JP2009007272A - ３−ｏ−置換−カテキン類誘導体の新規製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】カテキン類のフラバン骨格における３位の水酸基に、様々なアシル基、アルキル基が置換した３−Ｏ−置換−カテキン類誘導体の新規な製造方法を提供する。
【解決手段】カテキン類のフェノール水酸基のみを選択的に保護して、カテキン類のフラバン骨格の３位における水酸基に、様々なアシル基、アルキル基を選択的に導入することからなる、次式（ＩＶ）：
【化１】

で示される３−Ｏ−置換−カテキン類誘導体の、簡便なで、高純度、かつ収率の良い製造方法である。
【選択図】図２

Description

本発明は、カテキン類のフラバン骨格における３位の水酸基に様々なアシル基、アルキル基が置換した３−Ｏ−置換−カテキン類誘導体の新規な製造方法に関する。

ポリフェノール化合物の一種であるフラバン−３−オール類の代表的な化合物であるカテキン類は、（−）−エピカテキン、（−）−エピガロカテキン、又はこれらの没食子酸エステルである（−）−エピカテキン ガレート、（−）−エピガロカテキン ガレートの４種類が主なものである。
カテキン類には、抗酸化作用、抗菌作用、消臭作用、血中コレステロール抑制作用、α−アミラーゼ活性阻害作用等の様々な化学的・生理的活性作用が知られている。また、最近、３−アシルカテキン類に子宮頸ガンの抑制作用（特許文献１）、ＤＮＡ合成阻害作用（特許文献２）があることが開示された。しかし、これらカテキン類は難溶性物質であるため、注射剤として開発することが困難であり、吸収効率の向上を目的にＤＰＩ製剤化を検討する場合、大量の化合物が必要となるため大量合成が可能な３−Ｏ−置換−カテキン類誘導体の新規な合成法の開発が望まれていた。

カテキン類は、主にツバキ科に属する茶樹の葉、茎、木部、樹皮、根、実、種子のいずれかから水、熱水、有機溶媒、含水有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒等により抽出することにより得られる。カテキン類の精製物に関しては、例えば、茶葉を上記の溶媒で抽出して得られた抽出物を、有機溶媒分画や吸着樹脂等を用いて、所望の程度に精製することができる（特許文献３）。

一方、カテキン類のフラバン骨格における３位の水酸基に置換基を導入する方法としては、遊離型カテキンの存在下エステル化合物にカルボキシエステラーゼを作用させ、３−アシル化カテキンとする製造方法（特許文献４）、公知の３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オール（非特許文献１）の３位の水酸基にアシル基を導入し、得られた３−アシル化３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバンの保護基であるベンジル基を脱保護して、３−アシル化３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オールを製造する方法（例えば、特許文献１）、ホウ素化合物を用いたカテキン誘導体の合成法（特許文献５、６）、トリフルオロ酢酸と酸塩化物を用いる方法（非特許文献２）、リパーゼを用いる方法（非特許文献３）等が開示されている。

しかしながら、従来の合成法は、例えば、３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−フラバン−３−オールを用いる場合、ベンジル基の保護基を水素雰囲気化、パラジウム等の触媒を加えベンジル基を脱保護するため、安全性の研鑽を要することに加え、副反応物の生成による分離精製等の操作性や、再現性の問題から大量合成しにくい等の問題があった。また、前記特許文献４の製法は、酵素としてエステラーゼを用いるため操作が煩雑であった。

また、フェノール性水酸基を保護することなくアシルクロライドと反応させ、３位に選択的にアシル基を導入する方法が開示されているが、反応副生成物が多く、分離精製が非常に煩雑であり、大量合成するには実用的とはいえず、より簡便な、大量合成できる改良された製造方法の出現が望まれていた。

本発明者らは、カテキン類のフェノール性水酸基とアルコール性水酸基が保護されていない出発原料のカテキン類に、極性溶媒中、シリル化剤を反応させることによりフェノール性水酸基のみが選択的に高収率でシリル化されることを見出した。
このシリル化物、例えば、３’，４’，５，７−テトラ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキンは、文献公知の化合物である（特許文献７）が、その製造方法は、最初に（−）エピカテキン ガレートの水酸基を全てシリル基で保護し、次いで、テトラヒドロフラン溶媒中、水素化リチウムアルミニウムを反応させ、３位のみのシリル基を脱離して得る方法であり、フェノール性水酸基のみに、選択的に直接シリル保護基を導入することについては記載がない。

