CN103987704A - 类黄酮化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗与线粒体功能有关之病症的化合物、组合物和方法。在多个方面，本发明包括以有效刺激细胞中线粒体功能的量来施用一种或更多种表儿荼素衍生物。本文所述化合物、组合物和方法提供用于减小永久性缺血或缺血／再灌注事件后心脏中梗死大小，或用于延迟、减弱或预防不良心脏重塑的方法，并且可有助于预防线粒体生物发生受损，从而预防多种疾病和病症中线粒体生物发生受损的结果，以及提供对可能已经发生之线粒体耗损的积极治疗。

Description

类黄酮化合物

本申请要求于2011年8月5日提交的美国临时申请No.61／515,631的优先权权益，所述美国临时申请的公开内容通过引用并入本文，如同所述美国临时申请整体在本文中写出。

本申请公开了新的类黄酮化合物和组合物及其作为用于治疗疾病之药物的应用。还提供了调节人或动物对象中线粒体活性以治疗疾病的方法，所述疾病例如：缺血／再灌注、心肌梗死、急性缺血性肾损伤、主动脉及其支脉(the aorta and its branches)的疾病、由医疗介入(medicalintervention)引起的缺血性损伤、急性缺血、急性心绞痛、急性肾损伤、冠状动脉完全闭塞(total coronary occlusion)、急性卒中、心房纤维性颤动(atrial fibrillation)、暂时性急性缺血(temporary acute ischemia)、CABG手术、涉及心肺转流术(cardiopulmonary bypass)的心脏手术、动脉瘤修复术(aneurysm repair)、血管成形术、施用放射性造影剂(radiocontrast agent)、线粒体生物发生(biogenesis)或生物能学(bioenergetic)的先天性缺陷(inborn error)、饮食缺乏(dietarydeficiency)、维生素缺乏、糖尿病、代谢综合征、弗里德赖希共济失调(Friedreich's ataxia)、肺高血压(pulmonary hypertension)、慢性肾病(特别是与肾小球上皮损伤或肾小管间质纤维化相关的慢性肾病，包括糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化(focal segmental glomeruloscerosis)和慢性肾功能不全)、急性肾损伤(无论是否由血管功能不全、药物作用、毒素、医疗或手术过程等导致)、高血压、痴呆(dementia)、心力衰竭、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、涉及线粒体功能降低的肌肉病症、与衰老相关的认知障碍、血管疾病、代谢缺陷或神经变性(neurodegeneration)、涉及线粒体功能降低的神经病症、肌病、糖尿病、体重增加、认知障碍、能量损失(loss of energy)、疲劳、心血管毒性、肝毒性、肾毒性和血清脂质增多(increased serum lipid)。

儿荼素(catechin)是在植物中发现的多酚抗氧化剂，包括例如单体黄烷-3-醇儿荼素、表儿荼素(epicatechin)、没食子儿荼素(gallocatechin)、表没食子儿荼素(epigallocatechin)和表儿荼素3-O-没食子酸盐。儿荼素是类黄酮，并且更具体地，是黄烷-3-醇。儿荼素和表儿荼素是差向异构体，(-)-表儿荼素和(+)-儿荼素是自然界发现的最常见光学异构体。儿荼素构成新鲜茶叶干重的约25％，但是其总含量因荼的品种和生长条件差异很大，儿荼素还发现于葡萄和巧克力中。

(-)-表儿荼素的生物利用度受多种因素控制，包括代谢、主动运输和与食物基质的结合。这些因素结合导致母体(-)-表儿荼素非常低的血浆水平。大鼠中的主要代谢途径包括通过肠壁中尿苷5’-二磷酸葡萄糖基转移酶的醛糖酸化，随后通过肝脏中的苯酚磺基转移酶的硫酸化，以及通过肝脏和肾脏中儿荼酚-O-甲基转移酶的O-甲基化(J.Nutr.2001，131，2885-2891)。

(-)-表儿荼素通过被动扩散和易化扩散二者由小肠吸收(Ann.Nutr.Metab.2006，50，59-65)。这些运输系统可包括哺乳动物胆红素转运体胆移位酶(bilitranslocase)和乳糜微粒介导的运输。建议通过(+)-儿荼素抑制大鼠中(-)-表儿荼素的吸收(J.Nutr.2001，131，2885-2891)。在使用人肠Caco-2细胞的肠上皮细胞吸收的研究中，发现(-)-表儿荼素是MRP2外流性转运体(MRP2efflux transporter)的底物。用MK-571抑制MRP2稍微增加了(-)-表儿荼素的吸收。在人中，(-)-表儿荼素(在巧克力中摄取)约30％被吸收并在数小时内作为代谢物排泄(Free Radic.Res.2000，33，5，635-641)。

WO2010／121232(其通过引用整体并入本文)描述了儿荼素用于治疗与缺血性器官损伤有关之病症以及缺血／再灌注损伤之相关病症的用途。这样的损伤伴随着信号分子和代谢效应器的改变，其可独立地或一起引起多种形式的细胞死亡。这些包括细胞内pH、钙、神经酰胺、自由基改变，缺氧和三磷酸腺苷(ATP)剥夺。虽然这些因素全部都可因急性坏死性细胞死亡而显著改变，但是它们也可以是在某些情况下细胞凋亡的特定效应器。

良好建立了凋亡性细胞死亡和细胞坏死对缺血病症(例如心肌梗死和卒中)中器官之功能退化的贡献。由于心肌细胞坏死和凋亡，心肌梗死通常导致立即抑制心室功能。这些梗死还可能扩展，诱导级联顺序的心肌细胞和结构事件，最终导致不良心脏重塑。在许多情况下，这种进行性心肌梗死扩展和不良心室重塑(左心室壁变薄，疤痕组织形成)导致心室功能退化和心力衰竭。

美国临时申请No.61／493,932(其通过引用整体并入本文)描述了儿荼素用于治疗与线粒体功能有关之病症的用途。该术语是指以这样或那样的方式起因于或导致线粒体衰竭的那些疾病，线粒体为存在于细胞中的特定隔室，其负责产生超过90％的身体所需能量以维持生命并支持生长。当线粒体功能衰竭时，细胞内产生较少能量。接着发生细胞受损并最终发生细胞死亡。这样的病症包括具有神经肌肉疾病症状的那些(常称为“线粒体肌病”)、糖尿病、多发性硬化、亚急性硬化性脑病、痴呆、肌神经性胃肠性脑病、帕金森病(Parkinson’s disease)、亨廷顿病(Huntingtondisease)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、智力迟钝、耳聋和失明、肥胖、高脂血症、心力衰竭、卒中、狼疮、眼部病症(例如，年龄相关性黄斑变性(AMD))和类风湿性关节炎。这些病症还包括相对运动能力。这包括例如从身体部分的运动能力丧失(immobilization)中恢复或简单地改善一般运动能力。

另外，最近鉴别了数种通过其对线粒体生物能学的作用介导的诱导器官退化或其他副作用的药物类别。药物诱导的线粒体功能障碍中最常见的靶标是心脏、肝脏和肾脏，但是也可影响其他器官。美国临时申请No.61／493,932还描述了儿荼素在治疗这样的药物诱导效应中的用途。

本领域仍然需要对治疗这样的疾病和病症具有改进的治疗谱的儿荼素化合物。

发现了新的化合物和药物组合物(已经发现其中的某些调节线粒体功能)，以及合成和使用所述化合物的方法，所述方法包括通过施用所述化合物来治疗患者中由线粒体介导之疾病的方法。

在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式I：

或其可药用盐，其中

所述化合物是(2R，3R)非对映体，或者(2R，3R)和(2S，3S)非对映体的外消旋混合物；

R₁和R₂每次出现时独立地选自：氢；羟基；-C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷氧基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：氨基、羟基、-C(O)OH、-C(O)NH₂和-C(O)O-(C_1-3烷基)、-OCH₂-环丙基、-NR₁₂R₁₃、-(CH₂)_1-2OR₁₁、-(CH₂)_1-2NR₁₂R₁₃、-C(O)R₁₁、-SO₂R₁₁、-C(O)OR₁₁、-SO₂NR₁₂R₁₃、-C(O)NR₁₂R₁₃或-P(O)OR₁₂OR₁₃；-OA；并且-R₁和-R₂与它们所连接的原子一起形成5或6元碳环、杂环、芳环或杂芳环，其未被取代或被独立地选自卤素、甲基和甲氧基的1、2或3个取代基取代；

R₃是-C_1-6烷基或-C(O)R₁₄，其中所述烷基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：-OR₁₁、-NR₁₂R₁₃、-SO₂R₁₁、-C(O)OR₁₁、-SO₂NR₁₂R₁₃、-C(O)NR₁₂R₁₃、-P(O)OR₁₂OR₁₃；或-A；

R₄和R₅每次出现时独立地选自：氢；-C_1-4烷基；并且-R₄和-R₅与它们所连接的原子一起形成任选地包含O的3元环；

R₆和R₈每次出现时独立地选自：氢；-C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：氨基、羟基、-C(O)OH、-C(O)NH₂和-C(O)O-(C_1-3烷基)；-OCH₂-环丙基；和-A；

R₇和R₉每次出现时独立地选自：氢；-C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：氨基、-C(O)OH、-C(O)NH₂和-C(O)O-(C_1-3烷基)；-NR₁₂R₁₃；-(CH₂)_1-2OR₁₁；-(CH₂)_1-2NR₁₂R₁₃；-C(O)R₁₁；-SO₂R₁₁；-C(O)OR₁₁；-SO₂NR₁₂R₁₃；-C(O)NR₁₂R₁₃；-P(O)OR₁₂OR₁₃；R₇和R₆或R₈与它们所连接的原子一起任选地形成5至7元环，其任选地包含选自N、O或S的1个或2个环杂原子，并且所述5至7元环未被取代或被独立地选自卤素、甲基和甲氧基的1、2或3个取代基取代；R₉和R₈与它们所连接的原子一起任选地形成5至7元环，其任选地包含选自N、O或S的1个或2个环杂原子，并且所述5至7元环未被取代或被独立地选自卤素、甲基和甲氧基的1、2或3个取代基取代；其中n是1、2、3或4；

A各自独立地选自

R₁₁各自独立地选自氢、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R₁₂和R₁₃各自独立地选自：H；C_1-3烷基；C_1-3卤代烷基；并且R₁₂和R₁₃与它们所连接的原子一起形成5至7元环，其任选地包含选自N、O或S的1个或2个环杂原子，并且所述5至7元环任选地被选自卤素、甲基和甲氧基的1至4个取代基取代；

R₁₄和R₁₅各自独立地选自：H；C_1-6烷基；C_1-6卤代烷基；苯基或苯甲基，其中所述苯基或苯甲基的苯基部分未被取代或被独立地选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、甲氧基、三氟甲氧基或氨基；并且R₁₄和R₁₅与它们所连接的原子一起形成5至7元环，其任选地包含选自N、O或S的1个或2个环杂原子，所述5至7元环未被取代或被独立地选自卤素、甲基和甲氧基的1、2或3个取代基取代；

R₁₆和R₁₇每次出现时独立地为氢或C_1-10烷基；并且

R₁₈各自独立地选自氢和C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：羟基、甲氧基、氨基、硫基、甲硫基、-C(O)OH、-C(O)O-(C_1-3烷基)、-CONH₂、苯基，其中所述苯基未被取代或被选自卤素和羟基的取代基取代；以及

本文公开的某些化合物可具有线粒体活性调节活性，可用于治疗或预防线粒体活性具有积极作用的疾病或病症。因此，在宽的方面，某些实施方案还提供包含一种或更多种本文公开的化合物和可药用载体的药物组合物，以及制备和使用所述化合物和组合物的方法。某些实施方案提供了用于调节线粒体功能的方法。另一些实施方案提供了用于治疗有该治疗需要的患者中由线粒体介导之疾病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。还提供了本文公开的某些化合物在制造用于治疗通过调节线粒体功能来改善之疾病或病症的药物中的用途。

在某些实施方案中，当R₇和R₉单独地或以任意组合地为卤素或C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基未被取代或被苯基取代时，以下并不都是事实：R₁是甲氧基，R₂是甲氧基，R₆是甲基，以及R₈是甲基；当R₇和R₉单独地或以任意组合地为卤素或C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基未被取代或被苯基取代时，以下并不都是事实：R₁是羟基，R₂是羟基，R₆是H，以及R₈是H；当R₄、R₅、R₇和R₉全部是H时，以下并不都是事实：R₁是羟基或甲氧基，R₂是羟基或甲氧基，R₃是H或甲基，R₆是H或甲基，以及R₈是H或甲基。

在另一些实施方案中，化合物具有结构式II：

或其可药用盐，其中

所述化合物是(2R，3R)非对映体，或者(2R，3R)和(2S，3S)非对映体的外消旋混合物；

R₁和R₂每次出现时独立地选自：氢；羟基；-C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷氧基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：氨基、-C(O)OH、-C(O)NH₂和-C(O)O-(C_1-3烷基)；-OCH₂-环丙基；-NR₁₂R₁₃；-(CH₂)_1-2OR₁₁；-(CH₂)_1-2NR₁₂R₁₃；-C(O)R₁₁；-SO₂R₁₁；-C(O)OR₁₁；-SO₂NR₁₂R₁₃；-C(O)NR₁₂R₁₃；-P(O)OR₁₂OR₁₃；-OA；并且R₁和R₂与它们所连接的原子一起形成5或6元碳环、杂环、芳环或杂芳环，其未被取代或被独立地选自卤素、甲基和甲氧基的1、2或3个取代基取代；

R₃选自-C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：-OR₁₁、-NR₁₂R₁₃、-SO₂R₁₁、-C(O)OR₁₁、-SO₂NR₁₂R₁₃、-C(O)NR₁₂R₁₃、-P(O)OR₁₂OR₁₃；和-A；

R₄和R₅每次出现时独立地选自：氢；-C_1-4烷基；并且R₄和R₅与它们所连接的原子一起形成任选地包含O的3元环；

R₆和R₈每次出现时独立地选自：氢；-C_1-4烷基；和-A

前提条件是当R₄和R₅二者都是H时，以下并不都是事实：R₁是羟基或甲氧基，R₂是羟基或甲氧基，R₃是羟基或甲氧基，R₆是H或甲基，以及R₈是H或甲基。

在另一些实施方案中，化合物具有结构式III：

或其可药用盐，其中

所述化合物是(2R，3R)非对映体，或者(2R，3R)和(2S，3S)非对映体的外消旋混合物；

R₁和R₂每次出现时独立地选自：羟基；-C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷氧基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：氨基、羟基、-C(O)OH、-C(O)NH₂和-C(O)O-(C_1-3烷基)；和-O-A；

R₃选自氢；-C_1-6烷基；-A；

R₆和R₈每次出现时独立地选自：氢；-C_1-4烷基；和-A；前提条件是以下并不都是事实：R₁是羟基或甲氧基，R₂是羟基或甲氧基，R₃是H或甲基，R₆是H或甲基，以及R₈是H或甲基。

在另一些实施方案中，化合物具有结构式III：

或其可药用盐，其中

所述化合物是(2R，3R)非对映体，或者(2R，3R)和(2S，3S)非对映体的外消旋混合物；

R₁和R₂每次出现时独立地选自：羟基；和-C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷氧基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：氨基、羟基、-C(O)OH、-C(O)NH₂和-C(O)O-(C_1-3烷基)；

R₃是氢或-C_1-6烷基；

R₆和R₈每次出现时独立地为氢或-C_1-4烷基；前提条件是以下并不都是事实：R₁是羟基或甲氧基，R₂是羟基或甲氧基，R₃是H或甲基，R₆是H或甲基，以及R₈是H或甲基。

在另一些实施方案中，化合物具有结构式II：

或其可药用盐，其中

所述化合物是(2R，3R)非对映体，或者(2R，3R)和(2S，3S)非对映体的外消旋混合物；

R₁和R₂每次出现时独立地为羟基或-O-A；

R₃是氢或-A；

R₆和R₈每次出现时独立地为氢或-A；

前提条件是所述化合物不是表儿荼素。

在另一些实施方案中，本文公开的化合物选自：

2-(4-羟基-3-丙氧基-苯基)-色满-3，5，7-三醇；

2-(3-羟基-4-丙氧基-苯基)-色满-3，5，7-三醇；

2-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-色满-3，5，7-三醇；

2-(4-乙氧基-3-羟基-苯基)-色满-3，5，7-三醇；

2-(3，4-二羟基-苯基)-3-丙氧基-色满-5，7-二醇；

4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯；

5-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯；

(4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

2-(4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯；

2-(5-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯；

2-(4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸；

2-(2-羟基-4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)苯氧基)乙酸乙酯；

2-(2-羟基-5-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)苯氧基)乙酸乙酯；

(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-甲氧基色满-5，7-二醇；

((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-乙氧基色满-5，7-二醇；

(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基乙酸酯；

1-(((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基)氧基)乙基异丁酸酯；

二异丙基氨基甲酸(((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基)氧基)甲酯；

((((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基)氧基)甲基)碳酸叔丁酯；

4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)-1，2-亚苯基二辛酸酯；

(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基辛酸酯；

(2R，3R)-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)色满-3，5，7-三基三乙酸酯；

4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)-1，2-亚苯基二乙酸酯；

4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)-1，2-亚苯基二乙酸酯；和

(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-甲基色满-3，5，7-三醇；

或(2R，3R)和(2S，3S)非对映体的外消旋混合物；

或者其可药用盐。

在另一些实施方案中，本文公开了药物组合物，其包含本文公开的化合物或可药用盐以及可药用赋形剂。

在另一些实施方案中，本文公开了药物组合物，其包含本文公开的化合物或可药用盐以及可药用赋形剂。

在另一些实施方案中，本文公开了被配制用于肠胃外施用途径的药物组合物。

在另一些实施方案中，本文公开了药物组合物，其还包含独立地选自以下的一种或更多种化合物：尼可地尔(nicroandil)、尼可地尔衍生物、四环素类抗生素(tetracycline antibiotic)、糖蛋白IIb／IIIa抑制剂、ADP受体／P2Y12抑制剂、前列腺素类似物(prostaglandin analogue)、COX抑制剂、抗血小板药(antiplatelet drug)、抗凝剂(anticoagulant)、肝素、直接Xa因子抑制剂(direct factor Xa inhibitor)、直接凝血酶(II)抑制剂(direct thrombin(Il)inhibitor)和血管扩张药(vasodilator)。

在另一些实施方案中，本文公开了用于治疗动物中缺血或缺血／再灌注病症或者在处于缺血或缺血／再灌注病症之风险下的动物中用于预防的方法，其包括：通过肠胃外途径或肠途径向所述动物施用有效量的本文公开的衍生物或可药用盐。

在另一些实施方案中，所述方法包括向所述动物施用本文公开的药物组合物。

在另一些实施方案中，所述动物是哺乳动物。

在另一些实施方案中，所述动物是人。

在另一些实施方案中，所述施用通过肠胃外途径。

在另一些实施方案中，在急性缺血或缺血／再灌注事件发生的48小时内或者为急性缺血／再灌注事件提供医学治疗的48小时内向所述动物施用本文公开的衍生物或可药用盐。

在另一些实施方案中，所述衍生物或可药用盐与独立地选自以下的一种或更多种化合物一起施用：尼可地尔、尼可地尔衍生物、四环素类抗生素、糖蛋白IIb／IIIa抑制剂、ADP受体／P2Y12抑制剂、前列腺素类似物、COX抑制剂、抗血小板药、抗凝剂、肝素、直接Xa因子抑制剂、直接凝血酶(II)抑制剂和血管扩张药。

在另一些实施方案中，所述动物患有急性缺血或缺血／再灌注事件或者处于患有急性缺血或缺血／再灌注事件的即时风险下，所述急性缺血或缺血／再灌注事件选自：心肌梗死、急性缺血性肾损伤、主动脉及其支脉的疾病以及由医疗介入引起的缺血性损伤。

在另一些实施方案中，所述缺血或缺血／再灌注事件是急性缺血或缺血／再灌注事件。

在另一些实施方案中，本文公开了治疗对象中的缺血或缺血／再灌注(IR)病症的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的本文公开的化合物或可药用盐以及独立地选自以下的一种或更多种第二化合物：尼可地尔、尼可地尔衍生物、糖蛋白IIb／IIIa抑制剂、ADP受体／P2Y12抑制剂、前列腺素类似物、COX抑制剂、抗血小板药、抗凝剂、肝素；直接Xa因子抑制剂、直接凝血酶(II)抑制剂和血管扩张药。

