KR100521841B1 - 새로운 오르토-나프토피라노퀴논 유도체 및 이를 포함하는항균 및 항진균제 - Google Patents

새로운 오르토-나프토피라노퀴논 유도체 및 이를 포함하는항균 및 항진균제 Download PDF

Info

Publication number
KR100521841B1
KR100521841B1 KR10-2002-0002032A KR20020002032A KR100521841B1 KR 100521841 B1 KR100521841 B1 KR 100521841B1 KR 20020002032 A KR20020002032 A KR 20020002032A KR 100521841 B1 KR100521841 B1 KR 100521841B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dimethyl
benzo
preparation
chromen
mmol
Prior art date
Application number
KR10-2002-0002032A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020092160A (ko
Inventor
서영거
신동윤
박선현
이도상
Original Assignee
재단법인서울대학교산학협력재단
주식회사 팜트리
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 재단법인서울대학교산학협력재단, 주식회사 팜트리 filed Critical 재단법인서울대학교산학협력재단
Publication of KR20020092160A publication Critical patent/KR20020092160A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100521841B1 publication Critical patent/KR100521841B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 오르토-나프토피라노퀴논 유도체, 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물은 항균 및 항진균 효과가 우수하고 독성이 적어 항균제 및 항진균제로 유용하게 사용될 수 있다.
화학식 1
(상기 식에서, A, B, R1 및 R2는 명세서 내에서 정의한 바와 같다)

Description

새로운 오르토-나프토피라노퀴논 유도체 및 이를 포함하는 항균 및 항진균제{Novel ortho-naphthopyranoquinone derivatives and using for antimicrobial agent and antifungal agent thereof}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 오르토-나프토피라노퀴논 유도체, 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서,
A는 , 또는 이고,
B는 O 또는 C 이고,
R1은 수소; C1∼C4의 알킬기; 아세틸기; -C(=O)R5 ; 또는 -C(=O)OR 6이고, 이때 R5 및 R6는 C1∼C4의 알킬기이고;
R2는 수소; C1∼C6의 선형 (linear) 또는 가지형 (branched) 알킬기; C 1∼C4의 알콕시기; -C(=O)OR7, 이때 R7은 C1∼C4의 알킬기이고; 또는 -CN이고;
R3 및 R4는 서로 같거나 다른 것으로, 각각 수소; -OH; 할로겐 원소; 할로겐 원소로 치환 또는 비치환된 C1∼C6의 선형 또는 가지형 알킬기; -C(=O)OR8,; -CH2C(=O)OR9, 이때 R8 및 R9는 수소 또는 C1∼C 4의 알킬기이고;
R3 및 R4가 서로 결합하여 포화된 5원자 또는 6원자의 헤테로 고리를 형성하고, 이때 헤테로 고리는 N, S 또는 O 중에서 선택되는 헤테로 원자를 포함한다.
참느릅나무는 (Ulmus parvifolia Jacq.)는 느릅나무과에 속하는 낙엽활엽고목으로 우리나라의 중부 이남의 표고 50∼1,100 m에 분포한다. 주로 습기가 많은 계곡이나 하천변, 호숫가 또는 토심이 깊은 평지에 자생하며, 맹아(萌芽)력과 내한성, 내조성, 내공해성이 강하고 양수이나 반음지에서도 잘 자란다.
최근 본 발명자들은 참느릅나무의 근피로부터 친유성 물질들이 단리하여 분석한 결과, 상기 친유성 물질이 세스퀴테르핀(sesquiterpene)계 화합물인 3,6,9-트리메틸나프토-(1,8-bc)피란-7,8-퀴논 (만소논 F)임을 밝히고, 상기 물질이 생리활성 검색 결과 그람양성병원균은 물론 특히 MRSA균에 대하여 특징적으로 항균효과를 나타냄을 확인하였다. 또한 현재 임상적으로 사용되지만 심각한 독성이 문제가 되고 있는 테이코플라닌, 반코마이신과 거의 대등한 항균 효과가 있음을 확인하였다 (대한민국특허 제97-3027호).
한편 만소논 에프에 대한 항진균 작용이 보고된 바 있어 (Phytochemistry, 1970, 9, 1949) 상기 만소논 에프를 포함하는 항진균제로의 개발 연구도 관심의 대상이 되고 있다.
이에 본 발명자들은 만소논 에프의 유도체인 새로운 오르토-나프토퀴논 유도체를 개발하고자 노력한 결과, 하기 화학식 1로 표시되는 오르토-나프토퀴논 유도체를 합성하였으며 이들 유도체들이 우수한 항균 및 항진균 효과를 나타냄을 밝혀 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 항균 및 항진균 효과가 우수한 오르토-나프토퀴논 유도체와 약학적으로 허용가능한 그의 염, 제조방법 및 용도를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 오르토-나프토퀴논 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 , 제조방법 및 그의 용도를 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 오르토-나프토퀴논 유도체 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
A는 , 또는 이고,
B는 O 또는 C 이고,
R1은 수소; C1∼C4의 알킬기; 아세틸기; -C(=O)R5 ; 또는 -C(=O)OR 6이고, 이때 R5 및 R6는 C1∼C4의 알킬기이고;
R2는 수소; C1∼C6의 선형 (linear) 또는 가지형 (branched) 알킬기; C 1∼C4의 알콕시기; -C(=O)OR7, 이때 R7은 C1∼C4의 알킬기이고; 또는 -CN이고;
R3 및 R4는 서로 같거나 다른 것으로, 각각 수소; -OH; 할로겐 원소; 할로겐 원소로 치환 또는 비치환된 C1∼C6의 선형 또는 가지형 알킬기; -C(=O)OR8,; -CH2C(=O)OR9, 이때 R8 및 R9는 수소 또는 C1∼C 4의 알킬기이고;
R3 및 R4가 서로 결합하여 포화된 5원자 또는 6원자의 헤테로 고리를 형성하고, 이때 헤테로 고리는 N, S 또는 O 중에서 선택되는 헤테로 원자를 포함한다.
바람직하게 화학식 1의 화합물은 하기의 화합물을 포함한다:
1) 9-아세틸-3,6-디메틸-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (실시예 1);
2) 3,6-디메틸-7,8-디옥소-7,8-디히드로-벤조[de]크로멘-9-카르복실산메틸에스터 (실시예 2);
3) 6-부틸-3,6-디메틸-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (실시예 3);
4) 6-메톡시-3,9-디메틸-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (실시예 4);
5) 3,9-디메틸-7,8-디옥소-7,8-디히드로-벤조[de]크로멘-6-카르복실산메틸에스터 (실시예 5);
6) 3,9-디메틸-7,8-디옥소-2,3,7,8-테트라히드로-벤조[de]크로멘-6-카르복실산메틸에스터 (실시예 6);
7) (6,9-디메틸-7,8-디옥소-2,3,7,8-테트라히드로-벤조[de]크로멘-3-일)-카르복실산 에틸에스터 (실시예 7);
8) (6,9-디메틸-7,8-디옥소-2,3,7,8-테트라히드로-벤조[de]크로멘-3-일)-아세트산 (실시예 8);
9) 3-이소프로필-6,9-디메틸-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (실시예 9);
10) 6,9-디메틸-3,3-(2,2-테트라히드로퓨라닐)-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (실시예 10);
11) 3-플루오로-6,9-디메틸-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (실시예 11);
12) 3-플루오로-6,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (실시예 12);
13) 3-클로로-6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (실시예 13);
14) 6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (실시예 14);
15) 3-히드록시-6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (실시예 15);
16) 3b,6-디메틸-7,8-디옥소-4,4a,7,8-테트라히드로-3bH-옥사-사이클로프로판[a]페날렌-4-카르복실산 에틸에스터 (실시예 16);
17）6-에틸-3,9-디메틸-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (실시예 17);
18) 3,9-디메틸-6-프로필-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (실시예 18);
19) 6-이소프로필-3,9-디메틸-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (실시예 19);
20) 3,9-디메틸-6-(3-메틸-부틸)-벤조[de]크로멘-7,8-디온(실시예 20);
21) 6-펜틸-3,6-디메틸-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (실시예 21);
22) 6-헥실-3,6-디메틸-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (실시예 22);
23) 3,6-디메틸-7,8-디옥소-6a,7,8,9b-테트라히드로-벤조[de]크로멘-6-카보나이트릴 (실시예 23);
24) 3,6,9-트리메틸-5,6-디히드로-4H-페날렌-1,2-디온 (실시예 24);
25) 2-히드록시-3,6,9-트리메틸-페날렌-1-온 (실시예 25).
또한 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 오르토-나프토퀴논 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 제조방법은
1) 화학식 2로 표시되는 R1 및 R2기가 도입된 방향족 유도체에 니트로기를 도입하는 단계 (단계 1);
2) 단계 1의 방향족 유도체의 니트로기를 아민기로 환원하는 단계 (단계 2); 및
3) 디케톤화하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계 (단계 3)로 이루어진다.
본 발명의 화학식 1의 오르토-나프토퀴논 유도체 화합물은 여러 가지 방법에 의하여 화학식 2로 표시되는 R1 및 R2기가 도입된 방향족 유도체를 Cu(NO3) 2·xH2O를 산성 분위기에서 반응시켜 니트로기를 도입한다.
다음 단계로 상기 도입된 니트로기를 아민기로 환원시킨다. 이때 환원반응은 통상의 방법으로 수행하며 바람직하기로는 팔라듐 촉매를 이용한다.
마지막으로 7,8번 위치에 케톤기를 도입하여 화학식 1의 오르토-나프토퀴논 유도체 화합물을 제조함으로써 본 발명을 완성한다. 이때 케톤기는 프레미염 (Fremy's salt, (KSO3)2NO)을 사용하여 도입한다.
또한 필요에 따라서 본 발명에서 3번 위치에 알콜기가 함유된 경우에는 탈수반응을 수행하여 화학식 1의 오르토-나프토퀴논 유도체 화합물을 제조하게 된다. 상기 탈수반응은 통상의 방법이 사용가능하며 바람직하기로는 황산 또는 Burgess 시약 ((Methoxy carbonylsulfamoyl)triethyl ammonium hydroxide, inner salt, CH3O2CNSO2N(C2H5)3)이 바람직하게 사용한다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 오르토-나프토퀴논 유도체 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
또한 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 항균제용 및 항진균제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 비독성, 불활성, 제약상 적합한 부형제 이외에, 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 함유하거나, 또는 본 발명에 따른 1종 이상의 유효 화합물로 이루어지는 제약 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용 제형, 예를 들면 정제, 트로치제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 또는 유성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 (elixirs)로 제제화된다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유된다. 캡슐제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유한다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
일반적으로 의약품에 있어서, 본 발명에 의한 화학식 1의 화합물의 유효 용량은 0.1∼100 mg/kg이고, 바람직하기로는 0.1∼10 mg/kg이며, 하루 1회 내지 수회 나누어 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투약량은 변화시킬 필요가 있으며, 특히 치료할 객체의 체질 특이성 및 체중, 질병의 종류 및 심도, 제형의 성질, 의약품 투여의 성질, 및 투여 기간 또는 간격을 고려해서 변화시킬 수 있다.
본 발명의 신규 오르토-나프토퀴논 유도체들은 최소균주억제농도 (Minimum Inhibitory Concentration, MIC, ㎍/ml) 측정 결과 기존의 벤코마이신 및 만소논 F에 비하여 유의성 유의성이 있는 항균 활성결과를 얻었으며, 특히 그람 양성균에 대해 상기 공지의 항균제 보다 월등히 우수한 항균효과를 나타내었고, DHP-I에 대해서도 안정한 결과를 나타내었다. 항진균 효과를 실험해본 결과 기존의 이트라코나졸에 비하여 동등이상의 효과를 나타냄을 알 수 있었다. 또한 랫트를 이용한 독성 실험 결과, 경구투여 최소 치사량이 1g/kg 으로 안정한 물질임을 확인하였다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 1-(3-히드록시-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-9-일)-에타논 (6)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 2에 따라 제조한다.
반응기에 9-브로모-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (5) (48.5 mg, 0.17 mmol)과 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 (9.53 mg, 0.0085 mmol)을 첨가하여 톨루엔으로 녹인 후 트리부틸-1-에톡시바이닐틴 (55.69 ml, 0.17 mmol)을 첨가한다. 반응기의 온도를 100 ℃로 가온하면서 하루동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 에테르로 희석하여 물, 포화 식염수로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 이어서 감압 농축하하여 얻어진 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:3)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (25.2 mg, 수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 7.85 (d, 1H, J = 9.0Hz), 7.51 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H, J = 49.7, 0.7Hz), 4.22 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)
<제조예 2> 3-히드록시-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-9-카르복실산메틸에스터 (7)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 3에 따라 제조한다.
9-브로모-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (5) (20 mg, 0.068 mmol)과 니켈 분말(20 mg, 0.34 mmol), KI (22.6 mg, 0.14 mmol), I2 (0.86 mg, 0.004 mmol)을 넣고 아르곤 치환 후 DMF 1 ml를 주가하고, 120~150 ℃로 가온하면서 하루동안 교반하였다. 2 노르말의 염산으로 반응을 종결시킨 다음 에테르로 희석하고 물, 포화 식염수로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 이어서 감압 농축후 얻어진 농축 화합물, 1,1-비스(디페닐포스피노)-페로센 (2.26 mg, 0.004 mmol), 팔라듐 아세테이트 (6.11 mg, 0.027 mmol)를 반응기에 넣고 반응기 내부를 아르곤 가스로 치환하였다. 디페닐포름아미드:메탄올 (1:1) 1 ml로 녹인 후 트리에틸아민 (0.03 ml, 0.21 mmol)을 넣고 일산화탄소 기체로 치환하여 60 ℃에서 가온하면서 7시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 에틸 아세테이트로 희석하여 물, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 이어서 감압 농축하여 얻은 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:2)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (7.4 mg, 수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.85 (d, 1H, J = 9.0Hz), 7.50 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J = 7.3Hz), 4.23 (ABq, 2H, J = 14.1, 10.7Hz), 3.89 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)
<제조예 3> 6-부틸-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (13)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 4에 따라 제조한다.
(단계 1) : 5-부틸-나프탈렌-1-올 (9)의 제조
반응기에 삼염화 세륨 칠히드레이트 (2.52 g, 6.82 mmol)를 넣고 진공 펌프로 감압하면서 140 ℃에서 2시간 건조시켜 무수 삼염화세륨을 만든 후 상온으로 냉각시켰다. 상온에서 THF (20 ml)을 가하고 2시간 교반한 후 -78 ℃로 냉각하고 부틸리튬 (1.6 M 용액, 4.3 ml, 6.88 mmol)을 첨가하였다. 진한 갈색으로 변한 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 다음 5-메톡시-1-테트라론 (8) (1 g, 5.68 mmol)을 THF (10 ml)에 녹여 천천히 주가하고 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 NH4Cl을 가하여 반응을 종결시키고, 셀라이트로 여과한 후 그 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 포화식염수 순으로 세척하였다. 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하고 얻은 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:10)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (530 mg, 수율 40%) 을 얻었다.
(단계 2) : 5-부틸-2-메틸-나프탈렌-1-올 (10)의 제조
반응기에 단계 1에서 얻은 5-부틸-나프탈렌-1-올 (9) (470 mg, 2.13 mmol)을 트리글라임 (15 ml)에 녹이고 10% 팔라듐-카본 (100 mg)을 넣은 후 2일간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후 여과하고 그 여액을 에테르로 희석한 다음 유기층을 선택하여 물, 포화 식염수로 세척하였다. 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하고 얻은 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:50)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 1-부틸-5-메톡시-나프탈렌 (326 mg, 수율 72%)을 얻었다.