特開２００６−２４９０５６号公報 特開２００６−２４９０５７号公報 特公平１−４４２３２号公報 特開平６−２７９４３０号公報 特開昭５７−１１８５８０号公報 特開昭５７−１２０５８４号公報 米国特許公開公報２００７−２１３８４号公報 木材学会誌、１９９１，３７，４８８−４９３頁 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，１０，１６７３−１６７５頁 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ｂ：Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ，２０００，１０，５７７−５８２頁

したがって本発明は、カテキン類のフラバン骨格における３位の水酸基に様々なアシル基又はアルキル基が置換した、３−Ｏ−置換−カテキン類誘導体の新規な製造方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、市販の出発原料であるカテキン類のフェノール性水酸基のみを、シリル基で選択的に保護することに成功し、保護されていない３位の水酸基にアシル基又はアルキル基を選択的に導入した後、次いでシリル基を脱保護することにより、目的とする３−Ｏ−置換−カテキン類誘導体が高収率で得られることを見出し本発明に至った。

したがって本発明は、次式（Ｉ）：

（式中、Ｒａは水素原子又は水酸基を表す）
で表されるカテキン類に、塩基の存在下、次式：
Ａ−Ｘ
（式中、Ａは水酸基の保護基を表し、Ｘは活性残基を表す）
で示される化合物と反応させ、式（Ｉ）のフェノール性水酸基に選択的に保護基を導入した次式（ＩＩ）：

（式中、Ｒｃは水素原子又は基：ＯＡを表し、Ａは前記定義と同一である）
で表される化合物とし、次いで下記式（Ｖ）：
Ｒ−Ｙ （Ｖ）
［式中、Ｒは炭素数１〜２２の置換されていてもよいアルキル基、又はＲｂＣ（＝Ｏ）−基で表されるアシル基（Ｒｂは炭素数１〜２２の置換されていてもよいアルキル基を表す）を表し、Ｙは活性残基を表す］
で表される化合物と反応させ、下記式（ＩＩＩ）：

（式中、Ａ、Ｒａ及びＲは前記定義と同一である）
で表される化合物とした後、脱保護をすることを特徴とする下記式（ＩＶ）：

（式中、Ｒａ及びＲは前記定義と同一である）
で表される３−Ｏ−アシル又はアルキル置換−カテキン類誘導体の製造方法である。

より具体的には、本発明は、式中Ａがシリル保護基であり、特にシリル保護基が、ｔ−ブチルジメチルシリル基である上記の製造方法である。

また本発明は、具体的には、上記の式（ＩＩＩ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物への脱保護を、溶媒中、酢酸の存在下、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて行うことを特徴とする製造方法である。

さらにまた本発明は、上記の式（ＩＩ）の化合物を単離することなく式（ＩＩＩ）への誘導をワンポットで反応させる製造方法である。

また本発明は上記の製造方法における中間化合物の製造方法であり、具体的には、上記の式（Ｉ）の化合物におけるフェノール性水酸基に選択的に保護基を導入した式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法であり、また、式（ＩＶ）で示される化合物の製造方法である。

本発明が提供する製造方法により、カテキン類のフラバン骨格における３位の水酸基に、選択的に様々なアシル基又はアルキル基を導入することができ、その結果、種々の３−Ｏ−アシル置換又は３−Ｏ−アルキル置換−カテキン類誘導体を簡便で、純度良く、かつ収率の良く製造できる方法を提供することができる。

本発明が提供する製造方法は、具体的には、次式に示す反応式で表すことができる。

［上記反応式中、Ｒａは水素原子又は水酸基を表し、Ｒｃは水素原子又は基：−ＯＡを表し、Ａは水酸基の保護基を表し、Ｘは活性残基を表し、Ｒは炭素数１〜２２の置換されていてもよいアルキル基、又はＲｂＣ（＝Ｏ）−基で表されるアシル基（Ｒｂは炭素数１〜２２の置換されていてもよいアルキル基を表す）を表し、Ｙは活性残基を表す］

