화합물을 아세틸화하여 얻은 화합물이 상기한 효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 화장료 조성물을 포함하는 화장품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 피부 미백용 약학 조성물을 포함하는 피부 외용제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 피부 미백효과를 갖는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
상기 화장료 조성물은 피부 미백효과를 갖는 것일 수 있다. 본 발명의 용어 "미백"은 피부가 자외선에 지속적으로 노출되어 멜라닌 세포가 증가하고 그로 인해 피부에 멜라닌 색소가 과도하게 침착되는 것을 방지하거나, 기존에 침착된 멜라닌 색소를 엷게 하는 기능을 일컫는다. 이에 따라, 과도한 멜라닌 색소의 침착으로 생기는 기미나 주근깨의 생성을 억제할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 아세틸화 유도체는 아세틸화 이전의 반응물에 비해 화학적 안정성이 증가된 것이 특징이므로, 고온에서 장기간 보관하여도 변색되지 않고 유효성분의 함량이 일정하게 유지된다.
레스베라트롤(Resveratrol)은 5-[2-(4-히드록시페닐)에테닐]벤젠-1,3-디올(5-[2-(4-hydroxyphenyl)ethenyl]benzene-1,3-diol)이라는 IUPAC 명을 갖는 화합물로 상기 화합물은 하기의 별칭으로 표기될 수 있다: 3,5,4'-트리히드록시-트랜스-스틸벤(3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene); 트랜스-3,5,4'-트리히드록시스틸벤(trans-3,5,4'-Trihydroxystilbene); 3,4',5-스틸벤트리올(3,4',5-Stilbenetriol); 트랜스-레스베라트롤(trans-Resveratrol); (E)-5-(p-히드로록시스티릴)레솔시놀((E)-5-(p-Hydroxystyryl)resorcinol); (E)-5-(4-히드록시스티릴)벤젠-1,3-디올((E)-5-(4-hydroxystyryl)benzene-1,3-diol).
상기 레스베라트롤은 박테리아 또는 곰팡이와 같은 병원체에 대항하여 몇가지 식물이 자연적으로 생산하는 피토알렉신(phytoalexin)이며 자연계에 존재하는 페놀의 일종인 스틸베노이드(stilbenoid)이다. 상기 스틸베노이드는 화학적인 면에서 스틸벤(stilbene)의 히드록시화된 유도체(hydroxylated derivatives)이며, 생물학적인 면에서는 칼콘(chalcone)을 이용하는 대부분의 생합성 경로에 관여하는 페닐프로파노이드(phenylpropanoids)에 속하는 화합물이다. 붉은 포도의 과피와 다른 과일에 다량 함유되어 있으므로 이들로부터 추출하거나, 화학적으로 또는 대사가 조절된 미생물을 이용하여 생명공학적으로 합성하여 사용할 수 있다.
현재 인간과 동물에 대한 레스베라트롤의 다양한 효과가 연구되고 있다. 장수에 관여하는 것으로 알려져 있으나, 이는 여전히 논란의 여지가 있다. 마우스와 랫트 실험을 통해 항암, 항염, 혈당감소 및 다른 유익한 심혈관계에 대한 효과를 갖는 것을 확인하였다. 그러나, 인간에 대해 보고된 효과는 대체적으로 이로운 것으로 판단되나, 이에 미치지 못한다. 예컨대, 생체적합성이 향상되도록 제조된 형태의 레스베라트롤을 극히 고용량(3 내지 5 g)으로 투여하여 현저한 혈당감소효과를 확인하였다. 또한 노화방지효과를 갖는 것으로 알려져 있으나, 여전히 과학적인 근거는 부족하다. 레스베라트롤에 대한 연구는 아직 신생기에 있으며, 인간에 대한 장기적인 효과는 알려지지 않았다.
상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체는 바람직하게는 옥시레스베라트롤(Oxyresveratrol)일 수 있다. 상기 옥시베라트롤은 4-[(E)-2-(3,5-디히드록시페닐)에테닐]벤젠-1,3-디올(4-[(E)-2-(3,5-dihydroxyphenyl)ethenyl]benzene-1,3-diol)이라는 IUPAC 명을 갖는 화합물로 상기 화합물은 하기의 별칭으로 표기될 수 있다: 2,3',4,5'-테트라히드록시-트랜스-스틸벤(2,3',4,5'-Tetrahydroxy-trans-stilbene); 2,3',4,5'-테트라히드록시스틸벤(2,3',4,5'-Tetrahydroxystilbene); 4-[(E)-2-(3,5-디히드록시페닐)비닐]레솔시놀(4-[(E)-2-(3,5-dihydroxyphenyl)vinyl]resorcinol); 테트라히드록시스틸벤(tetrahydroxystilbene).
상기 옥시레스베라트롤은 아르토카르푸스 라쿠차(Artocarpus lakoocha)의 적목질(heartwood)에 존재하는 일종의 스틸베노이드로서 전통약재인 'Puag-Haad'의 원료이다. 또한 흰오디(white mulberry)로 알려진 뽕나무(Morus alba)에 존재하는 화합물인 멀베로시드 A(mulberroside A)의 아글리콘(aglycone)이다. 옥시레스베라트롤 또한 천연물로부터 추출하거나 화학적으로 합성하여 사용할 수 있다. 잠재적인 타이로시나제 억제제로 여겨지고 있다.