在另一些实施方案中，所述缺血或缺血/再灌注(IR)病症是急性缺血事件。

在另一些实施方案中，所述急性缺血事件是心肌梗死。

在另一些实施方案中，所述急性缺血事件是急性心绞痛事件。

在另一些实施方案中，所述急性缺血事件是急性肾损伤。

在另一些实施方案中，所述急性缺血事件是冠状动脉完全闭塞。

在另一些实施方案中，所述急性缺血事件是急性卒中。

在另一些实施方案中，所述急性缺血事件是心房纤维性颤动。

在另一些实施方案中，所述缺血或缺血／再灌注(IR)病症是发生引起暂时性急性缺血的医疗介入。

在另一些实施方案中，所述医疗介入选自CABG手术、涉及心肺转流术的心脏手术、动脉瘤修复术、血管成形术和施用放射性造影剂。

在另一些实施方案中，所述药物组合在所述医疗介入前48小时至所述医疗介入后48小时之间施用。

在另一些实施方案中，所述一种或更多种第二化合物选自：埃替非巴肽(eptifibatide)、替罗非班(tirofiban)、阿昔单抗(abciximab)、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、普拉格雷(prasgurel)、贝前列素(betaprost)、伊洛前列素(iloprost)、曲前列环素(treprostinil)、阿司匹林、阿洛普令(aloxiprin)、地他唑(ditazole)、氯克罗孟(cloricromen)、双嘧达莫(dipyridamole)、吲哚布芬(indobufen)、吡考他胺(picotamide)、三氟柳(triflusal)、香豆素(coumarin)、1，3-茚二酮抗凝剂(1，3-indandione anticoagulant)、肝素、比伐卢定(bivalirudin)、尼可地尔、非诺多泮(fendoldopam)、肼屈嗪(hydralazine)、奈西利肽(nesiritide)、尼卡地平(nicardipine)、硝酸甘油和硝普盐(nitroprusside)。

在另一些实施方案中，所述药物组合还包含一种或更多种四环素类抗生素。

在另一些实施方案中，其中所述第一化合物和所述一种或更多种第二化合物各自通过肠施用途径来递送。

在另一些实施方案中，所述第一化合物和所述一种或更多种第二化合物各自通过肠胃外施用途径来递送。

在另一些实施方案中，本文公开了减少对血管扩张药产生耐药性的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的包含本文公开的化合物或可药用盐和一种或更多种血管扩张药的药物组合。

在另一些实施方案中，所述一种或更多种血管扩张药独立地选自尼可地尔、尼可地尔衍生物、硝酸供体血管扩张药(nitrate donor vasodilator)、ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。

在另一些实施方案中，所述一种或更多种血管扩张药选自尼可地尔、硝普盐和硝酸甘油。

在另一些实施方案中，所述第一化合物和所述一种或更多种血管扩张药各自通过肠施用途径来递送。

在另一些实施方案中，本文公开了刺激细胞中线粒体功能的方法，其包括以有效刺激所述细胞中线粒体功能的量施用本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐。

在另一些实施方案中，所述刺激所述细胞中线粒体功能包括刺激所述细胞中线粒体呼吸。

在另一些实施方案中，所述刺激所述细胞中线粒体功能包括刺激所述细胞中线粒体生物发生。

在另一些实施方案中，所述施用包括向所述细胞施用至少0.1μM本文公开的化合物或可药用盐。

在另一些实施方案中，使所述至少0.1μM本文公开的化合物或可药用盐维持至少30分钟、1小时、3小时、12小时、24小时或48小时。

在另一些实施方案中，本文公开了所述施用步骤，其包括通过肠胃外途径或肠途径以有效刺激所述动物之细胞中线粒体功能的量来向动物递送本文公开的所述一种或更多种化合物或者可药用盐。

在另一些实施方案中，所述动物是人。

在另一些实施方案中，基于所述动物患有选自以下的一种或更多种病症或处于患有所述一种或更多种病症的即时风险下的诊断来选择用于所述施用步骤的所述动物：线粒体生物发生或生物能学的先天性缺陷、饮食缺乏、维生素缺乏、糖尿病、代谢综合征、弗里德赖希共济失调、肺高血压、慢性肾病(特别是与肾小球上皮损伤或肾小管间质纤维化相关的慢性肾病，包括糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化和慢性肾功能不全)、急性肾损伤(无论是否由血管功能不全、药物作用、毒素、医疗或手术过程等导致)、高血压、痴呆、心力衰竭、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、涉及线粒体功能降低的肌肉病症、与衰老相关的认知障碍、血管疾病、代谢缺陷或神经变性以及涉及线粒体功能降低的神经病症。

在另一些实施方案中，基于所述动物的年龄选择用于所述施用步骤的所述动物。

在另一些实施方案中，基于所述动物的活动状态选择用于所述施用步骤的所述动物。

在另一些实施方案中，所述施用步骤包括通过经口途径以有效地使动物中所述化合物至少0.1μM的血浆浓度维持至少30分钟、1小时、3小时、12小时、24小时或48小时的量来向所述动物递送本文公开的所述一种或更多种化合物或者可药用盐。

在另一些实施方案中，通过经口途径以有效地使动物中所述化合物至少1μM的血浆浓度维持至少30分钟、1小时、3小时、12小时、24小时或48小时的量来向所述动物递送本文公开的所述一种或更多种化合物或者可药用盐。

在另一些实施方案中，本文公开了治疗动物中涉及线粒体功能降低之病症的方法，所述方法包括通过肠胃外途径或肠途径以有效刺激所述动物之细胞中线粒体功能的量来向所述动物递送本文公开的所述一种或更多种化合物或者可药用盐。

在另一些实施方案中，所述涉及线粒体功能降低的病症选自：线粒体生物发生或生物能学的先天性缺陷、饮食缺乏、维生素缺乏、糖尿病、代谢综合征、弗里德赖希共济失调、肺高血压、慢性肾病(特别是与肾小球上皮损伤或肾小管间质纤维化相关的慢性肾病，包括糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化和慢性肾功能不全)、急性肾损伤(无论是否由血管功能不全、药物作用、毒素、医疗或手术过程等导致)、高血压、痴呆、心力衰竭、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、涉及线粒体功能降低的肌肉病症、与衰老相关的认知障碍、血管疾病、代谢缺陷或神经变性以及涉及线粒体功能降低的神经病症。

在另一些实施方案中，所述涉及线粒体功能降低的病症与所述动物的年龄和/或活动状态有关。

在另一些实施方案中，所述涉及线粒体功能降低的病症与所述动物的营养状态有关。

在另一些实施方案中，所述施用步骤包括：通过经口途径以有效地使所述动物中所述化合物至少0.1μM的血浆浓度维持至少30分钟、1小时、3小时、12小时、24小时或48小时的量来向所述动物递送本文公开的所述一种或更多种化合物或者可药用盐。

在另一些实施方案中，所述方法包括通过经口途径以有效地使所述动物中所述化合物至少1μM的血浆浓度维持至少30分钟、1小时、3小时、12小时、24小时或48小时的量来向所述动物递送本文公开的所述一种或更多种化合物或者可药用盐。

在另一些实施方案中，本文公开了用于改善动物中肌肉结构或功能的方法，其包括：以有效刺激细胞中线粒体功能的量向所述动物施用本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐，从而改善所述动物中肌肉结构或功能。

在另一些实施方案中，本文公开了用于改善动物中与运动相关之线粒体作用的方法，其包括：以有效刺激细胞中线粒体功能的量向所述动物施用本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐，从而改善所述动物中与运动相关的线粒体作用。

在另一些实施方案中，本文公开了用于增强动物之运动能力的方法，其包括：以有效刺激细胞中线粒体功能的量向所述动物施用本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐，从而增强所述动物的运动能力。

在另一些实施方案中，本文公开了用于增强动物中响应于运动之肌肉健康和功能的方法，其包括以有效刺激细胞中线粒体功能的量向所述动物施用本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐，从而增强所述动物中响应于运动的肌肉健康和功能。

在另一些实施方案中，本文公开了用于增强动物中运动能力受限的临床环境下的肌肉健康和功能的方法，其包括以有效刺激细胞中线粒体功能的量向所述动物施用本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐，从而增强所述动物中肌肉健康和功能。

在另一些实施方案中，本文公开了用于促进动物中肌肉从剧烈活动(vigorous activity)或者与剧烈或持续活动相关的损伤中恢复的方法，其包括以有效刺激细胞中线粒体功能的量向所述动物施用本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐，从而促进所述动物中肌肉的恢复。

在另一些实施方案中，所述施用包括向所述细胞施用至少0.1μM本文公开的所述一种或更多种化合物或者可药用盐。

在另一些实施方案中，使所述至少0.1μM本文公开的所述一种或更多种化合物或者可药用盐维持至少30分钟、1小时、3小时、12小时、24小时或48小时。

在另一些实施方案中，使所述至少1μM本文公开的所述一种或更多种化合物或者可药用盐维持至少30分钟、1小时、3小时、12小时、24小时或48小时。

在另一些实施方案中，以如下方式递送本文公开的所述一种或更多种化合物或者可药用盐：在第一个12小时期间，在所述动物中达到至少0.1μM的血浆浓度至少一次，在紧接着所述第一个12小时期间的第二个12小时期间，达到至少0.1μM的血浆浓度至少一次，并且任选地在延续所述第一个和第二个12小时期间的一个或更多个随后的12小时期间，达到至少0.1μM的血浆浓度至少一次。

在另一些实施方案中，以如下方式递送本文公开的所述一种或更多种化合物或者可药用盐：在第一个24小时期间，在所述动物中达到至少0.1μM的血浆浓度至少一次，在紧接着所述第一个24小时期间的第二个24小时期间，达到至少0.1μM的血浆浓度至少一次，并且任选地在延续所述第一个和第二个24小时期间的一个或更多个随后的24小时期间，达到至少0.1μM的血浆浓度至少一次。

在另一些实施方案中，所述施用步骤包括通过肠胃外途径或肠途径向动物递送本文公开的所述一种或更多种化合物或者可药用盐。

在另一些实施方案中，所述动物是人。

在另一些实施方案中，本文公开了药物或营养组合物，其包含本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐以及尼可地尔或尼可地尔衍生物。

在另一些实施方案中，本文公开了药物或营养组合物，其包含本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐与尼可地尔或尼可地尔衍生物的混合物。

在另一些实施方案中，本文公开了本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐用于治疗选自以下的一种或更多种病症的用途：线粒体生物发生或生物能学的先天性缺陷、饮食缺乏、维生素缺乏、糖尿病、代谢综合征、弗里德赖希共济失调、肺高血压、慢性肾病(特别是与肾小球上皮损伤或肾小管间质纤维化相关的慢性肾病，包括糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化和慢性肾功能不全)、急性肾损伤(无论是否由血管功能不全、药物作用、毒素、医疗或手术过程等导致)、高血压、痴呆、心力衰竭、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、涉及线粒体功能降低的肌肉病症、与衰老相关的认知障碍、血管疾病、代谢缺陷或神经变性以及涉及线粒体功能降低的神经病症；或用于治疗选自以下的一种或更多种病症的方法：线粒体生物发生或生物能学的先天性缺陷、饮食缺乏、维生素缺乏、糖尿病、代谢综合征、弗里德赖希共济失调、肺高血压、慢性肾病(特别是与肾小球上皮损伤或肾小管间质纤维化相关的慢性肾病，包括糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化和慢性肾功能不全)、急性肾损伤(无论是否由血管功能不全、药物作用、毒素、医疗或手术过程等导致)、高血压、痴呆、心力衰竭、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、涉及线粒体功能降低的肌肉病症、与衰老相关的认知障碍、血管疾病、代谢缺陷或神经变性以及涉及线粒体功能降低的神经病症，所述方法包括向有此需要的患者施用表儿荼素或表儿荼素衍生物；或在处于线粒体生物发生或生物能学之损伤的风险下的动物中用于预防的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用表儿荼素或表儿荼素衍生物。

在另一些实施方案中，本文公开了本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐与尼可地尔或尼可地尔衍生物组合用于治疗选自以下的一种或更多种病症的用途：线粒体生物发生或生物能学的先天性缺陷、饮食缺乏、维生素缺乏、糖尿病、代谢综合征、弗里德赖希共济失调、肺高血压、慢性肾病(特别是与肾小球上皮损伤或肾小管间质纤维化相关的慢性肾病，包括糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化和慢性肾功能不全)、急性肾损伤(无论是否由血管功能不全、药物作用、毒素、医疗或手术过程等导致)、高血压、痴呆、心力衰竭、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、涉及线粒体功能降低的肌肉病症、与衰老相关的认知障碍、血管疾病、代谢缺陷或神经变性以及涉及线粒体功能降低的神经病症；或用于治疗选自以下的一种或更多种病症的方法：线粒体生物发生或生物能学的先天性缺陷、饮食缺乏、维生素缺乏、糖尿病、代谢综合征、弗里德赖希共济失调、肺高血压、慢性肾病(特别是与肾小球上皮损伤或肾小管间质纤维化相关的慢性肾病，包括糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化和慢性肾功能不全)、急性肾损伤(无论是否由血管功能不全、药物作用、毒素、医疗或手术过程等导致)、高血压、痴呆、心力衰竭、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、涉及线粒体功能降低的肌肉病症、与衰老相关的认知障碍、血管疾病、代谢缺陷或神经变性以及涉及线粒体功能降低的神经病症，所述方法包括向有此需要的患者施用与尼可地尔或尼可地尔衍生物组合的表儿荼素或表儿荼素衍生物；或在处于线粒体生物发生或生物能学之损伤的风险下的动物中用于预防的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用与尼可地尔或尼可地尔衍生物组合的表儿荼素或表儿荼素衍生物。

在另一些实施方案中，本文公开了缓解对对象中线粒体数量、功能或结构引起干扰之化学组合物的作用的方法，其包括向所述对象施用有效量的本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐。

在另一些实施方案中，所述有效量实现了刺激细胞培养物中线粒体功能的所述一种或更多种化合物之血浆浓度。

在另一些实施方案中，所述刺激线粒体的功能包括刺激所述细胞培养物中的线粒体呼吸。

在另一些实施方案中，所述刺激线粒体的功能包括刺激所述细胞培养物中的线粒体生物发生。

在另一些实施方案中，将本文公开的所述一种或更多种化合物或者可药用盐与引起线粒体毒性的化学组合物一起向所述对象施用。

在另一些实施方案中，在施用引起线粒体毒性的化学组合物之前向所述对象预防性施用本文公开的所述一种或更多种化合物或者可药用盐。

在另一些实施方案中，在所述对象表现出线粒体毒性之后向所述对象施用本文公开的所述一种或更多种化合物或者可药用盐。

在另一些实施方案中，向所述对象施用本文公开的所述一种或更多种化合物或者可药用盐以治疗或预防选自以下的一种或更多种病症：肌病、糖尿病、体重增加、认知障碍、能量损失、疲劳、心血管毒性、肝毒性、肾毒性和血清脂质增加。

在另一些实施方案中，所述施用步骤包括递送本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐，其不含绿茶或巧克力中天然存在的多酚。

在另一些实施方案中，所述施用步骤包括通过肠胃外途径或肠途径以有效刺激所述对象之细胞中线粒体功能的量来向动物递送本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐。

在另一些实施方案中，所述对象是人。

在另一些实施方案中，所述方法还包括延长治疗的持续时间，其中用引起线粒体毒性之化学组合物的治疗的持续时间另外要受其毒性限制。

在另一些实施方案中，所述方法还包括施用提高浓度的引起线粒体毒性的化学组合物，其中所述提高的浓度另外要受其毒性限制。

在另一些实施方案中，所述施用步骤包括施用有效量的本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐以及有效量的选自以下的一种或更多种化合物：抗精神病药(antipsychotic)，奥氮平(olanzepine)、氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapnie)；核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitor)，齐多夫定(zidovudine)、布比卡因(bupivacaine)、利多卡因(lidocaine)、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)、多柔比星(doxorubicin)、索拉非尼(sorafenib)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘普生(naproxen)、吡罗昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、阿替洛尔(atenolol)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、异烟肼(isoniazid)、丙戊酸(valproic acid)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、拉米夫定(lamivudine)、扎西他滨(zalcitabine)、苯乙双胍(phenoformin)、二甲双胍(metformin)、萘法唑酮(nefazodone)、阿巴卡韦(abacavir)、地达诺新(didanosine)、奈韦拉平(nevirapine)、泰诺福韦(tenofovir)、司他夫定(stavudine)、酮康唑(ketoconazole)、双丙戊酸钠(divalproex sodium)、顺铂(cysplatin)、庆大霉素(gentamicin)、环孢菌素(cyclosporin)、异环磷酰胺(ifosfamide)；他汀类药物(statin)，泰诺福韦、二甲双胍；皮质类固醇(corticosteroid)，皮质醇(cortisol)、泼尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、曲安西龙(triamcinalone)、泼尼松龙(prednisolone)；肌力药(inotrope)，肾上腺素(epinephrine)、异丙肾上腺素(isoproterenol)；贝特类药物(fibrate)，氯苯丁酯(clofibrate)、吉非罗齐(gemfibrizole)、环丙贝特(cyprofibrate)和苯扎贝特(bezafibrate)。

在另一些实施方案中，所述施用步骤包括施用有效量的选自表儿荼素和表儿荼素衍生物的一种或更多种化合物。

在另一些实施方案中，所述施用步骤包括施用巧克力和／或绿茶提取物。

在另一些实施方案中，本文公开了药物组合物，其包含在向对象施用时引起对线粒体数量、功能或结构之干扰的化学组合物以及本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐。

在另一些实施方案中，本文公开了药物组合物，其包含：本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐；以及选自以下的一种或更多种化合物：抗精神病药，奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平；核苷类逆转录酶抑制剂，齐多夫定、布比卡因、利多卡因、噻唑烷二酮、多柔比星、索拉非尼、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、塞来昔布、双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、美洛昔康、萘普生、吡罗昔康、舒林酸、阿替洛尔、吡格列酮、罗格列酮、异烟肼、丙戊酸、他莫昔芬、氟他胺、拉米夫定、扎西他滨、苯乙双胍、二甲双胍、萘法唑酮、阿巴卡韦、地达诺新、奈韦拉平、泰诺福韦、司他夫定、酮康唑、双丙戊酸钠、顺铂、庆大霉素、环孢菌素、异环磷酰胺；他汀类药物，泰诺福韦、二甲双胍；皮质类固醇，皮质醇、泼尼松、地塞米松、曲安西龙、泼尼松龙；肌力药，肾上腺素、异丙肾上腺素；贝特类药物，氯苯丁酯、吉非罗齐、环丙贝特和苯扎贝特。

在另一些实施方案中，本文公开了本文公开的一种或更多种化合物或者可药用盐用于改善由向对象施用之化学组合物诱导的对线粒体数量、功能或结构的干扰的用途。

附图简述

图1描述了在本文公开的测定中测试的某些表儿荼素衍生物的结构。

图2描述了本文公开的测定的结果。

本文使用的以下术语具有指出的含义：

本文使用的术语“表儿荼素衍生物”是指保留表儿荼素自身的环结构和3R(-)立体化学但相对于表儿荼素包含一个或更多个取代基的任何化合物。某些天然存在的表儿荼素衍生物是已知的，例如(-)-表没食子儿荼素(EGC)、(-)-表儿荼素-3-没食子酸盐(ECG)和(-)-表没食子儿荼素-3-没食子酸盐(EGCG)。该术语还包含在向对象施用时释放表儿荼素或其衍生物的组合分子或前药。这样的组合分子可包括例如通过可水解连接基团结合的表儿茶素和尼可地尔。类似地，本文使用的术语“儿茶素衍生物”是指保留儿茶素自身的环结构和3R(+)立体化学但相对于儿荼素包含一个或更多个取代基的任何化合物。

基础类黄酮结构

(-)-表儿荼素(2R，3R)

(+)-表儿荼素(2S，3S)

(+)-儿荼素(2R，3S)

(-)-儿荼素(2S，3R)

式A描述了基础类黄酮结构、编号和环标记。根据C环的修饰将类黄酮进一步细分。儿荼素(或黄烷-3-醇)家族具有3-羟基基团。儿荼素家族的重要成员包括具有(2R，3S)立体化学的(+)-儿荼素和具有(2R，3R)立体化学的(-)-表儿荼素。出于本公开内容的目的，IUPAC命名通常使用ChemDraw9.0.1中的Cambridgesoft Struct=Name算法产生。例如(-)-表儿荼素被命名为“(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)色满-3，5，7-三醇”。类似地，其中R₁是-O(CH₂)₂CH₃，R₂和R₃是-OH，并且R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉是-H的式1化合物被命名为“(2R，3R)-2-(3-羟基-4-丙氧基苯基)色满-3，5，7-三醇”。其中R₁是-C(O)OCH₃，R₂是-OCH₃，R₃是-OH，R₄、R₅、R₇和R₉是-H，并且R₆和R₉是-CH₃的式1化合物被命名为“4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯”：