以下、本発明における用語及び各工程について説明する。
本発明が提供する製造方法において、出発原料として用いるカテキン類（Ｉ）としては、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン等が挙げられ、天然又は合成品として文献公知の方法により、例えばカテキンは茶樹より得ることができる。
また、茶以外の植物からも、茶の場合と同様の方法により製造することができる。
これらのカテキン類は市販されており、例えば三井農林（株）製「ポリフェノン」、太陽化学（株）製「サンフェノン」、（株）伊藤園製「テアフラン」等を挙げることができる。

本発明において、置換基「Ｒａ」は水素原子、又は水酸基を表す。したがって、式（Ｉ）で示されるカテキン類における２−位のフェニル基は、具体的には、例えば、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，４，５−トリヒドロキシフェニル等を挙げることができる。

置換基「Ａ」で示される水酸基の保護基としては、好ましくはシリル保護基であり、具体的には、メチルシリル、エチルシリル、ジメチルシリル、ジエチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリｔ−ブチルシリル、ジメチルｔ−ブチルシリル、トリメトキシシリル、トリエトキシシリル、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルエチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、ジフェニルｔ−ブチルシリル、トリフェニルシリル、トリフェノキシシリル、ジメチルメトキシシリル、ジメチルフェノキシシリル、メチルメトキシフェニルシリル基等のシリル保護基を挙げることができる。そのなかでも、ｔ−ブチルジメチルシリル基が最も好ましい。
「X」は活性残基を示し、具体的にはハロゲン原子、トリフラート、Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド、イミダゾール等の、常法として用いられる活性残基を挙げることができる。そのなかでも、ハロゲン原子が好ましい。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲンであり、塩素、臭素、ヨウ素が好ましい。
したがって、式Ａ−Ｘで表される化合物としては、例えば、市販のｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（式：ＴＢＤＭ−Ｘで表される）を好ましく使用することができる。

本発明の製法によれば、例えば、適当な溶媒、好ましくは特定の混合溶媒中、塩基の存在下、カテキン類とｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭ−Ｘ）とを反応させることにより、フェノール性水酸基に選択的にシリル保護基を導入することができる。
なお、式（Ｉ）のカテキン類において置換基Ｒａが水酸基の場合には、当該水酸基はフェノール水酸基であることから、上記の反応により、シリル保護基で保護されることとなる［式（ＩＩ）の化合物において、置換基Ｒｃが基：−ＯＡである化合物］。

また本発明の製造方法において、式（ＩＩ）の化合物と反応する次式（Ｖ）：
Ｒ−Ｙ （Ｖ）
で示される化合物において、例えば、式：
Ｒｂ（＝ＣＯ）−Ｙ
で表されるアシル活性体としては、Ｒｂが炭素数２〜２２であるものであり、例えばブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、ベヘノイル等のアシル基又はＲｂが鎖上に複数の不飽和結合を有していてもよい炭素数が２〜２２の不飽和脂肪酸基、例えばオレイル、ゲラニル又は飽和脂肪酸基が炭素数１〜４のアルキルで置換されていてもよいイソステアロイル等のアシル基である活性体を挙げることができる。

また、式：Ｒ−ＹにおけるＲとしての炭素数１〜２２のアルキル基としては、例えばブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デカン基、ラウリル基、ミリスチル基、パルミチル基、ステアリル基、ベヘニル基等の無置換のアルキル基、又は鎖上に複数の不飽和結合有する炭素数が２〜２２の不飽和アルキル基、例えばオレイル基、ゲラニル基、又は炭素数１〜４のアルキル基で置換されているアルキル基を挙げることができる。

基「Ｙ」活性残基であり、前記「Ｘ」と同一の活性残基等、常法用いられるものを挙げることができる。好ましくは前記したハロゲン原子を挙げることができ、ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が好ましく、又は通常用いられるカルボン酸誘導体の活性残基を挙げることができる。

本発明の製造方法における式（ＩＩＩ）の化合物より式（ＩＶ）の化合物へ誘導する水酸基の保護基の脱保護は、公知の方法（T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", A Wiley-Interscience, New York, 1999, p.113-148）により行うことができる。
具体的には、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等の酸性条件下に式（ＩＩＩ）の化合物を脱保護試薬、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド［テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦという）１Ｍ溶液］と処理することにより、行うことができる。
反応は、溶媒の存在下に行うことが好ましく、そのような溶媒としては、反応に関与しないものであれば如何なるものも使用でき、好ましくは、ＴＨＦ、トルエン等が用いられる。当該脱保護反応は、−２０℃から１００℃の範囲で円滑に進行する。

