CS227333B2

CS227333B2 - Způsob výroby solí alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) a jejich dimerových a triměrových kondenzačních produktů

Info

Publication number: CS227333B2
Application number: CS817364A
Authority: CS
Inventors: Vilmos Baer; Jozsef Dr Boeszoermenyi; Peter Dr Richter; Jenoe Mercz; Tamas Rozsnyai
Original assignee: Material Vegyipari Szoevetkeze
Priority date: 1979-07-06
Filing date: 1981-10-07
Publication date: 1984-04-16

Description

Vynález se týká ve vodě rozpustných derivátů 6,6'-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinonu) (MTDQ) a jejich dimerových a/nebo trimerových kondenzačních produktů, stejně jako způsobu výroby těchto sloučenin. Vynález se zvláště týká způsobu výroby solí alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6^z-toethylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) a jejich dimerových a trimerových kondenzačních produktů.

V maďarském patentovém spisu C. 162 358, v patentovém spisu NSR č. 243 777 a americkém patentovém spisu č. 4 025 631 je uvedeno, že 6,6'-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) (označován též jako MTDQ) a jeho dimerové a trimerové deriváty (dále se poukazuje na MTDQ zahrnující jeho dimerové a trimerové deriváty) zvyšují radiosensibilitu zhoubného nádoru a mohou se úspěšně používat v terapii nádorů necitlivých na záření nebo citlivých na záření nedostastečně. Pomocí MTDQ se mohou nádory citlivé na ozáření ošetřovat při snížené dávce radiace (alespoň o 50 %) a dosahuje se stejného účinku. Terapeutický účinek a toxicita MTDQ je zveřejněna v této literatuře: Pollák a kol.: Strahlentherapie 154. (1978) 499 až 502 č. 2; Pollák a spol.: Acta Radiologica Oncology 18 (1979) sv. 2, 97 až 102; Erdélyi a kol.: Strahlentherapie 156 (1980) 198 až 200 č. 3; Halí a kol.: Radiation Oncology Biol. Phys. sv. 5, (1979) 1 781 až 1 786.

Za účelem zvýšení účinnosti radioterapie se hledají nové možnosti. Je zapotřebí nové účinné složky, která se může použít současně jako prostředek selektivně chránící zdravou tkáň proti záření a jako radiosenzibilní prostředek na hypoxémické buňky, ale toxicita dvou účinných složek nemá být jejich součtem. (<J. D. Chapman a R. C. Urtasum: Cancer /1977/ July Supplement, 40, 486).

Autoři tohoto vynálezu nyní objevili, že soli alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6'-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydrochinolinu) mají mimořádně vysoký ochranný účinek proti záření a současně, podávají-li se nepřetržitě dlouhou dobu samotné nebo v kombinací s radiosensibílizory působícími selektivně na hypoxémické buňky, mají vynikající terapeutické e profylaktické vlastnosti. Díky těmto vlastnostem se shora uvedené sloučeniny mohou dobře používat k ošetřování a profylaxi zhoubných nádorů.

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

(I) kde

X^ a Xg znamenají vodík nebo zbytek obecného vzorce II

-so₂-nh₂ nebo zbytek obecného vzorce III

-SOg-O-Me (II) (III) ve které Me značí alkalický kov, a

Z, a Zj navzájem nezávisle znamenají vodík nebo zbytek obecného vzorce IV nebo zbytek obecného vzorce V

(IV) (V) ve kterýchžto vzorcích X( a X₂ mají význam jako je uveden výše pro Xj a Xg, přičemž X, a X₂ mohou mít stejný nebo od těchto symbolů odlišný význam a mohou být navzájem shodné nebo rozdílné, s další podmínkou, že alespoň jeden ze symbolů » ^λ2>

X[ a X₂ má jiný význam než vodík, a jejich dimerových a/nebo trimerových kondenzačních produktů s methylenovým můstkem vázaným mezi atomy uhlíku v poloze 8 nebo 8'kruhu.