本文使用的术语“缺血”、“缺血性”或“缺血病症”是指病理学起源的医疗事件或向对象施加的手术介入，其中向组织区域的循环被临时地阻碍或堵塞，如在脑缺血中的血管痉挛或短暂性缺血发作(transientischemic attach，TIA)中，或被永久地阻碍或堵塞，如在脑缺血的血栓阻塞中。受影响区域因缺血事件而被剥夺氧和营养物。该剥夺导致梗死或受影响区域中的损伤。本公开内容涵盖：脑缺血；肠缺血；脊髓缺血；心血管缺血；外周动脉机能不全和／或其他形式的外周血管疾病；与慢性心力衰竭相关的缺血；肝缺血；肾缺血；皮肤缺血；血管收缩诱导的组织缺血，例如由于雷诺病(Raynaud's disorder)；由于阴茎异常勃起导致的阴茎缺血；与血栓栓塞性疾病相关的缺血；微血管疾病；例如糖尿病和血管炎；糖尿病溃疡；坏疽性病症；创后综合征；心脏骤停复苏；周围神经损伤和神经病；以及其他缺血，包括与眼部健康问题相关的缺血，例如年龄相关性黄斑变性(AMD)。在例如卒中、心脏骤停、由损伤或内出血导致的严重失血和其他破坏正常血液流动的相似病症期间，在脑中发生缺血。由于例如动脉粥样硬化和慢性心力衰竭，在心肌组织中发生缺血。因为水肿引起的压力压迫并压平组织内部的动脉和静脉从而使动脉和静脉携带血液通过组织的能力降低，所以还可能在组织创伤后发生缺血。还可能由于大的栓子(macro-emboli)或微栓导致脑缺血发生，例如可能在心肺转流术后发生。年龄相关的黄斑变性可能与缺血性病症引起的对视网膜的氧化损伤相关。

本文使用的术语“非心血管缺血病症”具体地排除了心肺系统或循环系统的缺血病症。

本文使用的术语“非脑缺血病症”具体地排除了脑的缺血病症。

本文使用的术语“脑缺血”、“脑缺血性”或“脑缺血病症”是指病理学起源的医疗事件或向对象施加的手术介入，其中脑区域的循环被临时地阻碍或堵塞，如在血管痉挛或短暂性缺血发作(TIA)中，或永久地阻碍或堵塞，如在血栓性阻塞中。受影响区域因缺血事件而被剥夺氧和营养物。该剥夺导致梗死或受影响区域中的损伤。在例如血栓栓塞性卒中、出血性卒中、脑血管痉挛、头部创伤、心脏骤停、由损伤或内出血导致的严重失血和其他破坏正常血液流动的相似病症期间，在脑中发生缺血。因为水肿引起的压力压迫并压平脑内部的动脉和静脉从而使动脉和静脉携带血液通过脑的能力降低，所以还可能在头部创伤后发生缺血。还可能由于大的栓子或微栓导致脑缺血，例如可能在心肺转流术后发生。

本文使用的术语“急性缺血”或“急性缺血事件”是指突然发生的事件，其与持续的慢性事件相反。

本文使用的术语“不良心脏重塑”是指在左心室和右心室和／或左心房和右心房损伤后心脏的大小、形状和相关功能的改变。损伤通常是由急性心肌梗死(例如，透壁性或ST段抬高梗死)或诱导损伤(例如，心脏手术)引起，但可能来自导致心脏压力增加或容量负荷增加(应力形成)的若干原因。心脏重塑包括肥大、心肌变薄、心肌疤痕形成、心肌萎缩、心力衰竭恶化(heart failure progression)及其组合。慢性高血压、川崎病(Kawasaki's disease)、具有心脏内分流的先天性心脏病和心脏瓣膜病可导致重塑。此外，重塑可能起源于冠状动脉搭桥手术、心脏移植和机械支撑装置(例如，左心室辅助装置(LYAD))的应用。

本文使用的术语“减小的心肌梗死尺寸”是指与不接受治疗的对照对象中心肌梗死的尺寸相比用本发明组合物治疗的对象中心肌梗死的尺寸减小。在公开的方法中，“减小”可以指心肌梗死尺寸减小5％、10％、20％、30％、40％或甚至50％中的任意一个。或者，“减小”可以指心肌梗死尺寸减小60％、70％或80％中的任意一个。如本领域技术人员已知的，可以使用成像技术(如超声心动描记术、心脏MRI、心脏CT和心脏核扫描)测定心肌的改变，特别是确定心肌梗死尺寸。此外，已知一种或更多种生物标志物的升高(包括肌钙蛋白、CK-MB(肌酸激酶mb)和CPK(肌酸磷酸激酶))指示死亡或濒死的心肌。还有证据表明可以使用生物标志物BNP(B型利钠肽(B-type Naturetic Peptide))作为心脏重塑的标志物。

本文使用的术语“有利的心脏重塑”是指保持室大小、形状和功能并防止在心脏损伤后发生的心室壁变薄和疤痕形成。

本文使用的术语“心房纤维性颤动”和“心房扑动”均指心律失常，其中心房不能与心室协调地有效跳动，通常伴随着心输出量降低。

本文使用的涉及心脏组织的“诱导损伤”是指损伤的心肌，例如由心脏手术导致的损伤，所述心脏手术包括但不限于冠状动脉搭桥手术、心脏移植和机械支撑装置(如左心室辅助装置(LVAD))的应用。

当公开值的范围且使用了表述“n₁至n₂”或“n₁和n₂之间”，其中n₁和n₂是数字时，那么除非另有说明，否则该表述旨在包括数字本身和数字之间的范围。该范围可以是之间的整数或连续数值，并包括端值。例如，由于碳是整数单位，所以范围“2至6个碳”旨在包括2、3、4、5和6个碳。相比之下，例如，范围“1至3μM(微摩尔)”旨在包括1μM、3μM和之间任何有效数字的每个值(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。

本文使用的术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表明该数值在误差范围内可变。当没有列举特定的误差范围(例如在数据图或表中给定的平均值的标准偏差)时，术语“约”应被理解为涵盖所列举数值的范围以及包括向上或向下舍入到该数字的范围(考虑有效数字)。

本文单独或组合使用的术语“酰基”是指与烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基或任何其他部分连接的羰基，其中与羰基连接的原子是碳。“乙酰基”基团是指-C(O)CH₃基团。“烷基羰基”或“烷酰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷基。这样的基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。

本文单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或更多个双键并包含2至20个碳原子的直链或支链烃基团。在某些实施方案中，所述烯基可包含2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指在两个或更多个位置连接的碳碳双键体系，例如亚乙烯基[(-CH=CH-)，(-C：：C-)]。合适的烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基等。除非另有说明，否则“烯基”可包括“亚烯基”基团。

本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基团，其中术语“烷基”如下文定义。合适的烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

本文单独或组合使用的术语“烷基”是指包含1至20个碳原子的直链或支链烷基基团。在某些实施方案中，所述烷基可包含1至10个碳原子。在另一些实施方案中，所述烷基可包含1至6个碳原子。烷基可如本文定义的任选地被取代。烷基基团的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指衍生自在两个或更多个位置连接的直链或支链饱和烃的饱和脂族基团，例如亚甲基(-CH₂-)。除非另有说明，否则术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。

本文单独或组合使用的术语“烷基氨基”是指通过氨基与母体分子部分连接的烷基。合适的烷基氨基可以是单烷基化的或二烷基化的，其形成基团例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-乙基甲基氨基等。

本文单独或组合使用的术语“次烷基”是指这样的烯基，其中碳碳双键的一个碳原子属于烯基所连接的部分。

本文单独或组合使用的术语“烷基硫基”是指烷基硫醚(R-S-)基团，其中术语烷基如上文定义，并且其中所述硫可以是单氧化的或双氧化的。合适的烷基硫醚基团的实例包括甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、甲烷磺酰基、乙烷亚磺酰基等。

本文单独或组合使用的术语“炔基”是指具有一个或更多个三键并包含2至20个碳原子的直链或支链烃基团。在某些实施方案中，所述炔基包含2至6个碳原子。在另一些实施方案中，所述炔基包含2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指在两个位置连接的碳碳三键，例如亚乙炔基(-C：：：C-，-C≡C-)。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另有说明，否则术语“炔基”可包括“亚炔基”基团。

本文单独或组合使用的术语“酰胺基”和“氨基甲酰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的如下文定义的氨基，反之亦然。本文单独或组合使用的术语“C-酰胺基”是指-C(O)N(RR‘)基团，R和R’如本文定义或通过特别列举所指示的“R”基来定义。本文单独或组合使用的术语“N-酰胺基”是指RC(O)N(R’)-基团，R和R’如本文定义或通过特别列举所指示的“R”基来定义。本文单独或组合使用的术语“酰基氨基”包括通过氨基与母体分子部分连接的酰基。“酰基氨基”的一个实例是乙酰基氨基(CH₃C(O)NH-)。

本文单独或组合使用的术语“氨基”是指-NRR'，其中R和R’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其任何一个本身可任选地被取代。另外，R和R’可结合以形成杂环烷基，其任一个都可以任选地被取代。

本文单独或组合使用的术语“芳基”是指包含1、2或3个环的芳族碳环体系，其中这样的多环体系稠合在一起。术语“芳基”包括芳族基团，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。

本文单独或组合使用的术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基与母体分子部分连接的芳基。

本文单独或组合使用的术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分连接的芳基。

本文单独或组合使用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基与母体分子部分连接的芳基。

本文单独或组合使用的术语“芳基炔基”或“芳炔基”是指通过炔基与母体分子部分连接的芳基。

本文单独或组合使用的术语“芳基烷酰基”、“芳烷酰基”或“芳酰基”是指衍生自芳基取代之链烷羧酸的酰基基团，例如苯甲酰基、萘甲酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢肉桂酰基等。

本文单独或组合使用的术语芳氧基是指通过氧与母体分子部分连接的芳基。

本文单独或组合使用的术语“苯并(benzo和benz)”是指由苯衍生的二价基团C₆H₄=。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。

本文单独或组合使用的术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸的酯(-NHCOO-)，其可从N端或酸端与母体分子部分连接，并且其可如本文定义的任选地被取代。

本文单独或组合使用的术语“O-氨基甲酰基”是指-OC(O)NRR'基团，R和R’如本文定义。

本文单独或组合使用的术语“N-氨基甲酰基”是指ROC(O)NR’基团，R和R’如本文定义。

本文使用的术语“羰基”在单独使用时包括甲酰基[-C(O)H]，组合使用时是-C(O)-基团。

本文使用的术语“羧基(carboxyl或carboxy)”是指-C(O)OH或相应的“羧酸根”阴离子，例如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(O)O-基团，R如本文定义。“C-羧基”基团是指-C(O)OR基团，R如本文定义。

本文单独或组合使用的术语“氰基”是指-CN。

本文单独或组合使用的术语“环烷基”或“碳环”是指饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基，其中每个环部分包含3至12个碳原子环成员，并且其可任选地为如本文定义的任选地被取代的苯并稠环体系。在某些实施方案中，所述环烷基可包含5至7个碳原子。这样的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2，3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。本文使用的“双环”和“三环”旨在包括稠环体系(如十氢萘、八氢萘)以及多环(多中心)饱和或部分不饱和类型二者。后一类型的异构体通常示例为双环[1，1，1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3，2，1]辛烷。

本文单独或组合使用的术语“酯”是指在碳原子处连接的桥连两个部分的羧基。

本文单独或组合使用的术语“醚”是指在碳原子处连接的桥连两个部分的氧基。

本文单独或组合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

本文单独或组合使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基。

本文单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指具有上文定义之含义的烷基，其中一个或更多个氢被卤素替换。具体地包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基基团。例如，单卤代烷基基团在基团内可具有一个碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基基团可具有两个或更多个相同的卤素原子或不同的卤素基团的组合。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指在两个或更多个位置连接的卤代烷基。实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF₂-)、氯亚甲基(-CHCl-)等。

本文单独或组合使用的术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链或环状烃基或者其组合，其完全饱和或包含1至3个不饱和度，由规定数目的碳原子和选自O、N和S的1至3个杂原子组成，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基任何内部位置。至多两个杂原子可以连续，例如-CH₂-NH-OCH₃。

本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指3至15元不饱和杂单环或稠合单环、双环或三环体系，其中至少一个稠合环是芳环，其包含至少一个选自O、S和N的原子。在某些实施方案中，所述杂芳基可包含5至7个碳原子。该术语还包括以下稠合多环基团：其中杂环与芳环稠合，其中杂芳环与其他杂芳环稠合，其中杂芳环与杂环烷基环稠合，或者其中杂芳环与环烷基环稠合。杂芳基基团的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基(chromonyl)、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基(thienopyridinyl)、氟吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、二苯并呋喃基、吖啶基(acridinyl)、菲啶基(phenanthridinyl)、呫吨基(xanthenyl)等。

本文单独或组合使用的术语“杂环烷基”和可交换的“杂环”各自均指包含至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环、双环或三环杂环基团，其中每个所述杂原子可独立地选自氮、氧和硫。在某些实施方案中，所述杂环烷基可包含1至4个杂原子作为环成员。在另一些实施方案中，所述杂环烷基可包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中，所述杂环烷基在每个环中可包含3至8个环成员。在另一些实施方案中，所述杂环烷基在每个环中可包含3至7个环成员。在另一些实施方案中，所述杂环烷基在每个环中可包含5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、叔氮环成员的氮氧化物以及碳环稠合的和苯并稠合的环体系；另外，两个术语还都包括杂环与本文定义的芳基或另外的杂环基团稠合的体系。杂环基团的实例包括：氮杂环丙基(aziridinyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基(dihydrocinnolinyl)、二氢苯并二氧杂环己烯基(dihydrobenzodioxinyl)、二氢[1，3]唑并[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1，3-二氧六环基(dioxanyl)、1，4-二氧六环基、1，3-二氧戊环基(dioxolanyl)、异吲哚啉基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。所述杂环基团可任选地被取代，除非特别禁止。

本文单独或组合使用的术语“肼基”是指通过单键连接的两个氨基，即-N-N-。

本文单独或组合使用的术语“羟基”是指-OH。

本文单独或组合使用的术语“羟基烷基”是指通过烷基与母体分子部分连接的羟基。

本文单独或组合使用的术语“亚氨基”是指=N-。

本文单独或组合使用的术语“亚氨基羟基”是指=N(OH)和=N-O-。

短语“在主链中”是指起始于基团与任一本文公开式之化合物的连接点的碳原子最长连续链或相邻链。

术语“异氰酰基”是指-NCO基团。

术语“异氰硫基”是指-NCS基团。

短语“原子的线性链”是指独立地选自碳、氮、氧和硫的原子的最长直链。

本文单独或组合使用的术语“低级”在未另外明确限定时意思是含有1个至6个碳原子(包括6个)。

本文单独或组合使用的术语“低级芳基”意思是苯基或萘基，如提供的，其各自都可任选地被取代。

本文单独或组合使用的术语“低级杂芳基”意思是：1)包含5或6个环成员的单环杂芳基，其中1至4个所述成员可以是选自O、S和N的杂原子，或者2)双环杂芳基，其中每个稠合环都包含5或6个环成员，其包含1至4个选自O、S和N的杂原子。

本文单独或组合使用的术语“低级环烷基”意思是具有3至6个环成员的单环环烷基。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

本文单独或组合使用的术语“低级杂环烷基”意思是具有3至6个环成员的单环杂环烷基，其中1至4个环成员可以是选自O、S和N的杂原子。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。

本文单独或组合使用的术语“低级氨基”是指-NRR'，其中R和R’独立地选自氢、低级烷基和低级杂烷基，其中每一种都可以任选地被取代。另外，低级氨基的R和R’可以结合以形成5或6元杂环烷基，其每一种都可以任选地被取代。

本文单独或组合使用的术语“巯基(mercaptyl)”是指RS-基团，其中R如本文定义。

本文单独或组合使用的术语“硝基”是指-NO₂。

本文单独或组合使用的术语“氧”或“氧杂”是指-O-。

本文单独或组合使用的术语“氧代”是指=O。

术语“全卤烷氧基”是指所有氢原子被卤素原子替代的烷氧基基团。

本文单独或组合使用的术语“全卤烷基”是指所有氢原子被卤素原子替代的烷基基团。

本文单独或组合使用的术语“磺酸盐”、“磺酸”和“磺酸基”是指-SO₃H基团，以及在盐形成中使用它的阴离子作为磺酸。

本文单独或组合使用的术语“硫基(sulfanyl)”是指-S-

本文单独或组合使用的术语“亚磺酰基(sulfinyl)”是指-S(O)-。

本文单独或组合使用的术语“磺酰基(sulfonyl)”是指-S(O)₂-。

术语“N-磺酰酰胺基”是指具有本文定义之R和R’的RS(=O)₂NR'-基团。

术语“S-磺酰酰胺基”是指具有本文定义之R和R’的-S(=O)₂NRR'基团。

本文单独或组合使用的术语“硫杂(thia)”和“硫代(thio)”是指-S-基团或其中氧被硫替换的醚。硫代基团的氧化衍生物(即亚磺酰基和磺酰基)被包括在硫杂和硫代的定义之中。

本文单独或组合使用的术语“硫醇”是指-SH基团。

本文使用的术语“硫代羰基”，当单独使用时包括硫代甲酰基-C(S)H，当组合使用时是-C(S)-基团。

术语“N-硫代氨基甲酰基”是指具有本文定义之R和R’的ROC(S)NR’-基团。

术语“O-硫代氨基甲酰基”是指具有本文定义之R和R’的-OC(S)NRR’基团。

术语“硫氰酰基”是指-CNS基团。

术语“三卤代甲烷磺酰酰胺基”是指X₃CS(O)₂NR-基团，其中x是卤素，R如本文定义。

术语“三卤代甲烷磺酰基”是指X₃CS(O)₂-基团，其中x是卤素。

术语“三卤代甲氧基”是指X₃CO-基团，其中x是卤素。

本文单独或组合使用的术语“三取代硅基”是指根据取代氨基的定义，在硅基的三个空原子价上用本文列出的基团取代的硅基。实例包括三甲基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、三苯基硅基等。

本文的任何定义都可以与任何其他定义组合使用以描述复合结构基团。根据惯例，任何这样的定义中结尾的元素是与母体部分连接的元素。例如，复合基团烷基酰胺可表示通过酰胺与母体分子连接的烷基基团，术语烷氧基烷基可表示通过烷基与母体分子连接的烷氧基基团。

当基团被定义为“空”时，意思是所述基团不存在。

术语“任选地被取代”是指先前的基团可以是被取代的或未被取代的。当被取代时，“任选地被取代”的基团的取代基可包括但不限于一个或更多个取代基，所述取代基独立地选自以下单独或组合的基团或特别指定的基团组：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤烷基、低级全卤烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧基酯、低级酰胺、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷基硫基、低级卤代烷基硫基、低级全卤烷基硫基、芳基硫基、磺酸盐、磺酸、三取代硅基、N₃、SH、SCH₃、C(O)CH₃、CO₂CH₃、CO₂H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。两个取代基可连接在一起以形成稠合的五元、六元或七元的由零个至三个杂原子组成的碳环或杂环，例如，形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。任选地被取代的基团可以是未被取代的(例如，-CH₂CH₃)、完全取代的(例如，-CF₂CF₃)、单取代的(例如，-CH₂CH₂F)或以完全取代和单取代之间的任何水平取代(例如，-CH₂CF₃)。当叙述了取代基而没有对取代进行限定时，涵盖取代和未取代形式二者。在取代基被限制为“取代”时，取代的形式是特别意指的。另外，对特定部分的任选取代基的不同组可以按需要来定义；在这些情况下，任选的取代将通常紧接着短语“被......任选地取代”来定义。

除非另有限定，否则自身出现而无数字标号的术语R或术语R’是指选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的部分，其中每一种都可任选地被取代。这样的R和R’基团应理解为本文定义的任选地被取代。无论R基团是否具有数字标号，每个R基团(包括R、R’和Rⁿ，其中n=(1，2，3，...n))、每个取代基和每个术语应理解为在选择基团方面是彼此独立的。如果在式或通用结构中出现不止一次的任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、R等)，则其每次出现时的定义独立于每次其他时候出现时的定义。本领域技术人员将进一步认识到，某些基团可以在所书写的任意一端与母体分子连接或可在元素的链中占据位置。因此，仅举例来说，不对称基团(如-C(O)N(R)-)可以在碳处或氮处与母体部分连接。

本文公开的化合物中存在不对称中心。这些中心所指定的符号“R，或“S”取决于手性碳原子周围取代基的构型。应理解的是，本发明包括所有立体异构形式，包括：非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式，以及d-异构体、1-异构体及其混合物。化合物的各个立体异构体可用含有手性中心的商业原料合成来制备；或者通过以下来制备：制备对映异构产品混合物，然后分离，例如将其转化为非对映异构混合物随后进行分离或重结晶，色谱技术；在手性色谱柱上直接分离对映体；或者本领域已知的任何其他适当方法。具有特定立体化学的起始化合物是商业可获得的或可通过本领域已知技术制备和拆分的。此外，本文公开的化合物可能存在几何异构体。本发明包括所有顺式(cis)、反式(trans)、同式(syn)、逆式(anti)、异侧(E)和同侧(z)异构体及其合适的混合物。另外，化合物可作为互变异构体存在；本发明提供所有的互变异构体。此外，本文公开的化合物可以以非溶剂化形式以及与可药用溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。一般来说，溶剂化形式被视为与非溶剂化形式相等。