以下本発明の製造方法について、後記実施例１の製造法を代表例として、より具体的に説明する。
なお、下記各製造工程で使用する反応溶媒、例えばＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチル等は、特に断らない限り常法により乾燥したものを用いた。
本発明の製造方法は、以下の３工程からなる製造方法であるが、以下は、式（Ｉ）で示されるカテキン類として、次式：

で示される３’，４’，５，７−テトラヒドロキシ−（＋）カテキン、すなわち、（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール（化合物１）を使用して説明する。

本発明の製造方法における製造工程１は、カテキン類のフェノール性水酸基に、選択的に保護基としてＴＢＤＭＳが導入された（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルフラバン−３−オール（化合物２）を製造する工程である。

具体的には、適当な溶媒に、式（１）で示される（＋）−カテキン（化合物１）と、イミダゾール、ピリジン、トリエチルアミン等の群から選ばれる少なくとも１種以上の塩基、好ましくはイミダゾールを添加し、氷冷下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドのＴＨＦ溶液を撹拌しながら滴下し、反応溶液中に生じた沈殿をジクロロメタンに溶かし、1〜２０時間、室温で撹拌することにより行われる。

この製造工程１において用いられる溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ−ジクロロメタン混合溶媒、酢酸エチル等が挙げられる。好ましくは、ＴＨＦ、ＴＨＦ−ジクロロメタン混合溶媒であり、より好ましくは、ＴＨＦ−ジクロロメタン混合溶媒である。
ＴＨＦ−ジクロロメタン混合溶媒１００重量部あたりのＴＨＦの含量（重量部）は、好ましくは３７〜９９．９重量部であり、より好ましくは４２〜９９．９重量部、さらに好ましくは６０〜９０重量部、特に好ましくは、７０〜８０重量部である。

反応終了後常法に従って、例えば反応溶媒を減圧下除去し、残分にジクロロメタンを加えて抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥する。ろ過、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で分離精製し、フェノール性水酸基が選択的にシリル基により保護された、３’，４’，５，７−テトラ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキン（化合物２）を無色液体として得ることができる。

上記保護基の導入反応（シリル化）に用いる式：Ａ−Ｘで示されるシリル化剤の使用量は、カテキン類の置換されていないフェノール性水酸基の数に対応して設定することができる。
具体的に設定する使用量は、水酸基の数１に対し、１〜１．１倍量の範囲である。例えば、置換されていないフェノール性水酸基４個を有するカテキンの場合、シリル化剤の使用量は少なくとも４モルである。シリル化は乾燥状態で、例えば乾燥した不活性気体で置換された雰囲気下の反応容器で行う方が好ましい。

反応温度は、出発原料のカテキンの量、反応時間、反応温度等により異なり特に限定できるものではないが、通常は、氷冷下から常温の範囲で行うことができる。
反応収率は、例えばカテキン１モルに対し、４．４モルのシリル化剤を用いた場合、シリル化物を単離精製した場合でも収率良く得ることができる。実用上は、カテキン１モルに対し、シリル化剤を４モルとし、さらに得られるシリル化物を単離精製しないで、例えば減圧下濃縮し、残分をそのまま次の製造工程に用いることによりさらに収率を向上させることができる。

また、この製造工程に用いられる塩基としては、前記した塩基以外に、通常のシリル化反応に用いることができる有機又は無機の塩基も、特に制限なく使用することもできる。
さらにこの製造工程に用いられる溶媒としては、前記した溶媒以外にも、反応に関与しないものであれば特に制限はなく用いることができる。例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、好ましくはジクロロメタンが用いられる。

製造工程２は、その一つとして、製造工程１で得られたフェノール性水酸基が保護された式（ＩＩ）で示されるカテキン類の３−位の水酸基に、アシル基を導入し、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る工程である。
具体的には、例えば、３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキン−３−ミリストエート（化合物３）を製造する工程で説明する。