1-부틸-5-메톡시-나프탈렌 (310 mg, 1.45 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹이고 -78 ℃로 냉각시킨 후 BBr3 (1 M 용액, 1.60 ml, 1.60 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응기의 온도를 서서히 실온으로 올리고 2시간 동안 교반한 후 1 M 염산으로 반응을 종결시켰다. 반응액을 CH2Cl2로 희석한 후 물, 포화 식염수로 세척하였다. 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하고 얻은 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:10)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 5-부틸-나프탈렌-1-올 (278 mg, 수율 96%)을 얻었다
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.39 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 5.36 (s, 1H), 3.04 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.44 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
이어서 5-부틸-나프탈렌-1-올 (596 mg, 2.98 mmol), 페닐보론 산 (345 mg, 3.0 mmol), 과량의 p-포름알데히드, 프로피온 산 (0.2 ml)을 넣고 딘-스탁 장치를 사용하여 가열 환류장치를 하고 벤젠 (20 ml)을 첨가하였다. 이어서 반응액을 1시간 동안 가열 환류한 다음 실온으로 냉각하여 반응을 종결시켰다. 반응액 내의 벤젠을 제거하기 위하여 감압 농축한 후 얻어진 농축 화합물을 에테르로 희석한 후 중조, 물, 포화 식염수로 세척하였다. 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과한 다음 그 여액을 감압 농축하여 흰색고체를 얻었다. 상기 흰색고체를 THF (5 ml)와 에틸 알콜 (15 ml)에 녹이고 10% 팔라듐-카본 (100 mg), 진한 염산 (3 drops)을 넣은 후 반응기 내부를 수소로 치환하였다. 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 여과하고 남은 여액을 감압 농축하고 얻어진 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:10)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (10) (580 mg, 수율 91%)을 얻었다
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.23-7.20 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 2.97 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
(단계 3) : (5-부틸-2-메틸-나프탈렌-1-일옥시)-아세트산메틸에스터 (11)의 제조
반응기에 NaH (60% dispersed in mineral oil, 130 mg, 3.25 mmol)를 넣고 무수 THF (10 ml)를 주입한 후 단계 2에서 얻은 5-부틸-2-메틸나프탈렌-1-올 (10) (460 mg, 2.15 mmol)을 THF (5 ml)에 녹여 케뉼라로 주입하였다. 실온에서 30분간 교반한 후 과량의 메틸 브로모아세테이트를 첨가하고 50 ℃로 온도를 올려 1시간 더 교반하였다. 1 M 염산을 가하여 반응 종결하고 에테르로 추출한 후 유기층을 선택하여 물, 포화 식염수로 세척하였다. 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하고 얻은 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:7)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (535mg, 수율 87%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.41 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 4.58 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.03 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.47 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
(단계 4) : 6-부틸-9-메틸-벤조[ de ]크로멘-3-온 (12)의 제조
단계 3에서 얻은 (5-부틸-2-메틸-나프탈렌-1-일옥시)-아세트산메틸에스터 (11) (382 mg, 1.34 mmol)를 THF :물 (1 : 1)에 녹인 후 LiOH·H2O (60 mg, 1.50 mmol)를 넣고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 1M 염산을 가하여 반응을 종결시키고 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 선택하여 물, 포화 식염수로 세척하였다. 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 후 남은 흰색 고체의 화합물을 다음 반응에 그대로 사용하였다.
반응기에 상기 흰색고체 화합물을 넣고 벤젠 (7 ml)을 주입한 후 옥살릴 클로라이드 (5당량 이상)를 주가하였다. 가열 환류하면서 2시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 진공 펌프로 벤젠을 제거하여 무색 고체를 얻었다.
반응기에 무수 알루미늄클로라이드 (178 mg, 1.35 mmol)를 넣고 CH2Cl2 (5 ml)를 주입한 후 0℃로 냉각하였다. 앞서 얻어진 무색 고체를 CH2Cl2 에 녹여 케뉴라로 주가한 후 30분간 교반하였다. 1 M 염산로 반응을 종결하고 반응액을 CH2Cl2 로 추출한 후 유기층을 물, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축하고 얻은 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:7)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (231 mg, 수율 68%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.92 (s, 2H), 3.10 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
(단계 5) : 6-부틸-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (13)의 제조
단계 4에서 얻은 6-부틸-9-메틸-벤조[de]크로멘-3-온 (12) (174 mg, 0.685 mmol)을 무수 에테르 (10 ml)에 녹인 후 실온에서 메틸마그네슘브로마이드 (3 M 용액, 0.3 ml, 0.9 mmol)를 주가하고 30분 동안 교반하였다. 여기에 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응을 종결시키고 반응액을 에테르로 추출하고 유기층을 선택하여 물, 포화 식염수로 세척하였다. 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하고 얻은 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:7)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (141 mg, 수율 76%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.17 (s, 2H), 3.01 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.48-1.41 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz)
<제조예 4> 6-메톡시-9-메틸-벤조[ de ]크로멘-3-온 (19)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 5에 따라 제조한다.
(단계 1) : 5-메톡시-나프탈렌-1-올 (15)의 제조
반응기에 1,5-디히드록시나프탈렌 (14) (3 g, 18.8 mmol)를 넣고 THF (30 ml) 및 NaH (752 mg, 18.8 mmol)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 여기에 과량의 CH3I을 첨가하고 3시간 더 교반한 다음 반응액에 물을 가하여 반응을 종결하였다. 반응액을 에테르로 추출하고 유기층을 선택하여 물, 포화식염수 순으로 세척하였다. 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 여액을 감압 농축하여 얻어진 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:10)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (1.2 g, 수율 36.7%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 5.36 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H).
(단계 2) : 5-메톡시-2-메틸-나프탈렌-1-올 (16)의 제조
5-메톡시-나프탈렌-1-올 (14)을 제조예 3의 단계 2의 제조 공정과 동일한 방법으로 보론 에스터화, 환원으로의 단계를 거쳐 상기 목적물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.06 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
(단계 3) : (5-메톡시-2-메틸-나프탈렌-1-일옥시)-아세트산메틸에스터 (17)의 제조
단계 2에서 얻은 5-메톡시-2-메틸-나프탈렌-1-올 (16) (347 mg, 1.85 mmol)을 제조예 3의 단계 3의 제조 공정과 같이 반응하여 상기 목적물 (361 mg, 수율 75%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.58 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
(단계 4) : 6-메톡시-9-메틸-벤조[ de ]크로멘-3-온 (18)의 제조
단계 3에서 얻은 (5-메톡시-2-메틸-나프탈렌-1-일옥시)-아세트산메틸에스터 (17) (236 mg, 0.907 mmol)를 제조예 2의 단계 4의 제조 공정과 동일하게 수행하여 상기 목적물 (163 mg, 79%)을 얻었다.
(단계 5) : 6-메톡시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (19)의 제조
단계 4에서 얻은 6-메톡시-9-메틸-벤조[de]크로멘-3-온 (18) (131 mg, 0.575 mmol)을 제조예 2의 단계 5의 제조 공정과 동일하게 수행하여 상기 목적물 (107 mg, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.16 (dd, 2H, J = 10.6, 25.1 Hz), 3.99 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.87 (s, 1H), 1.66 (s, 3H).
<제조예 5> : 3-히드록시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-6-카르복실산메틸에스터 (23)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 6에 따라 제조한다.
(단계 1) 6-히드록시-9-메틸-벤조[ de ]크로멘-3-온 (20)의 제조
반응기에 6-메톡시-9-메틸-벤조[de]크로멘-3-온 (18), 소듐에탄치오레이트를 넣고 DMF를 첨가하였다. 60 ℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 1 M 염산을 넣은 후 에테르로 희석하고 유기층을 선택하여 물, 포화 식염수로 세척하였다. 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하고 얻은 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:5)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.20 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
(단계 2) 트리플루오로술폰산 9-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-6-일 에스터 (21)의 제조
단계 1에서 얻은 6-히드록시-9-메틸-벤조[de]크로멘-3-온 (20)을 반응기에 주입하고 반응기 내부를 아르곤 가스로 치환한 후 무수 CH2Cl2를 첨가하였다. 반응기의 온도를 0 ℃로 냉각시킨 후 피리딘과 무수 트리플루오로메탄술폰 산을 적가하고 30분간 교반하였다. 1몰 염산을 넣어 반응을 종결시킨 후 에테르로 희석하고 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하였다. 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하고 얻은 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:5)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, 1H, J = 8.0), 7.61 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.91 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
IR (neat) cm-1 3437, 2923, 2853, 1714
(단계 3) 트리플루오로술폰산 3-히드록시-3,9-디메틸-2,3-디히드로- 벤조[ de ]크로멘-6-일 에스터 (22)의 제조
단계 2에서 얻은 트리플루오로술폰산 9-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-6-일 에스터 (21)를 제조예 2의 단계 5의 제조 공정과 동일하게 수행하여 상기 목적물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.12 (dd, 2H, J = 10.7, 14.4 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.60 (s, 3H)
IR (neat) cm-1 3432, 2957, 2922, 1606, 1416
LRMS (EI) m/z 362 (M+), 269, 267.
(단계 4) 3-히드록시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-6-카르복실산메틸에스터 (23)의 제조
단계 3에서 얻은 트리플루오로술폰산 3-히드록시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-6-일 에스터 (22) (56 mg, 0.155 mmol)를 팔라듐 아세테이트 (14 mg, 0.062 mmol), 디페닐포스피노페로센 (69 mg, 0.125 mnmol)와 함께 반응기에 넣고 DMF (6 ml)를 주입한 후 메탄올 (0.1 ml)를 첨가한 다음 반응기 내부를 일산화탄소 (gas)로 치환하였다. 60 ℃에서 6시간 교반한 후 반응액을 에테르로 추출하고 유기층을 선택하여 물, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 이어서 감압 농축하고 얻은 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:4)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.11 (dd, 2H, J = 10.5, 21.0 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.59 (s, 3H)
IR (neat) cm-1 3438, 1730
<제조예 6> (6,9-디메틸-벤조[ de ]크로멘-3-일리덴)-아세트산에틸에스터 (25)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 7에 따라 제조한다.
반응기에 6,9-디메틸-벤조[de]크로멘-3-온 (24) (50 mg, 0.236 mmol), (카베톡시메틸렌)트가페닐포스포란 (121 mg, 0.354 mmol)을 넣은 후 테트라히드론을 가하고 NaH를 넣은 후 실온에서 5분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 남은 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:10)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (58 mg, 수율 87%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.6 Hz) 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 5.5.4 (d, 2H, J = 1.3 Hz), 4.24 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.66 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
IR (neat) cm-1 3439, 2921, 1704, 1622, 1515, 1463, 1375, 1308, 1255, 1198, 1154, 1024, 830
<제조예 7> 3-이소프로필-6,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (26)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 8에 따라 제조한다.
6,9-디메틸-벤조[de]크로멘-3-온 (24) (100 mg, 0.47 mmol)을 이소프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조예 2의 단계 5의 제조 공정과 동일하게 수행하여 상기 목적물 (37 mg, 수율 31%)을 얻었다. 이때 에틸 아세테이트:헥산 = 1:4의 혼합용매로 관 크로마토그래피를 수행하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 4.44 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 3.91 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 2.57 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.76 (bs, 1H), 0.95 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 7.1 Hz)
IR (neat) cm-1 3441, 2964
LRMS (EI) m/z 257 (M++2), 256 (M+), 213.
<제조예 8> 3-알릴-6,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (27)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 9에 따라 제조한다.
6,9-디메틸-벤조[de]크로멘-3-온 (24) (27 mg, 0.127 mmol)을 이소프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조예 2의 단계 5와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (24 mg, 수율 74%)을 얻었다.
<제조예 9> 6,9-디메틸-3,3-비스-페닐술파닐-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘 (28)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 10에 따라 제조한다.
반응기에 6,9-디메틸-벤조[de]크로멘-3-온 (24) (40 mg, 0.189 mmol), CH2Cl2 (10 ml), 치오페놀 (0.1 ml) 순으로 주입하였다. 반응기의 온도를 0 ℃로 냉각한 후 보론트리플루오라이드-에테르 (0.01 ml)를 첨가하고 10분 동안 교반한 후 중조를 가하여 반응을 종결하였다. 이어서 반응 혼합액을 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 선택하여 물, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 이어서 감압 농축하고 얻은 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:50)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (64 mg, 수율 82%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.10 (m, 8H), 6.91 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
LRMS (EI) m/z 304 (M+)
<제조예 10> 6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (30)의 제조
상기의 목적 화합물은 하기의 반응식 11에 따라 제조한다.
(단계 1) : (6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-일옥시)-트리메틸실란 (29)의 제조
6,9-디메틸-벤조[de]크로멘-3-온 (24) (95 mg, 0.45 mmol)을 THF (5 ml)을 녹인 후 트리플루오로메틸트리메틸실란 (0.2 ml, 1.35 mmol)을 첨가한 다음, 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1.6 mg, 0.0045 mmol)를 THF (1 ml)에 녹여 주입하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 반응액에 물을 가한 후 에테르로 추출하였다. 유기층을 선택하여 물, 포화식염수로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1 : 40)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 (6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-2,3-디히드로 -벤조[de]크로멘-3-일옥시)-트리메틸실란 (142 mg, 수율 89%)을 얻어 다음 반응에 이용하였다.
(단계 2) 6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (30)의 제조
단계 1에서 얻은 (6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-일옥시)-트리메틸실란 (29) (120 mg, 0.34 mmol)을 THF (5 ml)에 녹인 후 테트라부틸암모늄플루오라이드 (100 mg, 0.38 mmol)를 가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물을 가한 후 에테르로 추출하고 유기층을 선택하여 물, 포화식염수로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 그 여액을 감압 농축하였다. 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:7)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (87 mg, 수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)de δ 7.54 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.65 (d, 1H, 11.2 Hz), 4.10 (dq, 1H, 11.2, 2.0 Hz), 2.62 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
<제조예 11> 3b,6-디메틸-4,4a-디히드로-3bH-옥사-사이클로프로판[a]페날렌-4-카르복실산 에틸에스터 (34)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 12에 따라 제조한다.
(단계 1) 1-(2-메틸-나프탈렌-1-일옥시)프로판-2-온 (32)의 제조
2-메틸-나프탈렌-1-올 (31) (149 mg, 0.93 mmol), 브로모아세톤 (xs.), K2CO3 (50 mg)을 반응기에 주입하고 아세톤 (5 ml)을 첨가하여 2 시간 동안 가열 환류하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료한 후 에테르로 추출하고 유기층을 선택하여 물, 포화식염수 순으로 세척하였다. 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 그 여액을 감압 농축한 후 농축된 화합물을 에틸 아세테이트 : 헥산 (1:15)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 무색 오일의 상기 목적물을 얻었다 (177 mg, 수율 89%)
(단계 2) 3,9-디메틸-벤조[ de ]크로멘 (33) 제조
단계 1에서 얻은 1-(2-메틸-나프탈렌-1-일옥시)프로판-2-온 (32) (45.0 mg, 0.21 mmol)에 폴리인산 (1 ml)를 가한 후 100 ℃에서 30분간 교반하였다. 여기에 얼음물을 천천히 가하면서 폴리인산을 가수분해한 후 반응액을 에테르로 추출하고 유기층을 선택하여 중조, 물, 포화식염수로 세척하였다. 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고 그 여액을 감압 농축한 후 농축된 화합물을 에틸 아세테이트 : 헥산 (1:40)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 무색 고체의 상기 목적물을 얻었다 (30 mg, 수율 73%)
(단계 3) 3b,6-디메틸-4,4a-디히드로-3bH-옥사-사이클로프로판[a]페날렌-4-카르복실산 에틸에스터 (34)의 제조
단계 2에서 얻은 3,9-디메틸-벤조[de]크로멘 (33) (68 mg, 0.347 mmol), 쿠퍼트리플레이트ㆍ벤젠을 넣고 CH2Cl2를 주입한 후 0 ℃로 냉각하였다. 여기에 에틸 디아조아세테이트 (0.1 ml)를 첨가하고 30분 동안 교반한 후 여과하고 그 여액을 감압 농축하였다. 이어서 농축된 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1 : 30)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (15.6 mg, 수율 16%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 8.0), 4.67 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.20-4.09 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 1.74 (s., 3H), 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
IR (neat) cm-1 3430, 1725, 1635, 1608
LRMS (EI) m/z 283 (M++1), 282 (M), 237, 208.
<제조예 12> 6-에틸-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (36)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 13에 따라 제조한다.