术语“键”指两个原子或两个部分(当键所连接的原子被视为是更大的子结构的部分时)之间的共价连接。除非另外指明，否则键可以是单键、双键或三键。分子图形中两个原子之间的虚线表示该位置可存在或不存在另外的键。

本文使用的术语“疾病”旨在通常与术语“紊乱”、“综合征”和“病症”(如在医学病症中)同义并可互换使用，其所有都反映人或动物身体或其各部位之一的异常状况，所述异常状况损害正常功能并通常通过有区别的迹象和症状来显现，并引起人或动物的生命持续时间或质量的下降。

术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开内容中描述的病症或疾病。此类施用涵盖以基本同时的方式共施用这些治疗剂，例如在具有固定比例之活性成分的单一胶囊中，或者在各活性成分的多个单独胶囊中。此外，此类施用还涵盖以依次方式使用各类型的治疗剂。在任一种情形下，治疗方案将提供在治疗本文所述的病症或疾病中药物组合的有益作用。

本文使用的术语“线粒体活性调节剂”是指对于增加线粒体活性表现出不超过约100μM，更通常不超过约50μM的有效浓度的化合物，如在下文一般性描述的测定中测量的。

短语“治疗有效”旨在限定在治疗疾病或紊乱或者在临床终点的影响上使用的活性成分的量。

术语“治疗上可接受的”是指适合用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激和过敏反应的那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)，其与合理的效益／风险比相称，并且对于它们的目标用途是有效的。

如本文使用的，提到的对患者的“治疗”旨在包括预防。治疗实际上还可以是预先的，即可以包括预防疾病。预防疾病可涉及完全免患疾病，例如在预防病原体感染中，或者可涉及预防疾病恶化。例如，预防疾病可能并不意味着完全没有与疾病相关的任何水平的任何影响，而是可能意味着预防疾病的症状达到临床显著或可检测的水平。预防疾病还可意味着预防疾病发展到所述疾病的晚期状态。

术语“患者”通常与术语“对象”同义，并且包括所有的哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、家畜(例如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(companion animal)(例如，狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。

术语“前药”指被制备得在体内更有效的化合物。本文公开的某些化合物可作为前药存在，如在Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry，and Enzymology(Testa，Bernard and Mayer，Joachim M.Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland2003)中描述的。本文描述的化合物的前药是化合物的结构修饰形式，其在生理条件下容易经过化学变化以提供所述化合物。另外，前药可以在离体环境下通过化学或生物化学方法转变成所述化合物。例如，当放置在具有合适的酶或化学试剂的皮肤贴片储库中时，前药可缓慢转变成化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比化合物或母体药物更容易施用。例如，它们可以通过经口施用而生物有效，而母体药物则不可以。前药在药物组合物中还可以具有超过母体药物的提高的溶解度。多种前药衍生物是本领域中已知的，例如依赖于前药的水解断裂或氧化活化的那些。前药的非限制性实例可以是作为酯(“前药”)施用但之后代谢水解成活性实体羧酸的化合物。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。

本文公开的化合物可作为治疗上可接受的盐存在。本发明包括盐(包括酸加成盐)形式的上文所列化合物。合适的盐包括与有机酸和无机酸二者形成的那些。这些酸加成盐通常可药用。但是，非可药用盐可用于制备和纯化所讨论的化合物。也可形成碱加成盐，并且可药用。对于盐的制备和选择的更完整的讨论，参考Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Stahl，P.Heinrich.Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002)。

本文使用的术语“治疗上可接受的盐”表示本文公开的化合物的盐或两性离子形式，其为水溶性的或油溶性的或可分散的，并且是本文定义的治疗上可接受的。所述盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备或者通过游离碱形式的适当化合物与合适的酸反应而单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯醋酸盐、三氟醋酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。另外，本文公开的化合物中的碱性基团可以被以下基团季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物，甲基、乙基、丙基和丁基溴化物以及甲基、乙基、丙基和丁基碘化物；硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基(steryl)氯化物，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基溴化物以及癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基碘化物；以及苄基溴化物和苯乙基溴化物。可用于形成治疗上可接受之加成盐的酸的实例包括：无机酸和有机酸，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，所述有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。还可以通过使化合物与碱金属或碱土金属离子配位来形成盐。因此，本发明涵盖本文公开的化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等。

通过羧基与合适的碱(例如，金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺进行反应，可以在化合物的最终分离和纯化期间制备碱加成盐。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季胺阳离子，例如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、双环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)和N，N’-二苄基乙二胺。其他可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

可以通过游离碱形式的适当化合物与适当的酸反应来制备化合物的盐。

虽然将本发明化合物作为原料化学品施用是可能的，但是也可以使其作为药物制剂存在。因此，本文提供了药物制剂，其包含一种或更多种本文公开的某些化合物或者其一种或更多种可药用盐、酯、前药、酰胺或溶剂合物以及其一种或更多种可药用载体，并且任选地包含一种或更多种其他治疗成分。从与制剂的其他成分相容的意义上说，载体必须是“可接受”的，并且对其接受者无害。适当的制剂取决于所选施用途径。如合适的和本领域中理解的，可使用任何周知的技术、载体和赋形剂；例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences中。可以以任何本领域中已知的方式制造本文公开的药物组合物，例如通过常规混合、溶解、制粒、制作糖衣(dragee-making)、磨细(levigating)、乳化、封装、捕获(entrapping)或压缩过程。

制剂包括适于经口、肠胃外(包括皮下、真皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、透黏膜、透皮、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)施用的那些，但是最合适的途径取决于例如接受者的病症和疾病。制剂可以方便地以单位剂型存在并通过药学领域中任何周知的方法制备。通常，这些方法包括使本发明的化合物或其可药用盐、酯、酰胺、前药或溶剂合物(“活性成分”)与构成一种或更多种助剂(accessoryingredient)的载体缔合的步骤。一般来说，通过使活性成分与液体载体或细分的固体载体或其二者均匀并且紧密地缔合，然后按需要将产品成形为期望制剂来制备制剂。

本文公开的适于经口施用的化合物的制剂可以如下地存在：离散单元，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，其各自包含预定量的活性成分；散剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可以作为大药丸(bolus)、药糖剂或糊剂存在。

可以经口使用的药物制剂包括片剂、由明胶制备的推入-契合胶囊(push-fit capsule)、以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制备的软的密封胶囊。可以通过压缩或模塑并且任选地用一种或更多种助剂来制备片剂。可以通过在合适的机器中压缩任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(例如，粉末或颗粒)的活性成分来制备压缩片剂。可以通过在合适的机器中模塑被惰性液体稀释剂湿润之粉末化合物的混合物来制备模塑片剂。片剂可任选地包衣或刻画并且可被配制以提供其中活性成分的缓慢释放或受控释放。用于经口施用的所有制剂应为适于这种施用的剂量。推入-契合胶囊可包含与以下混合的活性成分：填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或混悬在合适的液体中，所述液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以添加稳定剂。对药糖核心提供合适的包衣。出于此目的，可以使用浓的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和／或二氧化钛、漆溶液(lacquersolution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣包衣添加染料或颜料以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。

可以将化合物配制成用于通过注射(例如通过快速注射(bolusinjection)或持续输注)来进行肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如存在于添加防腐剂的安瓿或多剂量容器中。组合物可采取在油性或水性载剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，并且可包含配制剂(formulatory agent)如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。制剂可以存在于单位剂量容器或多剂量容器中，例如，密封的安瓿和小瓶，并且可以以粉末形式或冰冻干燥(冻干)状态储存，仅需要在临使用前添加无菌液体载体(如盐水或无菌无热原水)。可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备即时注射溶液剂和混悬剂。

用于肠胃外施用的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液剂，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或载剂包含脂肪油(如芝麻油)或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射混悬剂可包含增加混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，混悬剂还可包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度以使得能够制备高浓度溶液的试剂。

除了之前描述的制剂外，还可以将所述化合物配制成储库制剂(depotpreparation)。这样的长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌肉注射施用。因此，例如，可以将化合物与合适的聚合材料或疏水材料(例如，作为可接受油中的乳剂)或离子交换树脂或微溶衍生物(例如，作为微溶盐)一起配制。

对于口腔或舌下施用，组合物可采取以常规方式配制的片剂、锭剂(lozenge)、软锭剂(pastille)或凝胶的形式。这样的组合物可包含在调味基质(flavored basis)中的活性成分，所述调味基质例如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶。

还可以将化合物配制成直肠用组合物，例如栓剂或保留灌肠(retention enema)，例如，其包含常规栓剂基质，所述栓剂基质如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。

本文公开的某些化合物可以局部施用，即，非系统施用。这包括从外部向表皮或口腔施用本文公开的化合物以及向耳、眼和鼻中滴注这样的化合物，从而使得化合物不大量进入血流。相比之下，系统施用是指经口、静脉内、腹膜内和肌内施用。

适于局部施用的制剂包括适于通过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制剂，例如凝胶剂、搽剂(liniment)、洗剂、乳膏剂(cream)、软膏剂或糊剂，以及适于向眼、耳或鼻施用的滴剂。用于局部施用的活性成分可包含例如制剂的0.001％至10％w／w(按重量计)。在某些实施方案中，活性成分可包含多达10％w／w。在另一些实施方案中，其可包含低于5％w／w。在某些实施方案中，活性成分可包含2％w／w至5％w／w。在另一些实施方案中，其可包含制剂的0.1％至1％w／w。

用于在口中(例如，口腔或舌下)局部施用的制剂包括包含在调味基质(如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中之活性成分的锭剂，以及包含在基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中之活性成分的软锭剂。

对于通过吸入的施用，可常规地由吹入器、雾化器加压包装(nebulizerpressurized pack)或递送气雾喷雾剂(aerosol spray)的其他实用装置方便地递送。加压包装可包括合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，可通过提供阀来确定剂量单元，从而递送计量的量。或者，对于通过吸入或吹入的施用，根据本发明的化合物可以采用干粉组合物的形式，例如，化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以在单位剂量形式中存在，例如在胶囊、药筒(cartridge)、明胶或罩板包装(blister pack)中，其中可以借助吸入器或吹入器施用粉末。

优选的单位剂量制剂是包含有效剂量(如下文所述)或其合适的分数的活性成分的单位剂量制剂。

应理解的是，除了上文明确提到的成分外，考虑到所讨论的制剂的类型，上述制剂可包含本领域中其他常规制剂，例如，适合于经口施用的那些可包含调味剂。

也可以将本发明的组合物配制成营养组合物。本文使用的术语“营养组合物”是指包含外源添加的儿荼素和／或表儿荼素的食物制品、食品、膳食补充剂、营养补充剂或者用于食物制品或食品的补充剂组合物。可以在以下文献中找到对于配制和施用这样的组合物的详细技术：Remington，The Science and Practice of Pharmacy21st Edition(Mack Publishing Co.，Easton，PA)和Nielloud and Marti-Mestres，Pharmaceutical Emulsionsand Suspensions：2nd Edition(Marcel Dekker，Inc，New York)。

本文使用的术语食物制品是指适于人或动物消耗的任何食物或饲料。食物制品可以是经制备和包装的食物(例如蛋黄酱、沙拉酱、面包、谷物棒(grain bar)、饮料等)或动物饲料(例如挤出和成粒的动物饲料、粗混合饲料或宠物食物组合物)。本文使用的术语食品是指适于人或动物消耗的任何物质。食物制品或食品是例如，饮料，如非酒精饮品和酒精饮品以及待添加入饮用水和液体食物中的液体制剂，非酒精饮品是例如软饮品、运动饮品、果汁(例如橙汁、苹果汁和葡萄柚汁)；梓檬水、荼、接近水的饮品和乳以及其他乳制品饮品(例如酸乳饮品)和减肥饮品(dietdrink)。在另一实施方案中，食物制品或食品是指包含本发明组合物的固体或半固体食物。这些形式可以包括，但不限于，烘焙食品(baked goods)(如蛋糕和曲奇(cookie))、布丁、乳制品、蜜饯(confection)、零食(snackfood)或冷冻蜜饯或花式新品(novelty)(例如冰激凌、奶昔)，制备的冷冻餐、糖果、零食制品(例如薯片)，液体食物如汤、涂抹调味品(spread)、酱(sauce)、沙拉酱、制备的肉制品、乳酪、酸乳和任何其他含脂肪或油的食物，以及食物成分(例如小麦粉)。

动物饲料(包括宠物食物组合物)有利地包括旨在补充必需膳食需要的食物，以及款待物(treat)(例如狗饼干)或其他食物补充剂。包含本发明组合物的动物饲料可以是干燥组合物(例如粗粒(kibble))、半潮湿组合物、湿润组合物，或其任何混合物的形式。替代地或另外地，动物饲料是补充剂，例如肉汤(gravy)、饮用水、酸乳、粉末、混悬液、咀嚼物(chew)、款待物(例如饼干)或任何其他递送形式。

术语膳食补充剂是指用于补充人或动物膳食的小量化合物，其被包装在单个或多个剂量单位中。膳食补充剂通常不提供大量的卡路里(calory)，但是可含有其他微量营养物(例如维生素或矿物)。术语食物制品或食品还包括用于人消耗的预先包装的功能性食物和经制备的食物制品。

术语营养补充剂是指包含与卡路里来源组合之膳食补充剂的组合物。在一些实施方案中，营养补充剂是餐食替代物或补充剂(例如营养或能量棒或者营养饮料或浓缩物)。

本发明的膳食补充剂可以以任何合适的形式递送。在一些优选的实施方案中，膳食补充剂被配制为用于经口递送。本发明的膳食补充剂的成分包含在用于经口消耗的可接受的赋形剂和／或载体中。载体和由此的膳食补充剂自身的实际形式并不重要。载体可以是液体、凝胶、胶丸(gelcap)、胶囊、粉末、固体片剂(包衣或非包衣的)、荼等。膳食补充剂优选地为片剂或胶囊的形式，最优选为硬(壳)胶囊的形式。合适的赋形剂和/或载体包括麦芽糖糊精、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、微晶纤维素、葡萄糖、米粉(rice flour)、硬脂酸镁、硬脂酸、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮(crospovidone)、蔗糖、植物胶(vegetable gum)、乳糖、甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素、玉米淀粉等(包括其混合物)。优选的载体包括碳酸钙、硬脂酸镁、麦芽糖糊精及其混合物。使用常规技术将多种成分和赋形剂和／或载体混合并形成期望的形式。本发明的片剂或胶囊剂可以用肠包衣包被，所述肠包衣在约6.0至7.0的pH下溶解。在小肠中溶解而不在胃中溶解的合适的肠包衣是醋酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)。

在另一些实施方案中，膳食补充剂作为适合被消费者添加入食物或饮料中的粉末或液体提供。例如，在一些实施方案中，膳食补充剂可以以粉末的形式施用于个体，所述粉末例如通过混合入饮料使用，或通过搅拌入半固体食物(例如布丁、浇头(topping)、酱、浓汤(puree)、烹饪的谷物或沙拉酱)中使用，或者以其他方式通过添加入食物或膳食补充剂使用(例如封装在食物或饮料容器的盖中，用于在消耗前立即释放)。膳食补充剂可含一种或更多种惰性成分，尤其是如果期望限制由膳食补充剂添加入饮食中的卡路里数时。例如，本发明的膳食补充剂也可含有任选的成分，包括例如草药(herb)、维生素、矿物、强化剂(enhancer)、着色剂、甜味剂、调味剂、惰性成分等。

在一些实施方案中，膳食补充剂还包含维生素和矿物，包括但不限于：磷酸三钙或醋酸三钙(calcium phosphate or acetate，tribasic)；磷酸氢二钾(potassium phosphate，dibasic)；硫酸镁或氧化镁；盐(氯化钠)；氯化钾或醋酸钾；抗坏血酸；正磷酸铁；烟酰胺；硫酸锌或氧化锌；泛酸钙；葡糖酸铜；核黄素；β-胡萝卜素；盐酸吡哆醇；硫胺单硝酸酯；叶酸；生物素；氯化铬或吡啶甲酸铬(chromium picolonate)；碘化钾；硒酸钠；钼酸钠；叶绿醌；维生素D3；氰钴维生素；亚硒酸钠；硫酸铜；维生素A；维生素C；肌醇；碘化钾。例如，可以通过参考U.S.RDA指南来获得维生素和矿物的合适剂量。

在另一些实施方案中，本发明提供了包含本发明组合物的营养补充剂(例如能量棒或餐食替代棒或饮料)。营养补充剂可以作为餐食或零食替代物使用，并通常提供营养卡路里。优选地，营养补充剂以平衡的量提供碳水化合物、蛋白质和脂肪。营养补充剂还可包含碳水化合物，单糖、中链长度糖或多糖或者其组合。单糖可以针对期望的感官性质选择。未烹饪的玉米淀粉是复合碳水化合物的一个实例。如果期望它维持其高分子量结构，则复合碳水化合物仅应该包含在未经烹饪或加热加工的食物配制物或其部分中，因为加热会将复合碳水化合物分解为简单碳水化合物，其中简单碳水化合物是单糖或二糖。在一个实施方案中，营养补充剂包含三种链长度水平的碳水化合物(简单、中等和复合；例如蔗糖、麦芽糖糊精和未烹饪的玉米淀粉)来源的组合。

待掺入本发明营养补充剂中的蛋白质来源可以是用于营养配制物的任何合适的蛋白质，其可包括乳清蛋白、乳清蛋白浓缩物、乳清粉末、卵、大豆粉、大豆乳、大豆蛋白、大豆蛋白分离物、酪蛋白酸盐(例如酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙钠、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸钾)、动物蛋白和植物蛋白及其水解产物或混合物。选择蛋白质来源时，首先应当考虑蛋白质的生物学价值，最高的生物学价值存在于酪蛋白酸盐、乳清蛋白、乳白蛋白、卵清蛋白和全卵蛋白中。在一个优选的实施方案中，蛋白质是乳清蛋白浓缩物和酪蛋白酸钙的组合。这些蛋白质具有高生物学价值；即它们具有高比例的必需氨基酸。参见Modern Nutrition in Health and Disease，8th ed.，Lea&Febiger，1986，特别是第1卷，第30-32页。营养补充剂可还含有其他成分，例如其他维生素、矿物、抗氧化剂、纤维和其他膳食补充剂(例如蛋白质、氨基酸、胆碱、卵磷脂)的一种或组合。选择一种或若干种这些成分的关键是配制、设计、消费者偏好和最终用户。添加入本发明膳食补充剂中的这些成分的量是技术人员容易知道的。对这些量的指南可以由针对儿童和成人的U.S.RDA剂量提供。可被添加的其他维生素和矿物包括但不限于磷酸三钙或醋酸三钙；磷酸氢二钾；硫酸镁或氧化镁；盐(氯化钠)；氯化钾或醋酸钾；抗坏血酸；正磷酸铁；烟酰胺；硫酸锌或氧化锌；泛酸钙；葡糖酸铜；核黄素；β-胡萝卜素；盐酸吡哆醇；硫胺单硝酸酯；叶酸；生物素；氯化铬或吡啶甲酸铬；碘化钾；硒酸钾；钼酸钠；叶绿醌；维生素D3；氰钴维生素；亚硒酸钠；硫酸铜；维生素A；维生素C；肌醇；碘化钾。

营养补充剂可以以多种形式和通过多种生产方法提供。在一个优选的实施方案中，为了制造食物棒，烹饪液体成分；将干燥成分与液体成分添加入混合器中并混合，直到获得面团相(dough phase)；将面团放进挤出机中并挤出；将经挤出的面团切成合适的长度；使产物冷却。除了本文明确列出的成分外，棒还可含有其他营养物和填充剂以提高口味。

本领域技术人员理解的是，可将其他成分(例如填充剂、乳化剂、防腐剂等)添加入本文所述的这些中，用于加工或制造营养补充剂。

另外，调味剂、着色剂、香料(spice)、坚果等可以被掺入营养组合物中。调味剂可以是调味提取物、挥发油、巧克力调味剂、花生酱调味剂、曲奇碎屑、锅巴(crisp rice)、香草或任何可商业获得的调味剂的形式。可用的调味剂的实例包括但不限于纯的茴芹(anise)提取物、人造(imitation)香蕉提取物、人造樱桃提取物、巧克力提取物、纯的柠檬提取物、纯的橙提取物、纯的薄荷提取物、人造菠萝提取物、人造朗姆(rum)提取物、人造草莓提取物或纯的香草提取物；或者挥发油，如香脂油(balmoil)、月桂油(bay oil)、香柠檬油(bergamot oil)、柏木油(cedarwood oil)、胡桃油、樱桃油、桂皮油、丁香油或薄荷油；花生酱、巧克力调味剂、香草曲奇碎屑、奶油糖(butterscotch)或太妃糖(toffee)。在一个实施方案中，膳食补充剂含有可可或巧克力。