본 발명에서는 상기 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체가 피부 미백효과를 가질 수 있으나, 특유의 화학적 불안정성으로 인해 실제 피부 미백용 조성물로 사용될 수 없다는 점에 착안하여, 피부 미백효과는 유지하거나 증가시키면서 추가로 안정성을 부여하여 실제 피부 미백용 조성물로 사용할 수 있도록 하기 위하여 연구한 끝에 아세틸화 유도체 형태로 되면 상기와 같은 조건을 만족할 수 있음을 발견하였다. 따라서 상기 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체를 유효성분으로 포함하는 경우 실제 사용가능하도록 화장료 조성물 또는 하기에서 설명할 피부 미백용 약학 조성물로 제조하여 유용하게 사용할 수 있다.
상기 레스베라트롤의 아세틸화 유도체는 바람직하게는 트리아세틸 레스베라트롤(Triacetyl resveratrol)일 수 있다. 상기 트리아세틸 레스베라트롤은 트랜스-트리아세틸레스베라트롤(trans-Triacetylresveratrol); 아세틸-레스베라트롤(Acetyl-resveratrol); 아세틸-트랜스-레스베라트롤(Acetyl-trans-resveratrol); 트랜스-ㄹ레스베라트롤 트리아세테이트(trans-resveratrol triacetate); 5-[(1E)-2-[4-(아세틸옥시)페닐]에테닐]-1,3-벤젠디올-1,3-디아세테이트(5-[(1E)-2-[4-(Acetyloxy)phenyl]ethenyl]-1,3-benzenediol-1,3-diacetate); 4-[(E)-2-(3,5-디아세토페닐)비닐]페닐 아세테이트(4-[(E)-2-(3,5-Diacetoxphenyl)vinyl]phenyl acetate); 레스베라트롤 3,5,4'-트리아세테이트(Resveratrol 3,5,4'-triacetate); 3,5,4'-트리-O-아세틸리세베라트롤(3,5,4'-Tri-O-acetylresveratrol); 3,5,4'-트리아세톡시-트랜스-스틸벤(3,5,4'-triacetoxy-trans-stilbene; 및 트랜스-3,5,4'-트리아세톡시스틸벤(trans-3,5,4'-Triacetoxystilbene) 등으로 달리 표기될 수 있으며, 하기 화학식 1의 구조식으로 표기될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112013006373782-pat00001
또한, 상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체는 바람직하게는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(tetraacetyl oxyresveratrol)일 수 있다. 상기 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 아세틸-옥시레스베라트롤(acetyl-oxyresveratrol); 트랜스-테트라아세틸옥시레스베라트롤(trans-Tetraacetyloxyresveratrol); 아세틸-트랜스-옥시레스베라트롤(acetyl-trans-oxyresveratrol); 트랜스-옥시레스베라트롤 테트라아세테이트(trans-oxyresveratrol tetraacetate); 4-[(E)-2-(3,5-디아세톡시페닐)에테닐]벤젠-1,3-디아세테이트(4-[(E)-2-(3,5-diacetoxyphenyl)ethenyl]benzene-1,3-diacetate); 2,3',4,5'-테트라아세톡시-트랜스-스틸벤(2,3',4,5'-Tetraacetoxy-trans-stilbene); 2,3',4,5'-테트라아세톡시스틸벤(2,3',4,5'-Tetraacetoxystilbene); 및 테트라아세톡시스틸벤(tetraacetoxystilbene) 등으로 달리 표기될 수 있으며, 하기 화학식 2의 구조식으로 표기될 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112013006373782-pat00002
본 발명의 구체적인 실시예에 따르면 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 제형 상에서 아세틸화 전의 화합물인 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤 보다 화학적 안정성이 뛰어나므로, 고온에서 장시간 보관시에도 변색되지 않고 일정한 함량을 유지하다가 인체에 적용되었을 때, 에스테르분해효소(esterase)에 의해 분해되어 각각 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤로 전환되어 미백활성을 나타낸다. 또한 일차적으로 시험관 내 세포시험에서 세포독성이 낮음을 확인한 후 인체에 적용하여 인체에 무해하면서도 우수한 미백효능을 나타내므로 피부 미백용 화장료 및 약학 조성물로 사용가능한 것으로 판단된다.
본 발명의 조성물의 유효성분으로서 상기 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 염으로는 화장품학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알콜(예, 글리콜 모노메틸 에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. 이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로아이오딕산 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 화장품학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체의 화장품학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 거의 포함한다. 예를 들어 화장품학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트)염 등이 있으며 당업계에서 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 상기 유효성분을 전체 조성물에 대하여 상기 유효성분을 0.001 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 5 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 화장료용 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 효과 즉, 피부 미백효과를 저해하지 않는 범위에서 통상의 화장료에 사용되는 공지의 성분, 예를 들어 보습제, 분말성분, 자외선 흡수제, 산화방지제, 미용성분, 당지질, 식물추출액, 방부제, 향료, pH 조정제, 색소, 점도 조정제 또는 겔화제 등을 보조성분으로 포함할 수 있다.
보습제의 비제한적인 예는 프로필렌글리콜, 이소프렌글리콜, 1,2-헵탄디올, 1,3-부틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 헥산디올, 폴리에틸렌글리콜글리세린, 글리세린, 디글리세린, 트리글리세린, 폴리글리세린, 네오펜틸글리콜, 소르비톨, 에리스리톨, 펜타에리스리톨, 글루코스, 갈락토스 등의 글리콜류, 프락토스, 수크로스, 말토스, 자일로스, 자일로비오스, 올리고당의 환원물, 단백질, 무코다당, 콜라겐, 엘라스틴, 케라틴 또는 트리에탄올아민 등일 수 있다.