(단계 1) : 3,9-디메틸-6-비닐-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (35)의 제조
반응기에 트리플루오로술폰산 3-히드록시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-6-일 에스터 (22) (84 mg, 0.23 mmol), 테트라키스 트리테닐포스핀 팔라듐 (5.4 mg, 0.005 mmol), 리튬 클로라이드 (30 mg, 0.69 mmol) 및 2,6-디-터셔리-부틸-4-메틸페놀을 넣고 디메틸퓨란 (dimethylfuran)를 주입한 후 트리부틸비닐틴 (0.07 ml, 0.23 mmol)을 추가로 주입하였다. 98 ℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 얻어진 반응액을 에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축하고 얻은 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:5)으로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (50 mg, 수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.76 (d, J = 17.3Hz, 1H), 5.44 (d, J = 10.8Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)
(단계 2) : 6-에틸-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (36)의 제조
단계 1에서 얻은 3,9-디메틸-6-비닐-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올(35) (76 mg, 0.32 mmol)을 메탄올에 녹이고 10% 팔라듐 카본을 넣은 후 수소로 치환하였다. 실온에서 10분간 교반시킨 후 여과하고 얻어진 여액을 감압 농축하여 에틸 아세테이트:헥산 (1:5)으로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (35 mg, 수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.99 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.33-1.19 (m, 3H)
<제조예 13> 3,9-디메틸-6-프로필-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (38)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 14에 따라 제조한다.
(단계 1) : 6-알릴-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (37)의 제조
반응기에 트리플루오로술폰산 3-히드록시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-6-일 에스터 (22) (90 mg, 0.25 mmol), 트리부틸알릴틴 (0.077 ml, 0.25 mmol), 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (5.78 mg, 0.005 mmol), 리튬클로라이드 (31.8 mg, 0.75 mmol) 및 2,6-디-터셔리-부틸-4-메틸페놀을 주입한 후, 제조예 12의 단계 1과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (57.22 mg, 수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.56-7.48 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.11-5.99 (m, 1H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.76 (d, J = 6.3Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.64 (s, 3H)
(단계 2) : 3,9-디메틸-6-프로필-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (38)의 제조
단계 1에서 얻은 6-알릴-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (37) (87 mg, 0.34 mmol)과 10% 팔라듐 카본을 반응기에 주입하고, 상기 제조예 12의 단계 1과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (59.26 mg, 68%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.97 (t, J = 7.3Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.74 (q, J = 7.6Hz, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)
<제조예 14> 6-이소프로필-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (39)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 15에 따라 제조한다.
반응기에 트리플루오로술폰산 3-히드록시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-6-일 에스터 (22) (46 mg, 0.13 mmol), 디클로로비스트리페닐포스핀 팔라듐 (6 mg, 0.01 mmol)을 넣고 톨루엔을 주입한 후, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2M soln, 0.10 ml, 0.16 mmol)를 추가로 주입하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시키고 포화 암모늄 클로라이드를 넣어 반응을 종결시켰다. 얻어진 반응액을 에테르로 희석하고 유기층을 물, 포화 식염수로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:5)으로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (26.66 mg, 수율 80%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 4.16 (d, J = 5.4Hz, 2H), 3.67 (q, J = 6.8Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.36 (q, J = 2.4, 6.8Hz, 6H)
<제조예 15> 3,9-디메틸-6-(3-이소펜틸)-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (41)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 16에 따라 제조한다.
(단계 1) : 3,9-디메틸-6-(3-메틸-부트-2-에닐)-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (40)의 제조
트리플루오로술폰산 3-히드록시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-6-일 에스터 (22) (45 mg, 0.13 mmol)와 트리부틸이소펜테닐틴 (0.05 ml, 0.13 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (3 mg, 0.01 mmol), 리튬 클로라이드 (17 mg, 0.39 mmol) 및 2,6-디-터셔리-부틸-4-메틸페놀을 제조예 12의 단계 1과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (33.04 mg, 수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.50-7.38 (m, 2H), 7.28-7.14 (m, 2H), 5.29 (t, J = 1.3Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.63 (d, J = 6.8Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.67-1.50 (m, 6H)
(단계 2) : 3,9-디메틸-6-(3-메틸-부틸)-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (41)의 제조
단계 1의 3,9-디메틸-6-(3-메틸-부트-2-에닐)-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (40) (51 mg, 0.13 mmol) 및 10% 팔라듐 카본을 제조예 12의 단계 2와 동일한 제조공정으로 실시하여 상기 목적물 (29.58 mg, 수율 80%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.94 (t, J = 8.0Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 7H)
<제조예 16> 6-펜틸-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (47)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 17에 따라 제조한다.
(단계 1) : 1-펜틸-5-메톡시나프탈렌 (42)의 제조
반응기에 5-메톡시-1-테트라론 (8) (1 g, 5.68 mmol)을 넣고 에테르에 녹인 후 펜틸그리나드 시약 (8.52 mmol)을 넣고 20분간 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드를 가하여 반응을 종결시키고 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 포화식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압농축하고 얻은 잔사를 플라스크에 넣고 트리글라임에 녹이고 10% 팔라듐-카본을 넣은 후 2일간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후 여과하고 여액을 에테르로 희석하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압농축하고 얻은 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:50)으로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (779 mg, 수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.42-7.24 (m, 3H), 6.80 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.03-3.94 (m, 3H), 3.01 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.05-1.69 (m, 2H), 1.67-1.25 (m, 4H), 0.92-0.88 (m, 3H)
(단계 2) : 5-펜틸-나프탈렌-1-올 (43)의 제조
반응기에 단계 1에서 얻은 1-펜틸-5-메톡시나프탈렌 (42) (1.1g, 4.82 mmol)을 디클로로메탄에 녹이고 -78 ℃로 냉각시킨 후 보론트리브로마이드 (9.64 mmol)를 천천히 주가하였다. 주가 후 온도를 서서히 실온으로 올리고 2시간 교반한 후 1몰 염산으로 반응을 종결시켰다. 반응액을 디클로로메탄로 희석한 후 물, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압농축하고 얻은 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:10)으로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (43) (930 mg, 수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.42-7.24 (m, 3H), 6.80 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.37 (s, 1H), 3.03 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.05-1.69 (m, 2H), 1.67-1.25 (m, 4H), 0.92-0.88 (m, 3H)
(단계 3) : 5-펜틸-2-메틸-나프탈렌-1-올 (44)의 제조
반응기에 단계 2에서 얻은 5-펜틸-나프탈렌-1-올 (43) (877 mg, 4. 1 mmol), 페닐보론 산 (550 mg, 4.51 mmol), 과량의 파라포름알데하이드, 프로피온 산 (0.5 ml)를 넣고 딘-스탁 (dean-stark) 장치를 사용하여 가열 환류 장치를 하고 벤젠 (30 ml)를 주가로 주입하였다. 반응 혼합물을 1시간 가열 환류하고 냉각하고 벤젠을 감압농축하여 제거하였다. 잔사를 에테르로 희석한 후 중조, 물, 포화 식염수을 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 흰색 고체를 얻었다.
얻어진 흰색 고체 (2 g, 7.30 mmol)를 테트라히드로퓨란 (10 ml)와 에탄올 (30 ml)에 녹이고 10% 팔라듐 카본 (200 mg), 진한 염산 (5 drops)을 넣은 후 수소로 치환하였다. 반응액을 실온에서 4시간 교반한 후 여과하고 남은 여액을 감압농축하고 남은 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:10)으로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (562 mg, 수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 2.94 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.54 (s, 3H),1.71-1.63 (m, 2H), 1.38-1.21 (m, 4H), 0.85-0.81 (m, 3H)
(단계 4) : (5-펜틸-2-메틸-나프탈렌-1-일옥시)-아세틱산 메틸 에스터 (45)의 제조
단계 3에서 얻은 5-펜틸-2-메틸나프탈렌-1-올 (44) (353 mg, 1.55 mmol)과 소듐하이드라이드 (2.33 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (3.1 mmol)를 실온에서 30분간 교반한 후 메틸 브로모아세테이트를 주가하고 50℃로 온도를 올린 후 1시간 더 교반하였다. 1몰 염산을 가하여 반응 종결하고 에테르로 추출한 후 유기층을 물, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압농축하고 얻은 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:7)으로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (424 mg, 수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.35-7.18 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.95 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.45 (s, 3H),1.76-1.66 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 4H), 0.90-0.85 (m, 3H)
(단계 5) : 6-펜틸-9-메틸-벤조[ de ]크로멘-3-온 (46)의 제조
반응기에 단계 4에서 얻은 (5-펜틸-2-메틸-나프탈렌-1-일옥시)-아세틱 산 메틸 에스터 (45) (190 mg, 0.63mmol)를 테트라히드로퓨란:물 (1:1)에 녹인 후 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트 (55 mg, 0.82 mmol)를 넣고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 1몰 염산을 가한 후 에틸 아세티이트로 희석하고 유기층을 물, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압농축한 후 남은 흰색 고체의 화합물을 다음 반응에 그대로 사용하였다.
얻어진 흰색 고체 화합물을 넣고 반응기에 넣고 벤젠 (7 ml)을 주입한 후 옥살릴 클로라이드 (2 당량)를 주가하였다. 가열환류하면서 2시간 교반한 후 실온으로 식히고 감압농축한 후 진공 펌프로 벤젠을 제거하여 무색 고체의 산 클로라이드를 얻었다.
무수 알루미늄클로라이드를 반응기에 넣고 디클로로메탄 (5 ml)를 주입한 후 0 ℃로 냉각하였다. 앞서 얻어진 산 클로라이드를 디클로로메탄에 녹여 케뉼라로 주가한 후 30분간 교반하였다. 1몰 염산로 반응을 종결하고 반응액을 디클로로메탄로 추출한 후 유기층을 물, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압농축하고 얻은 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:7)으로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (119 mg, 수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.35-7.28 (m, 2H), 4.84 (s,2H), 3.01 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 4H), 0.85-0.81 (m, 3H)
(단계 6) : 6-펜틸-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (47)의 제조
단계 5에서 얻은 6-펜틸-9-메틸-벤조[de]크로멘-3-온 (46) (188 mg, 0.7 mmol)과 메틸마그네슘브로마이드 (0.35 ml, 3M sol'n)를 추가하고 30분 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드를 가하여 반응을 종결시키고 반응액을 에테르로 추출하고 유기층을 물, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압농축하고 얻은 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:2)으로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (139 mg, 수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.32-7.24 (m, 2H), 4.15 (s,2H), 2.98 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 4H), 0.90-0.85 (m, 3H)
<제조예 17> 6-헥실-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (53)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 18에 따라 제조한다.
(단계 1) : 1-헥실-5-메톡시나프탈렌 (48)의 제조
5-메톡시-1-테트라론 (8) (1 g, 5.68 mmol)과 헥실그리나드 시약 (8.52 mmol)을 제조예 16의 단계 1과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (826 mg, 수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.47-7.24 (m, 3H), 6.80 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 2.99 (s, 3H), 3.01 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.53-1.24 (m, 6H), 0.95-0.85 (m, 3H)
(단계 2) : 5-헥실-나프탈렌-1-올 (49)의 제조
단계 1에서 얻은 헥실-5-메톡시나프탈렌 (48) (1.16 g, 4.82 mmol)을 제조예 16의 단계 2와 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (991 mg, 수율 90%)을 얻었다.
(단계 3) : 5-헥실-2-메틸-나프탈렌-1-올 (50)의 제조
단계 2에서 얻은 5-헥실-나프탈렌-1-올 (49) (936 mg, 4.1 mmol)을 제조예 16의 단계 2와 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (596 mg, 수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 2.99 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.37 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 6H), 0.88-0.83 (m, 3H)
(단계 4) : (5-헥실-2-메틸-나프탈렌-1-일옥시)-아세틱산 메틸에스터 (51)의 제조
단계 3에서 얻은 5-헥실-2-메틸-나프탈렌-1-올 (50) (376 mg, 1.55 mmol)을 제조예 16의 단계 4와 동일한 제조공정을 수행하여 상기 목적물 (443 mg, 수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.01 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.45 (s, 3H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 6H), 0.90-0.85 (m, 3H)
(단계 5) : 6-헥실-9-메틸-벤조[ de ]크로멘-3-온 (52)의 제조
단계 4에서 얻은 (5-헥실-2-메틸-나프탈렌-1-일옥시)-아세틱산 메틸에스터 (51) (198 mg, 0.63 mmol)를 제조예 16의 단계 5와 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (125 mg, 수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.40-7.30 (m, 2H), 4.83 (s,2H), 3.00 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.38 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 6H), 0.85-0.81 (m, 3H)
(단계 6) : 6-헥실-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (53)의 제조
단계 5에서 얻은 6-헥실-9-메틸-벤조[de]크로멘-3-온 (52) (198 mg, 0.7 mmol)을 제조예 16의 단계 5와 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (146 mg, 수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.30-7.20 (m, 2H), 4.20 (s,2H), 2.99 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 6H), 0.90-0.85 (m, 3H)
<제조예 18> 6-시아노-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (54)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 19에 따라 제조한다.
반응기에 트리플루오로술폰산 3-히드록시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-6-일 에스터 (22) (15 mg, 0.05 mmol), 징크 사이아나이드 (3 mg, 0.03 mmol), 트리스디벤질이덴아세톤 디팔라듐 (3 mg, 0.01 mmol), 1,1′-비스디페닐포스피노페로센 (2 mg, 0.01 mmol)를 넣고 디메틸퓨란을 주입하였다. 반응기를 120 ℃에서 3시간 교반한 후 반응액을 에테르로 추출하고 유기층을 물, 포화 식염수로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 여액을 감압농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:5)으로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (9.57 mg, 수율 80%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.13 (q, J = 10.7, 25.6Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.58 (s, 3H)
<제조예 19> : 4,7-디메틸-2,3-디히드로-페날렌-1-온 (61)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 20에 따라 제조한다.
(단계 1) : 5-메톡시-1-나프톨 (55)의 제조
5-메톡시-1-테트라론 (8) (2.36 g, 13.39 mmol)과 메틸그리나드 시약 (3M soln, 9 ml, 20.08 mmol)을 제조예 16의 단계 1과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물을 얻었다.
(단계 2) : 1-메톡시-5-메틸-나프탈렌 (56)의 제조
단계 1에서 얻은 5-메톡시-1-나프톨 (55) 및 보론트리브로마이드 (1.0M soln, 13.5 ml, 13.48 mmol)를 제조예 16의 단계 1과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (1.62 g, 수율 77%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.4Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 2.66 (s, 3H)
(단계 3) : 2,5-디메틸-나프탈렌-1-올 (57)의 제조
단계 2에서 얻은 1-메톡시-5-메틸-나프탈렌 (56) (2.2 g, 13.9 mmol)을 제조예 16의 단계 3과 동일한 제조공정으로 수행하여 목적물 (1.1 g, 수율 88%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.42 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
(단계 4) : 트리플루오로-메탄술폰 산 2,5-디메틸-나프탈렌-1-일 에스터 (58)의 제조
단계 3에서 얻은 2,5-디메틸-나프탈렌-1-올 (57) (116 mg, 0.7 mmol)을 반응기에 주입후 아르곤으로 치환한 후 디클로로메탄을 추가하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후 피리딘과 트리플루오로메탄술폰산 (0.12 ml, 0.7 mmol)을 적가하고 30분간 교반하였다. 1몰 염산을 넣어 반응을 종결시킨 후 에테르로 희석하고 유기층을 유기층을 물, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압농축하고 얻은 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:10)으로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (18.5 mg, 수율 90%)을 얻었다.