可以添加乳化剂以用于营养组合物的稳定性。合适的乳化剂的实例包括但不限于卵磷脂(例如来自卵或大豆)、和／或甘油单酯和甘油二酯。其他乳化剂对技术人员是显而易见的，对合适的乳化剂的选择将部分取决于配方和最终产物。也可以向营养补充剂中添加防腐剂以延长产物保质期。优选地，使用防腐剂，如山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠、或EDTA钙二钠(calcium disodium EDTA)。

除了上述碳水化合物外，营养组合物可含有天然或人工的(优选低卡路里)甜味剂，例如糖类、环磺酸盐(cyclamate)、天冬胺(aspartamine)、天冬甜素(aspartame)、安赛蜜K(acesulfame K)和/或山梨醇。如果营养补充剂旨在被超重或肥胖的个体或患有II型糖尿病的个体(其易于患高血糖症)消耗，则这样的人工甜味剂是期望的。

另外，可以向本发明的营养组合物中添加多种维生素和矿物补充剂，以获得一些饮食中缺乏的足够量的必需营养物。多种维生素和矿物补充剂也可用于疾病预防和防止生活方式引起的营养丧失和缺乏。

通过营养物施用的儿荼素和／或表儿荼素和额外组分的剂量和比例将根据已知的因素改变，所述因素例如特定组合物的生理特征及其施用模式和途径；接受者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；共存的治疗种类；治疗的频率；以及期望的作用，所述剂量和比例可以由本领域的专家使用常规试验确定，或者使用关于营养组合物配方的通常考虑确定。

化合物可以以每天0.1至500mg／kg的剂量经口或通过注射施用。对于成年人，剂量范围通常为5mg至2g／天。以离散单元提供的片剂或其他表现形式可方便地包含一定量的一种或更多种化合物，其在这样的剂量下有效或者作为多个这样的剂量，例如，单元包含5mg至500mg、通常约10mg至200mg。

在某些实施方案中，施用本文公开的化合物以达到至少0.1μM、至少0.25μM、至少0.5μM和至少1μM的血浆或细胞浓度。

在多个实施方案中，使期望浓度保持至少30分钟、1小时、3小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时或更久。在多个其他实施方案中，在至少24小时、48小时、72小时、1周、一个月或更久的时间中的每个12小时期间至少达到一次期望浓度；或者在至少48小时、72小时、1周、一个月或更久的时间中的每个24小时期间至少达到一次期望浓度。为了使期望的浓度保持期望时间，可以使用多剂量的一种或更多种化合物。给药间隔可以根据从身体中清除每一种目标化合物的半衰期确定。

可以与载体材料组合以产生单剂量形式的活性成分的量根据被治疗主体和特定施用方式而不同。

可以以多种方式施用化合物，例如，经口、局部或通过注射。向患者施用的化合物的精确量由监护医师负责。任何特定患者的特定剂量水平取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、综合健康、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、被治疗的确切疾病和被治疗之体征或病症的严重程度。另外，施用途径可根据病症及其严重程度而不同。

在某些例子中，施用与另一种治疗剂组合的至少一种本文描述的化合物(或者其可药用盐、酯或前药)是合适的。仅举例来说，如果患者在接受本文的化合物之一后经历的副作用之一是高血压，那么施用与最初的治疗剂组合的抗高血压剂是合适的。或者，仅举例来说，通过施用辅药可增强本文描述的化合物之一的疗效(即，辅药本身可能仅具有极小的治疗益处，但是在与另一种治疗剂组合时，增强了对患者的总的治疗益处)。或者，仅举例来说，通过施用本文描述的化合物之一和同样具有治疗益处的另一种治疗剂(其还包括治疗方案)，可以提高患者经历的益处。仅举例来说，在涉及施用本文描述的化合物之一的糖尿病治疗中，也可通过向患者提供另一种用于糖尿病的治疗剂来提高治疗益处。在任何情况下，无论被治疗的疾病、紊乱或病症，两种治疗剂可简单地增加患者经历的综合益处，或者患者可经历协同益处。

具体地，可能的组合治疗的非限制性实例包括与以下物质一同使用本发明的某些化合物：尼可地尔、尼可地尔衍生物、四环素类抗生素、糖蛋白IIb／IIIa抑制剂、ADP受体／P2Y12抑制剂、前列腺素类似物、COX抑制剂、抗血小板药、抗凝剂、肝素、直接Xa因子抑制剂、直接凝血酶(II)抑制剂、血管扩张药、埃替非巴肽、替罗非班、阿昔单抗、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、贝前列素、伊洛前列素、曲前列环素、阿司匹林、阿洛普令、地他唑、氯克罗孟、双嘧达莫、吲哚布芬、吡考他胺、三氟柳、香豆素、1，3-茚二酮抗凝剂、肝素、比伐卢定、尼可地尔、非诺多泮、肼屈嗪、奈西利肽、尼卡地平、硝酸甘油和硝普盐、硝酸供体血管扩张药、ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂；抗精神病药，奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平；核苷类逆转录酶抑制剂，齐多夫定、布比卡因、利多卡因、噻唑烷二酮、多柔比星、索拉非尼、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、塞来昔布、双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、美洛昔康、萘普生、吡罗昔康、舒林酸、阿替洛尔、吡格列酮、罗格列酮、异烟肼、丙戊酸、他莫昔芬、氟他胺、拉米夫定、扎西他滨、苯乙双胍、二甲双胍、萘法唑酮、阿巴卡韦、地达诺新、奈韦拉平、泰诺福韦、司他夫定、酮康唑、双丙戊酸钠、顺铂、庆大霉素、环孢菌素、异环磷酰胺；他汀类药物，泰诺福韦、二甲双胍；皮质类固醇，皮质醇、泼尼松、地塞米松、曲安西龙、泼尼松龙；肌力药，肾上腺素、异丙肾上腺素；贝特类药物，氯苯丁酯、吉非罗齐、环丙贝特和苯扎贝特。

在另一些实施方案中，将本发明的化合物与一种或更多种四环素类抗生素(如多西环素)一起施用。在另一些实施方案中，这样的施用是静脉内的。在另一些实施方案中，在单一的药物组合物中施用这样的组合。

本发明的表儿荼素衍生物可以如本文公开地配制，或者另外地与心脏患者中常用的其他药剂组合以产生或增强其存在，所述其他药剂包括但不限于：ACE抑制剂、β阻断剂、利尿剂、血栓溶解剂、NMDA受体拮抗剂、自旋捕捉(spin-trap)剂和阿司匹林。另外，可以将本发明的表儿荼素衍生物与其他天然存在的药剂一起配制，所述天然存在的药剂包括但不限于：白藜芦醇(resveratrol)和维生素E。还可以将本发明的表儿荼素衍生物与其他向健康个体施用的药剂一起配制，所述其他向健康个体施用的药剂包括但不限于：蛋白质、维生素、矿物、抗氧化剂等。

在任何情况下，可以以任何顺序或甚至同时施用多种治疗剂(其至少一种是本文公开的化合物)。如果同时，则多种治疗剂可以以单一的统一形式或多种形式(仅举例来说，作为单一的丸剂或两个分开的丸剂)提供。一种治疗剂可以以多剂量给予，或者两种都可以作为多剂量给予。如果不同时，则多剂量之间的时间可以是数分钟至4周之间的任何持续时间。

因此，在另一个方面，某些实施方案提供了用于治疗需要该治疗的人或动物对象中线粒体介导之疾病的方法，其包括：向所述对象施用有效降低或预防对象中所述疾病之量的本文公开的化合物以及本领域中已知用于治疗所述疾病的至少另一种药剂。在相关方面，某些实施方案提供了治疗性组合物，其包含至少一种本文公开的化合物以及一种或更多种用于治疗线粒体介导之疾病的另外的药剂。

待通过本文公开的化合物、组合物和方法治疗的特定疾病包括：与由缺血引起的凋亡和细胞坏死有关的疾病和病症；急性冠状动脉综合征，包括但不限于心肌梗死和心绞痛；其他器官和组织中的急性缺血事件，包括但不限于肾损伤、肾缺血以及主动脉及其支脉的疾病；由医疗介入引起的损伤，所述医疗介入包括但不限于冠状动脉旁路移植(CABG)手术和动脉瘤修复；以及代谢疾病，包括但不限于糖尿病。

待通过本文公开的化合物、组合物和方法治疗的另一些疾病包括与线粒体功能降低有关的病症。这样的病症可包括：线粒体代谢的先天性缺陷、皮肤老化(例如，由于光暴露)、营养或维生素缺乏、线粒体肌病、糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征、弗里德赖希共济失调、肺高血压、慢性肾病(特别是与肾小球上皮损伤或肾小管间质纤维化相关的慢性肾病，包括糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化和慢性肾功能不全)、急性肾损伤(无论是否由血管功能不全、药物作用、毒素、医疗或手术过程等导致)、高血压、多发性硬化、亚急性硬化性脑病、痴呆或与衰老相关之认知障碍的其他病症、血管疾病、代谢缺陷或神经变性(例如阿尔茨海默病或其他痴呆)、肌神经性胃肠性脑病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、智能障碍、耳聋和失明、肥胖、高血脂症、心力衰竭、卒中、狼疮和类风湿性关节炎。

待通过本文公开的化合物、组合物和方法治疗的另一些疾病包括与线粒体功能有关的病症。在某些实施方案中，以有效刺激细胞中线粒体功能的量施用本文公开的化合物或组合物。刺激细胞中线粒体功能可包括刺激线粒体呼吸和线粒体生物发生中的一种或更多种。本文公开的化合物、组合物和方法可有助于预防线粒体生物发生受损，从而预防多种疾病和病症中线粒体生物发生受损的结果，以及提供对可能已经发生之线粒体耗损的积极治疗。

待通过本文公开的化合物、组合物和方法治疗的另一些疾病包括与线粒体毒性有关的病症。在某些实施方案中，以有效刺激细胞中线粒体功能的量施用本文公开的化合物或组合物。刺激细胞中线粒体功能可包括刺激线粒体呼吸和线粒体生物发生中的一种或更多种。本文描述的方法和组合物可有助于预防线粒体功能和生物发生受损，从而预防由施用表现出线粒体毒性之化学组合物导致的线粒体生物发生受损的结果。

本公开内容还提供了用于预防和／或治疗与哺乳动物对象中线粒体功能有关的病症和／或改善所述病症之症状的方法，其包括向对象施用有效量的本发明的一种或更多种表儿荼素衍生物。

通过预防性地摄取表儿荼素、儿茶素、尼可地尔或其可药用盐或衍生物直到无定限(indefinite)的时间，可以降低处于与线粒体功能有关之病症的风险下的个体在未来事件中坏死的风险。在存在与线粒体功能有关之病症的情况下，预期预防性施用本发明组合物将减少这样的病症的症状。

缺血和再灌注是生理学不同的事件，并且未必同时发生。由于缺血是指通常由血栓或栓塞物引起的局部血液缺乏，并且在障碍或压缩被移除后发生再灌注损伤，所以在缺血／再灌注事件中减小潜在的梗死大小和不良重塑是可能的并且是期望的。本公开内容提供了可用于抑制缺血和／或再灌注损伤的方法和组合物，包括例如在缺血期间或者缺血后但在再灌注发生前或者在缺血后且在再灌注时施用本发明的表儿荼素衍生物(或其可药用盐和前药)。本文公开了其中在缺血／再灌注事件期间、之前或之后施用本发明的表儿荼素衍生物(或其可药用盐和前药)的方法。

被剥夺血液和氧的组织发生缺血性坏死或梗死，常导致永久性组织损伤。心脏缺血通常称作“心绞痛”、“心脏病”或“心脏病发作”，脑缺血通常称作“卒中”。心脏和脑缺血二者都是由血液和氧流动减少引起的，其通常伴随着一定程度的脑损伤、心脏组织损伤或这两者。血流和氧合减少可能是由于动脉闭塞、血管破裂、发育畸形、血液粘度或其他性质改变或者物理创伤。糖尿病是缺血的风险因素。因此，本公开内容的方法和组合物可用于预防或抑制糖尿病患者中缺血的风险或者抑制并降低由缺血性损伤引起的损坏。除了心脏和脑缺血性损伤外，其可包括导致视力丧失和溃疡的缺血。

流向特定血管区域的血液丧失被称为局部缺血。流向整个脑的血液丧失被称为全脑缺血(global ischemia)。当血液被剥夺并由此导致氧和葡萄糖被剥夺时，脑组织可能发生缺血性坏死或梗死。被认为处于这样的细胞退化和死亡之下的代谢事件包括：通过ATP耗损的能量衰竭；细胞酸中毒；谷氨酸盐释放；钙离子流入；刺激膜磷脂降解和随后的游离脂肪酸累积；以及自由基产生。

脊髓损伤是脊柱创伤和主动脉上用于治疗胸和胸腹动脉瘤之操作的最严重的并发症(Kouchoukos，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.99：659-664，(1990))。如在美国专利No.5,648,331中描述的，在主动脉的交叉钳闭(cross-clamping)期间，脊髓是对缺血最敏感的器官，在该处导致的损伤可能导致下肢轻瘫或截瘫。在经历了选择性降胸(descending thoracic)和胸腹动脉瘤修复的患者中有约百分之十一(11％)发生脊髓缺血和截瘫，而在经历了紧急修复的患者中有接近百分之四十(40％)(Crawford，J.Vas.Surg.3：389-402，(1986))。

当心脏肌肉不能得到足够的血流供应并因此被剥夺了必需的氧和营养物时，发生心肌缺血。心肌缺血的一个常见原因是动脉粥样硬化，其导致提供流向心脏肌肉之血液的血管(冠状动脉)中堵塞。充血性心力衰竭(CHF)也可导致心肌梗死。

影响肠的缺血事件对死亡率和发病率或许多患者具有重要作用。如美国专利No.6,191,109中描述的，小肠的缺血性损伤导致黏膜破坏、细菌移位和穿孔。

在美国和其他地方65岁以上的人中，年龄相关性黄斑变性(AMD)是视觉障碍和失明的主要原因。视网膜的氧化损伤可能参与到AMD的发病机制中。

活性氧物质(Reactive oxygen species，ROS)，也被称为自由基，包括单线态氧、超氧阴离子(O₂ ^-)、一氧化氮(NO)和羟基自由基等化合物。线粒体尤其易受ROS导致之损伤的影响，因为ROS通过线粒体呼吸链连续产生。当细胞经历多种压力时，ROS的产生增加，所述压力包括器官缺血和再灌注、紫外线暴露和其他形式的辐射。Reiter等(1998)Ann.N.Y.Acad.Sci.854：410-424；Saini等(1998)Res.Comm.Mol.Pathol.Pharmacol.101：259-268；Gebicki等(1999)Biochem.J.338：629-636。ROS也在响应脑缺血时产生，包括由卒中、创伤性头部损伤和脊髓损伤导致的脑缺血。另外，当代谢增加或身体进行极限运动时，内源抗氧化剂系统不堪重负，可能发生自由基损伤。自由基被报道引起与一些毒素和对身体有害的状态有关的组织损伤，包括毒素诱导的肝损伤。Obata(1997)J.Pharm.Pharmacol.49：724-730；Brent等(1992)J.Toxicol.Clin.Toxicol.31：173-196；Rizzo等(1994)Zentralbl.Veterinarmed.41：81-90；Lecanu等(1998)Neuroreport9：559-663。

本公开内容提供了用于治疗和／或改善哺乳动物对象中缺血病症之症状以及用于治疗和／或改善哺乳动物对象中缺血病症之症状的方法。在一些实施方案中，缺血病症选自：脑缺血；肠缺血；脊髓缺血；心血管缺血；与心肌梗死有关的心肌缺血；与CHF有关的心肌缺血、与年龄相关性黄斑变性(AME)有关的缺血；肝缺血；肾缺血；皮肤缺血；血管收缩诱导的组织缺血；由于阴茎异常勃起和勃起功能障碍导致的阴茎缺血；与血栓栓塞性疾病有关的缺血；与微血管疾病有关的缺血；以及与糖尿病溃疡、坏疽性病症、创后综合征、心脏骤停复苏、低体温症、周围神经损伤或神经病有关的缺血。在一些实施方案中，组织缺血病症是脑缺血。

在一个方面，本公开内容的方法涉及预防处于由脑缺血病症(如脑中的梗死)引起之发生损伤的风险下的哺乳动物对象中的神经元损伤。减小神经元损伤的方法涉及通过改善或减小可能另外发生的损伤来使脑中与脑缺血病症有关或由脑缺血病症引起的损伤程度和／或严重程度最小化。本公开内容提供了对神经元损伤的预防性治疗，所述神经元损伤包括细胞死亡和/或存在组织水肿和/或认知障碍和/或脑梗死，其可能是由缺血、低氧／缺氧或出血性事件引起。所述方法旨在用于处于神经元损伤之风险下的对象，所述神经元损伤与急性或慢性医疗状况有关或者由急性或慢性医疗状况引起。这样的状况可能是由计划用于所述对象的医疗或手术治疗(例如，血管成形术)引起，或者由紧急医疗状况(如卒中或严重失血)引起。使对象处于与脑缺血病症有关之神经元损伤的风险下的其他病症包括对卒中的遗传倾向或被理解为提高导致脑梗死之可能性的病症，所述病症例如动脉粥样硬化、陈旧性卒中(previous stroke)或短暂性缺血发作、糖尿病、高血压、高胆固醇血症、吸烟史，并且还可包括精神分裂症、癫痫、神经变性疾病、阿尔茨海默病和亨廷顿病。对卒中患者的诊断性和／或病理性表征已经鉴别了多种其他的产生卒中的医疗状况，其对于内科和神经科的从业者是周知的。

在某些实施方案中，本文公开的化合物和组合物与独立地选自以下的一种或更多种化合物一起施用：四环素类抗生素、糖蛋白IIb／IIIa抑制剂、ADP受体／P2Y12抑制剂、前列腺素类似物、COX抑制剂、抗血小板药、抗凝剂、肝素、直接Xa因子抑制剂、直接凝血酶(II)抑制剂和血管扩张药(例如，尼可地尔或其衍生物)。

在某些实施方案中，本文公开的化合物和组合物与表现出线粒体毒性的一种或更多种化合物一起施用。这样的化合物包括但不限于上文描述的关于心脏、肝和肾之药物诱导性线粒体功能障碍的那些。最近鉴定了若干诱导器官退化或通过其对线粒体生物能学之作用介导的其他副作用的药物类别。药物诱导性线粒体功能障碍的最常见的靶标是心脏、肝和肾，但是其他器官也可能受影响。Pereira等在Current Drug Safety，4：34-54，2009(通过引用以其整体并入本文)的最新概要包括以下示例性药物和药物类型的非限制性列表：

1.心血管毒性

核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)：齐多夫定(AZT)；布比卡因；利多卡因；噻唑烷二酮(TZD)；多柔比星(DOX)；索拉非尼；道诺霉素；表柔比星；伊达比星；塞来昔布；双氯芬酸；布洛芬；吲哚美辛；甲芬那酸；美洛昔康；萘普生；吡罗昔康；舒林酸；阿替洛尔；吡格列酮；罗格列酮。

2.肝毒性

异烟肼；丙戊酸；他莫昔芬；氟他胺；拉米夫定；齐多夫定(AZT)；扎西他滨；苯乙双胍；二甲双胍；萘法唑酮；阿巴卡韦；地达诺新；奈韦拉平；泰诺福韦；司他夫定；酮康唑；双丙戊酸钠。

3.肾毒性

多柔比星(DOX)；顺铂；庆大霉素；环孢霉素A；异环磷酰胺；他汀类药物；泰诺福韦。

在某些实施方案中，本文公开的化合物和组合物导致运动能力增强。这包括，例如从身体部分的运动能力丧失、老年性肌肉萎缩(sarcopenia)、衰老、施用一种或更多种药物、感染、慢性病、营养损伤、其他病因中恢复，或者简单地改善一般的运动能力。可基于所述动物的年龄、运动状态或营养状态(例如，接受全部肠胃外营养、婴儿配方等的对象)选择对象。

在某些实施方案中，施用本文公开的化合物和组合物提供了：用于改善肌肉结构或功能的方法；用于改善与运动相关的线粒体作用的方法；用于增强受年龄、不活动、饮食或任意前述疾病和病症限制的那些中运动能力的方法；用于增强响应运动之肌肉健康和功能的方法；用于在无论是否由损伤、不活动、肥胖、高血脂症或任意前述疾病和病症导致的运动能力受限的临床状态下增强肌肉健康和功能的方法；和／或促进肌肉从剧烈活动中恢复或从与剧烈或持续活动有关的损伤中恢复的方法。