本製造工程２は、先ず、前記製造工程１で得られた３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキン（化合物２）を、ジクロロメタン等の溶媒に溶かし、氷冷下、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ミリストイルクロライド等のアシル活性体、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え、例えば室温下１〜５時間攪拌することにより実施される。
反応終了後、常法に従って、例えばジクロロメタン等で抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で分離精製し、目的とする３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキン−３−ミリストエート（化合物３）を得ることができる。

この製造工程に用いられる塩基としては、前記塩基の他にも、通常のアシル化反応に用いることができる有機又は無機の塩基であれば特に制限はない。
また、この製造工程に用いられる溶媒としては、前記極性溶媒の他にも、反応に関与しないものであれば特に制限されない。例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が用いられ、好ましくは、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン又はこれらの混合溶媒である。反応温度は、特に制限はないが、好ましくは氷冷下〜室温である。

本製造工程２は、また別に、製造工程１で得られたフェノール性水酸基が保護された式（ＩＩ）で示されるカテキン類の３−位の水酸基にアルキル基を導入した式（ＩＩＩ）で示された化合物を得る工程でもある。
当該製造工程は、例えば、製造工程１で得られたフェノール性水酸基が保護された式（ＩＩ）で示されるカテキン類を、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中に溶解させ、水素化ナトリウム又は水素化カリウム等の塩基の存在下、アルキルハライドと反応させることにより実施される。
反応時間は、反応させる量、溶媒等により異なり特に限定されないが、通常、１〜５時間であり、反応終了後、自体公知の方法により処理され、式（ＩＩＩ）で示されるカテキン類の３−位の水酸基にアルキル基を導入した化合物を得ることができる。

次いで、製造工程３により、かくして製造された式（ＩＩＩ）で示される化合物のフェノール性水酸基の保護基を脱離し、目的とする式（Ｖ）で示される３−Ｏ−アシル又はアルキル置換−カテキン類誘導体を得る。
具体的には、本製造工程は、例えば、前記製造工程２で得られた３’，４’，５，７−テトラ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキン−３−ミリストエート（化合物３）を、適当な溶媒、例えばＴＨＦ等に溶解させ、酢酸を加え、撹拌後、氷冷下、撹拌しながらテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ−１Ｍ溶液）を加え、室温で１〜４時間撹拌することにより実施される。

反応後、常法に従って、例えばジエチルエーテル等で抽出し、有機層を１規定塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で分離精製し、濃縮残分をｎ−ヘキサン、酢酸エチル混液を用いて再結晶することにより、目的とする（＋）−カテキン−３−ミリストエート（化合物４）を得ることができる。

本製造工程で用いられる溶媒としては、前記溶媒の他にも、反応に関与しないものであれば特に制限されず、好ましくは、酢酸、ＴＨＦ等の極性溶媒を使用することもできる。

なお、式（ＩＩＩ）で示されるカテキン類の３−位の水酸基にアルキル基が導入された化合物の脱保護反応も、上記の方法に準じて実施することができる。

本発明が提供する製造方法においては、出発原料のカテキン類のフェノール性水酸基のみを、選択的に保護することができ、かかる化合物は、反応系から単離することなく、続くアシル化或いはアルキル化をワンポット反応で行い、目的とする３位の水酸基がアシル化若しくはアルキル化された化合物を得ることができる。
したがって、より少ない製造工程数、反応操作により、高収率かつ高純度で簡便に製造することができる利点を有している。

以下に製造例、試験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。ただし、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、以下の実施例を図１に化学反応式で示した。

実施例１：
（製造工程１）３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキン；［（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルフラバン−３−オール］（化合物２）の製造方法：

（＋）−カテキン「（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール」（化合物１）（５０ｇ、０．１７２ｍｏｌ）とイミダゾール（１０４．５ｇ、１．５１９ｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍＬに溶かし、氷冷下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１１４．４ｇ、０．７５９ｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍＬに溶かした溶液を撹拌しながら滴下した。生じた沈殿をジクロロメタン１００ｍＬに溶かし、１８時間室温で撹拌した。反応終了後ＴＨＦを減圧下蒸発させ、残分にジクロロメタンを加えて抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル／１０：１）で分離精製し、３’，４’，５，７−テトラ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキン（化合物２）を無色液体として得た（１２２．５ｇ、０．１６４ｍｏｌ、収率９４．６％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．７０（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），３．８１（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１６．４），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１６．２）０．８４−０．５６（３６Ｈ，ｍ），０．１０−（−０．１９）（２４Ｈ，ｍ）

（製造工程２）３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキン−３−ミリストエート；［（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７テトラ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルフラバン−３−ミリストエート］（化合物３）の製造方法：
前記製造工程１で得た３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキン（化合物２）（７３．８ｇ，０．０９９ｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍＬに溶かし、氷冷下トリエチルアミン（３０．０ｇ，０．２９６ｍｏｌ）、ミリストイルクロライド（３６．６ｇ，０．１４８ｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）を加え、室温下３時間攪拌した。反応終了後ジクロロメタンで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル／３：１）で分離精製し、３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキン−３−ミリストエート（化合物３）を黄色液体として得た（９３．０ｇ，０．０９７ｍｏｌ、収率９８．３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．６１（１Ｈ，ｓ），６．５８（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１６．６），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１６．８），２．０３−１．９９（２Ｈ，ｍ）１．６２−０．９３（２Ｈ，ｍ）１．６２−０．９３（２３Ｈ，ｍ），０．７２−０．５５（３６Ｈ，ｍ），０．０６−（−０．１１）（２４Ｈ，ｍ）

（製造工程３）（＋）−カテキン−３−ミリストエート（化合物４）の製造：
前記製造工程２で得られた３’，４’，５，７−テトラ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキン−３−ミリストエート（化合物３）（９３．０ｇ，０．０９７ｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍＬに溶かし、酢酸（３５．０ｇ，０．５８３ｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、氷冷下、撹拌しながらテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ−１Ｍ溶液）（４６６ｍＬ，０．４６６ｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後ジエチルエーテルで抽出し、有機層を１規定塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル／１：１）で分離精製し、濃縮残分をｎ−ヘキサン、酢酸エチル混液を用いて再結晶することにより、（＋）−カテキン−３−ミリストエート（化合物４）を白色固体として得た（２５．８ｇ，０．０５２ｍｏｌ、収率５３．３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：６．８６（１Ｈ，ｄ，J＝２．２），６．８０（１Ｈ，ｄ，J＝８．３），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），５．２２（１Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１６．４），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１６．３），２．２２−２．１６（２Ｈ，ｍ）１．４６−１．４２（２Ｈ，ｍ）１．３２−１．２５（２０Ｈ，ｍ），０．９３−０．８４（３Ｈ，ｍ）

実施例２：
前記実施例１の各製造工程に準拠して、下記化合物を合成した。
置換基Ｒが、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ_２)_８＝(ＣＨ_２)_８ＣＨ_３ （ｃｉｓ体）で表される化合物。
（１）製造工程２の収率（１００．０％）、
（２）製造工程３の収率（３６．４％）（酢酸添加し、反応させた）。
製造工程３で得られた化合物は^１Ｈ−ＮＭＲにて同定した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：６．６９（１Ｈ，ｄ，J＝２．０），６．６５（１Ｈ，ｄ，J＝４．０），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），５．２６−５．２３（２Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１６．４），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１６．４），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６）１．９５−１．９２（４Ｈ，ｍ），１．３８−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．１９−１．０４（２０Ｈ，ｍ），０．８９−０．７８（３Ｈ，ｍ）

実施例３：
前記実施例１の各製造工程に準拠して、下記化合物を合成した。
置換基Ｒが、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ_２)_９ＣＨ_３ で表される化合物。
（１）製造工程２の収率（８６．９％）、
（２）製造工程３の収率（１６．６％）（酢酸無添加の条件下で反応させた）。
製造工程３で得られた化合物は^１Ｈ−ＮＭＲにて同定した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．１５（１Ｈ，ｄ，J＝２．０），７．１１（１Ｈ，ｄ，J＝２．７），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），５．５８−５．５３（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１６．３），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１６．３），２．５８−２．５０（２Ｈ，ｍ）１．８１−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．４８（１４Ｈ，ｍ），１．２７−１．２０（３Ｈ，ｍ）