1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 2.7, 8.5Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.0Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
(단계 5) : 3-(2,5-디메틸-나프탈렌-1-일)-아크릴 산 메틸 에스터 (59)의 제조
반응기에 단계 4에서 얻은 트리플루오로-메탄술폰 산 2,5-디메틸-나프탈렌-1-일 에스터 (58) (93 mg, 0.3 1mmol), 팔라듐 아세테이트 (3.5 mg, 0.02 mmol), 1,1′-비스디페닐포스피노페로센 (10.3 mg, 0.02 mmol), 리튬 클로라이드 (39 mg, 0.93 mmol)를 넣고 디메틸퓨란을 주입한 후 트리에틸아민 (0.09 ml, 0.63 mmol)과 메틸 아크릴레이트 (0.3 ml, 3.1 mmol)를 주가하였다. 150 ℃에서 하루 동안 교반한 후 1몰 염산으로 반응을 종결시켰다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고 유기층을 물, 포화 식염수로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 여액을 감압농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:5)으로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (44g, 수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 16.3Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.3Hz, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 6.13 (d, J = 16.1Hz, 1H), 3.78 (s,3H), 3.60 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)
(단계 6) : 3-(2,5-디메틸-나프탈렌-1-일)-프로피온 산 메틸 에스터 (60)의 제조
단계 5에서 얻은 3-(2,5-디메틸-나프탈렌-1-일)-아크릴산 메틸에스터 (59) (40 mg, 0.17 mmol)를 제조예 12의 단계 2와 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (30 mg, 수율 75%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.34 (t, J = 9.7Hz, 2H), 2.60 (s,3H), 2.54 (t, J = 5.0Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)
(단계 7) : 4,7-디메틸-2,3-디히드로-페날렌-1-온 (61)의 제조
단계 6에서 얻은 3-(2,5-디메틸-나프탈렌-1-일)-프로피온산 메틸에스터 (60) (30 mg, 0.12 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (6.3 mg, 0.14 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.1 ml, 1.2 mmol), 알루미늄 클로라이드 (17 mg, 0.12 mmol)를 제조예 16의 단계 5와 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물(10 mg, 수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.79 (d, J = 13.3Hz, 1H), 7.33 (t, J = 10.1Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
<실시예 1> 9-아세틸-3,6-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (65)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 21에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계: 1-(3-히드록시-3,6-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로- 벤조[ de ]크로멘-9-일)-에타논 (62)의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 1-(3-히드록시-3,6-디메틸-2,3-디히드로- 벤조[de]크로멘-9-일)-에타논 (6) (93.2 mg, 0.36 mmol)을 무수 초산 4 ml에 녹이고 Cu(NO3)3·3H2O (102.3 mg, 0.54 mmol)을 가한 후 실온에서 2시간 교반 후 추가로 물 10 ml 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 교반후 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 물, 포화 식염수 순으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 이어서 감압 농축하여 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:2)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (50 mg, 수율 45.6%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 8.22 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.3Hz), 4.33 (Abq, 2H, J = 14.3, 10.6Hz), 2.74 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)
(단계 2) 환원 단계 : 1-(7-아미노-3-히드록시-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-9-일)-에타논 (63)의 제조
단계 1에서 얻은 1-(3-히드록시-3,6-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로- 벤조[de]크로멘-9-일)-에타논 (62) (15 mg, 0.04 mmol)을 메탄올에 녹이고 10% 팔라듐-카본을 가한 후 반응기 내부를 수소 가스로 치환하여 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 상기 목적물을 얻었으며 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 9-아세틸-3-히드록시-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (64)의 제조
단계 2에서 얻은 1-(7-아미노-3-히드록시-3,6-디메틸-2,3-디히드로- 벤조[de]크로멘-9-일)-에타논 (63)을 아세톤에 녹이고 프레미 염 (35.6 mg, 0.12 mmol)의 0.06M NaH2PO4 수용액을 넣고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 물, 포화 식염수로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 이어서 감압 농축하여 얻은 혼합물을 메탄올:클로로포름 (1:20)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (2.6 mg, 수율 21%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 7.80 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.6Hz), 4.30 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)
(단계 4) 탈수 단계 : 9-아세틸-3,6-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (65)의 제조
단계 3에서 얻은 9-아세틸-3-히드록시-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (64) (18 mg, 0.063 mmol)과 버지스 시약 (30.0 mg, 0.126 mmol)을 넣고 반응기 내부를 아르곤 가스로 치환 후 벤젠을 첨가하여 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 물, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축하여 얻은 농축 화합물을 메탄올:클로로포름 (1:49)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (2.53 mg, 수율 15%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (ABq, 2H, J = 12.3, 8.5Hz), 7.25 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)
<실시예 2> 3,6-디메틸-7,8-디옥소-7,8-디히드로-벤조크로멘-9-카르복실산메틸에스터 (69)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 22에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 3-히드록시-3,6-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-9-카르복실산메틸에스터 (66)의 제조
제조예 2에서 얻어진 3-히드록시-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-9-카르복실산메틸에스터 (7) (7.5 mg, 0.028 mmol)를 실시예 1의 니트로화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (6.3 mg, 수율 71%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.27 (ABq, 2H, J = 23.0, 10.7 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)
(단계 2) 환원 단계 : 7-아미노-3-히드록시-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-9-카르복실산메틸에스터 (67)의 제조
단계 1에서 얻은 3-히드록시-3,6-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-9-카르복실산메틸에스터 (66) (17.8 mg, 0.056 mmol)를 실시예 1의 환원 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물을 얻었으며 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 3-히드록시-3,6-디메틸-7,8-디옥소-2,3,7,8-테트라히드로-벤조[ de ]크로멘-9-카르복실산메틸에스터 (68)의 제조
단계 2에서 얻은 7-아미노-3-히드록시-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-9-카르복실산메틸에스터 (67) (17.8 mg, 0.056 mmol)를 실시예 1의 디케톤화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (6 mg, 수율 35%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.32 (ABq, 2H, J = 13.2, 11.0 Hz), 3.87 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)
(단계 4) 탈수 단계 : 3,6-디메틸-7,8-디옥소-7,8-디히드로-벤조크로멘-9-카르복실산메틸에스터 (69)의 제조
단계 3에서 얻은 3-히드록시-3,6-디메틸-7,8-디옥소-2,3,7,8-테트라히드로-벤조[de]크로멘-9-카르복실산 메틸에스터 (68) (6 mg, 0.02 mmol)에 버지스 시약을 첨가하고 반응기 내부를 아르곤 가스로 치환한 다음 벤젠을 첨가하여 2시간 동안 환류하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 다음 물, 포화 식염수 순으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 이어서 감압 농축하고 얻어진 농축 화합물을 메탄올:클로로포름 (1:49)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (3.1 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 7.63 (ABq, 2H, J = 10.7, 8.3Hz), 7.25 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.56 (s, 3H)
<실시예 3> 6-부틸-3,6-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (73)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 23에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 6-부틸-3,6-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (70)의 제조
제조예 3에서 얻은 6-부틸-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (13) (95 mg, 0.352 mmol)과 Cu(NO3)2·3H2O (85 mg, 0.354 mmol)를 넣고 무수 초산 (3 ml)을 주입한 후 실온에서 30분간 교반하였다. 물을 가하여 무수 초산을 가수분해한 후 반응 혼합액을 에테르로 추출하여 유기층을 선택한 다음 물, 포화 식염수 순으로 세척하였다. 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 얻은 농축 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:7)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (72 mg, 수율 65%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.22 (s, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz)
(단계 2) 환원 단계 : 7-아미노-6-부틸-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (71)의 제조
단계 1에서 얻은 6-부틸-3,6-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로- 벤조 [de]크로멘-3-올 (70) (14 mg, 0.0458 mmol)과 10% 팔라튬-카본을 넣고 메탄올을 주입한 후 반응기 내부를 수소로 치환하였다. 실온에서 30분간 교반하고 여과한 다음, 감압 농축하여 얻은 농축 화합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 6-부틸-3-히드록시-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (72)의 제조
단계 2에서 얻은 7-아미노-6-부틸-3,6-디메틸-2,3-디히드로- 벤조 [de]크로멘-3-올 (71)을 아세톤 (0.5 ml)에 녹인 용액에 프레미 염 (25 mg, 0.0342 mmol)을 0.06 M NaH2PO4 (2 ml)에 녹여 주입하였다. 실온에서 30분간 교반한 후 반응액을 클로로포름로 추출하고 유기층을 선택하여 물, 포화 식염수로 세척하였다. 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하고 얻은 농축 화합물을 클로로프름:메탄올 (1:40)로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (11 mg, 수율 80%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.25 (q, 2H, J = 12.2, 2.8 Hz), 3.04 (q, 2H, J = 7.7, 1.9 Hz), 2.17 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.47-1.42 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz)
(단계 4) 탈수 단계 :6-부틸-3,6-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (73)의 제조
단계 3에서 얻은 6-부틸-3-히드록시-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (72) (13 mg, 0.0433 mmol)을 황산:에탄올 (1:20) (6 ml)에 녹이고 15분간 가열 환류한 후 냉각하였다. 반응액을 물로 희석한 후 클로로포름으로 추출하고 유기층을 선택하여 물, 포화 식염수로 세척하였다. 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 얻은 농축 화합물을 클로로포름:메탄올 (1:40)로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (7 mg, 수율 57%)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.05 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.46-1.49(m, 2H), 1.34-1.41 (m, 2H), 0.88 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
<실시예 4> 6-메톡시-3,9-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-온 (77)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 24에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 6-메톡시-3,9-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (74)의 제조
상기 제조예 4에서 얻은 6-메톡시-3,9-디메틸-2,3-디히드로- 벤조[de]크로멘-3-올 (19) (68 mg, 0.279 mmol)을 실시예 3의 니트로화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (59 mg, 수율 73%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.19 (dd, 2H, J = 10.8, 15.8 Hz), 3.93 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 1.70 (s, 3H).
(단계 2) 환원 단계 : 7-아미노-6-메톡시-3,9-디메틸-2,3-디히드로- 벤조[ de ]크로멘-3-올 (75)의 제조
단계 1에서 얻은 6-메톡시-3,9-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (74) (135 mg, 0.467 mmol)을 실시예 3의 환원 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물을 얻었으며 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 3-히드록시-6-메톡시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-7,8-온 (76)의 제조
단계 2에서 얻은 7-아미노-6-메톡시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (75)을 실시예 3의 디케톤화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (98 mg, 수율 77%)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 1H, J = 9.0 Hz),, 7.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz),, 4.17 (dd, 2H, J = 10.7, 15.4 Hz),, 3.89 (s, 3H),, 2.28 (s, 1H),, 1.88 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
(단계 4) 탈수 단계 : 6-메톡시-3,9-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-온 (77)의 제조
단계 3에서 얻은 3-히드록시-6-메톡시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-7,8-온 (76) (37 mg, 0.135 mmol)을 실시예 3의 탈수 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (17 mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 3.97 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
<실시예 5> 3,9-디메틸-7,8-디옥소-7,8-디히드로-벤조[ de ]크로멘-6-카르복실산메틸에스터 (81)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 25에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 3-히드록시-3,9-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-6-카르복실산메틸에스터 (78)의 제조
상기 제조예 5에서 얻은 3-히드록시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-6-카르복시산 메틸에스터 (23) (22 mg, 0.0809 mmol)를 실시예 3의 니트로화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물(14 mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.19 (dd, 2H, J = 10.5, 24.6 Hz), 3.80 (s, 3H), 2.38 (s, 3H,) 2.09 (s, 1H,) 1.60 (s, 3H)
IR (neat) cm-1 3439, 2925, 1714
LRMS (EI) m/z 317 (M+), 271, 256.
(단계 2 및 단계 3) 3-히드록시-3,9-디메틸-7,8-디옥소-2,3,7,8-테트라히드로- 벤조[ de ]크로멘-6-카르복실산 메틸에스터 (80)의 제조
단계 1에서 얻은 3-히드록시-3,9-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-6-카르복실산메틸에스터 (78) (6.5 mg, 0.0205 mmol)를 실시예 3의 디케톤화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (6 mg, 수율 97%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.41 (dd, 2H, J = 10.8, 16.8 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
(단계 4) 탈수 단계 : 3,9-디메틸-7,8-디옥소-7,8-디히드로-벤조[ de ]크로멘-6-카르복실산 메틸에스터 (81)의 제조
단계 3에서 얻은 3-히드록시-3,9-디메틸-7,8-디옥소-2,3,7,8-테트라히드로-벤조[de]크로멘-6-카르복실산 메틸에스터 (80) (7 mg, 0.0231 mmol)를 실시예 3의 탈수 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (3.2 mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 1.2 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.04 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 1.91 (s, 3H)
IR (neat) cm-1 3446, 1731, 1634, 1605, 1574
LRMS (EI) m/z 284 (M+), 256.
<실시예 6> 3,9-디메틸-7,8-디옥소-2,3,7,8-테트라히드로-벤조[ de ]크로멘-6-카르복실산 메틸에스터 (83)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 26에 따라 제조한다.
(단계 1) : 니트로화 단계 : 3-히드록시-3,9-디메틸-7-니트로-2,3,7,8-디히드로-벤조[ de ]크로멘-6-카르복시산 메틸에스터 (78)의 제조
상기 제조예 5에서 얻은 3-히드록시-3,9-디메틸-2,3,7,8-디히드로-벤조[de]크로멘-6-카르복시산메틸에스터 (23)를 실시예 3의 니트로화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (14 mg, 수율 55%)을 얻었다.
(단계 2) 환원 단계 : 7-아미노-3-히드록시-3,9-디메틸-2,3,7,8-테트라히드로- 벤조[ de ]크로멘-6-카르복실산 메틸에스터 (82)의 제조
상기 실시예 5의 3-히드록시-3,9-디메틸-7,8-디옥소-2,3,7,8-테트라히드로-벤조[de]크로멘-6-카르복실산 메틸에스터 (78)를 실시예 3의 환원단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물을 얻었다. 이때 팔라듐을 이용한 환원반응의 반응시간은 3시간 동안 수행하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 3,9-디메틸-7,8-디옥소-2,3,7,8-테트라히드로-벤조[ de ]크로멘-6-카르복실산 메틸에스터 (83)의 제조
단계 2에서 얻은 7-아미노-3-히드록시-3,9-디메틸-2,3,7,8-테트라히드로-벤조[de]크로멘-6-카르복실산 메틸에스터 (82)를 이용하여 실시예 3의 디케톤화 단계를 동일하게 수행하여 상기 목적물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.41 (dd, 1H, J = 4.0, 11.0 Hz), 4.24 (dd, 1H, J = 4.0, 11.0 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 1.96 (s, 3H)
IR (neat) cm-1 3448, 1734, 1637, 1611, 1560
LRMS (EI) m/z 286(M++2), 284(M+), 258
<실시예 7> (6,9-디메틸-7,8-디옥소-2,3,7,8-테트라히드로-벤조[ de ] 크로멘-3-일)-아세트산에틸에스터 (86)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 27에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : (6,9-디메틸-7-니트로-벤조[ de ]크로멘-3-일리덴)-아세트산에틸에스터 (84)의 제조
상기 제조예 6에서 얻은 (6,9-디메틸-벤조[de]크로멘-3-일리덴)-아세트산에틸에스터 (25) (48 mg, 0.170 mmol)를 실시예 3의 니트로화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (46 mg, 수율 83%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.54 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 5.52 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 4.20 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
IR (neat) cm-1 3439, 2923, 1704, 1633, 1519, 1445, 1372, 1325, 1258, 1224, 1182, 1161, 1031, 895
(단계 2) 환원 단계 : (7-아미노-6,9-디메틸-벤조[ de ]크로멘-3-일리덴)-아세트산에틸에스터 (85)의 제조
단계 1에서 얻은 (6,9-디메틸-7-니트로-벤조[de]크로멘-3-일리덴)-아세트산에틸에스터 (84)를 이용하여 실시예 3의 환원 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물을 얻었으며 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : (6,9-디메틸-7,8-디옥소-2,3,7,8-테트라히드로-벤조[ de ]크로멘-3-일)-아세트산에틸에스터 (86)의 제조
단계 2에서 얻은 (7-아미노-6,9-디메틸-벤조[de]크로멘-3-일리덴)-아세트산에틸에스터 (85) (15 mg, 0.0458 mmol)를 실시예 3의 디케톤화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (7 mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 4.52 (dd, 1H, J = 11.0, 2.0, 2.2 Hz), 4.34 (dd, 1H, J = 11.0, 3.1, 3.3 Hz), 4.17 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.45-3.89 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H, J = 16.4, 9.0, 8.6 Hz), 2.59 (dd, 1H, J = 16.4, 5.7, 5.9 Hz), 1.94 (s, 3H), 1.25 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
IR (neat) cm-1 3444, 2921, 1731, 1684, 1640, 1616, 1375, 1287, 1169, 1135
<실시예 8> (6,9-디메틸-7,8-디옥소-2,3,7,8-테트라히드로-벤조[ de ] 크로멘- 3-일)-아세트산 (89)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 28에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 :(6,9-디메틸-7-니트로-벤조[ de ]크로멘-3-일리덴)-아세트산 (84)의 제조
상기 제조예 6에서 (6,9-디메틸-벤조[de]크로멘-3-일리덴)-아세트산에틸에스터 (25) (48 mg, 0.170 mmol)를 실시예 2의 니트로화 단계와 동일하게 수행하여 (6,9-디메틸-7-니트로-벤조[de]크로멘-3-일리덴)-아세트산 에틸에스터 (57) (46 mg, 수율 83%)을 얻었다.
상기 화합물 84의 3번 위치의 에스터기를 카르복실기로 전환시키기 위하여 하기와 같이 수행하였다.