在某些实施方案中，施用本文公开的化合物和组合物提供了用于治疗动物中与线粒体功能降低有关之病症的方法。

在某些实施方案中，施用本文公开的化合物和组合物提供了用于治疗对象中由引起线粒体毒性之一种或更多种化学组合物导致的与线粒体功能有关的病症的方法。干扰线粒体功能或数量的机制可大体分成三类(1)调节线粒体的代谢；(2)损伤线粒体，以致于结构损伤或改变抑制线粒体的重要功能，例如氧化磷酸化或集钙作用(calcium sequestration)；和(3)在不存在生物合成时，由对线粒体持久的或极端的损伤并导致持久的线粒体功能损伤引起的线粒体数量减少。长期线粒体耗损及其引起的症状可作为药物相关毒性的结果出现或者作为在线粒体数量的生物耗损背景中发生的药物相关毒性的组合出现，如在糖尿病、肥胖、高血脂症和在衰老过程期间发生的。

不良副作用与干扰线粒体数量、功能或结构有关的药物的实例是：核苷逆转录酶抑制剂，齐多夫定、布比卡因、利多卡因、噻唑烷二酮、多柔比星、索拉非尼、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、塞来昔布、双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、美洛昔康、萘普生、吡罗昔康、舒林酸、阿替洛尔、吡格列酮、罗格列酮、异烟肼、丙戊酸、他莫昔芬、氟他胺、拉米夫定、扎西他滨、苯乙双胍、二甲双胍、萘法唑酮、阿巴卡韦、地达诺新、奈韦拉平、泰诺福韦、司他夫定、酮康唑、双丙戊酸钠、顺铂、庆大霉素、环孢菌素、异环磷酰胺；他汀类药物，泰诺福韦、二甲双胍；皮质类固醇，包括皮质醇、泼尼松、地塞米松、曲安西龙和泼尼松龙；肌力药，例如肾上腺素、异丙肾上腺素和增强心肌收缩性的其他化合物；贝特类药物，包括氯苯丁酯、吉非罗齐、环丙贝特和苯扎贝特。对线粒体功能或数量的干扰作用不是这些药物预期治疗机理的一部分，而是这些药物的不期望的副作用，这限制了其治疗效用，因为所述副作用不利地影响线粒体(有效细胞功能的主要能量来源)。处于与线粒体毒性有关之病症的风险下的个体可预防性地降低在将来事件中这些毒性的风险。在存在与线粒体毒性有关之病症的情况下，预期施用本文公开的化合物或组合物将减少这样的病症的症状。

在某些实施方案中，施用本文公开的化合物和组合物提供了用于治疗缺血的方法。在另一些实施方案中，所述方法提供了用于预防处于由心血管缺血病症(如心肌梗死或慢性心力衰竭)引起之发生损伤的风险下对象中的心肌损伤的方法。减小心肌损伤的方法涉及通过改善或减小可能另外发生的损伤来使心脏中与心肌缺血病症有关或由心肌缺血病症引起的损伤程度和/或严重程度最小化。本公开内容提供了心肌损伤的预防性治疗，所述心肌损伤包括细胞死亡和/或存在心肌水肿和/或心肌梗死，其可能是由缺血、低氧／缺氧或出血性事件引起。所述方法预期用于处于与急性或慢性医疗状况有关或者由急性或慢性医疗状况引起之心肌损伤的风险下的对象。这样的状况可能是由计划用于所述对象的医学或手术治疗(例如，血管成形术)引起，或者由紧急医疗状况(如心肌梗死或严重失血)引起。使对象处于与心肌缺血病症相关的心肌损伤的风险下的其他病症包括对心肌梗死的遗传倾向或者被理解为增加导致心肌梗死之可能性的病症，所述病症例如动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、陈旧性心肌梗死或短暂性缺血发作、糖尿病、高血压、高胆固醇血症和吸烟史。

除了可用于人的治疗，本文公开的某些化合物和制剂还可用于宠物、野生动物和家畜(包括哺乳动物、啮齿类动物等)的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。

通过以下实施例进一步举例说明本发明。

实施例1-2

2-(4-烯丙基氧基-3-羟基-苯基)-色满-3，5，7-三醇(实施例1)

2-(3-烯丙基氧基-4-羟基-苯基)-色满-3，5，7-三醇(实施例2)

向无水丙酮中的(-)-表儿荼素(1.16g，4.0mmol)和碳酸钾(1.10g，8.0mmol)的混合物中添加烯丙基溴(0.41mL，4.8mmol)。将反应物在氮气下避光加热回流并剧烈搅拌4小时。过滤反应，并浓缩到硅胶上。在Biotage50g硅胶柱上纯化粗制品，用40％至70％的乙酸乙酯／己烷然后70％乙酸乙酯／己烷的梯度洗脱。分离与单烯丙基化产物混合物相对应的主峰。通过制备型反相HPLC，使用1∶9至8∶2的乙腈／(0.2％甲酸／水)的梯度将该混合物进一步纯化20分钟。将合适的级分冷冻并冻干，以得到作为白色粉末的2-(4-烯丙基氧基-3-羟基-苯基)-色满-3，5，7-三醇和2-(3-烯丙基氧基-4-羟基-苯基)-色满-3，5，7-三醇。

2-(4-烯丙基氧基-3-羟基-苯基)-色满-3，5，7-三醇

1H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ(ppm)：～2.7-2.9(m，2H，CH₂，H₂O)，3.64(d，1H，J=5.7Hz，OH)，4.21(m，1H，CH)，4.59(d，2H，J=5.7Hz，烯丙基CH₂)，4.91(s，1H，CH)，5.22(dd，1H，J=10.5，1.2Hz，乙烯基CH₂)，5.42(dd，1H，J=17.4，1.5Hz，乙烯基CH₂)，5.91(d，1H，J=2.1，ArH)，6.02(d，1H，J=1.8Hz，ArH)～6.1(m，1H，乙烯基CH)，6.80(d，1H，J=8.1Hz，ArH)，6.96(dd，1H，J=7.8，1.5Hz，ArH)，7.18(d，1H，J=1.2，ArH)，7.4-8.4(br，3H，ArOH)

2-(3-烯丙基氧基-4-羟基-苯基)-色满-3，5，7-三醇

1H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ(ppm)：2.74(dd，1H，J=16.5，3.3，CH₂)，～2.80-2.94(m，1H，CH₂，H₂O)，3.61(d，1H，J=5.4，OH)，4.22(m，1H，CH)，4.60(d，2H，J=5.1Hz，烯丙基CH₂)，4.91(s，1H，CH)，5.23(dd，1H，J=10.8，1.5Hz，乙烯基CH₂)，5.42(dd，1H，J=17.4，1.5Hz，乙烯基CH₂)，5.91(d，1H，J=2.1，ArH)，6.02(d，1H，J=1.8Hz，ArH)～6.1(m，1H，乙烯基CH)，6.91(m，2H，ArH)7.07(s，1H，ArH)，7.4-8.2(br，3H，ArOH).

实施例3

2-(3-羟基-4-丙氧基-苯基)-色满-3，5，7-三醇

向10％钯碳(5mg，10mol％)的5mL乙醇悬液中添加2-(4-烯丙基氧基-3-羟基-苯基)-色满-3，5，7-三醇(50mg)的2ml乙醇溶液，所述悬液已经在1个大气压的氢下剧烈搅拌10分钟然后用冰／甲醇浴冷却。移除冰浴，并将反应在1个大气压的氢下搅拌3小时。使混合物通过0.22微米的尼龙注射过滤器，浓缩成泡沫状物，将其溶解于乙腈／水，冷冻并冻干，得到作为白色粉末的2-(3-羟基-4-丙氧基苯基)-色满-3，5，7-三醇。

1H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ(ppm)：1.03(t，3H，J=7.8Hz，CH₃)，1.80(七重峰，2H，J=6.6Hz，CH₂)，2.68-2.94(m，2H，CH₂)，3.56(d，1H，J=5.4，OH)，4.00(t，2H，J=6.6Hz，CH₂)，4.22(m，1H，CH)，4.91(s，1H，CH)，5.92(d，1H，J=2.4Hz，ArH)，6.01(d，1H，J=2.1Hz，ArH)，6.90(m，2H，ArH)，7.05(s，1H，ArH)，7.38(s，1H，ArOH)，7.91(s，1H，ArOH)，8.07(s，1H，ArOH).

实施例4

2-(4-羟基-3-丙氧基-苯基)-色满-3，5，7-三醇

根据在实施例3中描述的过程，但是用其他合适的化合物代替2-(4-烯丙基氧基-3-羟基-苯基)-色满-3，5，7-三醇并进行本领域技术人员已知的修饰，制备了2-(4-羟基-3-丙氧基-苯基)-色满-3，5，7-三醇。

1H NMR(300MHz，dmso-d₆)δ(ppm)：0.98(t，3H，J=7.2Hz，CH₃)，1.73(七重峰，2H，J=6.9Hz，CH₂)，2.65(br d，1H，J=3.9Hz，CH₂)，2.71(br d，1H，J=4.5，CH₂)，3.87(t，2H，J=6.3Hz，CH₂)，4.01(s，1H，OH)，4.69(d，1H，J=4.5，CH)，4.77(s，1H，CH)，5.71(s，1H，ArH)，5.88(s，1H，ArH)，6.71(d，1H，J=8.1Hz，ArH)，6.79(d，1H，J=8.4Hz，ArH)，6.99(s，1H，ArH)，8.75(s，1H，ArOH)，8.90(s，1H，ArOH)，9.07(s，1H，ArOH).

实施例5

2-(3，4-二羟基-苯基)-3-丙氧基-色满-5，7-二醇

向20％钯碳(80mg)的1∶1乙酸乙酯／乙醇(15mL)悬液中添加3-烯丙基氧基-5，7-双-苄基氧基-2-(3，4-双-苄基氧基-苯基)-色满(200mg)，所述悬液已经在1个大气压的氢下剧烈搅拌10分钟然后用冰／甲醇浴冷却。移除冰浴，并将反应在1个大气压的氢下搅拌2小时。将该混合物过滤并浓缩，并通过制备型反相HPLC使用5％至100％乙腈／水的梯度纯化10分钟。将合适的级分冷冻并冻干，以得到作为白色粉末的2-(3，4-二羟基-苯基)-3-丙氧基-色满-5，7-二醇。

1H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ(ppm)：0.76(t，3H，J=7.2Hz，CH₃)，1.40(七重峰，2H，J=6.9Hz，CH₂)，2.68-2.98(m，2H，CH₂)，3.19(m，2H，CH₂)，5.90(d，1H，J=2.4Hz，ArH)，6.00(d，1H，J=2.1，ArH)，6.76(d，1H，J=8.1，ArH)，6.81(dd，1H，J=8.4，1.8Hz)，7.03(s，1H，ArH)，7.6-8.2(m，3H，ArOH).

实施例6

4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯

向(2R，3R)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基色满-3-醇(400mg，1.1mmol)和碳酸钾(607mg，4.4mmol)的丙酮(20ml)悬液中添加硫酸二甲酯(420μL，4.4mmol)。将反应在回流下加热5小时，冷却至室温，用7N NH₃／MeOH(0.5mL)处理，搅拌0.5小时，过滤并浓缩以得到381mg粗制固体。向该固体的20∶1∶1THF／MeOH／水(20mL)溶液中添加20％的Pd(OH)2(130mg)。将该反应混合物在1atm的氢下搅拌2小时，通过硅藻土过滤并浓缩为274mg粗制白色固体。在-10℃下向该固体(0.8mmol)的DCM(5mL)溶液中添加N-苯基-双(三氟甲烷磺酸亚胺)(320mg，0.88mmol)，然后添加三乙胺(270μL，1.9mL)。使反应升温至室温并继续搅拌。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用盐水、1NNaOH、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到319mg白色泡沫状物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.63(m，1H，CH₂)，2.79(m，1H，CH₂)，3.71(s，3H，OCH₃)，3.75(s，3H，OCH₃)，3.90(s，3H，OCH₃)，4.18(m，1H，OH)，4.80(d，1H，J=4.8Hz，CH)，5.03(s，1H，CH)，6.11(s，1H，ArH)，6.14(s，1H，ArH)，7.15(d，1H，J=8.4Hz，ArH)，7.35-7.46(m，2H，ArH).

实施例7

4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯

用CO对4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯(200mg，0.4mmol)和三乙胺(123μL，0.88mmol)的MeOH(3mL)／DMSO(4mL)溶液鼓泡5分钟。向该混合物中添加Pd(OAc)₂(9mg，0.04mmol)和dppf(44mg，0.08mmol)。将反应加热至70℃，同时用CO鼓泡10分钟，并在70℃、1atm的CO下搅拌4小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用10％的柠檬酸、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物通过Biotage硅胶柱用20％至50％的乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，以得到130mg作为白色泡沫状物的4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。

1H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.61(dd，1H，J=17.1，2.1Hz，CH₂)，2.80(dd，1H，J=16.5，3.9Hz，CH₂)，3.71(s，3H，OCH₃)，3.74(s，3H，OCH₃)，3.78(s，3H，OCH₃)，3.82(s，3H，OCH₃)，4.19(m，1H，OH)，4.84(d，1H，J=4.8HZ，CH)，5.03(s，1H，CH)，6.13(m，2H，ArH)，7.10(d，1H，J=7.8Hz，ArH)，7.22(s，1H，ArH)，7.64(d，1H，J=7.8Hz，ArH).

实施例8

4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯甲酸

用CO对4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯(200mg，0.4mmol)和三乙胺(123μL，0.88mmol)的MeOH(3mL)／DMSO(4mL)溶液鼓泡5分钟。向该混合物中添加Pd(OAc)₂(9mg，0.04mmol)和dppf(44mg，0.08mmol)。将反应加热至70℃，同时用CO鼓泡10分钟，并在70℃、1atm的CO下搅拌4小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用10％的柠檬酸、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物通过Biotage硅胶柱用20％至50％的乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到130mg作为白色泡沫状物的4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯甲酸。

1H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.60(d，1H，J=15.3Hz，CH₂)，2.80(dd，1H，J=16.5，3.9Hz，CH₂)，3.71(s，3H，OCH₃)，3.74(s，3H，OCH₃)，3.81(s，3H，OCH₃)，4.18(m，1H，OH)，4.84(d，1H，J=4.2HZ，CH)，5.02(s，1H，CH)，6.12(2，1H，ArH)，6.13(2，1H，ArH)，7.08(d，1H，J=7.8Hz，ArH)，7.20(s，1H，ArH)，7.62(d，1H，J=7.8Hz，ArH).

实施例9

(4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮

向4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯甲酸(20mg，0.08mmol)和三乙胺(22μL，0.16mmol)的DMF(1mL)溶液中添加HATU(38mg，0.1mmol)。将混合物搅拌0.5小时，添加N-甲基哌嗪(20μL，0.16mmol)，并搅拌反应12小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物通过制备型反相HPLC用5％至30％的乙腈／(0.2％甲酸／水)的梯度纯化10分钟，在280nm处分析。将合适的级分冷冻并冻干，以得到(4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。

m／z443[M+H]+

实施例10-11

2-(2-羟基-4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(实施例10)

2-(2-羟基-5-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(实施例11)

在-20℃下向(-)-表儿荼素(1.16g，4mmol)和碳酸钾(1.1g，8mmol)的DMF(10mL)溶液中添加溴乙酸乙酯(490μL，4.4mmol)。将反应在同一温度下搅拌2小时，升温至室温，并搅拌2小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用柠檬酸洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC用10％至80％的乙腈／(0.2％甲酸／水)的梯度纯化20分钟，在280nm处分析。将合适的级分冷冻并冻干，以得到白色粉末：

2-(2-羟基-4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)苯氧基)乙酸乙酯

1H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.22(t，3H，J=7.2，CH₃)，2.45(m，1H，CH₂)，2.69(dd，1H，J=16.2，4.2Hz，CH₂)，4.01(m，1H，OH)，4.16(q，2H，J=7.2，CH₂)，4.70(m，1H，CH)，4.77(s，1H，CH)，5.71(s，1H，ArH)，5.88(s，1H，ArH)，6.75(m，2H，ArH)，6.95(s，1H，ArH)，8.8-9.2(m，3H，ArOH).

2-(2-羟基-5-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)苯氧基)乙酸乙酯

1H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.22(t，3H，J=7.2，CH₃)，2.45(m，1H，CH₂)，2.69(dd，1H，J=16.2，4.2Hz，CH₂)，4.03(m，1H，OH)，4.16(q，2H，J=7.2，CH₂)，4.67-4.85(m，4H，CH，CH，CH₂)，5.71(s，1H，ArH)，5.89(s，1H，ArH)，6.88(d，1H，J=8.7，ArH)，6.96(m，1H，ArH)，7.02(s，1H，ArH)，8.91(s，1H，ArOH)，9.13(s，1H，ArOH).

实施例12

2-(4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯

向2-(2-羟基-4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(250mg，0.7mmol)和碳酸钾(386mg，2.8mmol)的DMA(5mL)悬液中添加碘甲烷(180μL，2.8mmol)。将反应在室温下搅拌72小时，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC使用10％至80％的乙腈／(0.2％甲酸／水)的梯度纯化20分钟，在280nm处分析。将合适的级分冷冻并冻干以得到作为白色化合物的(12)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.22(t，3H，J=15.3，CH₃)，2.58(m，1H，CH₂)，2.76(m，1H，CH₂)，3.70(s，3H，OCH₃)，3.74(s，3H，OCH₃)，3.77(s，3H，OCH₃)，4.1(m，1H，OH)，4.73(s，2H，CH₂)，4.81(d，1H，J=15.5，CH)，4.89(s，1H，CH)，6.06(s，1H，ArH)，6.11(s，1H，ArH)，6.83(d，1H，J=8.4，ArH)，6.93(d，1H，J=8.1，ArH)，7.11(s，1H，ArH).

实施例13

2-(4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸

向2-(4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(80mg，0.2mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加1N LiOH(250μL)。将反应在室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC使用5％至100％的乙腈／(0.2％甲酸／水)的梯度纯化10分钟，在280nm处分析。将合适的级分冷冻并冻干，以得到作为白色固体的(13)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.58(d，1H，J=16.5Hz，CH₂)，2.76(m，1H，CH₂)，3.70(s，3H，OCH₃)，3.74(s，3H，OCH₃)，3.76(s，3H，OCH₃)，4.1(m，1H，OH)，4.62(s，2H，CH₂)，4.81(br，1H，CH)，4.89(s，1H，CH)，6.06(d，1H，J=2.4，ArH)，6.11(d，1H，J=2.1，ArH)，6.81(d，1H，J=8.4，ArH)，6.93(d，1H，J=8.1，ArH)，7.10(s，1H，ArH).