분말성분의 비제한적인 예는 산화티탄, 실리콘처리 산화티탄, 산화아연 및 황산바륨 등의 백색 무기안료, 산화철, 카본블랙, 티탄·산화티탄 소결물 및 군청 등의 유색 무기 안료, 탈크, 실리콘처리 탈크, 백운모, 카올린, 탄화규소, 벤토나이트, 스멕타이트, 무수규산, 산화알루미늄, 산화마그네슘, 산화지르코늄, 규조토, 규산칼슘, 규산바륨, 규산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 히드록시아파타이트 및 질화붕소 등의 백색 체질 분체, 이산화티탄 피복 운모, 산화철 운모 티탄, 실리콘처리 운모 티탄, 어린박, 폴리에틸렌계 수지, 불소계 수지, 셀룰로스계 수지 및 실리콘 수지 등의 유기 고분자 수지 분체, 스테아린산 아연 및 N-아실리신 등의 유기 저분자성 분체, 전분, 실크 분말 및 셀룰로스 분말 등의 천연 유기 분체, 적색 201호, 적색 202호, 등색 203호, 등색 204호, 청색 404호 및 황색 401호 등의 유기 안료 분체, 적색 3호, 적색 104호, 적색 106호, 등색 205호, 황색 4호, 황색 5호, 녹색 3호 및 청색 1호 등의 지르코늄, 바륨 또는 알루미늄 레이크 등의 유기 분체 안료, 마이카, 금분 등의 금박 분체 및 미립자 산화 티탄 피복 운모 티탄 등의 복합 분체 등일 수 있다.
자외선 흡수제의 비제한적인 예는 벤조페논 유도체, 파라아미노안식향산 유도체, 메톡시신남산 유도체, 우로카닌산 등일 수 있다.
산화방지제의 비제한적인 예는 BHT, BHA, 비타민 C류, 비타민 E류, 이들의 유도체 및 이들의 염 등일 수 있다.
미용성분의 비제한적인 예는 상기 비타민을 포함한 비타민류, 이들의 유도체 및 이들의 염, 소염제 및 생약 등일 수 있다.
당지질의 비제한적인 예는 스핑고당지질 등일 수 있다.
식물추출액의 비제한적인 예는 알로에베라, 위치하젤, 하마메리스, 오이, 레몬, 라벤더 및 장미 등의 추출물일 수 있다.
방부제의 비제한적인 예는 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산부틸, 파라옥시안식향산프로필, 페녹시에탄올 및 에탄올 등일 수 있다.
향료의 비제한적인 예는 캠퍼유, 귤오일, 페퍼민트오일, 쟈스민 앱솔루트, 파인오일, 라임오일, 라벤더오일, 로즈오일 및 머스크오일 등일 수 있다.
pH 조정제의 비제한적인 예는 에데트산, 에데트산나트륨, 염화나트륨, 쿠엔산, 쿠엔산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 트리에탄올아민 등일 수 있다.
색소의 비제한적인 예는 청색 1호, 청색 204호, 적색 3호 및 황색 201호 등일 수 있다.
점도조정제의 비제한적인 예는 폴리비닐알콜(PVA), 메틸셀룰로스(MC), 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필에틸셀룰로스, 이 외의 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피릴리돈(PVP), 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄검, 알긴산 또는 이의 염, 카라기난, 퀸스시드 파우드, 알칼리게네스 산생 다당류, 카르복시비닐폴리머, 아크릴산염, 아크릴산폴리머(쇄상형, 가교형) 및 아크릴산·메타크릴산알킬 공중합체 등일 수 있다.
겔화제의 비제한적인 예는 (베헨산/에이코산 이산) 글리세릴 및 (베헨산/에이코산 이산) 폴리글리세릴-10, 지방산 금속염, 히드록시스테아린산, 덱스트린 지방산 에스테르, 이눌린 지방산 에스테르, 설탕 지방산 에스테르, 아실화 셀루비오스, 디벤질리덴소르비톨, 아미노산계 겔화제, 무수규산, 유기변성점토 광물, 연무상 실리카, 알루미나, 가교형 유기폴리실록산, 폴리에틸렌 왁스 또는 파라핀 왁스 등의 탄화수소 왁스, 카나우바 왁스 또는 칸델릴라 왁스 등의 식물성 왁스, 한천 및 젤라틴 등일 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 크림, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 화장품학적으로 허용가능한 담체는 제형에 따라 다양하다. 본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일이 있으며, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화장료 조성물을 포함하는 화장품을 제공한다.
상기 본 발명의 용어 "화장품"은 2000년 7월 1일부터 시행되고 있는 화장품법 제2조제1호에 따라 인체를 청결, 미화하여 매력을 더하고 용모를 밝게 변화시키거나 피부, 모발의 건강을 유지 또는 증진하기 위하여 인체에 사용되는 물품으로서 인체에 대한 작용이 경미한 것으로 정의된다.
바람직하게 본 발명에 따른 화장품은 피부 미백효과를 갖는 기능성 화장품일 수 있다. 상기 "기능성 화장품"은 화장품법에 정의된 바 특정효능과 효과가 강조된 화장품으로 피부의 미백에 도움을 주는 제품, 피부의 주름 개선에 도움을 주는 제품, 피부를 곱게 태워주거나 자외선으로부터 피부를 보호하는데 도움을 주는 주품으로 한정된다.
본 발명에 따른 화장품은 인체에 적용시 피부 미백의 효과를 나타내는 것이 확인되었으므로, 기능성 화장품에 속함이 자명하다.
상기 본 발명에 따른 화장품은 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 프레스파우더, 루스파우더 또는 아이섀도로 제형화된 것일 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 약학 조성물을 제공한다.