반응기에 전반응에서 얻은 (6,9-디메틸-7-니트로-벤조[de]크로멘-3-일리덴 )-아세트산 에틸에스터 (84) (13 mg, 0.0340 mmol)를 THF/물 (1:1)에 녹인 후 LiOH·H2O를 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 1몰 염산을 가한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 선택하여 물, 포화 식염수 순으로 세척하였다. 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조후 여과하였고 그 여액을 감압 농축하였다. 농축된 화합물을 건조시켜 노랑색의 6,9-디메틸-7-니트로-벤조[de]크로멘-3-일리덴)-아세트산 (87) 고체 화합물을 얻었으며 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 2) 환원 단계 : (7-아미노-6,9-디메틸-벤조[ de ]크로멘-3-일리덴)-아세트산 (88)의 제조
단계 1에서 얻은 (6,9-디메틸-7-니트로-벤조[de]크로멘-3-일리덴)-아세트산 (87)을 실시예 3의 환원 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물을 얻었으며 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 6,9-디메틸-7,8-디옥소-2,3,7,8-테트라히드로-벤조[ de ]크로멘-3-일)-아세트산 (89)의 제조
단계 2에서 얻은 (7-아미노-6,9-디메틸-벤조[de]크로멘-3-일리덴)-아세트산 (88)을 실시예 3의 디케톤화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (4 mg, 수율 41%)을 얻었다. 이때 클로로포름:메탄올:포름산 (50:5:1)의 혼합용매를 이용하여 관 크로마토그래피를 수행하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.61 (dd, 1H, J = 11.0, 2.6, 2.7 Hz), 4.44 (dd, 1H, J = 11.0, 3.3, 3.5 Hz), 3.48-3.43 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H, J = 16.1, 8.6 Hz), 2.58 (dd, 1H, J = 17.1, 8.3, 6.2 Hz), 2.63 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)
IR (neat) cm-1 3850, 3731, 3645, 3443, 2918, 1682, 1557, 1455, 1026, 457
<실시예 9> 3-이소프로필-6,9-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (93)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 29에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 3-이소프로필-6,9-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로- 벤조[ de ]크로멘-3-올 (90)의 제조
상기 제조예 7에서 얻은 3-이소프로필-6,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (26) (22 mg, 0.86 mmol)을 실시예 3의 니트로화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (24 mg, 수율 93%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 435 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 3.93, (d, 1H, J = 10.7 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 1H), 0.94 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.7 Hz)
IR (neat) cm-1 3457, 2966, 1518
LRMS (EI) m/z 303 (M++2), 301 (M+), 258.
(단계 2) 환원 단계 : 7-아미노-3-이소프로필-6,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (91)의 제조
단계 1에서 얻은 3-이소프로필-6,9-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (90) (18 mg, 0.060 mmol)을 실시예 3의 환원 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물을 얻었으며 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 3-히드록시-3-이소프로필-6,9-디메틸-2,3-디히드로- 벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (92)의 제조
단계 2에서 얻은 7-아미노-3-이소프로필-6,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (91) (18 mg, 0.060 mmol)을 실시예 3의 디케톤화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (9 mg, 수율 53%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 1H J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.3), 4.52 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.06 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.64 (s, 3H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 0.99 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 0.91 (d, 3H, J = 7.1 Hz)
IR (neat) cm-1 3432, 1684, 1610
LRMS (EI) m/z 288 (M++2), 258, 215.
(단계 4) 탈수 단계 : 3-이소프로필-6,9-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (93)의 제조
단계 3에서 얻은 3-히드록시-3-이소프로필-6,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조 [de]크로멘-7,8-디온 (92) (8 mg, 0.028 mmol)을 실시예 3의 탈수 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (2.6 mg, 수율 35%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.07 (s, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 4.9 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 10.0 Hz)
IR (neat) cm-1 3445, 1683, 1630, 1578
LRMS (EI) m/z 270 (M++2), 268 (M+), 240.
<실시예 10> 6,9-디메틸-3,3-(2,2-테트라히드로퓨라닐)-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (98)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 30에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 3-알릴-6,9-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (94)의 제조
상기 제조예 8에서 얻어진 3-알릴-6,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de] 크로멘-3-올 (29) (37 mg, 0.118 mmol)을 실시예 3의 니트로화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (25.4 mg, 수율 72%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.87-5.73 (m, 1H), 5.21 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 5.17 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 4.30 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 3.99 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
고리화 단계 : 6,9-디메틸-7-니트로-3,3-(2,2-테트라헤드로퓨라닐)-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘 (96)의 제조
단계 1에서 얻은 3-알릴-6,9-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조 [de]크로멘-3-올 (94) (30 mg, 0.100 mmol)을 THF (5 ml)에 녹인 후 0 ℃로 냉각하고 1 M BH3·THF (1 ml, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응기를 실온으로 올린 후 6시간 동안 교반한 후 소량의 물을 가하고 10분간 교반한 다음 3 N NaOH (0.3 ml)를 넣고 10분간 교반하였다. 이어서 30% 과산화수소 (0.3 ml)를 가하고 1시간 동안 교반한 다음 포화 K2CO3를 첨가하여 불순물을 제거하고 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 선택하여 물, 포화식염수로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 그 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 에틸아세테이트:헥산 (1 : 1)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 3-(3-히드록시-프로필)-6,9-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (95) (14.9 mg, 수율 47%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 3.99 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 3.67 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.93 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.71-1.60 (m, 2H).
이어서 반응기에 3-(3-히드록시-프로필)-6,9-디메틸-7-니트로-2,3- 디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (95) (11 mg, 0.0347 mmol)과 트리페닐포스핀 (11 mg, 0.0420 mmol)을 넣은 후 THF를 주입하였다. 디에틸아코디아세테이트 (2 방울)를 적가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 농축 화합물을 에틸아세테이트:헥산 (1:7)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (4.5 mg, 수율 43%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.17 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.21-4.06 (m, 2H), 3.99 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H).
(단계 2) 환원 단계 : 7-아미노-6,9-디메틸-3,3-(2,2-테트라히드로퓨라닐)-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (97)의 제조
단계 1에서 얻은 6,9-디메틸-7-니트로-3,3-(2,2-테트라헤드로퓨라닐)-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘 (96)을 이용하여 실시예 3의 환원 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물을 얻었으며 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 6,9-디메틸-3,3-(2,2-테트라히드로퓨라닐)-2,3- 디히드로-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (98)의 제조
단계 2의 7-아미노-6,9-디메틸-3,3-(2,2-테트라히드로퓨라닐)-2,3- 디히드로-벤조[de]크로멘 (97) (4 mg, 0.0134 mmol)을 실시예 3의 디케톤화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (2.2 mg, 수율 58%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.12-4.06 (m, 2H), 4.02 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 2.60 (s, 3H), 2.36 (ddd, 1H, J = 4.9, 7.1, 11.9 Hz), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H).
<실시예 11> 3-플루오로-6,9-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (102)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 31에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 6,9-디메틸-7-니트로-3-플루오로-6,9-디메틸-7-니트로-벤조[ de ]크로멘 (99)의 제조
상기 제조예 9에서 얻은 6,9-디메틸-3,3-비스-페닐술파닐-2,3- 디히드로-벤조[de]크로멘 (28) (35 mg, 0.0845 mmol)을 실시예 3의 니트로화 단계와 동일하게 수행하여 6,9-디메틸-7-니트로-3,3-비스-페닐술파닐-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘 (99) (24.4 mg, 수율 63%)을 얻었다.
이어서 반응기에 NOBF4 (니트로소테트라플루오로보레이트, 80 mg)를 넣고 CH2Cl2 (3 ml)을 주입한 후 피리디늄폴리히드로겐플루오라이드 (0.5 ml)를 첨가하였다. 반응기의 온도를 0 ℃로 냉각한 후 6,9-디메틸-7-니트로-3,3-비스-페닐술파닐 -2,3-디히드로-벤조[de]크로멘 (100) (64 mg, 0.142 mmol)을 CH2Cl2에 녹여 케뉼라로 주가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후 CH2Cl2으로 희석하고 용액을 알루미늄옥사이드/무수 황산 마그네슘 (4:1)으로 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 농축 화합물을 에테르:헥산 (1:20)으로 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 목적물 (19 mg, 수율 52%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.05 (d, 1H, J = 51.9 Hz), 2.57 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 183.3(d), 145.8, 142.5, 131.5, (127.8, 127.7), 127.0, 124.2, 122.4, 122.0, 120.7, 102.8, 100.4, 21.4, 15.5
LRMS (EI) m/z 259 (M+), 258 (M+-1).
(단계 2) 환원 단계 : 7-아미노-3-플루오로-6,9-디메틸-벤조[ de ]크로멘 (101)의 제조
반응기에 NaBH4 (4.6 mg, 0.126 mmol)와 분말 황 (12.1 mg, 0.377 mmol)을 넣은 후 THF (3 ml)을 주입하고 실온에서 30분 교반하였다. 단계 1에서 얻은 3-플루오로-6,9-디메틸-7-니트로-벤조[de]크로멘 (100) (9 mg, 0.0347 mmol)을 THF (3 ml)에 녹이고 케뉼라를 통하여 첨가한 후 30분간 환류하였다. 반응기의 온도를 실온으로 냉각시킨 후 중조를 가하고 반응액을 에테르로 희석한 후 유기층을 선택하여 물, 포화 식염수로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조후 여과하였다. 여과 후 그 여액을 감압 농축한 후 농축 화합물을 다음 반응에 정제없이 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 3-플루오로-6,9-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (102)의 제조
단계 2에서 얻어진 7-아미노-3-플루오로-6,9-디메틸-벤조[de]크로멘 (101)을 실시예 3의 디케톤화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (1.7 mg, 수율 20%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.08 (dd, 1H, J = 2.9, 54.4 Hz), 2.64 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
<실시예 12> 3-플루오로-6,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (104)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 32에 따라 제조한다.
상기 제조예 9에서 얻은 화합물 3-플루오로-6,9-디메틸-7-니트로-벤조[de]크로멘 (28) (5 mg, 0.0193 mmol)을 실시예 11의 제조방법과 동일한 방법으로 수행하여 7-아미노-3-플루오르-6,9-디메틸-벤조[de]크로멘 (103)를 얻었다. 이어서 상기 화합물 (103)을 이용하여 실시예 3의 디케톤화 단계를 수행하여 3-플루오로-6,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (104) (2.1 mg, 수율 45%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.82 (s, 1H), 4.45 (ddd, 2H, J = 4.1, 11.5, 36.3 Hz), 2.67 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
<실시예 13 및 실시예 14> 3-클로로-6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸 -2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (108) 및 6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸 -벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (110)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 33에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 6,9-디메틸-7-니트로-3-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (105)의 제조
상기 제조예 10에서 얻은 6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸- 2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (30) (45 mg, 0.16 mmol)을 실시예 3의 니트로화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (50 mg, 수율 86%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.73 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.10 (dd, 1H, J = 11.5, 2.0 Hz), 2.67 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
LRMS (EI) m/z 328 (M++2), 310.
(단계 2) 환원 단계 : 7-아미노-6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-2,3- 디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (106)의 제조
단계 1에서 얻은 6,9-디메틸-7-니트로-3-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (105) (17 mg, 0.052 mmol)을 메탄올에 녹인 후 10% 팔라듐-카본을 넣고 반응기 내부를 수소로 치환하였다. 실온에서 30분간 교반한 후 여과하고 그 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 피리딘에 녹인 후 POCl3를 가하고 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시킨 후 에테르로 희석하고 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축 화합물을 다음 반응에 정제 없이 사용하였다.
(단계 3) 탈수와 클로로화 단계 : 3-클로로-6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-7-일아민 (107) 및 6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸 -벤조[ de ]크로멘-7-일아민 (109)의 제조
단계 2의 상기 농축화합물을 POCl3를 이용하여 탈수반응을 수행하여 3-클로로-6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-7-일아민 (107), 6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-벤조[de]크로멘-7-일아민 (109) 두 개의 화합물을 얻었다. 상기 두 개의 화합물은 관 크로마토그래피를 수행하여 분리하였으며 감압 농축하여 얻어진 농축 화합물을 다음 반응에 정제 없이 사용하였다.
(단계 4) 디케톤화 단계 : 3-클로로-6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (108)의 제조
단계 2에서 얻어진 3-클로로-6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-7-일아민 (107) 농축 화합물을 실시예 3의 제조방법과 동일하게 수행하여 목적물 (3 mg, 수율 17 %)을 얻었다.
1H-NMR (500M Hz, CDCl3) δ 7.82 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.83 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.38 (dq, 1H, J = 12.1, 1.8 Hz), 2.66 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)
IR (KBr) 1618, 1171 cm-1
LRMS (EI) m/z 331 (M++1), 302.
(단계 5) 디케톤화 단계 : 6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (110)의 제조
단계 2에서 얻어진 6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-벤조[de]크로멘-7-일아민 (109) 농축 화합물을 실시예 3의 제조방법과 동일하게 수행하여 목적물 (3 mg, 수율 17 %)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 1.7, 8.3 Hz), 7.39 (d, 1H, 8.4 Hz), 2.68 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)
IR (KBr) cm-1 3442, 2917, 1648
LRMS (EI) m/z 294 (M+), 266, 223.
<실시예 15> 3-히드록시-6,9-디메틸-3-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (111)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 34에 따라 제조한다.
상기 실시예 14에서 얻은 6,9-디메틸-7-니트로-3-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (105)을 사용하여 실시예 3의 방법과 동일하게 팔라듐-탄소 촉매로 환원한 다음, 프레미염으로 디케톤화하여 상기 목적물을 얻었다.
<실시예 16> 3b,6-디메틸-7,8-디옥소-4,4a,7,8-테트라히드로-3b H -옥사-사이클로프로판[ a ]페날렌-4-카르복실산 에틸에스터 (114)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 35에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 3b,6-디메틸-8-니트로-4,4a-디히드로-3b H -옥사-사이클로프로판[ a ]페날렌-4-카르복실산 에틸에스터 (112)의 제조
상기 제조예 11에서 얻어진 3b,6-디메틸-4,4a-디히드로-3bH-옥사-사이클로프로판[a]페날렌-4-카르복실산 에틸에스터 (34) (11 mg, 0.0390 mmol)를 실시예 3의 제조방법과 동일하게 수행하여 상기 목적물 (9.4 mg, 수율 74%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.61 (dd, 1H, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.23 (s, 1H), 7.62-7.56 (2H, m), 4.75 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.23-4.04 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (d, 1H, J = 3.4), 1.72 (s, 3H), 1.22-1.18 (m, 4H).
(단계 2) 환원 단계 : 8-아미노-3b,6-디메틸-4,4a-디히드로-3b H -옥사-사이클로프로판[ a ]페날렌-4-카르복실산 에틸에스터 (113)의 제조
단계 1에서 얻은 3b,6-디메틸-8-니트로-4,4a-디히드로-3bH-옥사-사이클로프로판[a]페날렌-4-카르복실산 에틸에스터 (112)을 이용하여 실시예 3의 환원 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물을 얻었으며 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 3b,6-디메틸-7,8-디옥소-4,4a,7,8-테트라히드로-3b H -옥사-사이클로프로판[ a ]페날렌-4-카르복실산 에틸에스터 (114)의 제조
단계 2에서 얻은 8-아미노-3b,6-디메틸-4,4a-디히드로-3bH-옥사-사이클로프로판[a]페날렌-4-카르복실산 에틸에스터 (113)를 실시예 3의 디케톤화 단계와 동일하게 수행하여 상기 목적물 (2.7 mg, 수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.75 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 4.18-4.04 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.18 (s, 3H )
IR (neat) cm-1 3445, 1721, 1126
LRMS (EI) m/z 312 (M+), 238, 210.