实施例14

(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-甲氧基色满-5，7-二醇

步骤1

在0℃的氮气氛下向1(1.0克，3.4mmol)的DMF搅拌溶液中添加无水K₂CO₃(2.3克，17.0mmol)。在该温度下搅拌15分钟后，逐滴添加苄基溴(2.0ml，17.0mmol)。使反应温度升高至25℃，继续搅拌过夜。通过TLC监测1的消耗。在1被完全消耗后，添加水(50ml)并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取有机层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩该有机层以得到浅棕色粘性物质，将其用硅胶柱色谱进一步纯化并以己烷中8％的乙酸乙酯作为洗脱液，得到作为白色粉末的2(1.5克，68％)。

ESIMS：651[M⁺+1]

步骤2

在0℃的氮气氛下向2(0.2克，0.3mmol)的DMF搅拌溶液中逐份添加NaH(0.025克，0.6mmol)。在该温度下搅拌1小时后，添加碘甲烷(0.03ml，0.45mmol)并使反应温度升高至25℃，然后搅拌过夜。通过TLC监测2的消耗。在2被完全消耗后，添加水(50ml)并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取有机层。浓缩该有机层，得到浅棕色粘性物质3(0.18克，90％)，将其原样使用而不纯化。

ESIMS：665[M⁺+1]

步骤3

在0℃的氮气氛下向2(0.2克，0.3mmol)的DMF搅拌溶液中逐份添加NaH(0.025克，0.6mmol)。在该温度下搅拌1小时后，添加碘甲烷(0.03ml，0.45mmol)并使反应温度升高至25℃，然后搅拌过夜。通过TLC监测2的消耗。在2被完全消耗后，添加水(50ml)并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取有机层。浓缩该有机层，得到浅棕色粘性物质3(0.18克，90％)，将其原样使用而不纯化。

ESIMS：665[M⁺+1]

步骤4

在室温下向3(0.18g，0.27mmol)在乙酸乙酯和甲醇(1∶1，5ml)的混合物搅拌溶液中添加10％的Pd／C(0.02g)浆液(slurry)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在50℃至55℃下继续搅拌过夜。使用TLC监测反应。将反应物料经硅藻土过滤，在真空下去除过量的溶剂，得到浅棕色粘性物质，将其使用硅胶柱进一步纯化，并以二氯甲烷中4％甲醇作为洗脱液，得到作为灰白色粘性物质的(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-甲氧基色满-5，7-二醇(0.03克，41％)。

ESIMS：305[M⁺+1]

实施例15

((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-乙氧基色满-5，7-二醇

根据实施例14的步骤合成实施例15的化合物。

实施例16

(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基乙酸酯

步骤1

在0℃的氮气氛下，向2(0.15克，0.23mmol)的无水DCM搅拌溶液中逐滴添加TEA(0.05ml，0.34mmol)。继续搅拌15分钟，并逐滴添加乙酰氯(0.02ml，0.34mmol)，然后添加DMAP晶体。使反应温度升高至25℃，继续搅拌过夜。在2被完全消耗后，添加饱和NaHCO₃(25ml)，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取有机层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩该有机层，得到浅棕色粘性产物5(0.11克，82％)，将其原样使用而不纯化。

ESIMS：693[M⁺+1]

步骤2

在室温下向5(0.11g，0.15mmol)在乙酸乙酯和甲醇的混合物(1∶1，5ml)搅拌溶液中添加10％Pd／C(0.02g)的浆液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在50℃至55℃下继续搅拌过夜。使用TLC监测反应。将反应物料经硅藻土过滤，并在真空下除去过量溶剂，得到浅棕色粘性物质，将其使用硅胶柱进一步纯化，并使用二氯甲烷中4％甲醇作为洗脱液，得到作为灰白色粘性物质的(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基乙酸酯(0.012克，25％)。

ESIMS：333[M⁺+1]

实施例17

1-(((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基)氧基)乙基异丁酸酯

步骤1

在0℃的氮气氛下，向2(0.15克，0.23mmol)的DMF搅拌溶液中逐份添加NaH(0.01克，0.35mmol)。在0℃继续搅拌1小时后，逐份添加试剂(R1)(0.07克，0.46mmol)。使反应温度升高至25℃，继续搅拌过夜。在2被完全消耗后，添加水(25ml)，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取有机层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩该有机层，得到浅棕色粘性物质，使用硅胶柱色谱进一步纯化并使用己烷中5％乙酸乙酯作为洗脱液，得到作为白色粘性物质的6(0.06克，37％)。

ESIMS：765[M⁺+1]

步骤2

在室温下向6(0.06g，0.09mmol)在乙酸乙酯和甲醇(1∶1，5ml)的混合物搅拌溶液中添加10％Pd／C(0.01g)的浆液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在50℃至55℃下继续搅拌过夜。使用TLC监测反应。将反应物料经硅藻土过滤，在真空下除去过量的溶剂，得到浅棕色粘性物质，将其使用硅胶柱进一步纯化并以二氯甲烷中3％甲醇作为洗脱液，得到作为灰白色固体粉末的1-(((2R，3R)-2-(3，4-羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基)氧基)乙基异丁酸酯(0.02克，47％)。

ESIMS：405[M⁺+1]

实施例18

二异丙基氨基甲酸(((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基)氧基)甲酯

根据实施例17的步骤合成实施例18的化合物。

实施例19

((((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基)氧基)甲基)碳酸叔丁酯

根据实施例17的步骤合成实施例19的化合物。

实施例20

4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)-1，2-亚苯基二辛酸酯；

步骤1

在室温下向(+)1(100.0mg，0.34mmol)的DMF搅拌溶液中添加DCC(0.106克，0.51mmol)和DMAP(0.012mg，0.10mmol)，然后逐滴添加辛酸(0.065ml，0.41mmol)的DMF溶液。继续搅拌过夜后添加水，然后用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。将合并的有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。粗制的反应混合物使用硅胶柱纯化并以DCM中3％MeOH作为洗脱液，得到作为无色粘性物质的4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)-1，2-亚苯基二辛酸酯(0.025克，13％)。

ESIMS：543[M⁺+1]

实施例21

(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基辛酸酯

步骤1

在室温下向2(0.20克，0.3mmol)的DCM搅拌溶液中添加DCC(0.14克，0.67mmol)和DMAP(0.01mg，0.10mmol)。在继续搅拌10分钟后，添加辛酸(0.18ml，0.67mmol)的DCM溶液。继续搅拌过夜后添加水，然后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。将粗制的反应混合物使用硅胶柱纯化并以己烷中10％EtOAC作为洗脱液，得到作为无色粘性物质的9(0.01克，60％)。

ESIMS：777[M⁺+1]

步骤2

在室温下向9(0.09g，0.01mmol)的乙酸乙酯和甲醇混合物(1∶1，5ml)搅拌溶液中添加10％的Pd／C(0.02g)浆液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在50℃至55℃下继续搅拌过夜。使用TLC监测反应。将反应物料经硅藻土过滤，在真空下除去过量溶剂，得到浅棕色粘性物质，将其使用硅胶柱进一步纯化并使用二氯甲烷中4％甲醇作为洗脱液，得到作为灰白色粘性物质的(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基辛酸酯(0.02克，53％)。

ESIMS：417[M⁺+1]

实施例22

(2R，3R)-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)色满-3，5，7-三基三乙酸酯

步骤1

在室温下向(±)表儿荼素1(0.050mg，0.17mmol)的无水DCM搅拌溶液中添加TEA(0.104ml，1.34mmol)和醋酸酐(0.098ml，1.34mmol)。在继续搅拌10分钟后，还添加催化剂量的DMAP。将反应混合物在该温度搅拌5至6小时。通过TLC监测1的消耗。在1被完全消耗后，添加水(25ml)，用DCM(2×100ml)萃取有机层。将合并的有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。该粗制反应混合物通过硅胶柱使用己烷中10％EtOAC作为洗脱液进一步纯化，得到作为灰白色固体粉末的(2R，3R)-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)色满-3，5，7-三基三乙酸酯(0.04mg，46％)。

ESIMS：501[M⁺+1]

实施例23-24

4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)-1，2-亚苯基二乙酸酯(实施例23)

4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)-1，2-亚苯基二乙酸酯(实施例24)

步骤1

在室温下向(±)表儿荼素1(0.10克，0.34mmol)的DMF搅拌溶液中添加醋酸酐(0.11ml，0.10mmol)和吡啶(0.08ml，0.10mmol)。在该条件下继续搅拌24小时后，添加2N HCl，并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。使用制备型HPLC纯化粗制的反应混合物，得到作为白色固体物质的4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)-1，2-亚苯基二乙酸酯(0.004克)和4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)-1，2-亚苯基二乙酸酯(0.008克)。

ESIMS：375[M⁺+1]4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)-1，2-亚苯基二乙酸酯。

ESIMS：459[M⁺+1]4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)-1，2-亚苯基二乙酸酯。

实施例25

(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-甲基色满-3，5，7-三醇

步骤1

在0℃的氮气氛下向10(1.0克，3.4mmol)的DMF搅拌溶液中添加无水K₂CO₃(2.3克，17.0mmol)。在该环境下于同一温度继续搅拌15分钟后，逐滴添加苄基溴(2.0ml，17.0mmol)。使反应温度升高至25℃，继续搅拌过夜。通过TLC监测10的消耗。在10被完全消耗后，添加水(50ml)，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取有机层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩该有机层，得到浅棕色粘性物质，将其通过硅胶柱色谱使用己烷中8％乙酸乙酯作为洗脱液进一步纯化，得到作为白色粉末的11(1.5克，68％)。

ESIMS：651[M⁺+1]

步骤2

在室温下向(+)11(1.0克，1.53mmol)的无水DCM搅拌溶液中一次性添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin Periodinone)(0.98克，2.3mmol)。继续搅拌6至7小时后，添加饱和NaHCO₃(20ml)，用DCM(3×100ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩该有机层，得到浅粉色粘性物质，将其通过硅胶快速柱色谱使用DCM作为洗脱液进一步纯化，得到作为粉白色固体粉末的12(0.65克，71％)。

ESIMS：649[M⁺+1]

步骤3

在0℃的氮气氛下，向12(0.20克，0.30mmol)的干燥THF搅拌溶液中逐滴添加甲基溴化镁(0.25ml，0.61mmol)。在同一温度下继续搅拌3小时后，使反应温度升高至25℃，继续搅拌过夜。通过TLC监测12的消耗。在12被完全消耗后，添加饱和NaHCO₃(10ml)，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取有机层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩该有机层，得到浅棕色粘性物质。将该粗制产物(+)13(0.12克，58％)原样用于后续步骤。

ESIMS：665[M⁺+1]

步骤4

在室温下向(+)13(0.10g，0.15mmol)的乙酸乙酯和甲醇混合物(1∶1，5ml)搅拌溶液中添加10％Pd／C(0.01g)的浆液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在50℃至55℃下继续搅拌过夜。使用TLC监测反应。将反应物料经硅藻土过滤，在真空下除去过量溶剂，得到浅棕色粘性物质，将其通过硅胶柱使用二氯甲烷中6％甲醇作为洗脱液进一步纯化，得到作为灰白色粘性物质的(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-甲基色满-3，5，7-三醇(0.03克，66％)。

ESIMS：305[M⁺+1]

实施例26

在人冠状动脉内皮细胞(HCAEC)或牛冠状动脉内皮细胞(BCAEC)中研究(-)-表儿荼素类似物对线粒体复合蛋白(MCP)I和V的作用。如下进行Western印迹：在500μl具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物(P2714和P2850，Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)并加有0.15mM PMSF、5mM Na3VO4和3mM NaF的裂解缓冲液(1％triton X-100，20mMTris，140mM NaCl，2mM EDTA以及0.1％SDS)中用polytron对约50mg细胞进行匀浆化。使匀浆通过胰岛素注射器5次，在4℃下超声处理30分钟，并离心(12,000g)10分钟。使用Bradford法测量上清液中的总蛋白质含量。将总计40μg蛋白质负载到4％至15％预先制备的TGX聚丙烯酰胺凝胶(Bio-rad)上，进行电转移(12V，50分钟)，在封闭液(TBS中5％的干燥脱脂乳，加有0.1％吐温20[TBS-T])中孵育1小时。用电子传递链蛋白质(OXPHOS)(复合物I的20KDa亚单位，复合物IV的26KDa亚单位、复合物III的亚单位核心2、30Kda的复合物II以及ATP合成酶54Kda的复合物V)的单克隆抗体混合物探测印迹。在加有5％干燥脱脂乳的TBS-T中，以1∶1000稀释第一抗体MitoProfile(来自MitoSciences的总OXPHOS)、Porin(Cell Signaling)和mitofilin(Cell Signaling)，并且以1∶2000稀释第一抗体GAPDH(兔多克隆，CellSignaling)。将膜在TBS-T中洗涤(3次，每次5分钟)，并在室温下在HRP缀合的第二抗体(Cell Signaling)(以1∶10,000在封闭液中稀释)的存在下孵育1小时。将膜在TBS-T中再洗涤3次，并使用ECL Plus检测试剂盒(Amersham-GE)进行免疫印迹。用ImageJ软件(http：／／www.nih.gov)将带的强度进行数字量化。

图1描述了所测试的一些表儿荼素衍生物的结构，图2以图示形式描述了结果。用小的烷基在B环羟基上单取代通常导致MCP的增加等于或大于对于(-)-表儿荼素所观察到的。甲基、乙基和丙基类似物都显示出相对于(-)-表儿荼素的作用的显著提高。在复合物I中乙基2-乙酰基衍生物也显示出相对于(-)-表儿荼素的作用的显著提高，但是在复合物V中显示作用降低。相对于(-)-表儿荼素，三氟丙基、3-甲基-2-丁烯基和苄基全部失去活性。用羧甲基替换任一B环羟基导致显示出在复合物I中相对于(-)-表儿荼素的作用中等提高的化合物。水解成相应的酸、用甲基哌啶的酰胺化、或还原成相应的羟甲基衍生物通常导致相对于(-)-表儿荼素的活性降低。通过丙基对C环羟基的取代导致对复合物I和V二者特别高的响应。但是用S-缩水甘油基氯的烷基化提供了显示效力大幅下降的衍生物。将C-环羟基氧化成3-酮化合物导致效力损失。利用苄基胺对3-酮化合物进行还原胺化提供了两种非对映体，其也都显示出效力损失。A环的取代产生的化合物效力通常比(-)-表儿荼素效力低，除非在另外的环上还有增强效力的取代。考虑到空间、电子、极性和电荷，用多种官能团对A环的8位进行取代。5，7-二甲基取代的(-)-表儿荼素比未取代的母体效力低，但是在3’或4’位进一步烷基化得到的三甲基化衍生物的效力改善至稍高于母体(-)-表儿荼素。用苄基在三甲基化衍生物的其余酚羟基上进一步取代几乎没有作用。

从上文描述中，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且在不脱离本发明的精神和范围下，可以对本发明进行多种变化和修饰以使其适于多种用途和条件。

Claims (91)

1.具有以下结构的化合物：

或其可药用盐，其中

所述化合物是(2R，3R)非对映体，或者(2R，3R)和(2S，3S)非对映体的外消旋混合物；

R₁和R₂每次出现时独立地选自：氢；羟基；-C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷氧基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：氨基、羟基、-C(O)OH、-C(O)NH₂和-C(O)O-(C_1-3烷基)、-OCH₂-环丙基、-NR₁₂R₁₃、-(CH₂)_1-2OR₁₁、-(CH₂)_1-2NR₁₂R₁₃、-C(O)R₁₁、-SO₂R₁₁、-C(O)OR₁₁、-SO₂NR₁₂R₁₃、-C(O)NR₁₂R₁₃或-P(O)OR₁₂OR₁₃；-OA；并且-R₁和-R₂与它们所连接的原子一起形成5或6元碳环、杂环、芳环或杂芳环，其未被取代或被独立地选自卤素、甲基和甲氧基的1、2或3个取代基取代；

R₃是-C_1-6烷基或-C(O)R₁₄，其中所述烷基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：-OR₁₁、-NR₁₂R₁₃、-SO₂R₁₁、-C(O)OR₁₁、-SO₂NR₁₂R₁₃、-C(O)NR₁₂R₁₃、-P(O)OR₁₂OR₁₃；或-A；

R₄和R₅每次出现时独立地选自：氢；-C_1-4烷基；并且-R₄和-R₅与它们所连接的原子一起形成任选地包含O的3元环；

R₆和R₈每次出现时独立地选自：氢；-C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：氨基、羟基、-C(O)OH、-C(O)NH₂和-C(O)O-(C_1-3烷基)；-OCH₂-环丙基；和-A；

R₇和R₉每次出现时独立地选自：氢；-C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：氨基、-C(O)OH、-C(O)NH₂和-C(O)O-(C_1-3烷基)；-NR₁₂R₁₃；-(CH₂)_1-2OR₁₁；-(CH₂)_1-2NR₁₂R₁₃；-C(O)R₁₁；-SO₂R₁₁；-C(O)OR₁₁；-SO₂NR₁₂R₁₃；-C(O)NR₁₂R₁₃；-P(O)OR₁₂OR₁₃；R₇和R₆或R₈当与它们所连接的原子一起时任选地形成5至7元环，其任选地包含选自N、O或S的1个或2个环杂原子，并且所述5至7元环未被取代或被独立地选自卤素、甲基和甲氧基的1、2或3个取代基取代；R₉和R₈当与它们所连接的原子一起时任选地形成5至7元环，其任选地包含选自N、O或S的1个或2个环杂原子，并且所述5至7元环未被取代或被独立地选自卤素、甲基和甲氧基的1、2或3个取代基取代；其中n是1、2、3或4；

A各自独立地选自

R₁₁各自独立地选自氢、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R₁₂和R₁₃各自独立地选自：H；C_1-3烷基；C_1-3卤代烷基；并且R₁₂和R₁₃与它们所连接的原子一起形成5至7元环，其任选地包含选自N、O或S的1个或2个环杂原子，并且所述5至7元环任选地被选自卤素、甲基和甲氧基的1至4个取代基取代；

R₁₄和R₁₅各自独立地选自：H；C_1-6烷基；C_1-6卤代烷基；苯基或苯甲基，其中所述苯基或苯甲基的苯基部分未被取代或被独立地选自卤素、甲氧基、三氟甲氧基或氨基的1、2或3个取代基取代；并且R₁₄和R₁₅与它们所连接的原子一起形成5至7元环，其任选地包含选自N、O或S的1个或2个环杂原子，所述5至7元环未被取代或被独立地选自卤素、甲基和甲氧基的1、2或3个取代基取代；

R₁₆和R₁₇每次出现时独立地为氢或C_1-10烷基；

R₁₈各自独立地选自氢和C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：羟基、甲氧基、氨基、硫基、甲硫基、-C(O)OH、-C(O)O-(C_1-3烷基)、-CONH₂、苯基，其中所述苯基未被取代或被选自卤素和羟基的取代基取代；以及

前提条件是当R₇和R₉单独地或以任意组合地为卤素或C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基未被取代或被苯基取代时，以下并不都是事实：R₁是甲氧基，R₂是甲氧基，R₆是甲基，以及R₈是甲基；当R₇和R₉单独地或以任意组合地为卤素或C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基未被取代或被苯基取代时，以下并不都是事实：R₁是羟基，R₂是羟基，R₆是H，以及R₈是H；当R₄、R₅、R₇和R₉全部是H时，以下并不都是事实：R₁是羟基或甲氧基，R₂是羟基或甲氧基，R₃是H或甲基，R₆是H或甲基，以及R₈是H或甲基。

2.根据权利要求1所述的具有下式的化合物：

或其可药用盐，其中

所述化合物是(2R，3R)非对映体，或者(2R，3R)和(2S，3S)非对映体的外消旋混合物；

R₁和R₂每次出现时独立地选自：氢；羟基；-C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷氧基未被取代或被选自以下的一个取代基取代：氨基、-C(O)OH、-C(O)NH₂和-C(O)O-(C_1-3烷基)；-OCH₂-环丙基；-NR₁₂R₁₃；-(CH₂)_1-2OR₁₁；-(CH₂)_1-2NR₁₂R₁₃；-C(O)R₁₁；-SO₂R₁₁；-C(O)OR₁₁；-SO₂NR₁₂R₁₃；-C(O)NR₁₂R₁₃；-P(O)OR₁₂OR₁₃；-OA；并且R₁和R₂与它们所连接的原子一起形成5或6元碳环、杂环、芳环或杂芳环，其未被取代或被独立地选自卤素、甲基和甲氧基的1、2或3个取代基取代；

R₃选自-C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：-OR₁₁、-NR₁₂R₁₃、-SO₂R₁₁、-C(O)OR₁₁、-SO₂NR₁₂R₁₃、-C(O)NR₁₂R₁₃、-P(O)OR₁₂OR₁₃；和-A；

R₄和R₅每次出现时独立地选自：氢；-C_1-4烷基；并且R₄和R₅与它们所连接的原子一起形成任选地包含O的3元环；

R₆和R₈每次出现时独立地选自：氢；-C_1-4烷基；和-A；

前提条件是当R₄和R₅二者都是H时，以下并不都是事实：R₁是羟基或甲氧基，R₂是羟基或甲氧基，R₃是羟基或甲氧基，R₆是H或甲基，以及R₈是H或甲基。

3.根据权利要求2所述的具有下式的化合物：

或其可药用盐，其中

所述化合物是(2R，3R)非对映体，或者(2R，3R)和(2S，3S)非对映体的外消旋混合物；

R₁和R₂每次出现时独立地选自：羟基；-C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷氧基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：氨基、羟基、-C(O)OH、-C(O)NH₂和-C(O)O-(C_1-3烷基)；和-O-A；

R₃选自氢；-C_1-6烷基；-A；

R₆和R₈每次出现时独立地选自：氢；-C_1-4烷基；和-A；前提条件是以下并不都是事实：R₁是羟基或甲氧基，R₂是羟基或甲氧基，R₃是H或甲基，R₆是H或甲基，以及R₈是H或甲基。

4.根据权利要求1所述的具有下式的化合物：

或其可药用盐，其中

所述化合物是(2R，3R)非对映体，或者(2R，3R)和(2S，3S)非对映体的外消旋混合物；

R₁和R₂每次出现时独立地选自：羟基；和-C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷氧基未被取代或被选自以下的1个取代基取代：氨基、羟基、-C(O)OH、-C(O)NH₂和-C(O)O-(C_1-3烷基)；

R₃是氢或-C_1-6烷基；

R₆和R₈每次出现时独立地为氢或-C_1-4烷基；

前提条件是以下并不都是事实：R₁是羟基或甲氧基，R₂是羟基或甲氧基，R₃是H或甲基，R₆是H或甲基，以及R₈是H或甲基。

5.根据权利要求1所述的具有下式的化合物：

或其可药用盐，其中

所述化合物是(2R，3R)非对映体，或者(2R，3R)和(2S，3S)非对映体的外消旋混合物；

R₁和R₂每次出现时独立地为羟基或-O-A；

R₃是氢或-A；

R₆和R₈每次出现时独立地为氢或-A；

前提条件如下：所述化合物不是表儿荼素。

6.化合物，其选自：

2-(4-羟基-3-丙氧基-苯基)-色满-3，5，7-三醇；

2-(3-羟基-4-丙氧基-苯基)-色满-3，5，7-三醇；

2-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-色满-3，5，7-三醇；

2-(4-乙氧基-3-羟基-苯基)-色满-3，5，7-三醇；

2-(3，4-二羟基-苯基)-3-丙氧基-色满-5，7-二醇；

4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯；

5-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯；

(4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

2-(4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯；

2-(5-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯；

2-(4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-二甲氧基色满-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸；