상기 유효성분에 대해서는 전술한 바와 같으며, 바람직하게 레스베라트롤의 히드록시 유도체는 옥시레스베라트롤일 수 있고, 상기 레스베라트롤의 아세틸화 유도체는 트리아세틸 레스베라트롤일 수 있으며, 상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤일 수 있다.
상기 화합물들의 정의는 전술한 바와 동일하다.
본 발명의 조성물의 유효성분으로서 상기 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염의 형태 및 제조방법은 화장품학적으로 허용가능한 염에 대해 기술된 바와 동일하다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효성분을 전체 조성물에 대하여 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량 %, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제, 기제, 부형제, 윤활제 등 당업계에 공지된 것이라면 제한없이 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 약학조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 나아가, 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태의 피부 외용제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 통초 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 피부 미백용 약학 조성물을 포함하는 피부 외용제를 제공한다.
본 발명의 용어 "피부 외용제"는 일반적으로 피부 외용에 사용하는 물질 전반을 포함하는 포괄하는 개념으로, 상기 약학 조성물을 포함하는 제형의 비제한적인 예로는 경고제(PLASTERS), 로션제(LPTIONS), 리니멘트제(LINIMENTS), 액제(LIQUIDS AND SOLUTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 엑스제(EXTRACTS), 연고제(OINTMENTS), 유동엑스제(FLUIDEXTRACTS), 유제(EMULSIONS), 현탁제(SUSPESIONS), 캅셀제(CAPSULES), 크림제(CREAMS), 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 첩부제, 서방화제제가 있다.
본 발명에 따른 피부 외용제는 상용되는 무기 또는 유기의 담체, 부형제 및 희석제를 가하여 고체, 반고체 또는 액상의 형태로 제제화된 비경구 투여제일 수 있다. 상기 비경구 투여를 위한 제재로는 점적제, 연고, 로션, 겔, 크림, 패취, 스프레이, 현탁제 및 유제로 이루어진 군에서 선택되는 경피 투여형 제형일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 외용제에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
각 제형에 의한 피부 외용제 조성물에 있어서, 상기한 본 발명의 조성물 이외의 다른 성분들을 기타 피부 외용제의 제형 또는 사용 목적 등에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 이 경우 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승효과가 일어날 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 조성물이 약학 조성물로 사용될 경우에, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제 등의 약학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다.
유효성분의 실제 투여량은 증상의 중증도, 선택된 투여 경로, 대상의 연령, 성별, 체중 및 건강상태 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
일반적으로 유효성분의 투여량은 0.001 μg/kg/일 내지 대략 2000 μg/kg/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.5 μg/kg/일 내지 2.5 μg/kg/일이다. 외용투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 개체의 피부에 도포하는 단계를 포함하는, 피부에서 색소침착을 예방 또는 개선하거나 색소침착으로 인한 증상을 교정 또는 회복시키는 방법을 제공한다. 상기 색소침착으로 인한 증상은 기미, 주근깨, 지루각화증(노인성 흑자, 검버섯) 및 염증이나 자극 후 과색소침착 등을 포함한다.
본 발명에서, 용어 "개체"는 상기한 바와 같이 피부에 색소침착이 발생하였거나 발생할 수 있는 또는 상기 색소침착으로 인한 증상이 발현되었거나 발현될 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 도포함으로써 효과적으로 상기 피부에서 색소침착을 예방 또는 개선하거나 색소침착으로 인한 증상을 교정 또는 회복시킬 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 피부 미백용 약학 조성물과 병행하여 사용될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "도포"는 어떠한 적절한 방법으로 개체의 피부에 본 발명에 따른 조성물을 접촉시키는 모든 방법을 의미하며, 이를 통해 해당 조성물을 피부 내부로 흡수시키는 것을 목적으로 한다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 피부 미백효과를 갖는 화합물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112013006373782-pat00003

상기 화학식 2로 표시되는 피부 미백효과를 갖는 화합물은 테트라아세틸 옥시레스베라트롤로서, 옥시레스베라트롤의 아세틸화 반응 또는 에스테르화 반응에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 용어 "아세틸화(acetylation) 반응"은 IUPAC 명명법에 의하면 에타노일화(ethanoylation) 반응이라고 불리는 반응으로, 화합물에 아세틸 작용기(acetyl functional group)을 도입시키는 반응이다. 그 결과로서 아세틸기가 활성 수소원자를 치환하여 아세톡시기(acetoxy group)가 치환된 화합물을 제공한다. 대표적인 예로는 살리실산으로부터 아스피린을 합성하는 반응 등이 있다. 특히 아세틸기가 히드록시기의 수소원자를 치환하는 반응의 경우에는 결과물로써 특별한 형태의 에스테르인 아세테이트를 생성한다. 히드록시기와 반응하는 아세틸화제로는 무수아세트산이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 아세틸화 반응은 당업계에 공지된 방법을 제한없이 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 용어 "에스테르화(esterification) 반응"은 예컨대, 카르복시산(RCOOH)을 알콜(R'OH)과 산 촉매하에서 가열하면서 반응시켜 에스테르(RCOOR')와 물(H2O)을 생성하는 반응이다. 상기 산 촉매로는 농축황산, 염산 또는 p-톨루엔황산(p-toluenesulfonic acids) 등이 사용될 수 있으며, 건조 염화수소 기체가 사용되기도 하나 이에 제한되지 않는다. 보통 에스테르화 반응은 느리고 가역적이므로 또 다른 생성물인 물을 지속적으로 제거하면서 반응시켜 역반응을 억제함으로써 수율을 높일 수 있다. 또는 반응물인 알콜이나 카르복시산에 비해 생성물인 에스테르의 끓는 점이 낮은 경우에는 증류에 의해 생성물을 수집하면서 반응을 지속하는 방법을 이용할 수 있다. 상기 에스테르화 반응은 당업계에 공지된 방법을 제한없이 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에 따르면 각각 3개 또는 4개의 반응가능한 히드록시기를 포함하는 레스베라트롤과 옥시레스베라트롤을 피리딘 존재하에 무수아세트산과 반응시켜 3개 또는 4개의 히드록시기의 수소원자가 모두 아세틸기로 치환된 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 생산하였다(도 1, 실시예 1 및 2).