Výraz dimer ve zde používaném smyslu znamená molekuly obsahující tři isochinolinová jednotky, které jsou spojeny přes methylenové můstky. Výraz třimer se používá v souvislos ti s molekulami obsahujícími čtyři isochinolinové jednotky, které jsou spojeny methylenovými můstky.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich dimerových a trimerových kondenzačních produktů.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tim, že se mol 2,2-dimethyl-4-methansulfo-1,2-dihydrochinolinu vzorce X

H (X) kondenzuje s 0,5 až 1 mol, s výhodou s 0,5 až 0,6 mol formaldehydu a získaný derivát sulfonové kyseliny 6,6'-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) nebo jeho dimerový nebo trimerový kondenzační produkt, obecného vzorce 711 kde

(VII) představuje vodík nebo zbytek obecného vzorce VIII

-S-OH

0„ (VIII)

Zj a Z₂ znamenají navzájem nezávisle vodík nebo zbytek obecného vzorce IV' nebo obecného vzorce V

(IV') (ν') h₃c i

H v kterýchžto vzorcích Y( a Y₂ mají čemž Y₁ a Y₂ mohou mít stejný nebo navzájem shodné nebo rozdílné, význam jako je uveden výše pro Y, a Y₂, přiod těchto symbolů odlišný význam a mohou být s další podmínkou, že alespoň jeden ze symbolů Y, a Y₂ nebo v případě přítomnosti také Y( a/nebo Yj má jiný význam než vodík, se o sobě známým způsobem převede na sůl alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6’-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) nebo jejich dimerové nebo trimerové kondenzační produkty, obecného vzorce I, ve kterém substituenty mají výše uvedený význam.

Výchozí 2,2-dimethyl-4-methansulfo-1,2-dihydrochinolin je známá sloučenina (J. Cliffe: J. Chem. Soc. /1933/ 1 327 až 1 331) a první stupeň syntézy za použití této sloučeniny jako výchozí látky je uveden v maňarském patentovém spisu č. 162 358.

227333 .

Soli se mohou vyrábět metodami o sobě známými. Tak například sodná sůl se může vyrábět reakcí sulfonové kyseliny s hydroxidem sodným, ale pro získání čistého produktu se může nejprve vyrobit ve·vodě rozpustná vápenatá nebo barnatá sůl sulfonové kyseliny, která se potom nechá reagovat s uhličitanem sodným. Získaný produkt se může také čistit rekrystalizací z vody nebo směsí alkoholu a vody.

Mono- nebo disulfonamid se může s výhodou vyrábět reakcí mono- nebo disulfochloridu s amoniakem, ale mohou se také použít jiné známé způsoby aminece.

Vynález se také týká farmaceutických směsí obsahujících jako účinnou složku nové sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich dimerové a/nebo trimerové deriváty.

Sloučeniny se mohou zpracovat na farmaceutické směsi, které jsou vhodné pro podání . orální nebo parenterální cestou. Směsi obsahují jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její dimerové a/nebo trimerové deriváty a farmaceuticky přijatelné inertní nosiče a/nebo ředidla a popřípadě jiné běžně používané excipienty.

Účinnost sloučenin podle vynálezu se hodnotila in vitro měřením inhibice účinku sloučenin na polymeraci kyseliny akrylové při teplotě 60 °C a porovnáním tohoto účinku s účinkem 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxytoluenu (BHT) a kyseliny L-askorbové. Studoval se účinek sloučeniny na vznik radikálové vazby.

Doba potřebná k polymeraci je uvedena v následující tabulce:

Tabulka

	Hodiny
Porovnávací stanovení	16
BHT 0,02 %	120
Kyselina L-askorbové 0,02 %	18
MTDQ-disulfonová kyselina	400

Výsledky testů akutní toxicity na myších ukazují, že během desetidenního období pozorování nedošlo k uhynutí v případě podání solí alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6'-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) v jediné dávce 5 g/kg i.e. Hodnota LD^q je vyšší než 5 g/kg a i.p. podání v dávce 3 g/kg není příčinou uhynutí. Devadesátidenní test toxicity neukazuje, že by látka byla toxická při dávce 250 mg/kg tělesné hmotnosti.