<실시예 17> 6-에틸-3,9-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 36에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 6-에틸-3,9-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (115)의 제조
반응기에 6-에틸-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (36) (35 mg, 0.15 mmol)와 쿠퍼나이트레이트하이드레이트 (41 mg, 0.22 mmol)를 넣고 무수초산을 주입한 후 실온에서 30분간 교반하였다. 물을 가하여 무수초산을 가수 분해한 후 반응액을 에테르로 추출하고 유기층을 물, 포화 식염수로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압농축하고 얻은 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:5)으로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (36 mg, 수율 88%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.80 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)
(단계 2) 환원 단계 : 7-아미노-6-에틸-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (116)의 제조
단계 1에서 얻은 6-에틸-3,9-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[de] 크로멘-3-올 (115) 및 10% 팔라듐-카본을 반응기에 넣고 메탄올을 주입한 후 반응기 내부를 수소로 치환하였다. 실온에서 30분간 교반하고 여과한 다음, 감압 농축하여 얻은 농축 화합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 6-에틸-3-히드록시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (117)의 제조
단계 2에서 얻어진 잔사 (116)를 아세톤에 녹인 용액을 프레미염 (105 mg, 0.39 mmol)을 0.06몰 소듐포스페이트에 녹여 주입하였다. 실온에서 30분간 교반한 후 반응액을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 물, 포화 식염수로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압농축하고 얻은 잔사를 클로로포름:메탄올 (49:1)로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (117) (14 mg, 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.00 (q, J = 7.6Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.17 (t, J = 10.3Hz, 3H)
(단계 4) 탈수단계 : 6-에틸-3,9-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (118)의 제조
단계 3에서 얻은 6-에틸-3-히드록시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (117) (14 mg, 0.05 mmol)을 황산:에탄올 (1:20)에 녹이고 30분간 가열 환류한 후 냉각하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 후 유기층을 물, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압농축하고 얻은 잔사를 클로로포름:메탄올 (49:1)로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (1.5 mg, 수율 20%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.09 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.3Hz, 3H)
IR (neat) cm-1 3434, 2923, 2853, 1732, 1683, 1595, 1575
LRMS (EI) m/z 254 (M+)
<실시예 18> 3,9-디메틸-6-프로필-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (122)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 37에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 3,9-디메틸-7-니트로-6-프로필-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (119)의 제조
3,9-디메틸-6-프로필-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (38) (30 mg, 0.12 mmol)과 쿠퍼나이트레이트 하이드레이트(33.76 mg, 0.18 mmol)를 실시예 17의 단계 1과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (25.31 mg, 수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.54 (q, J = 7.6Hz, 2H), 1.18 (s, 3H)
(단계 2) 환원단계 : 7-아미노-3,9-디메틸-6-프로필-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (120)의 제조
단계 1에서 얻은 3,9-디메틸-7-니트로-6-프로필-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (119) 및 10% 팔라튬-카본을 반응기에 넣고 메탄올을 주입한 후 반응기 내부를 수소로 치환하였다. 실온에서 30분간 교반하고 여과한 다음, 감압 농축하여 얻은 농축 화합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 3-히드록시-3,9-디메틸-6-프로필-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (121)의 제조
단계 2에서 얻은 7-아미노-3,9-디메틸-6-프로필-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (120) (30 mg, 0.10 mmol)과 프레미 염 (80.50 mg, 0.30 mmol)을 반응기에 주입 후 실시예 17의 단계 3과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (14.32 mg, 50%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.93 (t, J = 7.6Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (q, J = 7.6Hz, 2H), 1.18 (s, 3H)
(단계 4) 탈수단계 : 3,9-디메틸-6-프로필-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (122)의 제조
단계 3에서 얻은 3-히드록시-3,9-디메틸-6-프로필-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (121) (3 mg, 0.01 mmol) 및 황산:에탄올 (1:20)을 실시예 17의 단계 4와 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (1.04 mg, 수율 37%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.01 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.54 (q, J = 7.6Hz, 2H), 1.18 (s, 3H)
IR (neat) cm-1 3414, 2920, 2850, 1683, 1593, 1574
LRMS (EI) m/z 268 (M+)
<실시예 19> 6-이소프로필-3,9-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (126)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 38에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 6-이소프로필-3,9-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조 [ de ]크로멘-3-올 (123)의 제조
제조예 14에서 얻은 6-이소프로필-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (39) (31 mg, 0.13 mmol)과 쿠퍼나이트레이트 하이드레이트 (35 mg, 0.20 mmol)를 실시예 17의 단계 1과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (23.50 mg, 수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.59-7.71 (m, 3H), 4.19 (s, 2H), 3.05 (q, J = 6.6Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.23 (m, 6H)
(단계 2) 환원단계 : 7-아미노-6-이소프로필-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (124)의 제조
단계 1에서 얻은 7-아미노-6-이소프로필-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (123) (25 mg, 0.09 mmol) 및 10% 팔라튬-카본을 반응기에 넣고 메탄올을 주입한 후 반응기 내부를 수소로 치환하였다. 실온에서 30분간 교반하고 여과한 다음, 감압 농축하여 얻은 농축 화합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 3-히드록시-6-이소프로필-3,9-디메틸- 2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (124)의 제조
7-아미노-3,9-디메틸-6-프로필-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (123)과 프레미 염 (67 mg, 0.27 mmol)을 반응기에 주입 후 실시예 17의 단계 3과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (10.31 mg, 수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.21 (m, 6H)
(단계 4) 탈수단계 : 6-이소프로필-3,9-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (126)의 제조
단계 3에서 얻은 3-히드록시-6-이소프로필-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조 [de]크로멘-7,8-디온 (125) (14 mg, 0.05 mmol)과 황산:에탄올 (1:20)을 실시예 17의 단계 4와 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (8.05 mg, 수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.24 (q, J = 6.8Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.24 (m, 6H)
IR (neat) cm-1 3409, 2923, 1682, 1598, 1581
LRMS (EI) m/z 268 (M+)
HRMS (EI) calcd for C17H16O3 (M+) 268.1093
<실시예 20> 3,9-디메틸-6-(3-메틸-부틸)-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (130)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 39에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 3,9-디메틸-6-(3-메틸-부틸)-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (127)의 제조
제조예 15에서 얻어진 3,9-디메틸-6-(3-메틸-부틸)-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (41) (16 mg, 0.04 mmol)과 쿠퍼나이트레이트 하이드레이트 (12 mg, 0.06 mmol)를 실시예 17의 단계 1과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (5.27 mg, 수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.43 (t, J = 8.0Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.30 (m, 7H)
(단계 2) 환원단계 : 7-아미노-3,9-디메틸-6-(3-메틸-부틸)-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (128)의 제조
단계 1에서 얻은 3,9-디메틸-6-(3-메틸-부틸)-7-니트로-2,3-디히드로 -벤조[de]크로멘-3-올 (127) (5 mg, 0.02 mmol) 및 10% 팔라튬-카본을 반응기에 넣고 메탄올을 주입한 후 반응기 내부를 수소로 치환하였다. 실온에서 30분간 교반하고 여과한 다음, 감압 농축하여 얻은 농축 화합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 3-히드록시-3,9-디메틸-6-(3-메틸-부틸)-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (129)의 제조
단계 2에서 얻어진 7-아미노-3,9-디메틸-6-(3-메틸-부틸)-2,3- 디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (128) 및 프레미 염 (67 mg, 0.27 mmol)을 반응기에 주입 후 실시예 17의 단계 3과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (2.83 mg, 수율 45%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.00-2.95 (m, 2H), 1.99 (d, J = 12.4Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.21 (t, J = 9.2Hz, 7H)
(단계 4) 탈수단계 : 3,9-디메틸-6-(3-메틸-부틸)-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (130)의 제조
단계 3에서 얻어진 3-히드록시-3,9-디메틸-6-(3-메틸-부틸)-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (129) (2 mg, 0.01 mmol)과 황산:에탄올 (1:20)을 실시예 17의 단계 4와 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (1 mg, 수율 30%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.04 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.19 (s, 7H)
<실시예 21> 6-펜틸-3,6-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (134)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 40에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 6-펜틸-3,6-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (131)의 제조
제조예 16에서 얻어진 6-펜틸-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (47) (97 mg, 0.34 mmol)과 쿠퍼나이트레이트 하이드레이트 (64 mg, 0.34 mmol)를 실시예 17의 단계 1과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (89 mg, 수율 80%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.20 (s, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 4H), 0.90-0.85 (m, 3H)
(단계 2) 환원단계 : 7-아미노-6-펜틸-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (132)의 제조
단계 1에서 얻은 6-펜틸-3,6-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (131) (36 mg, 0.11 mmol) 및 10% 팔라듐-카본을 반응기에 넣고 메탄올을 주입한 후 반응기 내부를 수소로 치환하였다. 실온에서 30분간 교반하고 여과한 다음, 감압 농축하여 얻은 농축 화합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 6-펜틸-3-히드록시-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (133)의 제조
단계 1에서 얻어진 7-아미노-6-펜틸-3,6-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로- 벤조[de]크로멘-3-올 (132) 및 프레미 염 (72 mg, 0.28 mmol)을 반응기에 주입 후 실시예 17의 단계 3과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (17mg, 수율 50%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.24 (s, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 4H), 0.90-0.85 (m, 3H)
(단계 4) 탈수단계 : 6-펜틸-3,6-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (134)의 제조
단계 3에서 얻어진 6-펜틸-3-히드록시-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (133) (13 mg, 0.041 mmol)과 황산:에탄올 (1:20)을 실시예 17의 단계 4와 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (5.9 mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.02 (s, 1H), 3.03 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.10 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 4H), 0.85-0.75 (m, 3H)
<실시예 22> 6-헥실-3,6-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (138)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 41에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 6-헥실-3,6-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (135)의 제조
제조예 17에서 얻어진 6-헥실-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (53) (97 mg, 0.34 mmol)을 실시예 17의 단계 1과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (93 mg, 수율 80%)을 얻었다.
(단계 2) 환원단계 : 7-아미노-6-헥실-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-3-올 (136)의 제조
단계 1에서 얻은 6-헥실-3,6-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (135) (37 mg, 0.11 mmol) 및 10% 팔라듐-카본을 반응기에 넣고 메탄올을 주입한 후 반응기 내부를 수소로 치환하였다. 실온에서 30분간 교반하고 여과한 다음, 감압 농축하여 얻은 농축 화합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 6-헥실-3-히드록시-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (137)의 제조
단계 2에서 얻은 7-아미노-6-헥실-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-3-올 (136)을 실시예 17의 단계 3과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (18 mg, 수율 50%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.22 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.28-1.23 (m, 6H), 0.90-0.85 (m, 5H)
(단계 4) 탈수단계 : 6-헥실-3,6-디메틸-벤조[ de ]크로멘-7,8-디온 (138)의 제조
단계 3에서 얻어진 6-헥실-3-히드록시-3,6-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-7,8-디온 (137) (13.5 mg, 0.041 mmol)을 실시예 17의 단계 4와 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (6.2 mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.07 (s, 1H), 3.08 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.10 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.30-1.20 (m, 6H), 0.90-0.80 (m, 5H)
<실시예 23> 3,6-디메틸-7,8-디옥소-6a,7,8,9b-테트라히드로-벤조[ de ]크로멘-6-카보나이트릴 (142)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 42에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 3-히드록시-3,9-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-6-카보나이트릴 (139)의 제조
제조예 18에서 얻어진 3-히드록시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-6-카보나이트릴 (54) (46 mg, 0.19 mmol)과 쿠퍼나이트레이트 하이드레이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 실시예 17의 단계 1과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (18.90 mg, 수율 35%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.0Hz, 1H), 4.26 (d, J = 10.7Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)
(단계 2) 환원단계 : 7-아미노-3-히드록시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[ de ]크로멘-6-카보나이트릴 (140)의 제조
단계 1에서 얻어진 3-히드록시-3,9-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-6-카보나이트릴 (139) (18 mg, 0.06 mmol) 및 10% 팔라튬-카본을 반응기에 넣고 메탄올을 주입한 후 반응기 내부를 수소로 치환하였다. 실온에서 30분간 교반하고 여과한 다음, 감압 농축하여 얻은 농축 화합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 3) 디케톤화 단계 : 3-히드록시-3,9-디메틸-7,8-디옥소-2,3,6a,7,8,9b-헥사히드로-벤조[ de ]크로멘-6-카보나이트릴 (141)의 제조
단계 2에서 얻어진 7-아미노-3-히드록시-3,9-디메틸-2,3-디히드로-벤조[de]크로멘-6-카보나이트릴 (140) 및 프레미 염 (52 mg, 0.18 mmol)을 실시예 17의 단계 3과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (4.88 mg, 수율 30%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.7Hz, 1H), 4.23 (d, J = 10.7Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.57 (s, 3H)
(단계 4) 탈수단계 : 3,9-디메틸-7,8-디옥소-6a,7,8,9b-테트라히드로-벤조[ de ]크로멘-6-카보나이트릴 (142)의 제조
반응기에 단계 3에서 얻어진 3-히드록시-3,9-디메틸-7,8-디옥소-2,3,6a,7,8,9b-헥사히드로-벤조[de]크로멘-6-카보나이트릴 (141) (4.5 mg, 0.02 mmol)과 버지스 시약 (7.91 mg, 0.04 mmol)을 넣고 아르곤 치환 후 벤젠을 주가하고 2시간 환류하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 물, 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축하여 얻은 잔사를 클로로포름:메탄올 (49:1)로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (2.03 mg, 수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)
IR (neat) cm-1 3437, 2987, 1634, 1455, 1292
LRMS (EI) m/z 253 (M+ +2), 251 (M+)
<실시예 24> 3,6,9-트리메틸-5,6-디히드로-4H-페탈렌-1,2-디온 (146)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 43에 따라 제조한다.
(단계 1) 니트로화 단계 : 4,7-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-페날렌-1-온 (143)의 제조
제조예 19에서 얻어진 4,7-디메틸-2,3-디히드로-페날렌-1-온 (61) (22 mg, 0.11 mmol)과 쿠퍼나이트레이트 하이드레이트 (30 mg, 0.17 mmol)를 실시예 17의 단계 1과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (16 mg, 수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.57 (s,1H), 7.49 (d, J = 7.3Hz, 1H), 3.36 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.3Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)
(단계 2) 메틸화 단계 : 1,4,7-트리메틸-6-니트로-2,3-디히드로-1H-페날렌-1-올 (144)의 제조
반응기에 세륨 클로라이드 (21 mg, 0.09 mmol)를 넣고 진공상태로 140 ℃에서 2시간 동안 건조시킨 후 실온으로 온도를 낮추고 테트라히드로퓨란을 주입하여 30분간 교반하였다. -78 ℃로 온도를 낮춘 후 메틸 그리나드시약 (3M soln, 0.01 ml, 0.08 mmol)을 주가하여 30분간 교반한 다음, 단계 1에서 얻어진 4,7-디메틸-6-니트로-2,3-디히드로-페날렌-1-온 (143) (16 mg, 0.07 mmol)을 테트라히드로퓨란에 녹여 케뉼라로 주입하였다. -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 포화 암모늄 클로라이드로 반응을 종결시키고 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하여 유기층을 물, 포화 식염수로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 여액을 감압농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:5)으로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (15 mg, 수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.3Hz, 1H), 2.92-3.24 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.94-2.26 (m, 2H), 1.55 (s, 3H)
(단계 3) 환원단계 : 1,4,7-트리메틸-6-니트로-2,3-디히드로-1H-페날렌-1-올 (145)의 제조
단계 2에서 얻어진 1,4,7-트리메틸-6-니트로-2,3-디히드로-1H-페날렌-1-올 (144) (30 mg, 0.11 mmol) 및 10% 팔라튬-카본을 반응기에 넣고 메탄올을 주입한 후 반응기 내부를 수소로 치환하였다. 실온에서 30분간 교반하고 여과한 다음, 감압 농축하여 얻은 농축 화합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(단계 4) 디케톤화 단계 : 3,6,9-트리메틸-5,6-디히드로-4H-페날렌-1,2-디온 (146)의 제조
단계 3에서 얻어진 6-아미노-1,4,7-트리메틸-2,3-디히드로-1H-페날렌-1-올 및 프레미 염 (15) (90 mg, 0.33 mmol)을 실시예 17의 단계 3과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (8 mg, 수율 30%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0Hz, 1H), 2.80-3.03 (m, 1H), 2.61-2.78 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.01-2.23 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8Hz, 3H)
IR (neat) cm-1 3850, 3645, 3334, 2919, 1612
LRMS (EI) m/z 240 (M+)
<실시예 25> 2-히드록시-3,6,9-트리메틸-페날렌-1-온 (148)의 제조
상기의 목적화합물은 하기의 반응식 44에 따라 제조한다.
