WO2014116022A1 - 레스베라트롤 유도체의 피부미백 용도 - Google Patents

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WO2014116022A1
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부용출
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경북대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a skin whitening use of resveratrol derivatives, and more particularly, to a cosmetic composition comprising an acetylated derivative, or a cosmetically acceptable salt thereof, of resveratrol or a hydroxy derivative thereof; Cosmetics containing the cosmetic composition; A pharmaceutical composition for skin whitening, comprising an acetylated derivative of resveratrol or a hydroxy derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; An external preparation for skin comprising the pharmaceutical composition for skin whitening; Skin whitening methods of administering to a subject an acetylated derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of resveratrol or a hydroxy derivative thereof; And it relates to a novel resveratrol derivative compound having a skin lightening effect.
  • Melanin is a pigment that exists everywhere in nature, and is found in most organisms, and refers to a black or brown pigment mainly present in tissues such as skin or eyes of an animal. It is mainly present as a melanin protein that has strong binding to globuline and is insoluble in water but in basic or concentrated acidic solutions. Melanin has a function to block more than a certain amount of ultraviolet rays, so it maintains the body's body temperature and protects the skin from ultraviolet rays. For example, it absorbs ultraviolet light that can cause malignant melanoma and skin cancer and converts it into harmless heat. The skin color is determined by the amount of such melanin.
  • Melanin in the skin is produced by melanocytes, which differ in melanin expression genes according to race, and accordingly, the amount of melanocytes is controlled to determine skin color. Albino with few or no melanocytes is found in some animals and people. Melanin is a collection of small molecules of various types, for example, pheomelanin and eumelanin have been found in human skin and hair, with eumelanin predominantly the lack of eumelanin It is a major cause.
  • melanin in the skin may have a positive effect, such as absorbing ultraviolet rays and making it look healthy and attractive, but excess melanin makes the skin dull and not cosmetically good.
  • Overproduction of melanin may also cause pigmented skin diseases such as blackening or blemishes and freckles of the skin.
  • hyperpigmentation of the skin is caused by internal factors such as hormonal abnormalities, genetic diseases and / or external factors such as excessive ultraviolet irradiation.
  • Tyrosinase In the process of pigmentation on the skin, an enzyme called tyrosinase acts, followed by a series of oxidation processes to produce an excess of melanin polymer and accumulate in the skin.
  • Tyrosinase is the most important enzyme in melanin production that converts tyrosine, an amino acid, into dopa (DOPA, 3,4-dihydroxy phenylalanine) and dopaquinone (DOPA-quinone). to be. Therefore, it is possible to regulate melanin production by inhibiting the expression of the tyrosinase or inhibiting the activity of the expressed enzyme.
  • the inventors of the present invention sought to discover substances that are harmless to the human body, such as resveratrol or oxyresveratrol, which are harmless to the human body and have excellent chemical stability and are formulated for easy storage for long term storage. It confirmed that the above-mentioned effect was completed, and completed this invention.
  • One object of the present invention is to provide a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising, as an active ingredient, an acetylated derivative, or a cosmetically acceptable salt thereof, of resveratrol or a hydroxy derivative thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a cosmetic comprising the cosmetic composition.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for skin whitening comprising resveratrol or a hydroxy derivative thereof, an acetylated derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide an external preparation for skin containing the pharmaceutical composition for skin whitening.
  • Another object of the present invention is to provide a method for skin whitening, comprising administering an acetylated derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of resveratrol or a hydroxy derivative thereof to a subject in need thereof.
  • Still another object of the present invention is to provide a tetraacetyl oxyresveratrol compound having a skin whitening effect.
  • Triacetyl resveratrol and tetraacetyl oxyresveratrol provides a composition for whitening cosmetics and pharmaceuticals by providing a much superior chemical stability while maintaining a similar level of whitening effect compared to its pre-acetylation compounds resveratrol and tetraacetyl oxyresveratrol It can be usefully used as a composition.
  • FIG. 1 is a diagram showing a scheme for preparing triacetyl resveratrol (III) and tetraacetyl oxyresveratrol (IV) from resveratrol (I) or oxyresveratrol (II) according to the present invention, respectively.
  • FIG. 2 shows HPLC chromatograms of resveratrol (I), oxyresveratrol (II), triacetyl resveratrol (III) and tetraacetyl oxyresveratrol (IV).
  • FIG. 3 is a diagram showing UV absorption spectra of resveratrol (I), oxyresveratrol (II), triacetyl resveratrol (III) and tetraacetyl oxyresveratrol (IV).
  • FIG. 4 is a diagram showing 1 H NMR spectra of (a) resveratrol (I), (b) oxyresveratrol (II), (c) triacetyl resveratrol (III) and (d) tetraacetyl oxyresveratrol (IV).
  • FIG. 5 shows 13 C NMR spectra of (a) resveratrol (I), (b) oxyresveratrol (II), (c) triacetyl resveratrol (III) and (d) tetraacetyl oxyresveratrol (IV).
  • Figure 6 is a diagram showing the mass spectrometry of (a) resveratrol (I), (b) oxyresveratrol (II), (c) triacetyl resveratrol (III) and (d) tetraacetyl oxyresveratrol (IV).
  • Figure 7 is the result of measuring the cell viability according to the concentration-specific treatment of resveratrol, oxyresveratrol, triacetyl resveratrol and tetraacetyl oxyresveratrol in B16 / F10 cells (A) and HEMs cells (B).
  • Figure 8 is the result of measuring the amount of melanin according to the concentration-specific treatment of resveratrol, oxyresveratrol, triacetyl resveratrol and tetraacetyl oxyresveratrol in B16 / F10 cells (A) and HEMs cells (B).
  • the present invention provides a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising an acetylated derivative, or a cosmetically acceptable salt thereof of resveratrol or hydroxy derivatives thereof as an active ingredient.
  • the cosmetic composition may be one having a skin whitening effect.
  • whitening refers to a function of preventing the skin from being continuously exposed to ultraviolet rays to increase melanocytes and thereby excessively depositing melanin pigment on the skin, or thinning the previously deposited melanin pigment. As a result, it is possible to suppress the production of blemishes and freckles caused by excessive deposition of melanin pigment.
  • the acetylated derivatives according to the present invention are characterized by increased chemical stability compared to the reactants before acetylation, so that they do not discolor even after long-term storage at high temperature and the content of the active ingredient is kept constant.
  • Resveratrol is an IUPAC called 5- [2- (4-hydroxyphenyl) ethenyl] benzene-1,3-diol (5- [2- (4-hydroxyphenyl) ethenyl] benzene-1,3-diol)
  • Compounds having a name may be designated by the following aliases: 3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene (3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene); Trans-3,5,4'-trihydroxystilbene; 3,4 ', 5-Stilbenetriol (3,4', 5-Stilbenetriol); Trans-Resveratrol; (E) -5- (p-hydroxystyryl) resolecinol ((E) -5- (p-Hydroxystyryl) resorcinol); (E) -5- (4-hydroxystyryl) benzene-1,3-diol ((E) -5- (4-hydroxystyryl) benzene-1,
  • the resveratrol is a phytoalexin produced naturally by some plants against pathogens such as bacteria or fungi, and is a stilbenoid which is a kind of phenol existing in nature.
  • the stilbenoids are hydroxylated derivatives of stilbene in chemical terms, and phenylpropanoids involved in most biosynthetic pathways using chalcones in biological terms. It is a compound belonging to. Since it contains a lot of red grape skin and other fruits, it can be extracted from them, or biotechnically synthesized using chemically or metabolically controlled microorganisms.
  • resveratrol in a form prepared to improve biocompatibility was administered at an extremely high dose (3 to 5 g) to confirm a significant glycemic effect. It is also known to have an anti-aging effect, but still lacks scientific evidence. Research on resveratrol is still in its infancy, and its long-term effects on humans are unknown.
  • the hydroxy derivative of resveratrol may be preferably Oxyresveratrol.
  • the oxyveratrol is 4-[(E) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) ethenyl] benzene-1,3-diol (4-[(E) -2- (3,5-dihydroxyphenyl ) ethenyl] benzene-1,3-diol), which may be designated by the following alias: 2,3 ', 4,5'-tetrahydroxy-trans-stilbene (2) , 3 ', 4,5'-Tetrahydroxy-trans-stilbene); 2,3 ', 4,5'-tetrahydroxystilbene (2,3', 4,5'-Tetrahydroxystilbene); 4-[(E) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) vinyl] resorcinol (4-[(E) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) vinyl] resorcinol); Tetrahydroxystilbene.
  • Oxyresveratrol is a kind of stilbenoid present in the heartwood of Artocarpus lakoocha and is a raw material of 'Puag-Haad', a traditional medicine. It is also an aglycone of mulberroside A, a compound present in the mulberry (Morus alba) known as white mulberry. Oxyresveratrol can also be extracted from natural products or chemically synthesized. It is believed to be a potential tyrosinase inhibitor.
  • the resveratrol or hydroxy derivatives thereof may have a skin whitening effect, but due to its unique chemical instability, it cannot be used as an actual skin whitening composition, and thus it is further stable while maintaining or increasing the skin whitening effect.
  • a composition for the actual skin whitening to give the end acetylated derivative form was found to satisfy the above conditions. Therefore, when the acetylated derivative of resveratrol, or the acetylated derivative of the hydroxy derivative of resveratrol as an active ingredient can be usefully prepared as a cosmetic composition or a pharmaceutical composition for skin whitening to be described below to be practically used.
  • the acetylated derivative of resveratrol may preferably be triacetyl resveratrol.
  • the triacetyl resveratrol is trans-Triacetylresveratrol; Acetyl-resveratrol; Acetyl-trans-resveratrol; Trans-resveratrol triacetate; 5-[(1E) -2- [4- (acetyloxy) phenyl] ethenyl] -1,3-benzenediol-1,3-diacetate (5-[(1E) -2- [4- (Acetyloxy ) phenyl] ethenyl] -1,3-benzenediol-1,3-diacetate); 4-[(E) -2- (3,5-diacetophenyl) vinyl] phenyl acetate (4-[(E) -2- (3,5-Diacetoxphenyl) vinyl] phenyl acetate
  • the acetylated derivative of the hydroxy derivative of resveratrol may preferably be tetraacetyl oxyresveratrol.
  • the tetraacetyl oxyresveratrol is acetyl-oxyresveratrol; Trans-Tetraacetyloxyresveratrol; Acetyl-trans-oxyresveratrol; Trans-oxyresveratrol tetraacetate; 4-[(E) -2- (3,5-diacetoxyphenyl) ethenyl] benzene-1,3-diacetate (4-[(E) -2- (3,5-diacetoxyphenyl) ethenyl] benzene -1,3-diacetate); 2,3 ', 4,5'-tetraacetoxy-trans-stilbene (2,3', 4,5'-Tetraacetoxy-trans-stilbene); 2,3 ', 4,5'-tetraace
  • triacetyl resveratrol and tetraacetyl oxyresveratrol have excellent chemical stability than the compounds before acetylation on the formulation, they are not discolored even after prolonged storage at a high temperature and maintain a constant content. When applied to, it is degraded by esterase and converted to resveratrol and oxyresveratrol, respectively, to show whitening activity. In addition, it is determined that the cytotoxicity is low in the in vitro cell test, and then applied to the human body, which is harmless to the human body and shows excellent whitening effect. Therefore, it may be used as a cosmetic and pharmaceutical composition for skin whitening.
  • the acetylated derivative of the resveratrol or a hydroxy derivative thereof may be used in the form of a cosmetically acceptable salt thereof.
  • acid addition salts formed with cosmetically acceptable free acids are useful.
  • Acid addition salts can be prepared by conventional methods, for example by dissolving a compound in an excess of aqueous acid solution and precipitating the salt using a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. Equivalent molar amounts of the compound and acid or alcohol (eg, glycol monomethyl ether) in water can be heated and the mixture can then be evaporated to dryness or the precipitated salts can be suction filtered.