Neočekávaný účinek nových sloučenin se poprvé pozoroval během celkového ozařování těle. Při testu se použilo CKLP myší v průměrné hmotnosti 20 až 22 g, kde každá skupina sestávala z 8 samců a 8 samic. Kontrolní skupina byla ozářena 7 Gy (celkové dávka ozáření těla). Testované skupiny byly perorélně ošetřovány po dobu 10 dní novým antioxidantem podle vynálezu rozpuštěným ve vodě, v denní dávce 0,5 g/kg. Poté se provádělo ozáření těla celkovou dávkou 7 Gy. Nezjistily se žádné významné rozdíly mezi různými antioxidanty rozpustnými ve vodě. Výsledkem bylo, že po 30 dnech z kontrolní skupiny přežívala dvě zvířata a z ošetřené skupiny přežívalo průměrně 12 zvířat.

Významné výsledky se dostanou při X zkoušce, kdy p < 0,001 a faktor modifikace dávky (DMF), co je počet uhynulých zvířat v kontrolní skupině vztažený k počtu uhynulých zvířat v ošetřené skupině, je roven 3,5 při LDqq. Podá-li ee dávka 1 000 mg/kg tělesné hmotnosti sodné soli MTDQ-disulfonové kyseliny i.p. s výhodou 2 hodiny před ozářením dávkou LD^q, dosáhne se 100 % ochranného účinku. Tento neočekávaný výsledek je o sobě důležitý, ježto zná mé sloučeniny chránicí proti záření, jako je cystein, cysteamin (beta-merkaptoethylaminj,

ΑΕΤ (S-2-aminoethylisothiuroniumdihydrobromid) a S-2-(3-aminopropyl)aminoethylfosforothiolcyselina (WR 2721) jsou účinné pouze při subtoxických dávkách a trvání jejich účinku po podání je také mimořádně omezeno. Je známo, že sloučeniny chránící proti ozáření chrání buňky zdravé tkáně lépe než buňky zhoubného nádoru.

Nové sloučeniny podle vynálezu mají dalěí výhodu v tom, že plasmová koncentrace antioxidantu rozpustného ve vodě je vyšší (řádově vícenásobně) než u MTDQ. Při stanovení plasmové koncentrace se MTDQ nalezne v plasmě vedle nerozložené sloučeniny, pravděpodobně jako první produkt látkové přeměny, který vzniká desulfonací.

Koncentrace stanoveného MTDQ je stejná, jako kdyby nebyla podána sloučenina podle vynálezu, ale MTDQ. MTDQ by se mohl stanovit dobře také v játrech. Účinek chránící proti záření u antioxidantu rozpustného ve vodě je pravděpodobně způsoben skutečností, že energie záření je převážně soustředěna na antioxidant a dále, že dodatkem k účinku stabilizujícímu blány, radikály a peroxidy vzniklé v průběhu ozařování se desaktivují antioxidantem v dobře okysličovaných buňkách.

Další výhoda nových sulfonovaných derivátů může být zřejmá z jejich účinku chaánicího proti záření zdravé buňky a současně radiosensibilizačního účinku MTDQ odvozeného od sulfonovaných derivátů v hypoxémických buňkách, hlavně během dlouhodobého nepřetržitého podávání. Tak nové deriváty se mohou použít k ošetřování všech nádorů, které by bylo možné úspěšně ošetřovat s MTDQ. Koncentrace volných radikálů a peroxidů, která se může stanovit elektrospinovou resonancí (ESR), postupně vzrůstá dokud roste poločas zhoubného nádoru, stejně jako metastáza.

Okolí karcinogenů hraje důležitou roli při tvorbě chorobných nádorů. Tyto karcinogeny obsahují volné radikály nebo se stávají karcinogenní v živém organismu. Může se tak očekávat, že atioxidanty desaktivujíeí volné radikály mají antikarcinogenní účinek. Protože radikálové reakce se mohou řídit antioxidanty, stejně tak dobře se mohou použít jako terapeutické a profylaktické prostředky. To bylo zjištěno na následujícím modelu.