(단계 1) 디케톤화 단계 : 6-히드록시-3,6,9-트리메틸-5,6-디히드로-4H-페날렌-1,2-디온 (147)의 제조
상기 실시예 23의 단계 3에서 얻어진 6-아미노-1,4,7-트리메틸-2,3- 디히드로-1H-페날렌-1-올 (145) 및 프레미 염을 실시예 17의 단계 3과 동일한 제조공정으로 수행하여 상기 목적물 (4 mg, 30%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0Hz, 1H), 2.61-3.03 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.96-2.16 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)
(단계 2) 탈수단계 : 2-히드록시-3,6,9-트리메틸-페날렌-1-온 (148)의 제조
단계 1에서 얻어진 6-히드록시-3,6,9-트리메틸-5,6-디히드로-4H-페날렌-1,2-디온 (147) (2 mg, 0.008 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후 피리딘을 가하고 -78 ℃로 냉각하였다. 트리플루오로메탄술폰산 (0.001 ml, 0.008 mmol)을 적가하고 실온으로 올린 후 하루 동안 교반하고 1몰 염산으로 반응을 종결하였다. 반응액을 에테르로 추출한 후 유기층을 1몰 염산, 물, 포화 식염수로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 여액을 감압농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:3)으로 관 크로마토그래피하여 상기 목적물 (0.7 mg, 수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.3Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)
실시예 1 실시예 2 실시예3
실시예 4 실시예 5 실시예6
실시예 7 실시예 8 실시예9
실시예 10 실시예 11 실시예 12
실시예 13 실시예 14 실시예 15
실시예 16 실시예 17 실시예 18
실시예 19 실시예 20 실시예 21
실시예 22 실시예 23 실시예 24
실시예 25
구 분 R1 R2 A R3 R4
실시예 1 -(C=O)CH3 -CH3 -CH3 -H
실시예 2 -(C=O)OCH3 -CH3 -CH3 -H
실시예 3 -CH3 -CH2CH2CH2CH3 -CH3 -H
실시예 4 -CH3 -OCH3 -CH3 -H
실시예 5 -CH3 -CO2CH3 -CH3 -H
실시예 6 -CH3 -CO2CH3 -CH3 -H
실시예 7 -CH3 -CH3 -CH2CO2Et -H
실시예 8 -CH3 -CH3 -CO2H -H
실시예 9 -CH3 -CH3 -CH(CH3)2 -H
실시예 10 -CH3 -CH3
실시예 11 -CH3 -CH3 -F -H
실시예 12 -CH3 -CH3 -F -H
실시예 13 -CH3 -CH3 -Cl -CF3
실시예 14 -CH3 -CH3 -CF3 -H
실시예 15 -CH3 -CH3 -OH -CF3
실시예 16 -CH3 -CH3 -CO2Et -CH3
구 분 R1 R2 A R3 R4
실시예 17 -CH3 -CH2CH3 -CH3 -H
실시예 18 -CH3 -CH2CH2CH3 -CH3 -H
실시예 19 -CH3 -CH(CH3)2 -CH3 -H
실시예 20 -CH3 -CH2CH2CH(CH3CH3) -CH3 -H
실시예 21 -CH3 -CH2CH2CH2CH2CH3 -CH3 -H
실시예 22 -CH3 -CH2CH2CH2CH2CH2CH3 -CH3 -H
실시예 23 -CH3 -CN -CH3 -H
실시예 24* -CH3 -CH3 -CH3 -H
실시예 25* -CH3 -CH3 -CH3 -H
* 이때 B 는 탄소(C)이며 그 외의 화합물은 산소(O) 이다.
<제제예 1> 주사액제의 제조방법
유효성분 10 mg을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 1의 화합물 1 g, 염화나트륨 0.6 g 및 아스코르브산 0.1 g을 증류수에 용해시켜서 100 ㎖을 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30 분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 1의 화합물················1 g
염화나트륨···················0.6 g
아스코르브산··················0.1 g
증류수·····················정량
<제제예 2> 시럽제의 제조방법
본 발명의 로즈마린산 유도체의 산부가염 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분 2%(중량/부피)로 함유하는 시럽은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
로즈마린산 유도체의 산부가염, 사카린, 당을 온수 80 g에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 에탄올, 소르브산 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 혼합하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100 ㎖가 되게 하였다.
상기 시럽제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 1의 화합물의 산부가염············ 2 g
사카린 ····· ·················0.8 g
당 ························ 25.4 g
글리세린······················ 8.0 g
향미료 ······················ 0.04 g
에탄올 ·······················4.0 g
소르브산 ······················0.4 g
증류수 ·······················정량
<제제예 3> 정제의 제조방법
유효성분 15 mg이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조한다.
실시예 1의 화합물 250 g을 락토오스 175.9 g, 감자전분 180 g 및 콜로이드성 규산 32 g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160 g, 활석 50 g 및 스테아린산 마그네슘 5 g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 1의 화합물··············· 250 g
락토오스 ···················175.9 g
감자전분 ····················180 g
콜로이드성 규산 ················ 32 g
10% 젤라틴 용액
감자전분 ····················160 g
활석 ······················ 50 g
스테아르산 마그네슘 ··············· 5
<실험예 1> 오르토-나프토피라노퀴논 유도체의 항균효과
본 발명에 의한 화학식 1의 오르토-나프토피라노 퀴논 유도체의 항균효과를 조사하기 위하여, 메치실린 감수성 스태필로코커스 아우레우스 (Stapylococcus aureus) 및 메치실린 내성 스태필로코커스 아우레우스를 비롯하여 하기 표 3의 균주를 선발한 다음 일본 화학요법학회의 최소발육저지농도(MIC) 측정법(일본 화학요법학외지, 29(1) : 76-79, 1981)에 따라 다음과 같이 항균력을 측정하였다.
하기 균주들은 3.13 μg/ml의 메치실린 함유 뮐러힌톤한천 (Muller Hinton Agar) 평판에 접종한 다음 37 ℃에서 18시간 동안 배양하였다. 멸균된 시험관에 뮐러힌톤브로스 (Muller Hinton Broth)를 10 mlTlr 분주한 후 균주를 한 백금이씩 접종한 다음 37 ℃에서 18시간 동안 정치 배양하여 균배양액을 얻었다.
본 발명의 실시예의 화합물 각각을 약 10 mgTlr 달아 증류수에 녹인 다음 1 mg/ml가 되도록 한 후 시험관에서 0.25 mg/ml까지 2배씩 순차적으로 희석하여 시험 용액을 제조하였다. 시험 용액 1 ml씩을 페트리접시에 분주한 다음 멸균하여 50 ℃로 냉각시킨 뮐러힌톤 한천 배지 9 ml Tlr을 가하여 잘 섞은 후 굳혀서 최소발육저지농도 측정용 평판을 제조하였다. 위의 균배양액 0.11 ml를 위하여 10 ml의 젤라틴 함유 생리식염수가 들어 있는 멸균시험관에 섞어 접종균액을 제조한 다음 항생물질이 들어있는 평판에 균접종기를 사용하여 접종한 후 37 ℃에서 18시간 동안 배양하여 육안으로 균의 성장 여부를 관찰하여 MIC를 측정하였으며 그 결과를 하기 표 3 및 표 4에 나타내었다.
그 결과 본 발명의 화학식 1로 표시되는 오르토-나프토피라노퀴논 유도체 화합물은 하기 균주에 대하여 모두 유의성 있는 결과를 나타내었다.
유도체들의 최소억제 농도 (MICs, μg/ml)
구분 균주
메치실린 내성 (methicillin resistant) 메치실린 감수성 (methicillin susceptible)
S.aureus (40 strains) S.aureus (10 strains) E.faecalis (9 strains) E.faecium (9 strains)
MIC50 MIC90 MIC50 MIC90 MIC50 MIC90 MIC50 MIC90
실시예 1 16 16 16 16 16 16 16 16
실시예 2 16 16 16 16 ＞16 ＞16 ＞16 16
실시예 3 0.5 0.5 0.25 0.25 0.5 0.5 0.5 0.5
실시예 4 8 16 8 8 16 16 ＞16 ＞16
실시예 5 16 16 25 50 50 50 ＞50 ＞50
실시예 6 8 8 8 8 ＞16 ＞16 16 16
실시예 7 8 16 8 8 ＞16 ＞16 32 32
실시예 8 ＞16 ＞16 ＞16 16 50 50 50 50
실시예 9 ＞16 ＞16 3.13 ＞16 12.5 12.5 ＞50 ＞50
실시예 10 ＞16 ＞16 ＞16 ＞16 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50
실시예 11 ＞16 ＞16 16 16 ＞50 ＞50 ＞32 ＞32
실시예 12 ＞16 ＞16 ＞16 ＞16 ＞12.5 ＞12.5 ＞12.5 ＞12.5
실시예 13 ＞16 ＞16 12.5 12.5 12.5 12.5 25 25
실시예 14 16 32 16 ＞16 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50
실시예 15 ＞16 ＞16 ＞16 ＞16 ＞12.5 ＞12.5 ＞12.5 ＞12.5
실시예 16 ＞16 ＞16 ＞16 16 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50
번호 균주 실시예
1 2 3 4 5 6 7
1 S.aureus 3364 16 16 0.25 8 8 4 8
2 S.aureus 3581 >16 16 0.25 8 8 8 8
3 S.aureus 3583 >16 >16 0.5 8 16 8 8
4 S.aureus 3484 16 16 0.25 8 16 8 8
5 S.aureus 4061 16 16 0.5 8 16 8 8
6 S.aureus 3913 >16 >16 0.5 8 4 4 8
7 S.aureus 3719 >16 16 0.5 8 16 8 8
8 S.aureus 3804 16 16 0.5 8 16 8 16
9 S.aureus 3779 >16 16 0.5 8 16 8 8
10 S.aureus 4187 16 16 0.5 8 1 1 8
11 S.aureus 4128 16 16 0.25 8 16 8 8
12 S.aureus 98-1 8 8 0.25 4 4 4 2
13 S.aureus 4572 >16 16 0.5 8 8 8 8
14 S.aureus 4526 >16 16 0.5 8 4 4 8
15 S.aureus 4165 >16 16 0.5 8 16 8 8
16 S.aureus 4650 16 16 0.25 8 16 8 8
17 S.aureus 4632 >16 >16 0.5 8 16 4 8
18 S.aureus 4780 >16 >16 0.5 8 16 8 8
19 S.aureus 4887 16 16 0.5 8 16 8 16
20 S.aureus 4844 8 16 0.5 8 16 8 8
21 S.aureus 4803 8 16 0.5 8 4 4 8
22 S.aureus 4922 8 16 0.5 8 16 8 8
23 S.aureus 5296 16 >16 0.5 8 16 4 8
24 S.aureus 5147 >16 16 0.5 8 4 4 8
25 S.aureus 5298 >16 >16 1 16 16 8 16
26 S.aureus 5224 >16 >16 1 8 4 2 8
27 S.aureus 5326 >16 >16 0.5 8 16 8 8
28 S.aureus 719 16 16 0.25 4 4 4 4
29 S.aureus 337 16 16 0.25 4 4 4 8
30 S.aureus 338 16 16 0.25 4 4 4 8
번호 균주 실시예
1 2 3 4 5 6 7
31 S.aureus 768 16 >16 0.25 16 4 4 8
32 S.aureus 605 16 16 0.25 16 16 8 8
33 S.aureus 388 16 >16 0.25 16 16 8 8
34 S.aureus 413 16 >16 0.25 4 4 4 8
35 S.aureus 411 16 >16 0.25 4 4 4 8
36 S.aureus 726 16 >16 0.5 16 16 8 16
37 S.aureus 722 16 >16 0.5 16 16 8 16
38 S.aureus 344 16 >16 0.25 4 16 8 8
39 S.aureus 343 16 >16 0.25 4 4 4 8
40 S.aureus 588 16 >16 0.5 4 16 16 8
41 S. aureus ATCC 25923 16 8 0.25 2 16 16 4
42 S. aureus ATCC 6538P 16 16 0.25 4 >16 16 8
43 S. aureus ATCC 29213 >16 >16 0.25 4 16 8 8
44 S. aureus TMS 33 >16 >16 0.5 16 16 16 16
45 S. aureus TMS 64 >16 >16 0.25 4 16 8 16
46 S. aureus TMS 417 >16 >16 0.25 4 4 4 16
47 S. aureus Smith >16 >16 0.25 2 16 8 4
48 B. subtilis ATCC 6633 4 2 0.5 4 4 4 8
49 B. cereus ATCC 27348 16 >16 1 >16 16 16 16
50 S. epidermidis ATCC12228 16 2 0.25 2 0.5 4 4
51 S. pyogene ATCC 8668 >32 - - - 16 8 -
52 K. pneumoniae ATCC10031 >16 >16 2 >16 >16 >16 >16
53 M. luteus ATCC 9341 >16 >16 0.25 2 4 8 8
54 M. luteus ATCC 10240 >16 >16 0.25 2 4 8 8
55 E. faecalis ATCC 29212 >32 - - - >32 >32 -
번호 균주 실시예
8 9 10 11 12 13 14
1 S.aureus 3364 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
2 S.aureus 3581 >16 >16 >16 16 >16 >16 16
3 S.aureus 3583 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
4 S.aureus 3484 >16 >16 >16 16 >16 >16 16
5 S.aureus 4061 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
6 S.aureus 3913 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
7 S.aureus 3719 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
8 S.aureus 3804 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
9 S.aureus 3779 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
10 S.aureus 4187 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
11 S.aureus 4128 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
12 S.aureus 98-1 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
13 S.aureus 4572 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
14 S.aureus 4526 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
15 S.aureus 4165 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
16 S.aureus 4650 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
17 S.aureus 4632 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
18 S.aureus 4780 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
19 S.aureus 4887 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
20 S.aureus 4844 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
21 S.aureus 4803 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
22 S.aureus 4922 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
23 S.aureus 5296 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
24 S.aureus 5147 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
25 S.aureus 5298 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
26 S.aureus 5224 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
27 S.aureus 5326 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
28 S.aureus 719 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
29 S.aureus 337 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
30 S.aureus 338 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
번호 균주 실시예
8 9 10 11 12 13 14
31 S.aureus 768 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
32 S.aureus 605 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
33 S.aureus 388 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
34 S.aureus 413 >16 >16 >16 >16 >16 >16 16
35 S.aureus 411 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
36 S.aureus 726 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
37 S.aureus 722 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
38 S.aureus 344 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
39 S.aureus 343 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
40 S.aureus 588 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
41 S. aureus ATCC 25923 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
42 S. aureus ATCC 6538P >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
43 S. aureus ATCC 29213 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
44 S. aureus TMS 33 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
45 S. aureus TMS 64 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
46 S. aureus TMS 417 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
47 S. aureus Smith >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
48 B. subtilis ATCC 6633 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
49 B. cereus ATCC 27348 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
50 S. epidermidis ATCC12228 >16 >16 >16 >16 >16 >16 8
51 S. pyogene ATCC 8668 - >16 >16 >16 >16 >16 16
52 K. pneumoniae ATCC10031 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
53 M. luteus ATCC 9341 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
54 M. luteus ATCC 10240 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
55 E. faecalis ATCC 29212 - >16 >16 >16 >16 >16 >32
번호 균주 실시예
15 16 17 18 19 20 21
1 S.aureus 3364 16 16 16 16 16 16 16
2 S.aureus 3581 16 16 16 16 16 16 16
3 S.aureus 3583 >16 >16 16 16 16 16 16
4 S.aureus 3484 16 16 16 16 16 16 16
5 S.aureus 4061 16 16 16 16 16 16 16
6 S.aureus 3913 16 16 16 16 >16 16 16
7 S.aureus 3719 >16 >16 16 16 16 16 16
8 S.aureus 3804 >16 >16 16 16 16 16 16
9 S.aureus 3779 16 16 16 16 16 16 16