実施例２〜３の結果から、脱保護の工程では、脱保護を溶媒中、酢酸の存在下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ−１Ｍ溶液）を用いて行うことにより、さらに効率よく目的とする３−Ｏ−アシル置換−カテキン類が得られることが判明する。

実施例４：３−Ｏ−アルキル置換−カテキン誘導体の製造方法
（製造工程１）
前記実施例１の製造工程１で得られた化合物を出発原料として用いた。

（製造工程２）３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキン−３−テトラデカンエーテル；［（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７テトラ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルフラバン−３−テトラデカンエーテル］の製造方法：
前記製造工程１で得られた３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキン（３．０ｇ，０．００４ｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＬに溶かし、氷冷下６０％ＮａＨ（０．２５０ｇ，０．００６ｍｏｌ）、テトラデカンクロライド（１．１９１ｇ，０．００６ｍｏｌ）を加え、室温下３時間攪拌した。反応終了後ジクロロメタンを加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層から得られた生成物、及び析出した固体の精製は行わず、黒色固体を得た（収量８．１２ｇ）

（製造工程３）
前記製造工程２で得られた黒色固体をＴＨＦ１００ｍＬ、酢酸（３．１０ｇ，０．０５２ｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、氷冷下、撹拌しながらテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ−１Ｍ溶液）（４１．３ｍＬ，０．４１３ｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後ジエチルエーテルで抽出し、有機層を１規定塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル／１：１）で分離精製し、濃縮残分をｎ−ヘキサン、酢酸エチル混液を用いて再結晶することにより、（＋）−カテキン−３−テトラデカンエーテルを黒色固体として得た（０．４４７ｇ，０．００２ｍｏｌ、製造工程２〜３の収率５０．０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：６．７９（１Ｈ，ｄ，J＝２．０），６．６８（１Ｈ，ｄ，J＝２．０），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．９２（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６．２），２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１６．２），１．３７−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．２１−０．７４（２５Ｈ，ｍ）

実施例５〜７：
前記実施例１の製造工程１において反応溶媒の種類と組合せを変化させた以外は実施例１の製造工程に準拠して３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキン（化合物２）を調製した。
その結果は表１に示すとおりであった。

実施例８：ワンポット合成（製造工程１及び２をワンポットによる実施）
３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキン−３−ミリストエート（化合物３）の製造方法：
（＋）−カテキン：［（２Ｒ，３Ｓ）−３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラバン−３−オール］（化合物１）（５０ｇ、０．１７２ｍｏｌ）とイミダゾール（１０４．５ｇ、１．５１９ｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍＬに溶かし、氷冷下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１１４．４ｇ、０．７５９ｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍＬに溶かした溶液を撹拌しながら滴下した。生じた沈殿をジクロロメタン１００ｍＬに溶かし、１８時間室温で撹拌した（このときの３’，４’，５，７−テトラ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキンの収率９４．６％）。次いで、氷冷下トリエチルアミン（１７．４ｇ，０．１７２ｍｏｌ）、ミリストイルクロライド（４２．５ｇ，０．１７２ｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）を加え、室温下３時間攪拌した。反応終了後ジクロロメタンで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル／３：１）で分離精製し、３’，４’，５，７−テトラ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−（＋）−カテキン−３−ミリストエート（化合物３）を黄色液体として得た（収率９３％）。

上記の各実施例の結果から、製造工程１において用いられる溶媒としては、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ−ジクロロメタン混合溶媒、酢酸エチル等が挙げられる。
好ましくは、ＴＨＦ、ＴＨＦ−ジクロロメタン混合溶媒であり、より好ましくは、ＴＨＦ−ジクロロメタン混合溶媒である。
ＴＨＦ−ジクロロメタン混合溶媒の場合には、混合溶媒１００重量部あたりのＴＨＦの含量（重量部）は、好ましくは３７〜９９．９重量部であり、より好ましくは４２〜９９．９重量部、さらに好ましくは６０〜９０重量部、特に好ましくは、７０〜８０重量部である。
そのＴＨＦ−ジクロロメタンの混合相関を図２に示した。

本発明の製造方法により、カテキン類のフラバン骨格における３位の水酸基に、様々なアシル基、アルキル基を選択的に導入した３−Ｏ−置換−カテキン類誘導体を、簡便な製造方法で高純度、かつ収率で提供することができる。
本発明の製造方法は、脱保護基の製造工程で従来のような還元設備等特別の装置を用いることなく、目的物を得ることができるので、産業上極めて有用である。

本発明の実施例１を具体的反応式で示した図である。 本発明の製造工程１におけるシリル保護基の導入に用いる溶媒と、目的物の収率との関係を示す図である。 図中、横軸はＴＨＦ−ジクロロメタン混合溶媒１００重量部に対するＴＨＦの含量を示し、縦軸は目的物の収率（％）を示す。

Claims (8)

1. 下記式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒａは水素原子又は水酸基を表す）
   で表されるカテキン類に、塩基の存在下、次式：
   Ａ−Ｘ
   （式中、Ａは水酸基の保護基を表し、Ｘは活性残基を表す）
   で示される化合物と反応させ、式（Ｉ）のフェノール性水酸基に選択的に保護基を導入した次式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒｃは水素原子又は基：ＯＡを表し、Ａは前記定義と同一である）
   で表される化合物とし、次いで下記式（Ｖ）：
   Ｒ−Ｙ （Ｖ）
   ［式中、Ｒは炭素数１〜２２の置換されていてもよいアルキル基、又はＲｂＣ（＝Ｏ）−基で表されるアシル基（Ｒｂは炭素数１〜２２の置換されていてもよいアルキル基を表す）を表し、Ｙは活性残基を表す］
   で表される化合物と反応させ、下記式（ＩＩＩ）：
   

   

   （式中、Ａ、Ｒｃ及びＲは前記定義と同一である）
   で表される化合物とした後、脱保護をすることを特徴とする下記式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｒａ及びＲは前記定義と同一である）
   で表される３−Ｏ−アシル又はアルキル置換−カテキン類誘導体の製造方法。
2. 下記式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、Ａ及びＲｃは、前記請求項１の定義と同一である）
   で表される化合物と、下記式（Ｖ）：
   Ｒ−Ｙ （Ｖ）
   （式中、Ｒ及びＹは前記請求項１の定義と同一である）
   で表される化合物と反応させ、下記式（ＩＩＩ）：
   

   

   （式中、Ａ、Ｒｃ及びＲは前記請求項１の定義と同一である）
   で表される化合物とした後、次いで脱保護をすることを特徴とする下記式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｒａ及びＲは前記請求項１の定義と同一である）
   で表される３−Ｏ−アシル又はアルキル置換−カテキン類誘導体の製造方法。
3. 下記式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒａは水素原子又は水酸基を表す）
   で表されるカテキン類に、塩基の存在下、次式：
   Ａ−Ｘ
   （式中、Ａ及びＸは前記請求項１の定義と同一である）
   で示される化合物と反応させ、式（Ｉ）のフェノール性水酸基に選択的に保護基を導入した次式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、Ａ及びＲｃは前記請求項１の定義と同一である）
   で表される化合物とし、次いで下記式：
   Ｒ−Ｙ
   （式中、Ｒ及びＹは前記請求項１の定義と同一である）
   で表される化合物と反応させることを特徴とする、下記式（ＩＩＩ）：
   

   

   （式中、Ａ、Ｒｃ及びＲは前記請求項１の定義と同一である）
   で表される化合物の製造方法。
4. 下記式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒａは水素原子又は水酸基を表す）
   で表されるカテキン類に、塩基の存在下、次式：
   Ａ−Ｘ
   （式中、Ａ及びＸは前記請求項１の定義と同一である）
   で示される化合物と反応させ、式（Ｉ）のフェノール性水酸基に選択的に保護基を導入した次式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、Ａ及びＲｃは、前記請求項１の定義と同一である）
   で表される化合物の製造方法。
5. 式中、Ａがシリル保護基である請求項１〜４に記載の製造方法。
6. シリル保護基が、ｔ−ブチルジメチルシリル基である請求項５記載の製造方法。
7. 式（ＩＩＩ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物への脱保護を、溶媒中、酢酸の存在下、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて行うことを特徴とする請求項１又は２記載の製造方法。
8. 式（ＩＩ）の化合物を単離することなく式（ＩＩＩ）への誘導をワンポットで反応させる請求項１又は３に記載の製造方法。

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