Podává se hepatotoxická látka, která je současně látkou karcinogenní. Takovou látkou je dimethylsulfoxid. Ve vodném roztoku se intraperitoneálně nebo subkutárině každé myši podá 0,3 ml dimethylsulfoxidu ve vodném roztoku, což způsobí, že 7 zvířat z 10 testovaných uhyne během 10 dní. Současně se 100 mg disulfonové kyseliny a 60 mg disulfonamidu rozpustí nebo suspenduje ve směsi vody a shora uvedeného rozpouštědla a podá intraperitoneální nebo subkutánní cestou. Výsledkem je, že se nepozoruje uhynutí, tj. ochranný účinek je 100 %. Mechanismus účinku antioxidantu na člověku nebyl ještě zcela objasněn, ale je dostupno více údajů, které dokazují, že účinek antioxidantů potlačuje zhoubné nádory. V přítomnosti velkého množství vitaminu C beta-naftylamin nezpůsobuje rakovinu měchýře a v zemích, kde se antioxidanty používají jako přídavek do potravy, klesá počet pacientů trpících rakovinou žaludku nebo tlustého střeva, stejně jako počet úmrtí. Vysoce účinné syntetické antioxidanty, které až dosud byly známé, se nemohou použít k farmaceutickým účelům v důsledku jejich toxicity a nepříznivých farmakokinetických vlastností. Ve vodě rozpustný a netoxický vysoce účinný antioxidant je vhodný pro terapeutické a profylaktické účely, podává-li se perorálně nebo parenterálně v případě věech karcinogenů nebo prekukrsorů, jako je benzpyrin, dimethylbenzantraeen, prekursorní karcinogenové nitroeoaminy a posobně, kde dochází k reakcím volných radikálů.

Antioxidanty zabraňují degradaci cholesterolu a tak se mohou použít k ošetřování atherosklerózy a různých dědičných degeneračúich chorob (jako S^iermeyer-Vogtovy nemoci nebo některých druhů hemolytické chudokrevnosti novorozeňat) a zatvrdnutí jater, kde by se mohly zjistit volné radikálové reakce nebo k takovým reakcím by mohlo docházet v důsledku chorobných změn.

227333 6

Bylo objeveno, že kromě farmaceutických účinků uvedených výše jsou sloučeniny vyráběné způsobem podle tohoto vynálezu $aké schopny snížit nebo vyloučit zranění způsobené zářením, pokud se podají během 30 minut až 6 hodin po ozáření. Kromě toho sloučeniny podané novorozeným krysám před jejich umístěním v inkubátoru vylučují toxický účinek kyslíku. Detaily vynálezu je možné nalézt v následujících příkladech, které slouží toliko pro ilustraci a nejsou omezením vynálezu.

Příklad 1

240 g 2,2-dimethyl-4-methansulfo-1,2-dihydrochinolinu se rozpustí v 1 200 g vo.dy a při teplotě 50 až 70 °C nechá reagovat s 51 g 30# formaldehydu. Po reakci se odpaří 300 až 400 g vody a přidé hydroxid vápenatý. Reakční směs se filtruje a získaný roztok se nechá reagovat s ekvimolárním množstvím chloridu sodného.

Získá se sodná sůl ¢,6'-methylen-bis(2,2-dimethyl-4-methansulfo-1,2-dihydrochinolinu)_n, kde n znamená 1,2 nebo 3. Vodný roztok se odpaří a krystalický produkt se rekrystaluje z vody. Průměrná molekulová hmotnost získaného produktu činí 709. Produkt obsahuje přibližně 25 # vyšších kondenzačních produktů. Chromatografie na tenké vrstvě se provádí na chromatografických deskách (Sil G) s 1 až 2^1 vodného roztoku obsahujícího produkt. Jako směsi rozpouštědel se použije směsi butanolu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 40:10:50, při době vyvíjení 1,5 hodiny. Po vyvinutí se desky suší v jódových parách.