본 발명에 따른 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 이의 아세틸화 이전 화합물인 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤과 비교하여 유사한 수준으로 미백효과를 유지하면서 화학적 안정성은 훨씬 뛰어난 조성물을 제공함으로써 미백용 화장료 및 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 레스베라트롤(I) 또는 옥시레스베라트롤(II)로부터 각각 트리아세틸 레스베라트롤(III) 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(IV)을 제조하는 반응식을 나타낸 도이다.
도 2는 레스베라트롤(I), 옥시레스베라트롤(II), 트리아세틸 레스베라트롤(III) 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(IV)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 도이다.
도 3은 레스베라트롤(I), 옥시레스베라트롤(II), 트리아세틸 레스베라트롤(III) 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(IV)의 UV 흡수 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 4는 (a) 레스베라트롤(I), (b) 옥시레스베라트롤(II), (c) 트리아세틸 레스베라트롤(III) 및 (d) 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(IV)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 5는 (a) 레스베라트롤(I), (b) 옥시레스베라트롤(II), (c) 트리아세틸 레스베라트롤(III) 및 (d) 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(IV)의 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 6은 (a) 레스베라트롤(I), (b) 옥시레스베라트롤(II), (c) 트리아세틸 레스베라트롤(III) 및 (d) 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(IV)의 질량분석 결과를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 트리아세틸 레스베라트롤 ( triacetyl resveratrol ; III )의 제조
Figure 112013006373782-pat00004
20 g의 레스베라트롤(resveratrol; I)을 피리딘 100 g 및 무수초산(acetic anhydride) 200 g의 혼합물에 녹인 후 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물 700 g을 천천히 첨가하면서 혼합하여 반응물을 침전시켰다. 이를 여과하여 상기 침전물을 회수하고 물로 세척한 후 에탄올 2000 g에 가열하면서 녹이고 상온에 방치하여 결정화를 유도하였다. 이를 다시 여과하여 결정을 회수하고 건조시켜 22 g의 트리아세틸 레스베라트롤(triacetyl resveratrol; III)을 수득하였다.
실시예 2: 테트라아세틸 옥시레스베라트롤( tetraacetyl oxyreveratrol ; IV )의 제조
Figure 112013006373782-pat00005
20 g의 옥시레스베라트롤(oxyresveratrol; II)을 피리딘 200 g 및 무수초산(acetic anhydride) 50 g의 혼합물에 녹인 후 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물 750 g을 천천히 첨가하면서 혼합하여 반응물을 침전시켰다. 이를 여과하여 상기 침전물을 회수하고 물로 세척한 후 에탄올 200 g에 녹이고 물 100 g을 천천히 가하고 상온에 방치하여 결정화를 유도하였다. 이를 다시 여과하여 결정을 회수하고 건조시켜 24 g의 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(tetraacetyl oxyresveratrol; IV)을 수득하였다.
분석예 1: 제조된 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤의 분석
상기 실시예 1 및 2에서 제조한 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 확인하기 위하여 HPLC, UV 및 NMR을 이용하여 분석하였다.
1.1. HPLC 분석
HPLC를 통한 분석은 UV/VIS 151 검출기가 장착된 길슨 HPLC 시스템(Gilson Inc., Middleton, WI, USA)을 이용하였다. 고정상으로는 5 μm 헥터-M C18 컬럼(Hector-M C18 column; 4.6 mm×250 mm; RS tech co., Daejeon, Korea)을 사용하였다. 이동상으로는 0.5% 포름산(formic acid; A)과 아세토니트릴(acetonitrile; B)의 혼합용액을 이용하였으며, 50분에 걸쳐 B의 함량을 30%에서 100%로 일정한 구배로 증가시키면서 진행하였다. 유속은 분당 0.8 ml이었고, 자외선 검출기의 검출파장은 280 nm로 설정하였다. 1 mM로 농도를 조절한 시료 20 ㎕를 사용하였다.
HPLC 분석결과를 도 2에 나타내었다. 각각의 화합물은 특이적인 머무름 시간(retention time)에서 피크를 나타냄을 확인하였다.
1.2. 흡광도 분석
제조한 시료를 에탄올에 녹이고 Shimadzu UV-1650PC 분광광도계(Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan)를 사용하여 UV 흡수 스펙트럼을 기록하였다.
측정 결과는 도 3에 나타내었다. 각각의 화합물은 특이적인 흡수 스펙트럼을 나타내며, 아세틸화 유도체들은 아세틸화 전 반응물에 비해 다소 단파장으로 흡수 스펙트럼이 이동하는 것을 확인하였다.
1.3. NMR 분석
제조한 시료를 아세톤-d6에 녹여 500 MHz Varian Unity INOVA 500 FT-NMR(Varian Inc., Palo Alto, CA, USA)을 이용하여 1H- 및 13C-NMR 스펙트럼을 얻었다. 테트라메틸실란(tetramethylsilane)을 기준으로 화학적 이동(chemical shift; δ ppm)을 기록하였다. 그 결과는 도 4 및 5에 각각 나타내었다.
1.4. MS 분석
Agilent 5975C GC/MSD 질량 분광광도계를 이용하여 DIP/MS 스펙트럼을 측정하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
실시예 3: 세포 수준의 시험관 내 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤의 미백효능 평가
상기 실시예 1 및 2에서 제조한 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤의 피부 미백효과를 규명하기 위하여 타이로시나제(tyrosinase) 저해활성 및 세포생존력에 대한 영향과 세포의 멜라닌(melanin) 생성 억제효과를 확인하였다.
상기 화합물들의 효과를 세포수준에서 확인하기 위하여 마우스 흑색종 B16F10 세포를 American Type Culture Collection(ATCC)로부터 구입하여 사용하였다. 세포는 10% 소태아혈청(fetal bovine serum; FBS), 100 U/ml 페니실린(penicillin) 및 0.1 mg/ml 스트렙토마이신(streptomycin)을 함유하는 DMEM 배지로 37℃의 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다.
3.1. 시험관 내 타이로시나제 활성저해 효과
배양한 세포를 수거하여 세포용해액(10 mM Tris-Cl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 25 mM KCl, 2 mM EGTA, 1 mM EDTA, 0.5% 트리톤 X-100, 단백질분해효소 억제제 혼합물)을 가하고 45분간 얼음에 방치하여 세포를 파괴시킨 후 4℃에서 14,000×g로 15분간 원심분리하고 상층액을 취하여 효소활성 측정에 이용하였다.
96-웰 마이크로플레이트에 0.1 M 인산완충염용액(pH 6.8), 타이로시나제로서 세포용해액 20 μg/ml, 0.5 mM L-타이로신(tyrosin), 1 μM L-도파(DOPA) 및 다양한 농도의 시험물질을 포함하여 반응액의 부피가 총 200 ㎕가 되도록 하여 37℃에서 60분간 반응시켰다. 마이크로플레이트 리더를 이용하여 반응생성물인 도파크롬(DOPA chrome)의 흡수파장인 490 nm에서 OD(optical density)를 측정하여 효소활성을 평가하였다. 타이로시나제 활성 저해율은 하기 식으로 계산하였다.
타이로시나제 활성 저해율(%)
=[(ODcontrol / tyrosinase-ODexperiment / tyrosinase)/(ODcontrol / tyrosinase-ODcontrol)]×100
ODcontrol; 비히클만 함유시 측정값
ODcontrol / tyrosinase; 비히클 및 타이로시나제 함유시 측정값
ODexperiment / tyrosinase; 시료 및 타이로시나제 함유시 측정값
계산 결과는 하기 표 1에 나타내었다. 표 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1과 2에서 제조한 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤 보다 더 효과적으로 타이로시나제의 활성을 저해할 수 있음을 확인하였다. 구체적으로, 트리아세틸 레스베라트롤과 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 세포용해액 중에 포함된 에스테르분해효소(esterase)에 의해 각각 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤로 전환되어 타이로시나제 저해활성을 나타내는 것으로 유추되며, 아세틸화 이후에 타이로시나제 저해활성이 보다 증가함을 확인할 수 있었다.
한편, 옥시레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤의 시험관 내 타이로시나제 저해활성이 레스베라트롤 및 트리아세틸 레스베라트롤 보다 높은 것으로 확인되었다.
Figure 112013006373782-pat00006
3.2. 세포생존력에 대한 영향
세포생존력은 MTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide)를 이용하여 측정하였다. 구체적으로 MTT가 세포 내의 미토콘드리아의 활성에 의해 분해됨으로써 보라색으로 발색되는 점에 착안하여 흡광도를 측정함으로써 세포의 생존력을 측정하였다. 시험물질의 농도를 변화시켜 다양한 농도로 세포에 처리하여 48시간 동안 배양한 후 MTT를 2 mg/ml 농도로 첨가하여 포르마잔(formazan) 결정이 녹을 때까지 30분간 방치하였다. 반응용액을 96-웰 마이크로플레이트에 옮겨 마이크로플레이트 리더로 570 nm 파장에서의 OD를 측정하였다. 세포생존률은 대조군에 대한 상대적인 비율(%)로 표시하였다.
결과는 하기 표 2에 나타내었다. 표 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1 및 2에서 제조한 트리아세틸 레스베라트롤 또는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 처리한 세포의 생존률은 레스베라트롤 또는 옥시레스베라트롤을 처리한 세포의 생존률과 유사한 수준을 나타냄을 확인함으로써, 상기 화합물들이 안전성을 가짐을 확인하였다.
Figure 112013006373782-pat00007
3.3. 세포의 멜라닌 생성 억제효과
배양한 세포에 시험물질들을 농도별로 60분간 전처리한 후, 100 nM의 α-MSH을 첨가하여 48시간 동안 배양하였다. 배양 후 세포 내에 생성된 멜라닌을 0.1 M NaOH로 60℃에서 60분간 추출하고, 멜라닌의 흡수파장인 490 nm 파장에서의 OD를 측정하였다. 세포의 멜라닌 생성 억제율은 하기의 식으로 계산하였다.
세포의 멜라닌 생성 억제율(%)
=[(ODcontrol /α- MSH-ODexperiment /α- MSH)/(ODcontrol /α- MSH-ODcontrol)]×100
ODcontrol; 비히클만 함유시 측정값
ODcontrol /α- MSH; 비히클 및 α-MSH 처리 후 측정값
ODexperiment /α- MSH; 시료 및 α-MSH 처리 후 측정값
계산결과는 하기 표 3에 나타내었다. 실시예 1 및 2에서 제조한 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤의 멜라닌 생성 억제효과는 각각 아세틸화 이전의 반응물인 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 비교하여 유사한 수준을 유지하였다. 이로부터 본 발명에 따른 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 세포 내로 도입되어 세포 내에 존재하는 에스테르분해효소(esterase)에 의해 각각 레스베라트롤과 옥시레스베라트롤로 전환되어 멜라닌 생성을 억제하는 것으로 유추할 수 있다.
또한 상기 표 1에 나타난 바와 같이 타이로시나제 활성 저해효과에 있어서는 옥시레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤이 레스베라트롤 및 트리아세틸 레스베라트롤 보다 강한 저해효과를 갖는 것으로 확인되었으나, 하기 표 3에 나타난 바와 같이 멜라닌 생성 억제효과에 있어서는 레스베라트롤과 트리아세틸 레스베라트롤이 옥시레스베라트롤과 테트라아세틸 옥시레스베라트롤에 비해 더 뛰어난 효과를 나타내었다. 이러한 차이는 세포의 멜라닌 생성을 억제하는 과정에 있어서, 타이로시나제 이외의 다른 인자가 관여함을 시사한다. 따라서, 이들 물질의 미백효능은 인체 시험을 통해 최종적으로 평가될 필요가 있다.
Figure 112013006373782-pat00008
제조예 1: 피부 미백용 화장료 조성물의 제조
본 발명에 따른 트리아세틸 레스베라트롤 및/또는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물을 제조하였다. 비교군으로는 레스베라트롤 또는 옥시레스베라트롤을 유효성분으로 포함하거나 상기 성분들을 포함하지 않는 화장료 조성물을 제조하여 사용하였다. 하기 표 4에 제조한 화장료 조성물의 각 성분의 함량비를 나타내었다. 실험군 1과 2는 각각 트리아세틸 레스베라트롤 또는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 0.5% 함유하도록 제조하였으며, 실험군 3과 4는 각각 2.0%의 트리아세틸 레스베라트롤 또는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 함유하도록, 실험예 5는 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 2.0%씩 함유하도록 제조하였다. 비교군은 각각 레스베라트롤 또는 옥시레스베라트롤을 2.0%씩 함유하거나 어떠한 유효성분도 함유하지 않도록 제조하였다. 다른 성분은 일정한 함량으로 사용하였으며 상기 사용된 유효성분의 함량차이는 조성물 내의 정제수의 함량을 조절하여 총 100%를 만족하도록 하였다.
Figure 112013006373782-pat00009
실시예 4: 제형 안정성 분석
상기 제조예에 의해 제조된 실험군 1 내지 5 및 비교군 1 내지 3의 화장료 조성물의 제형 안정성을 테스트하기 위하여 각각의 조성물을 화장품 용기에 넣어 60℃ 오븐에 보관하고 30일 간격으로 유효성분을 정량분석하여 잔존하는 유효성분의 함량을 확인하고 육안으로 변색여부를 확인하였다.
유효성분의 정량분석은 상기 분석예 1에 기재된 방법과 동일한 기기 및 방법을 이용하여 수행하였다. 시료로는 상기 제조예 1에 따라 제조된 각각의 화장료 시료를 메탄올에 1/100으로 희석하여 20 ㎕를 취하여 이용하였다.
결과는 하기 표 5에 나타내었다. 레스베라트롤 또는 옥시레스베라트롤을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물인 비교군 1 및 2는 1개월 후부터 변색이 진행되고 유효성분의 함량 또한 감소하여 5개월 후에는 잔존량이 50% 미만으로 크게 감소한 것을 확인하였다. 반면, 트리아세틸 레스베라트롤 및/또는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물인 실험군 1 내지 5는 6개월이 지날 때까지 변색이 관찰되지 않았으며, 유효성분의 함량도 일정하게 유지됨을 확인하였다. 이상의 제형 안정성 분석결과를 상기 실시예 3에서 실시한 세포 수준의 시험관 내 미백효능 평가 결과와 조합하여 본 발명의 트리아세틸 라스베라트롤 또는 테트라아세틸 옥시라스베라트롤은 라스베라트롤 또는 옥시라스베라트롤과 비교하여 세포 수준에서 유사한 정도의 미백효과를 나타낼 수 있으며, 화장료 조성물로 제조하여 고온에서 보관하였을 때, 장기간의 보관에서 변색되거나 함량이 감소하지 않으므로 피부에 적용시 보다 우수한 미백효과를 나타낼 수 있을 것으로 예상할 수 있었다.
Figure 112013006373782-pat00010
실시예 5: 인체 피부 적용시 안정성 테스트
5.1. 피부 자극성 테스트
상기 제조예 1에 따라 제조한 실험군 및 비교군의 화장료 조성물들의 인체 자극성을 확인하기 위하여, 인체 피부에 대해 일차 자극시험을 수행하였다. 비교군 1 및 2의 화장료 조성물은 변질로 인해 유해할 가능성이 있으므로 인체 적용실험에서는 배제하였으며, 레스베라트롤 및/또는 옥시레스베라트롤을 전혀 포함하지 않아 안정한 비교군 3만을 포함하여 실험하였다.
상기 인체 적용실험은 건강한 성인남녀 30명을 대상으로 하였으며, 각 화장료 조성물을 적당량(20 ㎕) 첩포시험용 IQ 챔버에 적하시켜 등 부위에 48시간 동안 첩포한 후 챔버를 제거하였다. 제거 후 30분 및 24시간 경과 시점에서 피부 상태의 변화를 육안으로 판독하였다. 피부반응의 평가 기준 및 해당 점수는 하기 표 6에 나타내었다.
Figure 112013006373782-pat00011
첩포를 제거하고 30분 후에 1차 판정을, 다시 24시간이 경과한 후에 2차로 판정하여 하기 수식에 따라 반응도를 계산하였다. 인체 피부에 대한 자극정도를 1차 및 2차 판정의 평균 반응도로 나타내었으며, 이를 하기 표 7에 정리하였다.
자극도
=[(반응점수×반응자 수)/{최대 반응점수(4)×총 시험자 수(n)}]×100×1/2
Figure 112013006373782-pat00012
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 실험군 1 내지 5 및 비교군 3의 화장료 조성물의 평균 반응도는 인체 피부 일차자극에 있어서 저자극 범주에 속하는 것으로 모두 피부에 자극을 주지 않음을 확인하였다.
5.2. 인체 피부에 대한 미백 효능 테스트
상기 피부 자극성 테스트롤 통해 인체에 적용시 피부 자극을 유발하지 않음이 확인된 실험군들과 비교군 3의 화장료 조성물을 이용하여 인체 피부에 대한 미백 효능을 테스트하고, 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
피부 미백 효능 테스트는 건강한 성인남녀 20명을 대상으로 피험자의 양쪽 전박부 내측에 1.5 cm×1.5 cm 크기의 구멍 4개를 포함하는 불투명 테이프를 부착하고, 각 피험자의 최소 홍반량(MED)의 2배 정도의 자외선(UVB)을 조사하여 피부의 인공 색소침착을 유도하였다. 상기 제조예 1에 따라 제조한 실험군 1 내지 5과 비교군 3의 화장료 조성물을 각각 색소침착 부위에 8주간 1일 2회, 아침/저녁으로 시험부위에 도포하였다. 결과에 대한 평가는 화장료 조성물 사용 전과 8주간의 사용 후에 멕사미터(Mexameter)와 분광광도계(spectrophotometer)를 이용하여 멜라닌 지수와 피부색을 평가하였다. 멕사미터를 이용하여 측정한 멜라민 지수를 하기 표 8에 나타내었다. 사용 전 측정된 멜라닌 지수보다 사용 후 측정된 멜라닌 지수가 낮은 경우 미백효과가 있는 것으로 판정할 수 있으며, 그 차이가 클수록 효과가 우수한 것으로 판정할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 실험군 1 내지 5의 화장료 조성물은 비교군 3과 비교하여 월등한 피부 미백효과를 나타내었으며, 유효성분의 함량이 높을수록 효과가 높은 것을 확인하였다.
Figure 112013006373782-pat00013
피부색 변화에 대한 효과는 하기의 식을 이용하여 분광광도계를 이용하여 측정한 L*, a* 및 b* 값으로부터 피부의 흰 정도를 반영하는 ITA°(Individual Typological Angle) 값을 계산하여 평가하였다. 계산된 값은 하기 표 9에 나타내었으며, ITA°값이 클수록 미백효과가 뛰어난 것으로 평가할 수 있다.
ITA°=arctg[(L*-50)/b*]×(180/π)
L*: 명도인자; 밝기
b*: 색채인자; 파랑-노랑
Figure 112013006373782-pat00014
상기 표 9에 나타난 바와 같이, 실험군 1 내지 5의 화장료 조성물은 피부색 변화에 있어서도 비교군 3의 화장료 조성물보다 우수한 피부 미백효과를 가짐을 확인하였다. 특히, 유효성분의 함량이 높은 실험군 3과 4 및 두 가지 유효성분을 각각 높은 함량으로 함유하는 실험군 5가 탁월한 미백효과를 나타냄을 확인하였다.
제조예 2: 피부 미백용 약학적 피부 외용제 조성물의 제조
본 발명의 실시예 1 또는 2에 따라 제조한 트리아세틸 레스베라트롤 및/또는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 약학적 조성물을 제조하였다. 상기 유효성분 및 이외의 성분들의 함량은 하기 표 10에 나타내었다. 이와 같이 제조된 제형들은 안정하며 인체에 사용하기에 적합하였다.
Figure 112013006373782-pat00015

Claims (18)

  1. 레스베라트롤의 아세틸화 유도체, 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 상기 아세틸화 유도체들 중 어느 하나의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 피부 미백용 화장료 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 아세틸화 유도체는 아세틸화 이전의 반응물에 비해 화학적 안정성이 증가된 것이 특징인 화장료 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체는 옥시레스베라트롤인 화장료 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    레스베라트롤의 아세틸화 유도체는 트리아세틸 레스베라트롤인 화장료 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤인 화장료 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분을 0.01 내지 5 중량%로 포함하는 화장료 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    화장료용 부형제를 추가로 포함하는 것인 화장료 조성물.
  9. 제1항, 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화장료 조성물을 포함하는 화장품.
  10. 레스베라트롤의 아세틸화 유도체, 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 상기 아세틸화 유도체들 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체는 옥시레스베라트롤인 약학 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    레스베라트롤의 아세틸화 유도체는 트리아세틸 레스베라트롤인 약학 조성물.
  13. 제10항에 있어서,
    레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤인 약학 조성물.
  14. 제10항에 있어서,
    상기 유효성분을 0.1 내지 10 중량%로 포함하는 것인 약학 조성물.
  15. 제10항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 피부 미백용 약학 조성물을 포함하는 피부 외용제.
  17. 삭제
  18. 삭제
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