2-(2-羟基-4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)苯氧基)乙酸乙酯；

2-(2-羟基-5-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)苯氧基)乙酸乙酯；

(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-甲氧基色满-5，7-二醇；

((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-乙氧基色满-5，7-二醇；

(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基乙酸酯；

1-(((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基)氧基)乙基异丁酸酯；

二异丙基氨基甲酸(((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基)氧基)甲酯；

((((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基)氧基)甲基)碳酸叔丁酯；

4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)-1，2-亚苯基二辛酸酯；

(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色满-3-基辛酸酯；

(2R，3R)-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)色满-3，5，7-三基三乙酸酯；

4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)-1，2-亚苯基二乙酸酯；

4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色满-2-基)-1，2-亚苯基二乙酸酯；

(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-甲基色满-3，5，7-三醇；

或(2R，3R)和(2S，3S)非对映体的外消旋混合物；

或者其可药用盐。

7.药物组合物，其包含根据权利要求1至6中一项所述的化合物或可药用盐以及可药用赋形剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其被配制用于肠胃外施用途径。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其还包含独立地选自以下的一种或更多种化合物：尼可地尔、尼可地尔衍生物、四环素类抗生素、糖蛋白IIb／IIIa抑制剂、ADP受体／P2Y12抑制剂、前列腺素类似物、COX抑制剂、抗血小板药、抗凝剂、肝素、直接Xa因子抑制剂、直接凝血酶(II)抑制剂和血管扩张药。

10.用于治疗动物中缺血或缺血／再灌注病症或者在处于缺血或缺血／再灌注病症风险下的动物中用于预防的方法，其包括：通过肠胃外途径或肠途径向所述动物施用有效量的根据权利要求1至6中一项所述的衍生物或可药用盐。

11.根据权利要求10所述的方法，其包括向所述动物施用根据权利要求7至9中一项所述的药物组合物。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述动物是哺乳动物。

13.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述动物是人。

14.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述施用通过肠胃外途径。

15.根据权利要求10或11所述的方法，其中在急性缺血或缺血／再灌注事件发生的48小时内或者为急性缺血／再灌注事件提供医学治疗的48小时内向所述动物施用根据权利要求1至6中一项所述的衍生物或可药用盐。

16.根据权利要求10所述的方法，其中所述衍生物或可药用盐与独立地选自以下的一种或更多种化合物一起施用：尼可地尔、尼可地尔衍生物、四环素类抗生素、糖蛋白IIb／IIIa抑制剂、ADP受体／P2Y12抑制剂、前列腺素类似物、COX抑制剂、抗血小板药、抗凝剂、肝素、直接Xa因子抑制剂、直接凝血酶(II)抑制剂和血管扩张药。

17.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述动物患有急性缺血或缺血／再灌注事件或者处于患有急性缺血或缺血／再灌注事件的即时风险下，所述急性缺血或缺血／再灌注事件选自：心肌梗死、急性缺血性肾损伤、主动脉及其支脉的疾病以及由医疗介入引起的缺血性损伤。

18.根据权利要求10至17中一项所述的方法，其中所述缺血或缺血／再灌注事件是急性缺血或缺血／再灌注事件。

19.治疗对象中缺血或缺血／再灌注(IR)病症的方法，其包括：向有此需要的对象施用有效量的根据权利要求1至6中一项所述的化合物或可药用盐以及独立地选自以下的一种或更多种第二化合物：尼可地尔、尼可地尔衍生物、糖蛋白IIb／IIIa抑制剂、ADP受体／P2Y12抑制剂、前列腺素类似物、COX抑制剂、抗血小板药、抗凝剂、肝素；直接Xa因子抑制剂、直接凝血酶(II)抑制剂和血管扩张药。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述缺血或缺血／再灌注(IR)病症是急性缺血事件。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述急性缺血事件是心肌梗死。

22.根据权利要求20所述的方法，其中所述急性缺血事件是急性心绞痛事件。

23.根据权利要求20所述的方法，其中所述急性缺血事件是急性肾损伤。

24.根据权利要求20所述的方法，其中所述急性缺血事件是冠状动脉完全闭塞。

25.根据权利要求20所述的方法，其中所述急性缺血事件是急性卒中。

26.根据权利要求20所述的方法，其中所述急性缺血事件是心房纤维性颤动。

27.根据权利要求19所述的方法，其中所述缺血或缺血／再灌注(IR)病症是发生引起暂时性急性缺血的医疗介入。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述医疗介入选自：CABG手术、涉及心肺转流术的心脏手术、动脉瘤修复术、血管成形术和施用放射性造影剂。

29.根据权利要求27所述的方法，其中所述药物组合在所述医疗介入前48小时至所述医疗介入后48小时之间施用。

30.根据权利要求19所述的方法，其中所述一种或更多种第二化合物选自：埃替非巴肽、替罗非班、阿昔单抗、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、贝前列素、伊洛前列素、曲前列环素、阿司匹林、阿洛普令、地他唑、氯克罗孟、双嘧达莫、吲哚布芬、吡考他胺、三氟柳、香豆素、1，3-茚二酮抗凝剂、肝素、比伐卢定、尼可地尔、非诺多泮、肼屈嗪、奈西利肽、尼卡地平、硝酸甘油和硝普盐。

31.根据权利要求19所述的方法，其中所述药物组合还包含一种或更多种四环素类抗生素。

32.根据权利要求19所述的方法，其中所述第一化合物和所述一种或更多种第二化合物各自通过肠施用途径来递送。

33.根据权利要求19所述的方法，其中所述第一化合物和所述一种或更多种第二化合物各自通过肠胃外施用途径来递送。

34.减少对血管扩张药产生耐药性的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的药物组合，所述药物组合包含根据权利要求1至6中一项所述的化合物或可药用盐以及一种或更多种血管扩张药。

35.根据权利要求35所述的方法，其中所述一种或更多种血管扩张药独立地选自尼可地尔、尼可地尔衍生物、硝酸供体血管扩张药、ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述一种或更多种血管扩张药选自尼可地尔、硝普盐和硝酸甘油。

37.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一化合物和所述一种或更多种血管扩张药各自通过肠施用途径来递送。

38.刺激细胞中线粒体功能的方法，其包括：以有效刺激所述细胞中线粒体功能的量施用一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐。

39.根据权利要求40所述的方法，其中所述刺激所述细胞中线粒体功能包括刺激所述细胞中线粒体呼吸。

40.根据权利要求40所述的方法，其中所述刺激所述细胞中线粒体功能包括刺激所述细胞中线粒体生物发生。

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述施用包括向所述细胞施用至少0.1μM根据权利要求1至6中一项所述的化合物或可药用盐。

42.根据权利要求43所述的方法，其中使所述至少0.1μM根据权利要求1至6中一项所述的化合物或可药用盐维持至少30分钟、1小时、3小时、12小时、24小时或48小时。

43.根据权利要求40所述的方法，其中所述施用步骤包括通过肠胃外途径或肠途径以有效刺激动物之细胞中线粒体功能的量来向所述动物递送一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐。

44.根据权利要求45所述的方法，其中所述动物是人。

45.根据权利要求45所述的方法，其中基于所述动物患有选自以下的一种或更多种病症或者处于患有所述一种或更多种病症的即时风险下的诊断来选择用于所述施用步骤的所述动物：线粒体生物发生或生物能学的先天性缺陷、饮食缺乏、维生素缺乏、糖尿病、代谢综合征、弗里德赖希共济失调、肺高血压、慢性肾病(特别是与肾小球上皮损伤或肾小管间质纤维化相关的慢性肾病，包括糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化和慢性肾功能不全)、急性肾损伤(无论是否由血管功能不全、药物作用、毒素、医疗或手术过程等导致)、高血压、痴呆、心力衰竭、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、涉及线粒体功能降低的肌肉病症、与衰老相关的认知障碍、血管疾病、代谢缺陷或神经变性以及涉及线粒体功能降低的神经病症。

46.根据权利要求45所述的方法，其中基于所述动物的年龄选择用于所述施用步骤的所述动物。

47.根据权利要求45所述的方法，其中基于所述动物的活动状态选择用于所述施用步骤的所述动物。

48.根据权利要求45所述的方法，其中所述施用步骤包括通过经口途径以有效地使动物中所述化合物至少0.1μM的血浆浓度维持至少30分钟、1小时、3小时、12小时、24小时或48小时的量向所述动物递送一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐。

49.根据权利要求45所述的方法，其包括通过经口途径以有效地使动物中所述化合物至少1μM的血浆浓度维持至少30分钟、1小时、3小时、12小时、24小时或48小时的量来向所述动物递送一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐。

50.治疗动物中涉及线粒体功能降低之病症的方法，所述方法包括通过肠胃外途径或肠途径以有效刺激所述动物之细胞中线粒体功能的量来向所述动物递送一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐。

51.根据权利要求52所述的方法，其中所述涉及线粒体功能降低的病症选自：线粒体生物发生或生物能学的先天性缺陷、饮食缺乏、维生素缺乏、糖尿病、代谢综合征、弗里德赖希共济失调、肺高血压、慢性肾病(特别是与肾小球上皮损伤或肾小管间质纤维化相关的慢性肾病，包括糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化和慢性肾功能不全)、急性肾损伤(无论是否由血管功能不全、药物作用、毒素、医疗或手术过程等导致)、高血压、痴呆、心力衰竭、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、涉及线粒体功能降低的肌肉病症、与衰老相关的认知障碍、血管疾病、代谢缺陷或神经变性以及涉及线粒体功能降低的神经病症。

52.根据权利要求52所述的方法，其中所述涉及线粒体功能降低的病症与所述动物的年龄和/或活动状态有关。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述涉及线粒体功能降低的病症与所述动物的营养状态有关。

54.根据权利要求52所述的方法，其中所述施用步骤包括：通过经口途径以有效地使所述动物中所述化合物至少0.1μM的血浆浓度维持至少30分钟、1小时、3小时、12小时、24小时或48小时的量来向所述动物递送一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐。

55.根据权利要求52所述的方法，其包括通过经口途径以有效地使所述动物中所述化合物至少1μM的血浆浓度维持至少30分钟、1小时、3小时、12小时、24小时或48小时的量来向所述动物递送一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐。

56.用于改善动物中肌肉结构或功能的方法，其包括：以有效刺激细胞中线粒体功能的量向所述动物施用一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐，从而改善所述动物中肌肉结构或功能。

57.用于改善动物中与运动相关之线粒体作用的方法，其包括：以有效刺激细胞中线粒体功能的量向所述动物施用一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐，从而改善所述动物中与运动相关的线粒体作用。

58.用于增强动物之运动能力的方法，其包括：以有效刺激细胞中线粒体功能的量向所述动物施用一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐，从而增强所述动物的运动能力。

59.用于增强动物中响应于运动之肌肉健康和功能的方法，其包括以有效刺激细胞中线粒体功能的量向所述动物施用一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐，从而增强所述动物中响应于运动的肌肉健康和功能。

60.用于增强动物中运动能力受限的临床环境下的肌肉健康和功能的方法，其包括以有效刺激细胞中线粒体功能的量向所述动物施用一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐，从而增强所述动物中肌肉健康和功能。

61.用于促进动物中肌肉从剧烈活动或者与剧烈或持续活动相关的损伤中恢复的方法，其包括以有效刺激细胞中线粒体功能的量向所述动物施用一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐，从而促进所述动物中肌肉的恢复。

62.根据权利要求52、58、59、60、61、62或63中一项所述的方法，其中所述施用包括向所述细胞施用至少0.1μM一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐。

63.根据权利要求64所述的方法，其中使所述至少0.1μM一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐维持至少30分钟、1小时、3小时、12小时、24小时或48小时。

64.根据权利要求65所述的方法，其中使所述至少1μM一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐维持至少30分钟、1小时、3小时、12小时、24小时或48小时。

65.根据权利要求63所述的方法，其中以如下方式递送一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐：在第一个12小时期间，在所述动物中达到至少0.1μM的血浆浓度至少一次，在紧接着所述第一个12小时期间的第二个12小时期间，达到至少0.1μM的血浆浓度至少一次，并且任选地在延续所述第一个和第二个12小时期间的一个或更多个随后的12小时期间，达到至少0.1μM的血浆浓度至少一次。

66.根据权利要求63所述的方法，其中以如下方式递送一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐：在第一个24小时期间，在所述动物中达到至少0.1μM的血浆浓度至少一次，在紧接着所述第一个24小时期间的第二个24小时期间，达到至少0.1μM的血浆浓度至少一次，并且任选地在延续所述第一个和第二个24小时期间的一个或更多个随后的24小时期间，达到至少0.1μM的血浆浓度至少一次。

67.根据权利要求63所述的方法，其中所述施用步骤包括通过肠胃外途径或肠途径向动物递送一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐。

68.根据权利要求63所述的方法，其中所述动物是人。

69.药物或营养组合物，其包含一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐以及尼可地尔或尼可地尔衍生物。

70.药物或营养组合物，其包含一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐与尼可地尔或尼可地尔衍生物的混合物。

71.一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐用于治疗选自以下的一种或更多种病症的用途：线粒体生物发生或生物能学的先天性缺陷、饮食缺乏、维生素缺乏、糖尿病、代谢综合征、弗里德赖希共济失调、肺高血压、慢性肾病(特别是与肾小球上皮损伤或肾小管间质纤维化相关的慢性肾病，包括糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化和慢性肾功能不全)、急性肾损伤(无论是否由血管功能不全、药物作用、毒素、医疗或手术过程等导致)、高血压、痴呆、心力衰竭、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、涉及线粒体功能降低的肌肉病症、与衰老相关的认知障碍、血管疾病、代谢缺陷或神经变性以及涉及线粒体功能降低的神经病症；或

用于治疗选自以下的一种或更多种病症的方法：线粒体生物发生或生物能学的先天性缺陷、饮食缺乏、维生素缺乏、糖尿病、代谢综合征、弗里德赖希共济失调、肺高血压、慢性肾病(特别是与肾小球上皮损伤或肾小管间质纤维化相关的慢性肾病，包括糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化和慢性肾功能不全)、急性肾损伤(无论是否由血管功能不全、药物作用、毒素、医疗或手术过程等导致)、高血压、痴呆、心力衰竭、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、涉及线粒体功能降低的肌肉病症、与衰老相关的认知障碍、血管疾病、代谢缺陷或神经变性以及涉及线粒体功能降低的神经病症，所述方法包括向有此需要的患者施用表儿荼素或表儿荼素衍生物；或

在处于线粒体生物发生或生物能学之损伤的风险下的动物中用于预防的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用表儿荼素或表儿荼素衍生物。

72.一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐与尼可地尔或尼可地尔衍生物组合用于治疗选自以下的一种或更多种病症的用途：线粒体生物发生或生物能学的先天性缺陷、饮食缺乏、维生素缺乏、糖尿病、代谢综合征、弗里德赖希共济失调、肺高血压、慢性肾病(特别是与肾小球上皮损伤或肾小管间质纤维化相关的慢性肾病，包括糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化和慢性肾功能不全)、急性肾损伤(无论是否由血管功能不全、药物作用、毒素、医疗或手术过程等导致)、高血压、痴呆、心力衰竭、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、涉及线粒体功能降低的肌肉病症、与衰老相关的认知障碍、血管疾病、代谢缺陷或神经变性以及涉及线粒体功能降低的神经病症；或

用于治疗选自以下的一种或更多种病症的方法：线粒体生物发生或生物能学的先天性缺陷、饮食缺乏、维生素缺乏、糖尿病、代谢综合征、弗里德赖希共济失调、肺高血压、慢性肾病(特别是与肾小球上皮损伤或肾小管间质纤维化相关的慢性肾病，包括糖尿病肾病、局灶性节段性肾小球硬化和慢性肾功能不全)、急性肾损伤(无论是否由血管功能不全、药物作用、毒素、医疗或手术过程等导致)、高血压、痴呆、心力衰竭、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、涉及线粒体功能降低的肌肉病症、与衰老相关的认知障碍、血管疾病、代谢缺陷或神经变性以及涉及线粒体功能降低的神经病症，所述方法包括向有此需要的患者施用与尼可地尔或尼可地尔衍生物组合的表儿荼素或表儿荼素衍生物；或

在处于线粒体生物发生或生物能学之损伤的风险下的动物中用于预防的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用与尼可地尔或尼可地尔衍生物组合的表儿荼素或表儿荼素衍生物。

73.缓解对对象中线粒体数量、功能或结构引起干扰之化学组合物的作用的方法，其包括向所述对象施用有效量的一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐。

74.根据权利要求75所述的方法，其中所述有效量实现了刺激细胞培养物中线粒体功能的所述一种或更多种化合物之血浆浓度。

75.根据权利要求75所述的方法，其中所述刺激线粒体功能包括刺激所述细胞培养物中的线粒体呼吸。

76.根据权利要求75所述的方法，其中所述刺激线粒体功能包括刺激所述细胞培养物中的线粒体生物发生。

77.根据权利要求75所述的方法，其中将一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐与引起线粒体毒性的化学组合物一起向所述对象施用。

78.根据权利要求75所述的方法，其中在施用引起线粒体毒性的化学组合物之前向所述对象预防性施用一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐。

79.根据权利要求75所述的方法，其中在所述对象表现出线粒体毒性之后向所述对象施用一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐。

80.根据权利要求75所述的方法，其中向所述对象施用一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐以治疗或预防选自以下的一种或更多种病症：肌病、糖尿病、体重增加、认知障碍、能量损失、疲劳、心血管毒性、肝毒性、肾毒性和血清脂质增加。

81.根据权利要求75所述的方法，其中所述施用步骤包括递送一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐，其不含绿茶或巧克力中天然存在的多酚。

82.根据权利要求75所述的方法，其中所述施用步骤包括通过肠胃外途径或肠途径以有效刺激所述对象之细胞中线粒体功能的量向动物递送一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐。

83.根据权利要求75所述的方法，其中所述对象是人。

84.根据权利要求75所述的方法，其中所述方法还包括延长治疗的持续时间，其中用引起线粒体毒性之化学组合物的治疗的持续时间另外要受其毒性限制。

85.根据权利要求75所述的方法，其中所述方法还包括施用提高浓度的引起线粒体毒性的化学组合物，其中所述提高的浓度另外要受其毒性限制。

86.根据权利要求75所述的方法，其中所述施用步骤包括施用有效量的一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐以及有效量的选自以下的一种或更多种化合物：抗精神病药，奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平；核苷类逆转录酶抑制剂，齐多夫定、布比卡因、利多卡因、噻唑烷二酮、多柔比星、索拉非尼、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、塞来昔布、双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、美洛昔康、萘普生、吡罗昔康、舒林酸、阿替洛尔、吡格列酮、罗格列酮、异烟肼、丙戊酸、他莫昔芬、氟他胺、拉米夫定、扎西他滨、苯乙双胍、二甲双胍、萘法唑酮、阿巴卡韦、地达诺新、奈韦拉平、泰诺福韦、司他夫定、酮康唑、双丙戊酸钠、顺铂、庆大霉素、环孢菌素、异环磷酰胺；他汀类药物，泰诺福韦、二甲双胍；皮质类固醇，皮质醇、泼尼松、地塞米松、曲安西龙、泼尼松龙；肌力药，肾上腺素、异丙肾上腺素；贝特类药物，氯苯丁酯、吉非罗齐、环丙贝特和苯扎贝特。

87.根据权利要求75所述的方法，其中所述施用步骤包括施用有效量的选自表儿荼素和表儿荼素衍生物的一种或更多种化合物。

88.根据权利要求75所述的方法，其中所述施用步骤包括施用巧克力和/或绿茶提取物。

89.药物组合物，其包含在向对象施用时引起对线粒体数量、功能或结构之干扰的化学组合物以及一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐。

90.药物组合物，其包含：一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐；以及选自以下的一种或更多种化合物：抗精神病药，奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平；核苷类逆转录酶抑制剂，齐多夫定、布比卡因、利多卡因、噻唑烷二酮、多柔比星、索拉非尼、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、塞来昔布、双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、美洛昔康、萘普生、吡罗昔康、舒林酸、阿替洛尔、吡格列酮、罗格列酮、异烟肼、丙戊酸、他莫昔芬、氟他胺、拉米夫定、扎西他滨、苯乙双胍、二甲双胍、萘法唑酮、阿巴卡韦、地达诺新、奈韦拉平、泰诺福韦、司他夫定、酮康唑、双丙戊酸钠、顺铂、庆大霉素、环孢菌素、异环磷酰胺；他汀类药物，泰诺福韦、二甲双胍；皮质类固醇，皮质醇、泼尼松、地塞米松、曲安西龙、泼尼松龙；肌力药，肾上腺素、异丙肾上腺素；贝特类药物，氯苯丁酯、吉非罗齐、环丙贝特和苯扎贝特。

91.一种或更多种根据权利要求1至6中一项所述的化合物或者可药用盐用于改善由向对象施用之化学组合物诱导的对线粒体数量、功能或结构的干扰的用途。