Příklad 2

Vodný roztok 2,2-dimethyl-4-methansulfo-1,2-dihydrochinolinu se kondenzuje s formaldehydem, jak je popsáno v příkladě 1. Potom se odpaří 600 až 700 g vody a 6,6 -methylen-bis(2,2-dimethyl-4-methansulfo-1,2-dihydrochinolin)_n, kde n znamená 1, 2 nebo 3, se vysráží acetonem. Reakční směs se odstředí a suší v dusíkové atmosféře zbavené vlhkosti.

Produkt se nechá reagovat s 115 g kyseliny ohlorsulfonová za teploty 60 až 80 °C a směs se vylijfe na směs vody a ledu. Sulfoohlorid se vytřepe chloridem uhličitým nebo chloroformem Rozpouštědlo se odpaří a sulfochlorid se nechá reagovat s přebytkem hydroxidu amonného pod zpětným chladičem za tlaku, při teplotě 100 °C. Po ochlazení se vysrážený produkt odfiltruje a oddělí od anorganické soli za použití benzenu nebo acetonu.

Po odpaření rozpouštědla se získá 6,6'-methylen-bis-(2,2-dimethyl-4-methansulfonamid-1,2-dihydrochinolin)_n, který také obsahuje vyěší kondenzační produkty. K získání produktu, ve kterém n znamená 1, se surový produkt vícekrát rekrystaluje z benzenu nebo ze směsi methanolu a vody. S výhodou se k tomu používá směsi methanolu a vody v poměru 90:10.

Molekulová hmotnost:

vypočteno: 516 nalezeno: 524.

Claims

Způsob výroby solí alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů

6,6 '-methylen-bis(2,2,4-triraethyl-1,2-dihydro-chinolinu) a jejich čimerových a trimerových kondenzačních produktů, obecného vzorce I

PŘEDMĚT VYNÁLEZU kde

X, a X,

Z₁ a Z₂ ^H2?-^x1 h₂c-x₂

H,C

H znamenají vodík nebo zbytek vzorce II

-so₂-nh₂ nebo zbytek obecného vzorce III

-SO₂-O-Me (I) (II) (III) ve kterém Me značí alkalický kov, a navzájem nezávisle znamenají vodík nebo zbytek obecného vzorce IV

H₂C—X·,' ^HjC£jv ^s’” v i nebo zbytek obecného vzorce V

H₂C-X₂' h₃ ^c.

h₃c h₂ (V) v kterýchžto vzorcích X( a X₂ mají význam jako je uveden výše pro X^ a X₂, přičemž X, a X₂ mohou mít stejný nebo od těchto symbolů odlišný význam a mohou být navzájem shodné nebo rozdílné, s další podmínkou, že alespoň jeden ze symbolů X,, X₂, X[ a X₂ má jiný význam než vodík, vyznačující se tím, že se 1 mol 2,2-dimethyl-4-methansulfo-1,2-dihydrochinolinu vzorce X

H (X) kondenzuje s 0,5 až 1 mol, s výhodou s 0,5 až 0,6 mol formaldehydem a získaný derivát sulfo nové kyseliny 6,6'-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) nebo jeho dimerový nfebo trimerový kondenzační produkt, obecného vzorce VII (VID kde

Yj a Yg představuje vodík nebo zbytek obecného vzore VIII -SO₂-OH

Z' a Z₂ znamenají navzájem nezávisle vodík nebo zbytek obecného vzorce IV' nebo obecného.vzorce V

H (IV') (V') v kterýchžto vzorcích Yj a Yg mají význam jako je uveden výše pro Y^ a Yg, přičemž Y, a Y₂ mohou mít stejný nebo od těchto symbolů odlišný význam a mohou být navzájem shodné nebo rozdílné, s další podmínkou, že alespoň jeden ze symbolů Y,, Yg, Y,' a Yg má jiný význam než vodík, se převede na sůl alkalického kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6'-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu)nebo jejich dimerové nebo trimerové kondenzační produkty, obecného vzorce I, ve kterém substituenty mají výěe uvedený význam.