  • a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • Equivalent molar amounts of the compound and acid or alcohol (eg, glycol monomethyl ether) in water can be heated and the mixture can then be evaporated to dryness or the precipitated salts can be su
  • organic acids and inorganic acids may be used as the free acid
  • hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, tartaric acid, etc. may be used as the inorganic acid
  • methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and maleic acid may be used as the organic acid.
  • maleic acid succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid (gluconic acid), galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanic acid, hydroiodic acid, and the like can be used. It is not limited.
  • Bases can also be used to make cosmetically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving a compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and then evaporating and drying the filtrate.
  • Corresponding silver salts may also be obtained by reacting alkali or alkaline earth metal salts with a suitable silver salt (eg, silver nitrate).
  • Cosmetically acceptable salts of the acetylated derivatives of resveratrol or hydroxy derivatives thereof include, unless otherwise indicated, salts of acidic or basic groups that may be present in the acetylated derivatives of resveratrol or hydroxy derivatives thereof. .
  • cosmetically acceptable salts may include sodium, calcium and potassium salts of the hydroxy group
  • other pharmaceutically acceptable salts of the amino group include hydrobromide, sulfate, hydrogen sulphate, phosphate, hydrogen phosphate, Hydrogen phosphate, acetate, succinate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, methanesulfonate (mesylate) and p-toluenesulfonate (tosylate) salts; and the like through the methods for preparing salts known in the art. Can be prepared.
  • the cosmetic composition of the present invention may include the active ingredient in an amount of 0.001 to 5% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight, based on the total composition.
  • the cosmetic composition according to the present invention may further include an excipient for cosmetics.
  • an excipient for cosmetics such as moisturizers, powder ingredients, ultraviolet absorbers, antioxidants, cosmetic ingredients, glycolipids, plant extracts, preservatives, fragrances in the range that does not impair the effect of the present invention, that is, the skin whitening effect , pH adjusting agents, pigments, viscosity adjusting agents or gelling agents may be included as auxiliary components.
  • Non-limiting examples of humectants include propylene glycol, isoprene glycol, 1,2-heptanediol, 1,3-butylene glycol, dipropylene glycol, hexanediol, polyethylene glycol glycerin, glycerin, diglycerin, triglycerine, polyglycerine, Neopentyl glycol, sorbitol, erythritol, pentaerythritol, glucose, galactose and other glycols, fructose, sucrose, maltose, xylose, xylobiose, oligosaccharides, reduced products, proteins, mucopolysaccharides, collagen, elastin, keratin Or triethanolamine and the like.
  • Non-limiting examples of powder components include white inorganic pigments such as titanium oxide, siliconized titanium oxide, zinc oxide and barium sulfate, colored inorganic pigments such as iron oxide, carbon black, sintered titanium and titanium oxide, and ultramarine, talc, siliconized Talc, dolomite, kaolin, silicon carbide, bentonite, smectite, silicic anhydride, aluminum oxide, magnesium oxide, zirconium oxide, diatomaceous earth, calcium silicate, barium silicate, magnesium silicate, calcium carbonate, magnesium carbonate, hydroxyapatite and boron nitride
  • White sieving powder titanium dioxide coated mica, iron oxide mica titanium, siliconized mica titanium, young foil, polyethylene resin, fluorine resin, organic polymer resin powder such as cellulose resin and silicone resin, zinc stearate and N-acylic acid Natural organic powder such as organic low molecular powder, starch, silk powder and cellulose powder, red 201, red 202, orange 203 Organic pigment powders such as
  • Non-limiting examples of ultraviolet absorbers may be benzophenone derivatives, paraaminobenzoic acid derivatives, methoxycinnamic acid derivatives, urokanoic acid and the like.
  • Non-limiting examples of antioxidants may be BHT, BHA, vitamin C, vitamin E, derivatives thereof, salts thereof, and the like.
  • Non-limiting examples of cosmetic ingredients may be vitamins including the vitamins, derivatives thereof, salts thereof, anti-inflammatory agents and herbal medicines.
  • Non-limiting examples of glycolipids can be sphingolipids and the like.
  • Non-limiting examples of plant extracts may be extracts such as aloe vera, witch hazel, hamamaris, cucumbers, lemons, lavenders and roses.
  • Non-limiting examples of preservatives may be methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, phenoxyethanol, ethanol and the like.
  • Non-limiting examples of fragrances may be camphor oil, tangerine oil, peppermint oil, jasmine absolute, pine oil, lime oil, lavender oil, rose oil and musk oil and the like.
  • Non-limiting examples of pH adjusters can be edetic acid, sodium edate, sodium chloride, quenoic acid, sodium quenoate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethanolamine, and the like.
  • Non-limiting examples of pigments may be Blue No. 1, Blue No. 204, Red No. 3, Yellow No. 201, or the like.
  • Non-limiting examples of viscosity modifiers include polyvinyl alcohol (PVA), methylcellulose (MC), ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, other cellulose derivatives, polyvinylpyridone (PVP), Carboxymethylcellulose, xanthan gum, alginic acid or salts thereof, carrageenan, queen's seed powder, alkali genes produced polysaccharides, carboxyvinyl polymers, acrylates, acrylic acid polymers (chain type, crosslinked type) and acrylic acid alkyl methacrylate copolymers And the like.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • MC methylcellulose
  • PVP polyvinylpyridone
  • Carboxymethylcellulose xanthan gum
  • alginic acid or salts thereof carrageenan
  • alkali genes produced polysaccharides, carboxyvinyl polymers, acrylates, acrylic acid polymers (chain type, crosslinked type) and acrylic acid alkyl
  • Non-limiting examples of gelling agents include (behenic acid / eicoic acid diglyceride) and glyceryl (behenic acid / eicoacid diacid) polyglyceryl-10, fatty acid metal salts, hydroxystearic acid, dextrin fatty acid esters, inulin fatty acid esters, sugar fatty acids Hydrocarbon waxes such as esters, acylated cellulose, dibenzylidene sorbitol, amino acid gelling agents, silicic anhydrides, organomodified clay minerals, fumed silica, alumina, crosslinked organopolysiloxanes, polyethylene waxes or paraffin waxes, carnauba wax or Vegetable waxes such as candelilla wax, agar and gelatin and the like.
  • the cosmetic composition of the present invention may be prepared in any formulation commonly prepared in the art, for example, solutions, suspensions, emulsions, pastes, gels, creams, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleansing , Oils, powder foundations, emulsion foundations, wax foundations and sprays, and the like, but are not limited thereto. More specifically, it may be prepared in the form of a flexible lotion, nutrition lotion, cream, nutrition cream, massage cream, essence, eye cream, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, pack, spray or powder.
  • the cosmetic composition of the present invention may further include one or more cosmetically acceptable carriers formulated in general skin cosmetics, and as conventional components, for example, oil, water, surfactants, moisturizers, lower alcohols, Thickeners, chelating agents, pigments, preservatives, flavoring agents, and the like may be appropriately blended, but are not limited thereto.
  • one or more cosmetically acceptable carriers formulated in general skin cosmetics, and as conventional components, for example, oil, water, surfactants, moisturizers, lower alcohols, Thickeners, chelating agents, pigments, preservatives, flavoring agents, and the like may be appropriately blended, but are not limited thereto.
  • the cosmetically acceptable carrier included in the cosmetic composition of the present invention varies depending on the dosage form.
  • the formulation of the present invention is a paste, cream or gel, animal oils, vegetable oils, waxes, paraffins, starches, trachants, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicas, talc or zinc oxide may be used as carrier components.
  • lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used, in particular in the case of a spray, additionally chlorofluorohydrocarbon, propane Propellant such as butane or dimethyl ether.
  • a solvent, a solubilizer or an emulsifier is used as the carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene.
  • Glycols, 1,3-butylglycol oils, and in particular, cottonseed oil, peanut oil, corn seed oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol aliphatic esters, fatty acid esters of polyethylene glycol or sorbitan and the like can be used. have.
  • liquid carrier diluents such as water, ethanol or propylene glycol
  • suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, Microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxy, bentonite, agar or tracant and the like can be used.
  • the formulation of the present invention is a surfactant-containing cleansing agent
  • a carrier component an aliphatic alcohol sulfate, an aliphatic alcohol ether sulfate, a sulfosuccinic acid monoester, an isethionate, an imidazolinium derivative, a methyltaurate, a sarcosinate, Fatty acid amide ether sulfates, alkylamidobetaines, aliphatic alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable oils, lanolin derivatives or ethoxylated glycerol fatty acid esters and the like can be used.
  • the present invention provides a cosmetic comprising the cosmetic composition to provide.
  • cosmetics of the present invention is defined as having a slight effect on the human body as an article used in the human body to clean and beautify the human body to add charm and brighten the appearance, or to maintain or promote the health of skin and hair. .
  • the cosmetic according to the present invention may be a functional cosmetic having a skin lightening effect.
  • the "functional cosmetics” is a cosmetic that emphasizes specific effects and effects, limited to products that help to whiten the skin, products that help to improve the wrinkles of the skin, products that burn the skin finely or protect the skin from ultraviolet rays do.
  • the cosmetic according to the present invention is a skin lotion, skin softener, skin toner, astringent, lotion, milk lotion, moisturizing lotion, nutrition lotion, massage cream, nutrition cream, moisture cream, hand cream, essence, nutrition essence, pack, soap, It may be formulated as a shampoo, cleansing foam, cleansing lotion, cleansing cream, body lotion, body cleanser, latex, press powder, loose powder or eye shadow.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for skin whitening comprising an acetylated derivative of resveratrol or a hydroxy derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the hydroxy derivative of resveratrol may be oxyresveratrol
  • the acetylated derivative of resveratrol may be triacetyl resveratrol
  • the acetylated derivative of the hydroxy derivative of resveratrol is Tetraacetyl oxyresveratrol.
  • an acetylated derivative of the resveratrol or a hydroxy derivative thereof may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the form and preparation method of the pharmaceutically acceptable salt are the same as described for the cosmetically acceptable salt.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include the active ingredient in an amount of 0.001 to 10% by weight, preferably 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.1 to 10% by weight based on the total composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable excipient.
  • pharmaceutically acceptable in the present invention means to exhibit properties that are not toxic to cells or humans exposed to the composition.
  • the carrier can be used without limitation so long as it is known in the art such as buffers, preservatives, analgesics, solubilizers, isotonic agents, stabilizers, bases, excipients, lubricants.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be used in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, and the like, oral formulations, suppositories, and sterile injectable solutions, respectively, according to a conventional method. have.
  • compositions of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and such solid preparations include at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose ( It is prepared by mixing sucrose or lactose and gelatin.
  • excipients such as starch, calcium carbonate, sucrose ( It is prepared by mixing sucrose or lactose and gelatin.
  • lubricants such as magnesium styrate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral use may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, etc., in addition to water and liquid paraffin, which are commonly used to include suspensions, solutions, emulsions, and syrups. have.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • the present invention provides a skin external preparation comprising the pharmaceutical composition for skin whitening.
  • skin external preparation of the present invention is a general concept encompassing a substance generally used for external application of the skin.
  • formulations containing the pharmaceutical composition include PLASTERS, lotion, and LPTIONS. , LINIMENTS, LIQUIDS AND SOLUTIONS, AEROSOLS, EXTRACTS, Ointments, FLUIDEXTRACTS, Emulsions, Suspensions CAPSULES, CREAMS, soft or hard gelatin capsules, patches, sustained release agents.
  • the external preparation for skin may be a parenteral dosage form formulated in the form of a solid, semisolid or liquid by adding a commercially available inorganic or organic carrier, excipient and diluent.
  • the preparation may be a transdermal dosage form selected from the group consisting of drops, ointments, lotions, gels, creams, patches, sprays, suspensions and emulsions, but is not limited thereto.
  • Carriers, excipients and diluents that may be included in the external preparation include lactose, dextrose, sucrose, oligosaccharides, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • composition according to the present invention when used as a pharmaceutical composition, it may further contain pharmaceutical supplements and other therapeutically useful substances such as preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifiers, salts or buffers for controlling osmotic pressure. And may be formulated in parenteral dosage forms according to conventional methods.
  • the actual dosage of the active ingredient should be determined in light of several relevant factors such as the severity of the symptom, the route of administration chosen, the age, sex, weight and health of the subject.
  • the dosage of the active ingredient ranges from 0.001 ⁇ g / kg / day to approximately 2000 ⁇ g / kg / day. More preferred dosages are from 0.5 ⁇ g / kg / day to 2.5 ⁇ g / kg / day.
  • Topical administration may be administered once a day or may be divided several times.
  • the present invention provides a method of skin whitening, comprising administering an acetylated derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of resveratrol or a hydroxy derivative thereof to a subject in need thereof.
  • the resveratrol or hydroxy derivatives thereof, the acetylated derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof exhibit skin whitening efficacy, it is possible to provide a skin whitening method using a composition comprising the compound.
  • Symptoms due to the pigmentation may include blemishes, freckles, seborrheic keratosis (senile surplus, blotch) and hyperpigmentation after inflammation or stimulation.
  • the term "individual” means all animals, including humans that require skin whitening as described above, and more specifically, the pigmentation may occur or may occur or the symptoms due to pigmentation may occur on the skin. It can mean any animal, including humans that can be expressed or expressed. Accordingly, by administering the compound of the present invention or a composition comprising the same to the subject, it is possible to effectively achieve the skin whitening effect, to prevent or improve pigmentation in the skin or to correct or recover the symptoms due to pigmentation. .
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used in parallel with the existing pharmaceutical composition for skin whitening.
  • the term "administration" refers to the provision of a given substance to an individual in any suitable way, wherein the route of administration may be administered via any general route as long as it can reach the desired skin.
  • the administration may be oral or parenteral administration, but may be preferably used for parenteral administration, more preferably in the form applied to the skin.
  • the term "application” means any method of contacting the composition of the present invention with the skin of an individual in any suitable way, through which the purpose is to absorb the composition into the skin.
  • the present invention provides a compound having a skin whitening effect represented by the following formula (2).
  • Compound having a skin whitening effect represented by the formula (2) is tetraacetyl oxyresveratrol, it can be prepared by the acetylation or esterification reaction of oxyresveratrol.
  • acetylation reaction is a reaction called ethanoylation reaction according to the IUPAC nomenclature, which introduces an acetyl functional group into the compound.
  • an acetyl group is substituted with an active hydrogen atom to provide a compound in which an acetoxy group is substituted.
  • Representative examples include the synthesis of aspirin from salicylic acid.
  • Acetic anhydride may be used as the acetylating agent that reacts with the hydroxyl group, but is not limited thereto.
  • the acetylation reaction can be carried out using any method known in the art without limitation.
  • esterification reaction for example, a reaction in which carboxylic acid (RCOOH) is reacted with alcohol (R'OH) while heating under an acid catalyst to produce ester (RCOOR ') and water (H 2 O).
  • RCOOH carboxylic acid
  • R'OH alcohol
  • acid catalyst concentrated sulfuric acid, hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acids may be used, and dry hydrogen chloride gas may be used, but is not limited thereto.
  • the esterification reaction is slow and reversible, so that the yield can be increased by suppressing the reverse reaction by continuously removing another product, water.
  • esterification reaction can be carried out using any method known in the art without limitation.
  • resveratrol and oxyresveratrol each containing three or four reactive hydroxyl groups are reacted with acetic anhydride in the presence of pyridine, and triacetyl resveratrol in which all hydrogen atoms of three or four hydroxy groups are substituted with acetyl groups.
  • triacetyl resveratrol in which all hydrogen atoms of three or four hydroxy groups are substituted with acetyl groups.
  • tetraacetyl oxyresveratrol was produced (FIG. 1, Examples 1 and 2).
  • resveratrol (I) 20 g was dissolved in a mixture of 100 g of pyridine and 200 g of acetic anhydride and stirred at room temperature for 24 hours. 700 g of water was added slowly to the mixture, followed by mixing to precipitate the reaction. The precipitate was collected by filtration, washed with water, dissolved in heating to 2000 g of ethanol, and left at room temperature to induce crystallization. It was filtered again to recover the crystals and dried to give 22 g of triacetyl resveratrol (III).
  • oxyresveratrol (II) 20 g was dissolved in a mixture of 200 g of pyridine and 50 g of acetic anhydride and stirred at 50 ° C. for 3 hours. 750 g of water was slowly added to the mixture, followed by mixing to precipitate the reaction. The precipitate was collected by filtration, washed with water, dissolved in 200 g of ethanol, slowly added to 100 g of water, and left at room temperature to induce crystallization. It was filtered again to recover the crystals and dried to give 24 g of tetraacetyl oxyresveratrol (IV).
  • the prepared samples were dissolved in ethanol and UV absorption spectra were recorded using a Shimadzu UV-1650PC spectrophotometer (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan).
  • Example 3 Evaluation of the whitening efficacy of in vitro triacetyl resveratrol and tetraacetyl oxyresveratrol at the cellular level
  • Mouse melanoma B16F10 cells were purchased from the American Type Culture Collection (ATCC) and used to determine the effect of the compounds at the cellular level. Cells were incubated in 37% 5% CO 2 incubator in DMEM medium containing 10% fetal bovine serum (FBS), 100 U / ml penicillin and 0.1 mg / ml streptomycin. .
  • ATCC American Type Culture Collection
  • the cultured cells were collected and added to the cell lysate (10 mM Tris-Cl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 25 mM KCl, 2 mM EGTA, 1 mM EDTA, 0.5% Triton X-100, Protease Inhibitor Mixture).
  • the cells were disrupted by standing on ice for 45 minutes, centrifuged at 14,000 ⁇ g for 15 minutes at 4 ° C., and the supernatant was taken and used for measuring enzyme activity.
  • tyrosinase activity was evaluated by measuring the optical density (OD) at 490 nm, which is the absorption wavelength of the reaction product, DOPA chrome, using a microplate reader.
  • OD optical density
  • Table 1 The calculation results are shown in Table 1 below. As shown in Table 1, it was confirmed that the triacetyl resveratrol and tetraacetyl oxyresveratrol prepared in Examples 1 and 2 can inhibit the activity of tyrosinase more effectively than resveratrol and oxyresveratrol. Specifically, triacetyl resveratrol and tetraacetyl oxyresveratrol are inferred to exhibit tyrosinase inhibitory activity by being converted to resveratrol and oxyresveratrol by esterases contained in the cell solution, respectively, and after acetylation. Tyrosinase inhibitory activity was confirmed to increase more.
  • Cell viability was measured by trypan blue exclusion assay. Specifically, B16 / F10 melanoma cells and human epidermal melanocytes (HEMs) of mice were used, and after treatment with 3 to 100 ⁇ M of each test substance to each cell, the cells were recovered by trypsin treatment. And centrifuged at 1200 rpm for 3 minutes. The cells were suspended in media and mixed with 0.1% trypan blue solution (Sigma-Aldrich) in a 1: 1 ratio. The number of stained dead and unstained live cells was counted with a hemocytometer under the microscope.
  • HEMs human epidermal melanocytes
  • Intracellular melanin production was measured using B16 / F10 melanoma cells and human epidermal melanocytes (HEMs) in mice.
  • B16 / F10 cells were pretreated with test substances for 60 minutes at different concentrations and then stimulated with 100 nM of ⁇ -MSH for 48 hours.
  • HEMs cells were pretreated with test substances for 60 minutes at different concentrations, and then stimulated with 1.0 mM L-tyrosine for 48 hours. The procedure was repeated three times with medium replacement.
  • the melanin produced in the cells was extracted with 0.1 M NaOH at 60 ° C. for 60 minutes, quantitatively measured by absorbance of 490 nm, the absorption wavelength of melanin, and the amount of protein was normalized. Protein amount was measured using the Bio-Rad DC assay.
  • a cosmetic composition comprising triacetyl resveratrol and / or tetraacetyl oxyresveratrol according to the present invention as an active ingredient was prepared.
  • a cosmetic composition containing resveratrol or oxyresveratrol as an active ingredient or not containing the above ingredients was prepared and used.
  • Table 2 shows the content ratio of each component of the cosmetic composition prepared.
  • Experimental groups 1 and 2 were each prepared to contain 0.5% of triacetyl resveratrol or tetraacetyl oxyresveratrol, and experimental groups 3 and 4 each contained 2.0% of triacetyl resveratrol or tetraacetyl oxyresveratrol, and Experimental Example 5 was triacetyl resveratrol. And tetraacetyl oxyresveratrol each containing 2.0%.
  • the comparison group was prepared to contain 2.0% of resveratrol or oxyresveratrol or no active ingredient, respectively.
  • the other ingredients were used in a constant content and the content difference of the used active ingredients was adjusted to satisfy the total 100% by adjusting the content of purified water in the composition.
  • each composition was placed in a cosmetic container and stored in an oven at 60 ° C. and quantitatively analyzed for active ingredients at 30 day intervals. By checking the content of the remaining active ingredient and visually confirmed whether discoloration.
  • Comparative groups 1 and 2 which is a cosmetic composition containing resveratrol or oxyresveratrol as an active ingredient, discoloration progressed after one month and the content of the active ingredient also decreased, and it was confirmed that after 5 months, the residual amount was greatly reduced to less than 50%.
  • Experimental Group 1 to 5 which is a cosmetic composition containing triacetyl resveratrol and / or tetraacetyl oxyresveratrol as an active ingredient, was not observed discoloration until 6 months, and the content of the active ingredient was confirmed to be kept constant. .
  • Triacetyl rasveratrol or tetraacetyl oxyrasveratrol of the present invention in combination with the results of the above formulation stability assay in vitro whitening efficacy evaluation of the cell level performed in Example 3 compared with rasveratrol or oxyrasveratrol It can show similar level of whitening effect at the cellular level, and when it is manufactured as a cosmetic composition and stored at high temperature, it is expected to show better whitening effect when applied to the skin because it does not discolor or decrease in content for a long time.
  • the degree of stimulation on human skin is shown as the average response of the first and second judgments, which are summarized in Table 5 below.
  • the whitening effect on the human skin was tested using the cosmetic composition of the comparative group 3 and the experimental groups confirmed that the skin irritation does not cause skin irritation when applied to the human body through the skin irritation test roll, and the results are shown in Table 6 below. .
  • the skin whitening efficacy test was conducted on 20 healthy men and women with an opaque tape including 4 holes of 1.5 cm ⁇ 1.5 cm inside both forearms of the subject, and 2 of the minimum erythema of each subject (MED). About twice the ultraviolet (UVB) was irradiated to induce artificial pigmentation of the skin.
  • the cosmetic compositions of Experimental Groups 1 to 5 and Comparative Group 3 prepared according to Preparation Example 1 were each applied to the test site twice daily for 8 weeks, morning / evening, to the pigmentation site. The results were evaluated using mexameter and spectrophotometer before and after the use of the cosmetic composition to evaluate the melanin index and skin color. Melamine index measured using a meximeter is shown in Table 6 below.
  • the cosmetic composition of the experimental groups 1 to 5 according to the present invention showed a superior skin whitening effect compared to the comparative group 3, the higher the content of the active ingredient was confirmed that the higher the effect.
  • the effect on skin color change was evaluated by calculating the ITA ° (Individual Typological Angle) value reflecting the whiteness of the skin from L * , a * and b * values measured using a spectrophotometer using the following equation.
  • the calculated values are shown in Table 7 below, and the greater the ITA ° value, the better the whitening effect.
  • L * brightness factor
  • the cosmetic composition of the experimental group 1 to 5 has a skin whitening effect superior to the cosmetic composition of the comparative group 3 also in the skin color change.
  • the experimental groups 3 and 4 which contain high amounts of the active ingredients, and the experimental group 5 each containing the two active ingredients in a high content, exhibited excellent whitening effects.
  • a pharmaceutical composition for skin whitening containing triacetyl resveratrol and / or tetraacetyl oxyresveratrol prepared according to Examples 1 or 2 of the present invention as an active ingredient was prepared.
  • the contents of the active ingredient and other ingredients are shown in Table 8 below.
  • the formulations thus prepared are stable and suitable for human use.

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Abstract

본 발명은 레스베라트롤 유도체의 피부미백 용도에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의, 아세틸화 유도체, 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물; 상기 화장료 조성물을 포함하는 화장품; 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의, 아세틸화 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 약학 조성물; 상기 피부 미백용 약학 조성물을 포함하는 피부 외용제; 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의, 아세틸화 유도체, 또는 이의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 피부 미백 방법; 및 피부 미백효과를 갖는 신규한 레스베라트롤 유도체 화합물에 관한 것이다.

Description

레스베라트롤 유도체의 피부미백 용도
본 발명은 레스베라트롤 유도체의 피부미백 용도에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의, 아세틸화 유도체, 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물; 상기 화장료 조성물을 포함하는 화장품; 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의, 아세틸화 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 약학 조성물; 상기 피부 미백용 약학 조성물을 포함하는 피부 외용제; 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의, 아세틸화 유도체, 또는 이의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 피부 미백 방법; 및 피부 미백효과를 갖는 신규한 레스베라트롤 유도체 화합물에 관한 것이다.
멜라닌(melanin)은 자연계 어디에나 존재하는 색소로써 대부분의 유기체에서 발견되며, 주로 동물의 피부나 눈 등의 조직에 존재하는 흑색 또는 갈색의 색소를 총칭한다. 주로 글로불린(globuline)과 강한 결합을 이루는 멜라닌 단백질로 존재하며, 물에는 용해되지 않으나 염기성 용액 또는 진한 산성 용액에는 용해된다. 멜라닌은 일정량 이상의 자외선을 차단하는 기능을 가지므로 피부의 체온을 유지시켜주고 자외선으로부터 피부를 보호한다. 예컨대, 악성 흑색종 및 피부암을 유발할 수 있는 자외선을 흡수하여 무해한 열로 전환시킨다. 이러한 멜라닌의 양에 의해 피부색이 결정된다. 즉, 사람의 피부색을 결정하는 중요한 요소로서, 피부뿐만 아니라 털, 눈, 귀 심지어 뇌에도 존재한다. 피부의 멜라닌은 멜라닌 세포에 의해 생성되는데 인종에 따라 멜라닌 발현 유전자가 다르고 이에 따라 멜라닌 세포의 양이 조절되어 피부색이 결정된다. 일부 동물이나 사람들에서 멜라닌 세포가 적거나 존재하지 않는 백색증(albino)이 발견되기도 한다. 멜라닌은 작은 분자들의 집합체로 다양한 종류가 있으며, 그 예로 페오멜라닌(pheomelanin)과 유멜라닌(eumelanin)이 사람의 피부와 털에서 발견되었으며, 유멜라닌이 주를 이루고 상기 유멜라닌의 부족이 백색증의 가장 주요한 원인이 된다.
피부에 존재하는 적정량의 멜라닌은 자외선을 흡수하고 건강하고 매력적으로 보이게 하는 등의 긍정적인 효과를 나타내기도 하지만, 과잉의 멜라닌은 피부를 칙칙하게 보이게 하여 미용상 좋지 않다. 또한 멜라닌의 과잉생성은 피부의 흑화 또는 기미, 주근깨 등의 색소성 피부질환을 유발하기도 한다. 일반적으로 피부의 과색소침착은 호르몬 이상, 유전적 질환 등의 내적인 요인 및/또는 과도한 자외선 조사 등의 외적인 요인에 기인한다.
피부에 색소가 침착되는 과정에는 타이로시나제(tyrosinase)라는 효소가 작용하며, 이어서 일련의 산화과정을 통해 멜라닌 중합체가 과량으로 생성되어 피부에 축적되는 것으로 알려져 있다. 타이로시나제는 아미노산의 일종인 타이로신(tyrosine)을 멜라닌 중합체 생성의 중간물질인 도파(DOPA, 3,4-dihydroxy phenylalanine), 도파퀴논(DOPA-quinone)으로 전환시키는 멜라닌 생성과정에서 가장 중요한 효소이다. 따라서, 상기 타이로시나제의 발현을 억제하거나 발현된 효소의 활성을 억제하여 멜라닌 생성을 조절할 수 있다.
미용상의 목적 또는 피부질환을 치료하기 위한 목적으로 피부 미백효과를 갖는 성분에 관한 연구가 꾸준히 진행되고 있으며, 그 방법의 하나로 멜라닌 생성에 관여하는 주요 효소인 타이로시나제의 발현 또는 발현된 타이로시나제의 활성을 억제하는 물질을 지속적으로 발굴하고자 하는 노력이 지속되고 있다. 이러한 맥락에서 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤이 천연물에서 추출된 성분으로 인체에 해가 적으며 멜라닌 생성을 억제하는 효과가 뛰어난 피부 미백용 조성물의 후보로 여겨지고 있다. 그러나, 이들 화합물은 화학적 안정성이 보장되지 않아 수개월 이상씩 보관 가능해야 하는 화장료 또는 약학 조성물로 제형화되기 어려운 문제가 있다. 이를 극복하기 위해 새로운 제형을 개발하는 등의 노력이 시도되고 있으나, 현재까지 확실한 보완책은 강구되지 못하였다.
본 발명자들은 레스베라트롤 또는 옥시레스베라트롤과 같이 인체에 무해하며 뛰어난 미백효능을 유지하면서 화학적 안정성이 증가되어 제형화하여 장기간 보관에 용이한 물질을 발굴하고자 예의 연구노력한 결과, 이들 화합물을 아세틸화하여 얻은 화합물이 상기한 효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의, 아세틸화 유도체, 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 화장료 조성물을 포함하는 화장품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의, 아세틸화 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 피부 미백용 약학 조성물을 포함하는 피부 외용제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의, 아세틸화 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 피부 미백 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 피부 미백효과를 갖는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 이의 아세틸화 이전 화합물인 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤과 비교하여 유사한 수준으로 미백효과를 유지하면서 화학적 안정성은 훨씬 뛰어난 조성물을 제공함으로써 미백용 화장료 및 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 레스베라트롤(I) 또는 옥시레스베라트롤(II)로부터 각각 트리아세틸 레스베라트롤(III) 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(IV)을 제조하는 반응식을 나타낸 도이다.
도 2는 레스베라트롤(I), 옥시레스베라트롤(II), 트리아세틸 레스베라트롤(III) 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(IV)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 도이다.
도 3은 레스베라트롤(I), 옥시레스베라트롤(II), 트리아세틸 레스베라트롤(III) 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(IV)의 UV 흡수 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 4는 (a) 레스베라트롤(I), (b) 옥시레스베라트롤(II), (c) 트리아세틸 레스베라트롤(III) 및 (d) 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(IV)의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 5는 (a) 레스베라트롤(I), (b) 옥시레스베라트롤(II), (c) 트리아세틸 레스베라트롤(III) 및 (d) 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(IV)의 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 6은 (a) 레스베라트롤(I), (b) 옥시레스베라트롤(II), (c) 트리아세틸 레스베라트롤(III) 및 (d) 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(IV)의 질량분석 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 B16/F10 세포(A) 및 HEMs 세포(B)에서, 레스베라트롤, 옥시레스베라트롤, 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤의 농도별 처리에 따른 세포생존력을 측정한 결과이다.
도 8은 B16/F10 세포(A) 및 HEMs 세포(B)에서, 레스베라트롤, 옥시레스베라트롤, 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤의 농도별 처리에 따른 멜라닌 양을 측정한 결과이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의, 아세틸화 유도체, 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
상기 화장료 조성물은 피부 미백효과를 갖는 것일 수 있다. 본 발명의 용어 "미백"은 피부가 자외선에 지속적으로 노출되어 멜라닌 세포가 증가하고 그로 인해 피부에 멜라닌 색소가 과도하게 침착되는 것을 방지하거나, 기존에 침착된 멜라닌 색소를 엷게 하는 기능을 일컫는다. 이에 따라, 과도한 멜라닌 색소의 침착으로 생기는 기미나 주근깨의 생성을 억제할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 아세틸화 유도체는 아세틸화 이전의 반응물에 비해 화학적 안정성이 증가된 것이 특징이므로, 고온에서 장기간 보관하여도 변색되지 않고 유효성분의 함량이 일정하게 유지된다.
레스베라트롤(Resveratrol)은 5-[2-(4-히드록시페닐)에테닐]벤젠-1,3-디올(5-[2-(4-hydroxyphenyl)ethenyl]benzene-1,3-diol)이라는 IUPAC 명을 갖는 화합물로 상기 화합물은 하기의 별칭으로 표기될 수 있다: 3,5,4'-트리히드록시-트랜스-스틸벤(3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene); 트랜스-3,5,4'-트리히드록시스틸벤(trans-3,5,4'-Trihydroxystilbene); 3,4',5-스틸벤트리올(3,4',5-Stilbenetriol); 트랜스-레스베라트롤(trans-Resveratrol); (E)-5-(p-히드로록시스티릴)레솔시놀((E)-5-(p-Hydroxystyryl)resorcinol); (E)-5-(4-히드록시스티릴)벤젠-1,3-디올((E)-5-(4-hydroxystyryl)benzene-1,3-diol).
상기 레스베라트롤은 박테리아 또는 곰팡이와 같은 병원체에 대항하여 몇가지 식물이 자연적으로 생산하는 피토알렉신(phytoalexin)이며 자연계에 존재하는 페놀의 일종인 스틸베노이드(stilbenoid)이다. 상기 스틸베노이드는 화학적인 면에서 스틸벤(stilbene)의 히드록시화된 유도체(hydroxylated derivatives)이며, 생물학적인 면에서는 칼콘(chalcone)을 이용하는 대부분의 생합성 경로에 관여하는 페닐프로파노이드(phenylpropanoids)에 속하는 화합물이다. 붉은 포도의 과피와 다른 과일에 다량 함유되어 있으므로 이들로부터 추출하거나, 화학적으로 또는 대사가 조절된 미생물을 이용하여 생명공학적으로 합성하여 사용할 수 있다.
현재 인간과 동물에 대한 레스베라트롤의 다양한 효과가 연구되고 있다. 장수에 관여하는 것으로 알려져 있으나, 이는 여전히 논란의 여지가 있다. 마우스와 랫트 실험을 통해 항암, 항염, 혈당감소 및 다른 유익한 심혈관계에 대한 효과를 갖는 것을 확인하였다. 그러나, 인간에 대해 보고된 효과는 대체적으로 이로운 것으로 판단되나, 이에 미치지 못한다. 예컨대, 생체적합성이 향상되도록 제조된 형태의 레스베라트롤을 극히 고용량(3 내지 5 g)으로 투여하여 현저한 혈당감소효과를 확인하였다. 또한 노화방지효과를 갖는 것으로 알려져 있으나, 여전히 과학적인 근거는 부족하다. 레스베라트롤에 대한 연구는 아직 신생기에 있으며, 인간에 대한 장기적인 효과는 알려지지 않았다.
상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체는 바람직하게는 옥시레스베라트롤(Oxyresveratrol)일 수 있다. 상기 옥시베라트롤은 4-[(E)-2-(3,5-디히드록시페닐)에테닐]벤젠-1,3-디올(4-[(E)-2-(3,5-dihydroxyphenyl)ethenyl]benzene-1,3-diol)이라는 IUPAC 명을 갖는 화합물로 상기 화합물은 하기의 별칭으로 표기될 수 있다: 2,3',4,5'-테트라히드록시-트랜스-스틸벤(2,3',4,5'-Tetrahydroxy-trans-stilbene); 2,3',4,5'-테트라히드록시스틸벤(2,3',4,5'-Tetrahydroxystilbene); 4-[(E)-2-(3,5-디히드록시페닐)비닐]레솔시놀(4-[(E)-2-(3,5-dihydroxyphenyl)vinyl]resorcinol); 테트라히드록시스틸벤(tetrahydroxystilbene).
상기 옥시레스베라트롤은 아르토카르푸스 라쿠차(Artocarpus lakoocha)의 적목질(heartwood)에 존재하는 일종의 스틸베노이드로서 전통약재인 'Puag-Haad'의 원료이다. 또한 흰오디(white mulberry)로 알려진 뽕나무(Morus alba)에 존재하는 화합물인 멀베로시드 A(mulberroside A)의 아글리콘(aglycone)이다. 옥시레스베라트롤 또한 천연물로부터 추출하거나 화학적으로 합성하여 사용할 수 있다. 잠재적인 타이로시나제 억제제로 여겨지고 있다.
본 발명에서는 상기 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체가 피부 미백효과를 가질 수 있으나, 특유의 화학적 불안정성으로 인해 실제 피부 미백용 조성물로 사용될 수 없다는 점에 착안하여, 피부 미백효과는 유지하거나 증가시키면서 추가로 안정성을 부여하여 실제 피부 미백용 조성물로 사용할 수 있도록 하기 위하여 연구한 끝에 아세틸화 유도체 형태로 되면 상기와 같은 조건을 만족할 수 있음을 발견하였다. 따라서 상기 레스베라트롤의 아세틸화 유도체, 또는 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체를 유효성분으로 포함하는 경우 실제 사용가능하도록 화장료 조성물 또는 하기에서 설명할 피부 미백용 약학 조성물로 제조하여 유용하게 사용할 수 있다.
상기 레스베라트롤의 아세틸화 유도체는 바람직하게는 트리아세틸 레스베라트롤(Triacetyl resveratrol)일 수 있다. 상기 트리아세틸 레스베라트롤은 트랜스-트리아세틸레스베라트롤(trans-Triacetylresveratrol); 아세틸-레스베라트롤(Acetyl-resveratrol); 아세틸-트랜스-레스베라트롤(Acetyl-trans-resveratrol); 트랜스-ㄹ레스베라트롤 트리아세테이트(trans-resveratrol triacetate); 5-[(1E)-2-[4-(아세틸옥시)페닐]에테닐]-1,3-벤젠디올-1,3-디아세테이트(5-[(1E)-2-[4-(Acetyloxy)phenyl]ethenyl]-1,3-benzenediol-1,3-diacetate); 4-[(E)-2-(3,5-디아세토페닐)비닐]페닐 아세테이트(4-[(E)-2-(3,5-Diacetoxphenyl)vinyl]phenyl acetate); 레스베라트롤 3,5,4'-트리아세테이트(Resveratrol 3,5,4'-triacetate); 3,5,4'-트리-O-아세틸리세베라트롤(3,5,4'-Tri-O-acetylresveratrol); 3,5,4'-트리아세톡시-트랜스-스틸벤(3,5,4'-triacetoxy-trans-stilbene; 및 트랜스-3,5,4'-트리아세톡시스틸벤(trans-3,5,4'-Triacetoxystilbene) 등으로 달리 표기될 수 있으며, 하기 화학식 1의 구조식으로 표기될 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2014000619-appb-I000001
또한, 상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체는 바람직하게는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(tetraacetyl oxyresveratrol)일 수 있다. 상기 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 아세틸-옥시레스베라트롤(acetyl-oxyresveratrol); 트랜스-테트라아세틸옥시레스베라트롤(trans-Tetraacetyloxyresveratrol); 아세틸-트랜스-옥시레스베라트롤(acetyl-trans-oxyresveratrol); 트랜스-옥시레스베라트롤 테트라아세테이트(trans-oxyresveratrol tetraacetate); 4-[(E)-2-(3,5-디아세톡시페닐)에테닐]벤젠-1,3-디아세테이트(4-[(E)-2-(3,5-diacetoxyphenyl)ethenyl]benzene-1,3-diacetate); 2,3',4,5'-테트라아세톡시-트랜스-스틸벤(2,3',4,5'-Tetraacetoxy-trans-stilbene); 2,3',4,5'-테트라아세톡시스틸벤(2,3',4,5'-Tetraacetoxystilbene); 및 테트라아세톡시스틸벤(tetraacetoxystilbene) 등으로 달리 표기될 수 있으며, 하기 화학식 2의 구조식으로 표기될 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2014000619-appb-I000002
본 발명의 구체적인 실시예에 따르면 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 제형 상에서 아세틸화 전의 화합물인 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤 보다 화학적 안정성이 뛰어나므로, 고온에서 장시간 보관시에도 변색되지 않고 일정한 함량을 유지하다가 인체에 적용되었을 때, 에스테르분해효소(esterase)에 의해 분해되어 각각 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤로 전환되어 미백활성을 나타낸다. 또한 일차적으로 시험관 내 세포시험에서 세포독성이 낮음을 확인한 후 인체에 적용하여 인체에 무해하면서도 우수한 미백효능을 나타내므로 피부 미백용 화장료 및 약학 조성물로 사용가능한 것으로 판단된다.
본 발명의 조성물의 유효성분으로서 상기 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 염으로는 화장품학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알콜(예, 글리콜 모노메틸 에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. 이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로아이오딕산 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 화장품학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체의 화장품학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 거의 포함한다. 예를 들어 화장품학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트)염 등이 있으며 당업계에서 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 상기 유효성분을 전체 조성물에 대하여 상기 유효성분을 0.001 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 5 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 화장료용 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 효과 즉, 피부 미백효과를 저해하지 않는 범위에서 통상의 화장료에 사용되는 공지의 성분, 예를 들어 보습제, 분말성분, 자외선 흡수제, 산화방지제, 미용성분, 당지질, 식물추출액, 방부제, 향료, pH 조정제, 색소, 점도 조정제 또는 겔화제 등을 보조성분으로 포함할 수 있다.
보습제의 비제한적인 예는 프로필렌글리콜, 이소프렌글리콜, 1,2-헵탄디올, 1,3-부틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 헥산디올, 폴리에틸렌글리콜글리세린, 글리세린, 디글리세린, 트리글리세린, 폴리글리세린, 네오펜틸글리콜, 소르비톨, 에리스리톨, 펜타에리스리톨, 글루코스, 갈락토스 등의 글리콜류, 프락토스, 수크로스, 말토스, 자일로스, 자일로비오스, 올리고당의 환원물, 단백질, 무코다당, 콜라겐, 엘라스틴, 케라틴 또는 트리에탄올아민 등일 수 있다.
분말성분의 비제한적인 예는 산화티탄, 실리콘처리 산화티탄, 산화아연 및 황산바륨 등의 백색 무기안료, 산화철, 카본블랙, 티탄·산화티탄 소결물 및 군청 등의 유색 무기 안료, 탈크, 실리콘처리 탈크, 백운모, 카올린, 탄화규소, 벤토나이트, 스멕타이트, 무수규산, 산화알루미늄, 산화마그네슘, 산화지르코늄, 규조토, 규산칼슘, 규산바륨, 규산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 히드록시아파타이트 및 질화붕소 등의 백색 체질 분체, 이산화티탄 피복 운모, 산화철 운모 티탄, 실리콘처리 운모 티탄, 어린박, 폴리에틸렌계 수지, 불소계 수지, 셀룰로스계 수지 및 실리콘 수지 등의 유기 고분자 수지 분체, 스테아린산 아연 및 N-아실리신 등의 유기 저분자성 분체, 전분, 실크 분말 및 셀룰로스 분말 등의 천연 유기 분체, 적색 201호, 적색 202호, 등색 203호, 등색 204호, 청색 404호 및 황색 401호 등의 유기 안료 분체, 적색 3호, 적색 104호, 적색 106호, 등색 205호, 황색 4호, 황색 5호, 녹색 3호 및 청색 1호 등의 지르코늄, 바륨 또는 알루미늄 레이크 등의 유기 분체 안료, 마이카, 금분 등의 금박 분체 및 미립자 산화 티탄 피복 운모 티탄 등의 복합 분체 등일 수 있다.
자외선 흡수제의 비제한적인 예는 벤조페논 유도체, 파라아미노안식향산 유도체, 메톡시신남산 유도체, 우로카닌산 등일 수 있다.
산화방지제의 비제한적인 예는 BHT, BHA, 비타민 C류, 비타민 E류, 이들의 유도체 및 이들의 염 등일 수 있다.
미용성분의 비제한적인 예는 상기 비타민을 포함한 비타민류, 이들의 유도체 및 이들의 염, 소염제 및 생약 등일 수 있다.
당지질의 비제한적인 예는 스핑고당지질 등일 수 있다.
식물추출액의 비제한적인 예는 알로에베라, 위치하젤, 하마메리스, 오이, 레몬, 라벤더 및 장미 등의 추출물일 수 있다.
방부제의 비제한적인 예는 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산부틸, 파라옥시안식향산프로필, 페녹시에탄올 및 에탄올 등일 수 있다.
향료의 비제한적인 예는 캠퍼유, 귤오일, 페퍼민트오일, 쟈스민 앱솔루트, 파인오일, 라임오일, 라벤더오일, 로즈오일 및 머스크오일 등일 수 있다.
pH 조정제의 비제한적인 예는 에데트산, 에데트산나트륨, 염화나트륨, 쿠엔산, 쿠엔산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 트리에탄올아민 등일 수 있다.
색소의 비제한적인 예는 청색 1호, 청색 204호, 적색 3호 및 황색 201호 등일 수 있다.
점도조정제의 비제한적인 예는 폴리비닐알콜(PVA), 메틸셀룰로스(MC), 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필에틸셀룰로스, 이 외의 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피릴리돈(PVP), 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄검, 알긴산 또는 이의 염, 카라기난, 퀸스시드 파우드, 알칼리게네스 산생 다당류, 카르복시비닐폴리머, 아크릴산염, 아크릴산폴리머(쇄상형, 가교형) 및 아크릴산·메타크릴산알킬 공중합체 등일 수 있다.
겔화제의 비제한적인 예는 (베헨산/에이코산 이산) 글리세릴 및 (베헨산/에이코산 이산) 폴리글리세릴-10, 지방산 금속염, 히드록시스테아린산, 덱스트린 지방산 에스테르, 이눌린 지방산 에스테르, 설탕 지방산 에스테르, 아실화 셀루비오스, 디벤질리덴소르비톨, 아미노산계 겔화제, 무수규산, 유기변성점토 광물, 연무상 실리카, 알루미나, 가교형 유기폴리실록산, 폴리에틸렌 왁스 또는 파라핀 왁스 등의 탄화수소 왁스, 카나우바 왁스 또는 칸델릴라 왁스 등의 식물성 왁스, 한천 및 젤라틴 등일 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 크림, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 화장품학적으로 허용가능한 담체는 제형에 따라 다양하다. 본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일이 있으며, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화장료 조성물을 포함하는 화장품을 제공한다.
상기 본 발명의 용어 "화장품"은 인체를 청결, 미화하여 매력을 더하고 용모를 밝게 변화시키거나 피부, 모발의 건강을 유지 또는 증진하기 위하여 인체에 사용되는 물품으로서 인체에 대한 작용이 경미한 것으로 정의된다.
바람직하게 본 발명에 따른 화장품은 피부 미백효과를 갖는 기능성 화장품일 수 있다. 상기 "기능성 화장품"은 특정효능과 효과가 강조된 화장품으로 피부의 미백에 도움을 주는 제품, 피부의 주름 개선에 도움을 주는 제품, 피부를 곱게 태워주거나 자외선으로부터 피부를 보호하는데 도움을 주는 주품으로 한정된다.
본 발명에 따른 화장품은 인체에 적용시 피부 미백의 효과를 나타내는 것이 확인되었으므로, 기능성 화장품에 속함이 자명하다.
상기 본 발명에 따른 화장품은 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 프레스파우더, 루스파우더 또는 아이섀도로 제형화된 것일 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 약학 조성물을 제공한다.
상기 유효성분에 대해서는 전술한 바와 같으며, 바람직하게 레스베라트롤의 히드록시 유도체는 옥시레스베라트롤일 수 있고, 상기 레스베라트롤의 아세틸화 유도체는 트리아세틸 레스베라트롤일 수 있으며, 상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤일 수 있다.
상기 화합물들의 정의는 전술한 바와 동일하다.
본 발명의 조성물의 유효성분으로서 상기 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염의 형태 및 제조방법은 화장품학적으로 허용가능한 염에 대해 기술된 바와 동일하다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효성분을 전체 조성물에 대하여 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량 %, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제, 기제, 부형제, 윤활제 등 당업계에 공지된 것이라면 제한없이 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 약학조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 나아가, 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태의 피부 외용제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 통초 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 피부 미백용 약학 조성물을 포함하는 피부 외용제를 제공한다.
본 발명의 용어 "피부 외용제"는 일반적으로 피부 외용에 사용하는 물질 전반을 포함하는 포괄하는 개념으로, 상기 약학 조성물을 포함하는 제형의 비제한적인 예로는 경고제(PLASTERS), 로션제(LPTIONS), 리니멘트제(LINIMENTS), 액제(LIQUIDS AND SOLUTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 엑스제(EXTRACTS), 연고제(OINTMENTS), 유동엑스제(FLUIDEXTRACTS), 유제(EMULSIONS), 현탁제(SUSPESIONS), 캅셀제(CAPSULES), 크림제(CREAMS), 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 첩부제, 서방화제제가 있다.
본 발명에 따른 피부 외용제는 상용되는 무기 또는 유기의 담체, 부형제 및 희석제를 가하여 고체, 반고체 또는 액상의 형태로 제제화된 비경구 투여제일 수 있다. 상기 비경구 투여를 위한 제재로는 점적제, 연고, 로션, 겔, 크림, 패취, 스프레이, 현탁제 및 유제로 이루어진 군에서 선택되는 경피 투여형 제형일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 외용제에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
각 제형에 의한 피부 외용제 조성물에 있어서, 상기한 본 발명의 조성물 이외의 다른 성분들을 기타 피부 외용제의 제형 또는 사용 목적 등에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 이 경우 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승효과가 일어날 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 조성물이 약학 조성물로 사용될 경우에, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제 등의 약학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다.
유효성분의 실제 투여량은 증상의 중증도, 선택된 투여 경로, 대상의 연령, 성별, 체중 및 건강상태 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
일반적으로 유효성분의 투여량은 0.001 μg/kg/일 내지 대략 2000 μg/kg/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.5 μg/kg/일 내지 2.5 μg/kg/일이다. 외용투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의, 아세틸화 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 피부 미백 방법을 제공한다.
본 발명에서 상기 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의, 아세틸화 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 피부 미백 효능을 나타내므로, 상기 화합물을 포함하는 조성물을 이용한 피부 미백 방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 피부 미백 효능에 따라 피부에서 색소침착을 예방 또는 개선하거나, 색소침착으로 인한 증상을 교정 또는 회복시킬 수 있다. 상기 색소침착으로 인한 증상을 기미, 주근깨, 지루각화증(노인성 흑자, 검버섯) 및 염증이나 자극 후 과색소침착 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "개체"는 상기와 같이 피부 미백을 필요로 하는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하고, 보다 구체적으로는 피부에 색소침착이 발생하였거나 발생할 수 있는 또는 상기 색소침착으로 인한 증상이 발현되었거나 발현될 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 상기 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 개체에 투여함으로써, 효과적으로 피부 미백 효과를 달성할 수 있으며, 피부에서 색소침착을 예방 또는 개선하거나 색소침착으로 인한 증상을 교정 또는 회복시킬 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 피부 미백용 약학 조성물과 병행하여 사용될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 제공하는 것을 총칭하는 의미로서, 상기 투여 경로는 목적이 되는 피부에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 상기 투여는 경구 또는 비경구 투여가 될 수 있으나, 바람직하게는 비경구 투여로 이용될 수 있으며, 보다 바람직하게는 피부에 도포하는 형태로 이용될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "도포"는 어떠한 적절한 방법으로 개체의 피부에 본 발명에 따른 조성물을 접촉시키는 모든 방법을 의미하며, 이를 통해 해당 조성물을 피부 내부로 흡수시키는 것을 목적으로 한다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 피부 미백효과를 갖는 화합물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2014000619-appb-I000003
상기 화학식 2로 표시되는 피부 미백효과를 갖는 화합물은 테트라아세틸 옥시레스베라트롤로서, 옥시레스베라트롤의 아세틸화 반응 또는 에스테르화 반응에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 용어 "아세틸화(acetylation) 반응"은 IUPAC 명명법에 의하면 에타노일화(ethanoylation) 반응이라고 불리는 반응으로, 화합물에 아세틸 작용기(acetyl functional group)을 도입시키는 반응이다. 그 결과로서 아세틸기가 활성 수소원자를 치환하여 아세톡시기(acetoxy group)가 치환된 화합물을 제공한다. 대표적인 예로는 살리실산으로부터 아스피린을 합성하는 반응 등이 있다. 특히 아세틸기가 히드록시기의 수소원자를 치환하는 반응의 경우에는 결과물로써 특별한 형태의 에스테르인 아세테이트를 생성한다. 히드록시기와 반응하는 아세틸화제로는 무수아세트산이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 아세틸화 반응은 당업계에 공지된 방법을 제한없이 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 용어 "에스테르화(esterification) 반응"은 예컨대, 카르복시산(RCOOH)을 알콜(R'OH)과 산 촉매하에서 가열하면서 반응시켜 에스테르(RCOOR')와 물(H2O)을 생성하는 반응이다. 상기 산 촉매로는 농축황산, 염산 또는 p-톨루엔황산(p-toluenesulfonic acids) 등이 사용될 수 있으며, 건조 염화수소 기체가 사용되기도 하나 이에 제한되지 않는다. 보통 에스테르화 반응은 느리고 가역적이므로 또 다른 생성물인 물을 지속적으로 제거하면서 반응시켜 역반응을 억제함으로써 수율을 높일 수 있다. 또는 반응물인 알콜이나 카르복시산에 비해 생성물인 에스테르의 끓는 점이 낮은 경우에는 증류에 의해 생성물을 수집하면서 반응을 지속하는 방법을 이용할 수 있다. 상기 에스테르화 반응은 당업계에 공지된 방법을 제한없이 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에 따르면 각각 3개 또는 4개의 반응가능한 히드록시기를 포함하는 레스베라트롤과 옥시레스베라트롤을 피리딘 존재하에 무수아세트산과 반응시켜 3개 또는 4개의 히드록시기의 수소원자가 모두 아세틸기로 치환된 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 생산하였다(도 1, 실시예 1 및 2).
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 트리아세틸 레스베라트롤 (triacetyl resveratrol; III)의 제조
Figure PCTKR2014000619-appb-I000004
20 g의 레스베라트롤(resveratrol; I)을 피리딘 100 g 및 무수초산(acetic anhydride) 200 g의 혼합물에 녹인 후 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물 700 g을 천천히 첨가하면서 혼합하여 반응물을 침전시켰다. 이를 여과하여 상기 침전물을 회수하고 물로 세척한 후 에탄올 2000 g에 가열하면서 녹이고 상온에 방치하여 결정화를 유도하였다. 이를 다시 여과하여 결정을 회수하고 건조시켜 22 g의 트리아세틸 레스베라트롤(triacetyl resveratrol; III)을 수득하였다.
실시예 2: 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(tetraacetyl oxyreveratrol; IV)의 제조
Figure PCTKR2014000619-appb-I000005
20 g의 옥시레스베라트롤(oxyresveratrol; II)을 피리딘 200 g 및 무수초산(acetic anhydride) 50 g의 혼합물에 녹인 후 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물 750 g을 천천히 첨가하면서 혼합하여 반응물을 침전시켰다. 이를 여과하여 상기 침전물을 회수하고 물로 세척한 후 에탄올 200 g에 녹이고 물 100 g을 천천히 가하고 상온에 방치하여 결정화를 유도하였다. 이를 다시 여과하여 결정을 회수하고 건조시켜 24 g의 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(tetraacetyl oxyresveratrol; IV)을 수득하였다.
분석예 1: 제조된 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤의 분석
상기 실시예 1 및 2에서 제조한 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 확인하기 위하여 HPLC, UV 및 NMR을 이용하여 분석하였다.
1-1: HPLC 분석
HPLC를 통한 분석은 UV/VIS 151 검출기가 장착된 길슨 HPLC 시스템(Gilson Inc., Middleton, WI, USA)을 이용하였다. 고정상으로는 5 μm 헥터-M C18 컬럼(Hector-M C18 column; 4.6 mm×250 mm; RS tech co., Daejeon, Korea)을 사용하였다. 이동상으로는 0.5% 포름산(formic acid; A)과 아세토니트릴(acetonitrile; B)의 혼합용액을 이용하였으며, 50분에 걸쳐 B의 함량을 30%에서 100%로 일정한 구배로 증가시키면서 진행하였다. 유속은 분당 0.8 ml이었고, 자외선 검출기의 검출파장은 280 nm로 설정하였다. 1 mM로 농도를 조절한 시료 20 ㎕를 사용하였다.
HPLC 분석결과를 도 2에 나타내었다. 각각의 화합물은 특이적인 머무름 시간(retention time)에서 피크를 나타냄을 확인하였다.
1-2: 흡광도 분석
제조한 시료를 에탄올에 녹이고 Shimadzu UV-1650PC 분광광도계(Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan)를 사용하여 UV 흡수 스펙트럼을 기록하였다.
측정 결과는 도 3에 나타내었다. 각각의 화합물은 특이적인 흡수 스펙트럼을 나타내며, 아세틸화 유도체들은 아세틸화 전 반응물에 비해 다소 단파장으로 흡수 스펙트럼이 이동하는 것을 확인하였다.
1-3: NMR 분석
제조한 시료를 아세톤-d6에 녹여 500 MHz Varian Unity INOVA 500 FT-NMR(Varian Inc., Palo Alto, CA, USA)을 이용하여 1H- 및 13C-NMR 스펙트럼을 얻었다. 테트라메틸실란(tetramethylsilane)을 기준으로 화학적 이동(chemical shift; δ ppm)을 기록하였다. 그 결과는 도 4 및 5에 각각 나타내었다.
1-4: MS 분석
Agilent 5975C GC/MSD 질량 분광광도계를 이용하여 DIP/MS 스펙트럼을 측정하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
실시예 3: 세포 수준의 시험관 내 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤의 미백효능 평가
상기 실시예 1 및 2에서 제조한 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤의 피부 미백효과를 규명하기 위하여 타이로시나제(tyrosinase) 저해활성 및 세포생존력에 대한 영향과 세포의 멜라닌(melanin) 생성 억제효과를 확인하였다.
상기 화합물들의 효과를 세포수준에서 확인하기 위하여 마우스 흑색종 B16F10 세포를 American Type Culture Collection(ATCC)로부터 구입하여 사용하였다. 세포는 10% 소태아혈청(fetal bovine serum; FBS), 100 U/ml 페니실린(penicillin) 및 0.1 mg/ml 스트렙토마이신(streptomycin)을 함유하는 DMEM 배지로 37℃의 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다.
3-1: 시험관 내 타이로시나제 활성저해 효과
배양한 세포를 수거하여 세포용해액(10 mM Tris-Cl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 25 mM KCl, 2 mM EGTA, 1 mM EDTA, 0.5% 트리톤 X-100, 단백질분해효소 억제제 혼합물)을 가하고 45분간 얼음에 방치하여 세포를 파괴시킨 후 4℃에서 14,000×g로 15분간 원심분리하고 상층액을 취하여 효소활성 측정에 이용하였다.
96-웰 마이크로플레이트에 0.1 M 인산완충염용액(pH 6.8), 타이로시나제로서 세포용해액 20 μg/ml, 0.5 mM L-타이로신(tyrosin), 1 μM L-도파(DOPA) 및 다양한 농도의 시험물질을 포함하여 반응액의 부피가 총 200 ㎕가 되도록 하여 37℃에서 60분간 반응시켰다. 마이크로플레이트 리더를 이용하여 반응생성물인 도파크롬(DOPA chrome)의 흡수파장인 490 nm에서 OD(optical density)를 측정하여 효소활성을 평가하였다. 타이로시나제 활성 저해율은 하기 식으로 계산하였다.
타이로시나제 활성 저해율(%)
=[(ODcontrol/tyrosinase-ODexperiment/tyrosinase)/(ODcontrol/tyrosinase-ODcontrol)]×100
ODcontrol; 비히클만 함유시 측정값
ODcontrol/tyrosinase; 비히클 및 타이로시나제 함유시 측정값
ODexperiment/tyrosinase; 시료 및 타이로시나제 함유시 측정값
계산 결과는 하기 표 1에 나타내었다. 표 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1과 2에서 제조한 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤 보다 더 효과적으로 타이로시나제의 활성을 저해할 수 있음을 확인하였다. 구체적으로, 트리아세틸 레스베라트롤과 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 세포용해액 중에 포함된 에스테르분해효소(esterase)에 의해 각각 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤로 전환되어 타이로시나제 저해활성을 나타내는 것으로 유추되며, 아세틸화 이후에 타이로시나제 저해활성이 보다 증가함을 확인할 수 있었다.
한편, 옥시레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤의 시험관 내 타이로시나제 저해활성이 레스베라트롤 및 트리아세틸 레스베라트롤 보다 높은 것으로 확인되었다.
표 1
Figure PCTKR2014000619-appb-T000001
3-2: 세포생존력에 대한 영향
세포생존력은 트리판 블루 제외 평가 분석법(trypan blue exclusion assay)에 의해 측정하였다. 구체적으로, 마우스의 B16/F10 멜라노마 세포 및 인간 표피 멜라닌 세포(human epidermal melanocytes, HEMs)를 이용하였으며, 각각의 세포에 각각의 시험물질들을 3 내지 100 μM 처리 후, 세포를 트립신 처리에 의해 회수하고, 1200 rpm으로 3분동안 원심분리하였다. 세포를 배지에서 부유시키고 0.1% 트리판 블루 용액(Sigma-Aldrich)과 1:1 비율로 혼합하였다. 염색된 죽은 세포와 염색되지 않은 살아있는 세포의 수를 현미경 하에서 혈구계산기(hemocytometer)로 세었다.
결과는 도 7에 나타내었으며, 전반적으로 낮은 농도에서는 세포 독성을 갖지 않음을 확인할 수 있었다. 먼저 B16/F10 세포에 대한 실험 결과, 옥시레스베라트롤이 레스베라트롤에 비해 세포 생존률 측면에서 우수하였으며, 트리아세틸 레스베라트롤은 레스베라트롤에 비해, 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 옥시레스베라트롤에 비해 각각 세포독성이 적은 것을 확인할 수 있었다(도 7의 A). 또한, HEMs 세포에 대한 실험 결과, 30 μM 이하의 농도에서 트리아세틸 레스베라트롤은 레스베라트롤에 비해 세포독성이 적으며, 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 옥시레스베라트롤과 유사한 수준의 세포 생존률을 보임을 확인하였다(도 7의 B). 이러한 결과를 통하여, 상기 아세틸화 유도체는 각각 아세틸화 이전의 화합물에 비해 세포 생존률 측면에서 우수한바 안전성을 가짐을 알 수 있었다.
3-3: 세포의 멜라닌 생성 억제효과
세포 내 멜라닌 생성을 마우스의 B16/F10 멜라노마 세포 및 인간 표피 멜라닌 세포(HEMs)를 이용하여 측정하였다. B16/F10 세포는 시험물질들을 농도별로 60분간 전처리한 후, 100 nM의 α-MSH로 48시간 동안 자극하였다. HEMs 세포는 시험물질들을 농도별로 60분간 전처리한 후, 1.0 mM의 L-타이로신으로 48시간 동안 자극하였다. 상기 절차를 배지를 교체해 주면서 3회 반복하였다. 세포 내에 생성된 멜라닌을 0.1 M NaOH로 60℃에서 60분간 추출하였고, 멜라닌의 흡수파장인 490 nm 흡광도를 측정하여 정량하고 단백질량을 정규화하였다. 단백질량은 Bio-Rad DC 분석법을 이용하여 측정하였다.
결과는 도 8에 나타내었으며, 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤의 멜라닌 생성 억제 효과는 전반적으로 아세틸화 이전의 화합물인 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 비교하여 유사한 수준을 유지하였다. 구체적으로, B16/F10 세포에 대한 실험 결과, α-MSH에 의해 증가된 세포 내 멜라닌 양을 각각 레스베라트롤, 옥시레스베라트롤, 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤이 효과적으로 저해하는 것을 알 수 있었다(도 8의 A). 또한, HEMs 세포에 대한 실험 결과에서도 역시, L-타이로신에 의해 증가된 멜라닌 양을 각각 레스베라트롤, 옥시레스베라트롤, 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤이 효과적으로 저해하는 것을 알 수 있었다(도 8의 B). 이로부터 본 발명에 따른 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 세포 내로 도입되어 세포 내에 존재하는 에스테르분해효소(esterase)에 의해 각각 레스베라트롤과 옥시레스베라트롤로 전환되어 멜라닌 생성을 억제하는 것으로 유추할 수 있다.
또한 상기 표 1에 나타난 바와 같이 타이로시나제 활성 저해효과에 있어서는 옥시레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤이 레스베라트롤 및 트리아세틸 레스베라트롤 보다 강한 저해효과를 갖는 것으로 확인되었으나, 도 8에 나타난 바와 같이 멜라닌 생성 억제효과에 있어서는 레스베라트롤과 트리아세틸 레스베라트롤이 옥시레스베라트롤과 테트라아세틸 옥시레스베라트롤에 비해 더 뛰어난 효과를 나타내었다. 이러한 차이는 세포의 멜라닌 생성을 억제하는 과정에 있어서, 타이로시나제 이외의 다른 인자가 관여함을 시사한다. 따라서, 이들 물질의 미백효능은 인체 시험을 통해 최종적으로 평가될 필요가 있다.
제조예 1: 피부 미백용 화장료 조성물의 제조
본 발명에 따른 트리아세틸 레스베라트롤 및/또는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물을 제조하였다. 비교군으로는 레스베라트롤 또는 옥시레스베라트롤을 유효성분으로 포함하거나 상기 성분들을 포함하지 않는 화장료 조성물을 제조하여 사용하였다. 하기 표 2에 제조한 화장료 조성물의 각 성분의 함량비를 나타내었다. 실험군 1과 2는 각각 트리아세틸 레스베라트롤 또는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 0.5% 함유하도록 제조하였으며, 실험군 3과 4는 각각 2.0%의 트리아세틸 레스베라트롤 또는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 함유하도록, 실험예 5는 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 2.0%씩 함유하도록 제조하였다. 비교군은 각각 레스베라트롤 또는 옥시레스베라트롤을 2.0%씩 함유하거나 어떠한 유효성분도 함유하지 않도록 제조하였다. 다른 성분은 일정한 함량으로 사용하였으며 상기 사용된 유효성분의 함량차이는 조성물 내의 정제수의 함량을 조절하여 총 100%를 만족하도록 하였다.
표 2
Figure PCTKR2014000619-appb-T000002
실시예 4: 제형 안정성 분석
상기 제조예에 의해 제조된 실험군 1 내지 5 및 비교군 1 내지 3의 화장료 조성물의 제형 안정성을 테스트하기 위하여 각각의 조성물을 화장품 용기에 넣어 60℃ 오븐에 보관하고 30일 간격으로 유효성분을 정량분석하여 잔존하는 유효성분의 함량을 확인하고 육안으로 변색여부를 확인하였다.
유효성분의 정량분석은 상기 분석예 1에 기재된 방법과 동일한 기기 및 방법을 이용하여 수행하였다. 시료로는 상기 제조예 1에 따라 제조된 각각의 화장료 시료를 메탄올에 1/100으로 희석하여 20 ㎕를 취하여 이용하였다.
결과는 하기 표 3에 나타내었다. 레스베라트롤 또는 옥시레스베라트롤을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물인 비교군 1 및 2는 1개월 후부터 변색이 진행되고 유효성분의 함량 또한 감소하여 5개월 후에는 잔존량이 50% 미만으로 크게 감소한 것을 확인하였다. 반면, 트리아세틸 레스베라트롤 및/또는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물인 실험군 1 내지 5는 6개월이 지날 때까지 변색이 관찰되지 않았으며, 유효성분의 함량도 일정하게 유지됨을 확인하였다. 이상의 제형 안정성 분석결과를 상기 실시예 3에서 실시한 세포 수준의 시험관 내 미백효능 평가 결과와 조합하여 본 발명의 트리아세틸 라스베라트롤 또는 테트라아세틸 옥시라스베라트롤은 라스베라트롤 또는 옥시라스베라트롤과 비교하여 세포 수준에서 유사한 정도의 미백효과를 나타낼 수 있으며, 화장료 조성물로 제조하여 고온에서 보관하였을 때, 장기간의 보관에서 변색되거나 함량이 감소하지 않으므로 피부에 적용시 보다 우수한 미백효과를 나타낼 수 있을 것으로 예상할 수 있었다.
표 3
Figure PCTKR2014000619-appb-T000003
실시예 5: 인체 피부 적용시 안정성 테스트
5-1: 피부 자극성 테스트
상기 제조예 1에 따라 제조한 실험군 및 비교군의 화장료 조성물들의 인체 자극성을 확인하기 위하여, 인체 피부에 대해 일차 자극시험을 수행하였다. 비교군 1 및 2의 화장료 조성물은 변질로 인해 유해할 가능성이 있으므로 인체 적용실험에서는 배제하였으며, 레스베라트롤 및/또는 옥시레스베라트롤을 전혀 포함하지 않아 안정한 비교군 3만을 포함하여 실험하였다.
상기 인체 적용실험은 건강한 성인남녀 30명을 대상으로 하였으며, 각 화장료 조성물을 적당량(20 ㎕) 첩포시험용 IQ 챔버에 적하시켜 등 부위에 48시간 동안 첩포한 후 챔버를 제거하였다. 제거 후 30분 및 24시간 경과 시점에서 피부 상태의 변화를 육안으로 판독하였다. 피부반응의 평가 기준 및 해당 점수는 하기 표 4에 나타내었다.
표 4
Figure PCTKR2014000619-appb-T000004
첩포를 제거하고 30분 후에 1차 판정을, 다시 24시간이 경과한 후에 2차로 판정하여 하기 수식에 따라 반응도를 계산하였다. 인체 피부에 대한 자극정도를 1차 및 2차 판정의 평균 반응도로 나타내었으며, 이를 하기 표 5에 정리하였다.
자극도
=[(반응점수×반응자 수)/{최대 반응점수(4)×총 시험자 수(n)}]×100×1/2
표 5
Figure PCTKR2014000619-appb-T000005
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 실험군 1 내지 5 및 비교군 3의 화장료 조성물의 평균 반응도는 인체 피부 일차자극에 있어서 저자극 범주에 속하는 것으로 모두 피부에 자극을 주지 않음을 확인하였다.
5-2: 인체 피부에 대한 미백 효능 테스트
상기 피부 자극성 테스트롤 통해 인체에 적용시 피부 자극을 유발하지 않음이 확인된 실험군들과 비교군 3의 화장료 조성물을 이용하여 인체 피부에 대한 미백 효능을 테스트하고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
피부 미백 효능 테스트는 건강한 성인남녀 20명을 대상으로 피험자의 양쪽 전박부 내측에 1.5 cm×1.5 cm 크기의 구멍 4개를 포함하는 불투명 테이프를 부착하고, 각 피험자의 최소 홍반량(MED)의 2배 정도의 자외선(UVB)을 조사하여 피부의 인공 색소침착을 유도하였다. 상기 제조예 1에 따라 제조한 실험군 1 내지 5과 비교군 3의 화장료 조성물을 각각 색소침착 부위에 8주간 1일 2회, 아침/저녁으로 시험부위에 도포하였다. 결과에 대한 평가는 화장료 조성물 사용 전과 8주간의 사용 후에 멕사미터(Mexameter)와 분광광도계(spectrophotometer)를 이용하여 멜라닌 지수와 피부색을 평가하였다. 멕사미터를 이용하여 측정한 멜라민 지수를 하기 표 6에 나타내었다. 사용 전 측정된 멜라닌 지수보다 사용 후 측정된 멜라닌 지수가 낮은 경우 미백효과가 있는 것으로 판정할 수 있으며, 그 차이가 클수록 효과가 우수한 것으로 판정할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 실험군 1 내지 5의 화장료 조성물은 비교군 3과 비교하여 월등한 피부 미백효과를 나타내었으며, 유효성분의 함량이 높을수록 효과가 높은 것을 확인하였다.
표 6
Figure PCTKR2014000619-appb-T000006
피부색 변화에 대한 효과는 하기의 식을 이용하여 분광광도계를 이용하여 측정한 L*, a* 및 b* 값으로부터 피부의 흰 정도를 반영하는 ITA°(Individual Typological Angle) 값을 계산하여 평가하였다. 계산된 값은 하기 표 7에 나타내었으며, ITA°값이 클수록 미백효과가 뛰어난 것으로 평가할 수 있다.
ITA°=arctg[(L*-50)/b*]×(180/π)
L*: 명도인자; 밝기
b*: 색채인자; 파랑-노랑
표 7
Figure PCTKR2014000619-appb-T000007
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 실험군 1 내지 5의 화장료 조성물은 피부색 변화에 있어서도 비교군 3의 화장료 조성물보다 우수한 피부 미백효과를 가짐을 확인하였다. 특히, 유효성분의 함량이 높은 실험군 3과 4 및 두 가지 유효성분을 각각 높은 함량으로 함유하는 실험군 5가 탁월한 미백효과를 나타냄을 확인하였다.
제조예 2: 피부 미백용 약학적 피부 외용제 조성물의 제조
본 발명의 실시예 1 또는 2에 따라 제조한 트리아세틸 레스베라트롤 및/또는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 약학적 조성물을 제조하였다. 상기 유효성분 및 이외의 성분들의 함량은 하기 표 8에 나타내었다. 이와 같이 제조된 제형들은 안정하며 인체에 사용하기에 적합하였다.
표 8
Figure PCTKR2014000619-appb-T000008

Claims (20)

  1. 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의, 아세틸화 유도체, 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 피부 미백효과를 갖는 것이 특징인 화장료 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 아세틸화 유도체는 아세틸화 이전의 반응물에 비해 화학적 안정성이 증가된 것이 특징인 화장료 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체는 옥시레스베라트롤인 화장료 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 레스베라트롤의 아세틸화 유도체는 트리아세틸 레스베라트롤인 화장료 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤인 화장료 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분을 0.01 내지 5 중량%로 포함하는 화장료 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    화장료용 부형제를 추가로 포함하는 것인 화장료 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화장료 조성물을 포함하는 화장품.
  10. 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의, 아세틸화 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체는 옥시레스베라트롤인 약학 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 레스베라트롤의 아세틸화 유도체는 트리아세틸 레스베라트롤인 약학 조성물.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤인 약학 조성물.
  14. 제10항에 있어서,
    상기 유효성분을 0.1 내지 10 중량%로 포함하는 것인 약학 조성물.
  15. 제10항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 피부 미백용 약학 조성물을 포함하는 피부 외용제.
  17. 레스베라트롤 또는 이의 히드록시 유도체의, 아세틸화 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 피부 미백 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 투여는 피부에 도포하는 것인 방법.
  19. 하기 화학식 2로 표시되는 피부 미백효과를 갖는 화합물.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2014000619-appb-I000006
  20. 제19항에 있어서,
    상기 화합물은 옥시레스베라트롤의 아세틸화 반응 또는 에스테르화 반응에 의해 제조되는 것인 화합물.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017127799A1 (en) * 2016-01-21 2017-07-27 Penta 5 USA, LLC Topical mosquito control product
US20190151254A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-23 Ted's Brain Science, Inc. Trans-resveratrol topical medication for the treatment of pain and method of manufacture thereof
US11045414B2 (en) 2016-01-21 2021-06-29 Penta 5 USA, LLC Topical mosquito control product
US11219222B2 (en) 2016-01-21 2022-01-11 Penta 5 USA, LLC Topical mosquito control product

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102325943B1 (ko) * 2014-08-07 2021-11-12 (주)주환바이오.셀 땅콩새싹 추출물의 광안정성을 향상시키기 위한 조성물
US9738581B2 (en) 2015-06-16 2017-08-22 Hong Kong Baptist University Method of using dihydro-resveratrol or its stilbenoid derivatives and/or chemical variants in treatments of fibrotic and diabetic conditions
KR101971767B1 (ko) * 2015-09-30 2019-04-23 경북대학교 산학협력단 레스베라트롤 유도체의 피부노화 예방용도
US10717698B2 (en) 2016-03-07 2020-07-21 Elc Management Llc Resveratrol glycolate and tartrate derivatives and synthetic methods therefor
US10851042B2 (en) 2016-03-07 2020-12-01 Elc Management Llc Solubization of resveratrol glycolate and tartrate derivatives
KR102610930B1 (ko) * 2016-08-24 2023-12-08 (주)아모레퍼시픽 3-클로로-N-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-N-[[3-(4-피리디닐)페닐]메틸]벤조[b]티오펜-2-카복사마이드를 포함하는 피부 미백용 조성물
CN106265488A (zh) * 2016-09-19 2017-01-04 乐山职业技术学院 白藜芦醇外用凝胶及其制备方法
JP7051843B2 (ja) * 2016-11-15 2022-04-11 ホンコン バプテスト ユニバーシティ デンドロビウムベ－スの材料を含有する皮膚保護組成物
US20200039907A1 (en) * 2016-12-22 2020-02-06 Muhammed Majeed Novel method for extraction of Oxyresveratrol from Artocarpus hirsutus
WO2018197923A1 (en) * 2017-04-24 2018-11-01 Caudalie Ip Association and methods for fighting against the signs of ageing
CN107802559B (zh) * 2017-12-14 2020-09-11 广州市科能化妆品科研有限公司 美白组合物及其制备方法和用途
CN108159027A (zh) * 2018-03-05 2018-06-15 天津中医药大学 一种协同抑制mitf和trp1的组合物及其用途
JP7377220B2 (ja) 2018-06-05 2023-11-09 フラッグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ， インコーポレイテッド 代謝障害および非アルコール性脂肪肝疾患の治療のための活性薬剤およびその使用方法
CN109464296A (zh) * 2018-11-19 2019-03-15 拉芳家化股份有限公司 一种含白藜芦醇三乙酸酯的修复乳
JP6757012B1 (ja) * 2020-03-03 2020-09-16 マイスターバイオ株式会社 化学構造が剛直な化合物を含有するバイセル及びそれを含有する外用組成物
CN113580797B (zh) * 2021-07-16 2023-03-07 硕包科技(扬州)有限公司 具有棱镜折射功能的胶片多层立体图案防伪印刷工艺
WO2023008218A1 (ja) * 2021-07-28 2023-02-02 池田食研株式会社 レスベラトロールグルクロニドの新たな用途
CN114748399A (zh) * 2022-03-28 2022-07-15 深圳润邦之家生物科技有限公司 一种植物抗皱美容霜及其制备方法
CN114886825A (zh) * 2022-04-29 2022-08-12 深圳润邦之家生物科技有限公司 一种防晒除皱美容霜及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6270780B1 (en) * 1997-07-25 2001-08-07 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco Cosmetic compositions containing resveratrol
US20080139650A1 (en) * 2004-09-27 2008-06-12 Celanese Emulsions Gmbh Fungicidally Active Polymer Dispersions And Use Thereof
WO2009012551A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Uniäo Brasileira De Educaçao E Assitencia-Mantenedora Da Pucrs Resveratrol complex and process for the preperation

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2502318B2 (ja) * 1987-07-31 1996-05-29 ポーラ化成工業株式会社 美白化粧料
FR2766176B1 (fr) * 1997-07-15 1999-10-29 Caudalie Compositions a base de derives de resveratrol
KR100521768B1 (ko) * 2003-05-26 2005-10-17 엔프라니 주식회사 피부미백용 화장료 조성물
FR2887251B1 (fr) * 2005-06-17 2008-02-01 Rhodia Chimie Sa Bioprecurseur a base de polyphenol
CN101264069A (zh) * 2007-03-14 2008-09-17 中南大学 白藜芦醇的衍生物在制备治疗与免疫相关疾病药物中的应用
ES2685094T3 (es) * 2007-07-31 2018-10-05 Elc Management Llc Composiciones cosméticas que contienen resveratrol
US20090047309A1 (en) * 2007-08-13 2009-02-19 Maes Daniel H Cosmetic methods and compositions for repairing human skin
KR100971631B1 (ko) 2008-03-31 2010-07-22 코스맥스 주식회사 디하이드로퀘세르틴을 함유하는 친유성 나노캡슐파우더 및이를 함유하는 화장료 조성물
EP2293761B1 (en) * 2008-05-12 2017-02-01 Tagra Biotechnologies Ltd Compositions for topical application comprising microencapsulated colorants
BRPI0900400B1 (pt) * 2009-02-10 2017-12-19 União Brasileira De Educação E Assistência Composition understanding vegetable oil and resveratrol and process for producing them
CN103086884A (zh) * 2012-12-14 2013-05-08 湖南科源生物制品有限公司 乙酰化白藜芦醇的半合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6270780B1 (en) * 1997-07-25 2001-08-07 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco Cosmetic compositions containing resveratrol
US20080139650A1 (en) * 2004-09-27 2008-06-12 Celanese Emulsions Gmbh Fungicidally Active Polymer Dispersions And Use Thereof
WO2009012551A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Uniäo Brasileira De Educaçao E Assitencia-Mantenedora Da Pucrs Resveratrol complex and process for the preperation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YEON MI KIM ET AL.: "Oxyresveratrol and hydroxystilbene compouds:Inhibitory effect on tyrosinase and mechanism of action.", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY ., vol. 277, no. 18, 2002, pages 16340 - 16344 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017127799A1 (en) * 2016-01-21 2017-07-27 Penta 5 USA, LLC Topical mosquito control product
US11045414B2 (en) 2016-01-21 2021-06-29 Penta 5 USA, LLC Topical mosquito control product
US11154065B2 (en) 2016-01-21 2021-10-26 Penta 5 USA, LLC Topical mosquito repellent
US11219222B2 (en) 2016-01-21 2022-01-11 Penta 5 USA, LLC Topical mosquito control product
US20190151254A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-23 Ted's Brain Science, Inc. Trans-resveratrol topical medication for the treatment of pain and method of manufacture thereof
US11103465B2 (en) * 2017-11-22 2021-08-31 Ted's Brain Science, Inc. Trans-resveratrol topical medication for the treatment of pain and method of manufacture thereof

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JP2016506925A (ja) 2016-03-07
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