10 S.aureus 4187 16 16 16 16 >16 >16 16
11 S.aureus 4128 >16 >16 16 16 16 16 16
12 S.aureus 98-1 16 16 16 16 16 16 16
13 S.aureus 4572 16 >16 16 >16 16 >16 16
14 S.aureus 4526 16 16 16 16 16 16 16
15 S.aureus 4165 16 16 16 16 16 16 16
16 S.aureus 4650 16 16 16 16 16 >16 16
17 S.aureus 4632 >16 >16 16 16 16 >16 16
18 S.aureus 4780 >16 >16 16 >16 >16 >16 16
19 S.aureus 4887 >16 >16 16 16 16 16 16
20 S.aureus 4844 >16 >16 16 16 16 16 16
21 S.aureus 4803 16 16 16 >16 >16 16 16
22 S.aureus 4922 16 16 16 16 16 >16 16
23 S.aureus 5296 16 16 16 16 16 16 16
24 S.aureus 5147 16 16 >16 16 16 16 >16
25 S.aureus 5298 16 16 16 16 16 16 >16
26 S.aureus 5224 16 16 16 >16 16 16 >16
27 S.aureus 5326 16 16 16 16 16 16 16
28 S.aureus 719 16 16 16 16 >16 16 16
29 S.aureus 337 16 16 16 16 16 >16 >16
30 S.aureus 338 16 16 16 16 16 16 16
번호 균주 실시예
15 16 17 18 19 20 21
31 S.aureus 768 16 16 >16 >16 >16 >16 >16
32 S.aureus 605 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
33 S.aureus 388 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
34 S.aureus 413 16 16 >16 >16 >16 >16 >16
35 S.aureus 411 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
36 S.aureus 726 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
37 S.aureus 722 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
38 S.aureus 344 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
39 S.aureus 343 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
40 S.aureus 588 >16 >16 >16 >16 >16 >16 >16
41 S. aureus ATCC 25923 >16 >16 4 0.25 2 1 4
42 S. aureus ATCC 6538P >16 >16 16 2 4 8 4
43 S. aureus ATCC 29213 >16 >16 16 2 8 16 8
44 S. aureus TMS 33 >16 >16 >32 2 8 16 8
45 S. aureus TMS 64 >16 >16 - - - - 8
46 S. aureus TMS 417 >16 >16 16 2 8 16 4
47 S. aureus Smith >16 >16 16 2 8 16 4
48 B. subtilis ATCC 6633 >16 >16 16 2 2 16 4
49 B. cereus ATCC 27348 >16 >16 >32 4 4 16 4
50 S. epidermidis ATCC 12228 >16 >16 1 0.063 0.25 0.25 0.125
51 S. pyogene ATCC 8668 >16 >16 - - - - -
52 K. pneumoniae ATCC10031 >16 >16 >32 8 >32 >32 >32
53 M. luteus ATCC 9341 >16 >16 >32 >32 >32 >32 0.5
54 M. luteus ATCC 10240 >16 >16 >32 >32 >32 >32 0.5
55 E. faecalis ATCC 29212 >16 >16 - - - - -
번호 균주 실시예 Methicillin Vancomycin Mansonone F
22 23 24 25
1 S.aureus 3364 16 16 16 16 >64 1 1
2 S.aureus 3581 16 16 16 16 >64 1 1
3 S.aureus 3583 >16 16 >16 16 >64 1 2
4 S.aureus 3484 16 16 16 16 32 1 2
5 S.aureus 4061 16 16 16 >16 2 2 2
6 S.aureus 3913 16 16 16 >16 >64 2 4
7 S.aureus 3719 >16 >16 >16 >16 >64 2 4
8 S.aureus 3804 >16 >16 >16 >16 16 1 4
9 S.aureus 3779 16 16 16 16 2 1 4
10 S.aureus 4187 16 16 16 16 >64 1 2
11 S.aureus 4128 >16 16 >16 16 8 2 4
12 S.aureus 98-1 16 16 16 16 4 2 1
13 S.aureus 4572 16 16 16 16 >64 1 4
14 S.aureus 4526 16 16 16 16 >64 1 4
15 S.aureus 4165 16 16 16 16 1 1 4
16 S.aureus 4650 16 16 16 >16 1 2 2
17 S.aureus 4632 >16 >16 >16 >16 4 2 2
18 S.aureus 4780 >16 >16 >16 >16 4 1 2
19 S.aureus 4887 >16 >16 >16 >16 4 1 2
20 S.aureus 4844 >16 >16 >16 >16 1 2 2
21 S.aureus 4803 16 16 16 >16 >64 2 4
22 S.aureus 4922 16 16 16 >16 1 1 4
23 S.aureus 5296 16 16 16 >16 4 2 4
24 S.aureus 5147 16 16 16 >16 >64 1 4
25 S.aureus 5298 >16 >16 >16 >16 >64 2 4
26 S.aureus 5224 16 16 >16 >16 >64 2 4
27 S.aureus 5326 16 16 16 >16 >64 2 4
28 S.aureus 719 16 16 >16 >16 >64 1 2
29 S.aureus 337 16 16 16 >16 >64 2 2
30 S.aureus 338 16 16 >16 >16 >64 2 2
번호 균주 실시예 Methicillin Vancomycin Mansonone F
22 23 25 25
31 S.aureus 768 16 >16 16 >16 >64 2 1
32 S.aureus 605 >16 >16 >16 >16 >64 4 4
33 S.aureus 388 >16 >16 >16 >16 >64 1 4
34 S.aureus 413 16 >16 16 >16 >64 1 2
35 S.aureus 411 >16 >16 >16 >16 >64 2 4
36 S.aureus 726 >16 >16 >16 >16 >64 1 4
37 S.aureus 722 >16 >16 >16 >16 >64 1 4
38 S.aureus 344 >16 >16 >16 >16 >64 2 2
39 S.aureus 343 >16 >16 >16 >16 >64 2 2
40 S.aureus 588 >16 >16 >16 >16 4 2 4
41 S. aureus ATCC 25923 8 >16 >16 >16 >64 1 2
42 S. aureus ATCC 6538P 8 >16 >16 >16 >64 2 1
43 S. aureus ATCC 29213 16 >16 >16 >16 >64 2 4
44 S. aureus TMS 33 16 >16 >16 >16 >64 4 6
45 S. aureus TMS 64 16 >16 >16 >16 >64 2 2
46 S. aureus TMS 417 8 >16 >16 >16 >64 8 4
47 S. aureus Smith 8 >16 >16 >16 >64 2 1
48 B. subtilis ATCC 6633 8 >16 >16 >16 >64 8 8
49 B. cereus ATCC 27348 8 >16 >16 >16 >64 >16 6
50 S. epidermidis ATCC 12228 0.125 >16 >16 >16 >64 2 4
51 S. pyogene ATCC 8668 - >16 >16 >16 >64 6 2
52 K. pneumoniae ATCC10031 >32 >16 >16 >16 >64 8 1
53 M. luteus ATCC 9341 0.5 >16 >16 >16 >64 2 1
54 M. luteus ATCC 10240 0.5 >16 >16 >16 >64 6 4
55 E. faecalis ATCC 29212 - >16 >16 >16 >64 16 1
<실험예 2> 오르토-나프토피라노퀴논 유도체의 항진균효과
본 발명의 화학식 1로 표시되는 오르토-나프토피라노퀴논 유도체의 항진균효과를 알아보기 위하여 하기와 같이 실시하였다.
본 발명의 실시예 화합물 및 항진균제인 이트라코나졸 (itraconazole)을 이용하여 Aspergillus niger ATCC 16404, Candida albican ATCC 10231, Trichophyton mentagrophytes ATCC 9129를 시험 균주로 디스크 확산 분석법 (disc diffusion assay)을 실시하여 생육저해면적 (inhibition zone)의 크기를 비교하였다.
10 및 100 ㎍/㎖에서 저지환의 크기를 비교한 결과, 상기 세 균주에 대하여 본 발명의 실시예 화합물들의 저지환이 이트라코나졸의 저지환에 비하여 동등하거나 더 뚜렷함이 관찰되었다.
<실험예 3> 마우스에 대한 경구투여 급성독성 실험
본 발명의 화학식 1로 표시되는 오르토-나프토피라노퀴논 유도체의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
본 발명의 실시예의 화합물 각각 200mg을 1%의 HPMC(히드록시프로필메틸셀룰로스) 배산체를 조제한 후 5주령의 웅성 ICR계 마우스(20g±2g) 5마리에 1g/10ml/kg으로 경구투여하고 2주간 사망율, 체중, 임상증상 등을 관찰하여 최소치사량(MLD)을 조사한 결과, 본 발명에 의한 시험 물질을 투여한 모든 마우스에서 특기할만한 임상증상은 없었고 폐사된 동물도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
이러한 결과 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물들은 항균효과가 뛰어날 뿐만 아니라 경구투여 최소치사량이 1g/kg 이상으로 안전한 물질로 판단되었다.
이상에서 상세히 살펴본 바와 같이, 본 발명의 오르토-나프토퀴논 유도체는 기존의 벤코마이신 및 만소논 F에 비하여 유의성 유의성이 있는 항균 활성결과를 얻었으며, 특히 그람 양성균에 대해 상기 공지의 항균제 보다 월등히 우수한 항균효과를 나타내었고, DHP-I에 대해서도 안정한 결과를 나타내었다. 또한, 항진균 효과를 실험해 본 결과 기존의 이트라코나졸에 비하여 동등 이상의 효과를 나타냄을 알 수 있었다. 또한, 독성 실험 결과 안정한 물질로 판단되어 본 발명의 오르토-나프토퀴논 유도체는 항균제 또는 항진균제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 오르토-나프토퀴논 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    A는 이고,
    B는 O 이고,
    R1은 메틸기이고;
    R2는 C3∼C5의 선형 (linear) 또는 가지형 (branched) 알킬기이고;
    R3은 메틸기이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 화합물은:
    3) 6-부틸-3,6-디메틸-벤조[de]크로멘-7,8-디온;
    18) 3,9-디메틸-6-프로필-벤조[de]크로멘-7,8-디온;
    19) 6-이소프로필-3,9-디메틸-벤조[de]크로멘-7,8-디온;
    20) 3,9-디메틸-6-(3-메틸-부틸)-벤조[de]크로멘-7,8-디온; 및
    21) 6-펜틸-3,6-디메틸-벤조[de]크로멘-7,8-디온으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 오르토-나프토퀴논 유도체.
  4. 1) 화학식 2로 표시되는 R1 및 R2기가 도입된 방향족 유도체에 니트로기를 도입하는 단계 (단계 1);
    2) 단계 1의 방향족 유도체의 니트로기를 아민기로 환원하는 단계 (단계 2); 및
    3) 디케톤화하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계 (단계 3)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 청구항 1항의 오르토-나프토퀴논 유도체의 제조방법.
    반응식 1
    (상기 식에서, A, B, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  5. 제 4 항에 있어서, 추가로 반응식 1의 화합물 1의 3번 위치에 알콜기가 함유된 화합물은 탈수 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서, 탈수반응은 황산 또는 Burgess 시약 (CH3O2CNSO2N(C2H5)3)을 이용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 1항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 항균용 약학적 조성물.
  8. 제 1항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 항진균용 약학적 조성물.
KR10-2002-0002032A 2001-01-15 2002-01-14 새로운 오르토-나프토피라노퀴논 유도체 및 이를 포함하는항균 및 항진균제 KR100521841B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010002245 2001-01-15
KR20010002245 2001-01-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020092160A KR20020092160A (ko) 2002-12-11
KR100521841B1 true KR100521841B1 (ko) 2005-10-17

Family

ID=27691753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2002-0002032A KR100521841B1 (ko) 2001-01-15 2002-01-14 새로운 오르토-나프토피라노퀴논 유도체 및 이를 포함하는항균 및 항진균제

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100521841B1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008066297A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Mazence Inc. Pharmaceutical composition for treatment and prevention of restenosis
WO2008066298A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Mazence Inc. Compound for treatment or prevention of prostate-related diseases and pharmaceutical composition of colon delivery system containing the same
KR20080047956A (ko) * 2006-11-27 2008-05-30 주식회사 엠디바이오알파 발기부전의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3920699A (en) * 1974-04-26 1975-11-18 Warner Lambert Co Process for the cyclization of aryl(methylsulfinyl)-methyl ketones and compounds produced thereby
US3928685A (en) * 1974-11-21 1975-12-23 Moore Business Forms Inc 1-Hydroxy-1-(4-aminophenyl polymethine) naphthalan compounds and pressure-sensitive recording system therewith
JPS518234A (ja) * 1974-07-15 1976-01-23 Gen Electric Hokozokueeterumusuibutsuno seiho
JPH04193874A (ja) * 1990-11-26 1992-07-13 Kumiai Chem Ind Co Ltd ナフトピラン誘導体及び抗菌剤
US5347019A (en) * 1992-05-21 1994-09-13 Cassella Ag Process for the preparation of 4-(2-aminophenylthio)naphthalic anhydride derivatives
KR19980067140A (ko) * 1997-01-31 1998-10-15 서영거 새로운 오르토-나프토퀴논 화합물 및 이를 함유하는 항균 및 항진균제
JP2001055385A (ja) * 1999-08-19 2001-02-27 Agency Of Ind Science & Technol ６，７−ジ置換−２−ヘテラ−２，３−ジヒドロフエナレン化合物及びその製造方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3920699A (en) * 1974-04-26 1975-11-18 Warner Lambert Co Process for the cyclization of aryl(methylsulfinyl)-methyl ketones and compounds produced thereby
JPS518234A (ja) * 1974-07-15 1976-01-23 Gen Electric Hokozokueeterumusuibutsuno seiho
US3928685A (en) * 1974-11-21 1975-12-23 Moore Business Forms Inc 1-Hydroxy-1-(4-aminophenyl polymethine) naphthalan compounds and pressure-sensitive recording system therewith
JPH04193874A (ja) * 1990-11-26 1992-07-13 Kumiai Chem Ind Co Ltd ナフトピラン誘導体及び抗菌剤
US5347019A (en) * 1992-05-21 1994-09-13 Cassella Ag Process for the preparation of 4-(2-aminophenylthio)naphthalic anhydride derivatives
KR19980067140A (ko) * 1997-01-31 1998-10-15 서영거 새로운 오르토-나프토퀴논 화합물 및 이를 함유하는 항균 및 항진균제
JP2001055385A (ja) * 1999-08-19 2001-02-27 Agency Of Ind Science & Technol ６，７−ジ置換−２−ヘテラ−２，３−ジヒドロフエナレン化合物及びその製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
phytochemistry, vol 43, no. 2, pp 425-430(1996) *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020092160A (ko) 2002-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006106711A1 (ja) ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
EP2436669B1 (en) Preparation of anticancer-active tricyclic compounds via alkyne coupling reaction
EP1860103B1 (en) Anticancer compound, intermediate therefor, and processes for producing these
Schneider et al. Synthesis and biological activity of acronycine analogs
CN113582949B (zh) 一种含有不同共价弹头结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其制备与应用
JPS63295570A (ja) キサンテノン−４−酢酸誘導体
CN110627755A (zh) 一种γ-丁内酯二聚体抗癌化合物及其制备方法
CN103554122B (zh) 一种含色酮结构吡唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用
KR100521841B1 (ko) 새로운 오르토-나프토피라노퀴논 유도체 및 이를 포함하는항균 및 항진균제
Shanmugam et al. Synthesis, characterization and biological studies of some novel 3-fluorosalicylaldehyde based amine derivatives
CN106565731B (zh) 一种具有抗菌活性的双螺靛红呋喃衍生物及其合成方法和应用
CN101020689A (zh) 1－(3－吲哚基)－6,7－亚甲二氧基－1,2,3,4－四氢异喹啉衍生物、制备方法和用途
CN103254191B (zh) 取代芳香四环类抗真菌化合物及其制备方法与应用
EP2831063B1 (en) Schweinfurthin analogues
CN106008557B (zh) 3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途
Schloerke et al. Structure and biosynthesis of cetoniacytone A, a cytotoxic aminocarba sugar produced by an endosymbiontic Actinomyces
CN110156816B (zh) 一种四氢吡唑并哌嗪类化合物及其制备方法及应用
KR20220122978A (ko) 삼환식 화합물, 및 그의 제조 방법 및 그의 의학적 용도
CN108484617B (zh) 新型苯并呋喃氮杂萘二酮衍生物及其制备方法
CN101050179B (zh) 2,3,4,5-四取代的苯丙烯类衍生物及其制备方法和用途
KR100554372B1 (ko) 카테킨 유도체
CN103524349B (zh) Ca-4碳酸酯类衍生物、其制备方法、药物组合物与医药用途
CN101456845B (zh) 4,5-二芳基-2-巯基嘧啶类化合物及其合成方法和药物用途
CN115991688A (zh) 一种含杂环橙酮类衍生物及其用途
HU208019B (en) Process for producing alkoxy-methyliden-epi-podofillotoxin-glucosides and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120216

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121005

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee