CS227333B2

CS227333B2 - Method of preparing alkali metal salts of sulphonic acids and sulphonamide 6,6-methylene-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolinone) derivatives and dimer and trimer condensation products thereof

Info

Publication number: CS227333B2
Application number: CS817364A
Authority: CS
Inventors: Vilmos Baer; Jozsef Dr Boeszoermenyi; Peter Dr Richter; Jenoe Mercz; Tamas Rozsnyai
Original assignee: Material Vegyipari Szoevetkeze
Priority date: 1979-07-06
Filing date: 1981-10-07
Publication date: 1984-04-16

Description

Vynález se týká ve vodě rozpustných derivátů 6,6'-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinonu) (MTDQ) a jejich dimerových a/nebo trimerových kondenzačních produktů, stejně jako způsobu výroby těchto sloučenin. Vynález se zvláště týká způsobu výroby solí alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6^z-toethylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) a jejich dimerových a trimerových kondenzačních produktů.The invention relates to water-soluble derivatives of 6,6'-methylene-bis (2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinone) (MTDQ) and dimer and / or trimeric condensation products thereof, as well as a process for the preparation of these compounds. In particular, the invention relates to a process for the production of alkali metal salts of sulfonic acids and sulfonamide derivatives of 6,6 ^from -toethylene-bis (2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline) and their dimer and trimeric condensation products.

V maďarském patentovém spisu C. 162 358, v patentovém spisu NSR č. 243 777 a americkém patentovém spisu č. 4 025 631 je uvedeno, že 6,6'-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) (označován též jako MTDQ) a jeho dimerové a trimerové deriváty (dále se poukazuje na MTDQ zahrnující jeho dimerové a trimerové deriváty) zvyšují radiosensibilitu zhoubného nádoru a mohou se úspěšně používat v terapii nádorů necitlivých na záření nebo citlivých na záření nedostastečně. Pomocí MTDQ se mohou nádory citlivé na ozáření ošetřovat při snížené dávce radiace (alespoň o 50 %) a dosahuje se stejného účinku. Terapeutický účinek a toxicita MTDQ je zveřejněna v této literatuře: Pollák a kol.: Strahlentherapie 154. (1978) 499 až 502 č. 2; Pollák a spol.: Acta Radiologica Oncology 18 (1979) sv. 2, 97 až 102; Erdélyi a kol.: Strahlentherapie 156 (1980) 198 až 200 č. 3; Halí a kol.: Radiation Oncology Biol. Phys. sv. 5, (1979) 1 781 až 1 786.Hungarian Patent No. 162,358, German Patent No. 243,777 and US Patent No. 4,025,631 disclose that 6,6'-methylene-bis (2,2,4-trimethyl-1,2 -dihydroquinoline) (also referred to as MTDQ) and its dimer and trimeric derivatives (hereinafter referred to as MTDQ including its dimer and trimeric derivatives) increase cancer radiosensitivity and can be successfully used in the therapy of radiation-insensitive or inadequately sensitive tumors. With MTDQ, radiation-sensitive tumors can be treated with reduced radiation (at least 50%) and the same effect is achieved. The therapeutic effect and toxicity of MTDQ is disclosed in the following literature: Pollak et al., Strahlentherapie 154. (1978) 499-502 No. 2; Pollak et al., Acta Radiologica Oncology 18 (1979) vol. 2, 97-102; Erdely et al., Strahlentherapie 156 (1980) 198-200 No 3; Halí et al .: Radiation Oncology Biol. Phys. St. 5, (1979) 1781-1786.

Za účelem zvýšení účinnosti radioterapie se hledají nové možnosti. Je zapotřebí nové účinné složky, která se může použít současně jako prostředek selektivně chránící zdravou tkáň proti záření a jako radiosenzibilní prostředek na hypoxémické buňky, ale toxicita dvou účinných složek nemá být jejich součtem. (<J. D. Chapman a R. C. Urtasum: Cancer /1977/ July Supplement, 40, 486).New possibilities are being sought to increase the effectiveness of radiotherapy. There is a need for a new active ingredient that can be used simultaneously as a selective agent for protecting healthy tissue against radiation and as a radiosensitive agent for hypoxemic cells, but the toxicity of the two active ingredients is not to be summed. (<J. D. Chapman and R. C. Urtasum: Cancer / 1977 / July Supplement, 40, 486).

Autoři tohoto vynálezu nyní objevili, že soli alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6'-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydrochinolinu) mají mimořádně vysoký ochranný účinek proti záření a současně, podávají-li se nepřetržitě dlouhou dobu samotné nebo v kombinací s radiosensibílizory působícími selektivně na hypoxémické buňky, mají vynikající terapeutické e profylaktické vlastnosti. Díky těmto vlastnostem se shora uvedené sloučeniny mohou dobře používat k ošetřování a profylaxi zhoubných nádorů.The present inventors have now discovered that the alkali metal salts of sulfonic acids and sulfonamide derivatives of 6,6'-methylene-bis (2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline) have an extremely high radiation protective effect and at the same time, they have excellent therapeutic and prophylactic properties when used alone or in combination with radiosensibillizers acting selectively on hypoxemic cells for a long time. Because of these properties, the above compounds can be well used for the treatment and prophylaxis of cancer.

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce IThe invention relates to compounds of formula I

(I) kde(I) where

X^ a Xg znamenají vodík nebo zbytek obecného vzorce IIX1 and X8 are hydrogen or a radical of formula (II)

-so₂-nh₂ nebo zbytek obecného vzorce III-so ₂ -nh ₂ or a radical of formula III

-SOg-O-Me (II) (III) ve které Me značí alkalický kov, a-SOg-O-Me (II) (III) wherein Me is an alkali metal, and

Z, a Zj navzájem nezávisle znamenají vodík nebo zbytek obecného vzorce IV nebo zbytek obecného vzorce VZ, and Zj independently represent hydrogen or a radical of formula IV or a radical of formula V

(IV) (V) ve kterýchžto vzorcích X( a X₂ mají význam jako je uveden výše pro Xj a Xg, přičemž X, a X₂ mohou mít stejný nebo od těchto symbolů odlišný význam a mohou být navzájem shodné nebo rozdílné, s další podmínkou, že alespoň jeden ze symbolů » ^λ2>(IV) (V) in which formulas X (and X ₂ have the meanings given above for X ₁ and X g, wherein X 1 and X ₂ may have the same or different meanings from these symbols and may be identical or different to each other, provided that at least one of the symbols » ^λ 2>

X[ a X₂ má jiný význam než vodík, a jejich dimerových a/nebo trimerových kondenzačních produktů s methylenovým můstkem vázaným mezi atomy uhlíku v poloze 8 nebo 8'kruhu.X 1 and X ₂ are other than hydrogen, and their dimer and / or trimeric condensation products with a methylene bridge bonded between the carbon atoms at the 8 or 8 'position.

Výraz dimer ve zde používaném smyslu znamená molekuly obsahující tři isochinolinová jednotky, které jsou spojeny přes methylenové můstky. Výraz třimer se používá v souvislos ti s molekulami obsahujícími čtyři isochinolinové jednotky, které jsou spojeny methylenovými můstky.As used herein, dimer refers to molecules comprising three isoquinoline units that are linked via methylene bridges. The term trimer is used to refer to molecules comprising four isoquinoline units linked by methylene bridges.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich dimerových a trimerových kondenzačních produktů.The present invention provides a process for the preparation of compounds of formula I and their dimer and trimeric condensation products.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tim, že se mol 2,2-dimethyl-4-methansulfo-1,2-dihydrochinolinu vzorce XAccording to the invention, the compounds of the formula I are prepared by the addition of a mol of 2,2-dimethyl-4-methanesulfo-1,2-dihydroquinoline of the formula X

H (X) kondenzuje s 0,5 až 1 mol, s výhodou s 0,5 až 0,6 mol formaldehydu a získaný derivát sulfonové kyseliny 6,6'-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) nebo jeho dimerový nebo trimerový kondenzační produkt, obecného vzorce 711 kdeH (X) is condensed with 0.5 to 1 mol, preferably 0.5 to 0.6 mol, of formaldehyde and the sulfonic acid derivative 6,6'-methylenebis (2,2,4-trimethyl-1,2) obtained (dihydroquinoline) or a dimer or trimeric condensation product thereof, of formula 711 wherein

(VII) představuje vodík nebo zbytek obecného vzorce VIII(VII) is hydrogen or a radical of formula (VIII)

-S-OH-S-OH

0„ (VIII)0 '(VIII)

Zj a Z₂ znamenají navzájem nezávisle vodík nebo zbytek obecného vzorce IV' nebo obecného vzorce VZi and Z ₂ are independently hydrogen or a radical of the formula IV 'or formula V

(IV') (ν') h₃c i(IV ') (ν') h ₃ ci

H v kterýchžto vzorcích Y( a Y₂ mají čemž Y₁ a Y₂ mohou mít stejný nebo navzájem shodné nebo rozdílné, význam jako je uveden výše pro Y, a Y₂, přiod těchto symbolů odlišný význam a mohou být s další podmínkou, že alespoň jeden ze symbolů Y, a Y₂ nebo v případě přítomnosti také Y( a/nebo Yj má jiný význam než vodík, se o sobě známým způsobem převede na sůl alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6’-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) nebo jejich dimerové nebo trimerové kondenzační produkty, obecného vzorce I, ve kterém substituenty mají výše uvedený význam.H in which formulas Y (and Y ₂ have the meaning Y ₁ and Y ₂ may have the same or different or different from each other as defined above for Y, and Y ₂ , when these symbols have different meanings and may be provided that at least one of Y, and Y ₂ in the presence or also Y (and / or Yj is other than hydrogen in a known manner is converted to an alkali metal salt of sulfonic acid and sulfonamide derivatives of 6,6'-methylene-bis ( 2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline) or their dimer or trimeric condensation products of formula I, wherein the substituents are as defined above.

Výchozí 2,2-dimethyl-4-methansulfo-1,2-dihydrochinolin je známá sloučenina (J. Cliffe: J. Chem. Soc. /1933/ 1 327 až 1 331) a první stupeň syntézy za použití této sloučeniny jako výchozí látky je uveden v maňarském patentovém spisu č. 162 358.The starting 2,2-dimethyl-4-methanesulfo-1,2-dihydroquinoline is a known compound (J. Cliffe: J. Chem. Soc. (1933) 1333-1331) and a first stage synthesis using this compound as a starting material is disclosed in Danish Patent Specification No. 162,358.

227333 .227333.

Soli se mohou vyrábět metodami o sobě známými. Tak například sodná sůl se může vyrábět reakcí sulfonové kyseliny s hydroxidem sodným, ale pro získání čistého produktu se může nejprve vyrobit ve·vodě rozpustná vápenatá nebo barnatá sůl sulfonové kyseliny, která se potom nechá reagovat s uhličitanem sodným. Získaný produkt se může také čistit rekrystalizací z vody nebo směsí alkoholu a vody.Salts can be produced by methods known per se. For example, the sodium salt can be produced by reacting a sulfonic acid with sodium hydroxide, but to obtain a pure product, a water-soluble calcium or barium salt of the sulfonic acid can first be produced, which is then reacted with sodium carbonate. The product obtained can also be purified by recrystallization from water or a mixture of alcohol and water.

Mono- nebo disulfonamid se může s výhodou vyrábět reakcí mono- nebo disulfochloridu s amoniakem, ale mohou se také použít jiné známé způsoby aminece.The mono- or disulfonamide may preferably be prepared by reacting the mono- or disulfochloride with ammonia, but other known amination methods may also be used.

Vynález se také týká farmaceutických směsí obsahujících jako účinnou složku nové sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich dimerové a/nebo trimerové deriváty.The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising as active ingredient the novel compounds of the formula I and / or their dimer and / or trimeric derivatives.

Sloučeniny se mohou zpracovat na farmaceutické směsi, které jsou vhodné pro podání . orální nebo parenterální cestou. Směsi obsahují jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její dimerové a/nebo trimerové deriváty a farmaceuticky přijatelné inertní nosiče a/nebo ředidla a popřípadě jiné běžně používané excipienty.The compounds may be formulated into pharmaceutical compositions suitable for administration. by the oral or parenteral route. The compositions comprise as active ingredient at least one compound of the formula I and / or its dimer and / or trimeric derivatives and pharmaceutically acceptable inert carriers and / or diluents and optionally other commonly used excipients.

Účinnost sloučenin podle vynálezu se hodnotila in vitro měřením inhibice účinku sloučenin na polymeraci kyseliny akrylové při teplotě 60 °C a porovnáním tohoto účinku s účinkem 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxytoluenu (BHT) a kyseliny L-askorbové. Studoval se účinek sloučeniny na vznik radikálové vazby.The activity of the compounds of the invention was evaluated in vitro by measuring the inhibition of the effect of the compounds on the polymerization of acrylic acid at 60 ° C and comparing this effect to that of 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxytoluene (BHT) and L-ascorbic acid. The effect of the compound on radical bond formation was studied.

Doba potřebná k polymeraci je uvedena v následující tabulce:The polymerization time is shown in the following table:

TabulkaTable

Hodiny Clock Porovnávací stanovení Comparative determination 16 16 BHT 0,02 % BHT 0,02% 120 120 Kyselina L-askorbové 0,02 % L-ascorbic acid 0,02% 18 18 MTDQ-disulfonová kyselina MTDQ-disulfonic acid 400 400

Výsledky testů akutní toxicity na myších ukazují, že během desetidenního období pozorování nedošlo k uhynutí v případě podání solí alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6'-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) v jediné dávce 5 g/kg i.e. Hodnota LD^q je vyšší než 5 g/kg a i.p. podání v dávce 3 g/kg není příčinou uhynutí. Devadesátidenní test toxicity neukazuje, že by látka byla toxická při dávce 250 mg/kg tělesné hmotnosti.The results of acute toxicity tests in mice show that no death occurred during the 10-day observation period when alkali metal salts of sulfonic acids and sulfonamide derivatives of 6,6'-methylene-bis (2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline) were administered in a single dose of 5 g / kg ie LD 50 is greater than 5 g / kg and i.p. administration at a dose of 3 g / kg does not cause death. A ninety-day toxicity test does not indicate that the substance is toxic at a dose of 250 mg / kg body weight.

Neočekávaný účinek nových sloučenin se poprvé pozoroval během celkového ozařování těle. Při testu se použilo CKLP myší v průměrné hmotnosti 20 až 22 g, kde každá skupina sestávala z 8 samců a 8 samic. Kontrolní skupina byla ozářena 7 Gy (celkové dávka ozáření těla). Testované skupiny byly perorélně ošetřovány po dobu 10 dní novým antioxidantem podle vynálezu rozpuštěným ve vodě, v denní dávce 0,5 g/kg. Poté se provádělo ozáření těla celkovou dávkou 7 Gy. Nezjistily se žádné významné rozdíly mezi různými antioxidanty rozpustnými ve vodě. Výsledkem bylo, že po 30 dnech z kontrolní skupiny přežívala dvě zvířata a z ošetřené skupiny přežívalo průměrně 12 zvířat.The unexpected effect of the novel compounds was first observed during total body irradiation. CKLP mice at an average weight of 20 to 22 g were used in the test, each group consisting of 8 males and 8 females. The control group was irradiated with 7 Gy (total dose of body irradiation). The test groups were orally treated for 10 days with the new antioxidant of the invention dissolved in water, at a daily dose of 0.5 g / kg. The body was then irradiated with a total dose of 7 Gy. There were no significant differences between the various water-soluble antioxidants. As a result, after 30 days, two animals survived from the control group and an average of 12 animals survived from the treated group.

Významné výsledky se dostanou při X zkoušce, kdy p < 0,001 a faktor modifikace dávky (DMF), co je počet uhynulých zvířat v kontrolní skupině vztažený k počtu uhynulých zvířat v ošetřené skupině, je roven 3,5 při LDqq. Podá-li ee dávka 1 000 mg/kg tělesné hmotnosti sodné soli MTDQ-disulfonové kyseliny i.p. s výhodou 2 hodiny před ozářením dávkou LD^q, dosáhne se 100 % ochranného účinku. Tento neočekávaný výsledek je o sobě důležitý, ježto zná mé sloučeniny chránicí proti záření, jako je cystein, cysteamin (beta-merkaptoethylaminj,Significant results are obtained in the X test where p <0.001 and the dose modification factor (DMF), which is the number of dead animals in the control group relative to the number of dead animals in the treatment group, is 3.5 at LDqq. When a dose of 1000 mg / kg body weight of MTDQ disulfonic acid sodium salt is administered i.p. preferably 2 hours prior to irradiation with the LD 50 dose, a 100% protective effect is achieved. This unexpected result is important in itself as it knows my radiation-protective compounds such as cysteine, cysteamine (beta-mercaptoethylamine,

ΑΕΤ (S-2-aminoethylisothiuroniumdihydrobromid) a S-2-(3-aminopropyl)aminoethylfosforothiolcyselina (WR 2721) jsou účinné pouze při subtoxických dávkách a trvání jejich účinku po podání je také mimořádně omezeno. Je známo, že sloučeniny chránící proti ozáření chrání buňky zdravé tkáně lépe než buňky zhoubného nádoru.ΑΕΤ (S-2-aminoethylisothiuronium dihydrobromide) and S-2- (3-aminopropyl) aminoethylphosphorothiol acid (WR 2721) are effective only at subtoxic doses and their duration of action after administration is also extremely limited. It is known that radiation protection compounds protect healthy tissue cells better than cancer cells.

Nové sloučeniny podle vynálezu mají dalěí výhodu v tom, že plasmová koncentrace antioxidantu rozpustného ve vodě je vyšší (řádově vícenásobně) než u MTDQ. Při stanovení plasmové koncentrace se MTDQ nalezne v plasmě vedle nerozložené sloučeniny, pravděpodobně jako první produkt látkové přeměny, který vzniká desulfonací.The novel compounds of the invention have the additional advantage that the plasma concentration of the water-soluble antioxidant is higher (by several fold) than that of MTDQ. When determining the plasma concentration, MTDQ is found in the plasma next to the decomposed compound, probably as the first product of the metabolism produced by desulfonation.

Koncentrace stanoveného MTDQ je stejná, jako kdyby nebyla podána sloučenina podle vynálezu, ale MTDQ. MTDQ by se mohl stanovit dobře také v játrech. Účinek chránící proti záření u antioxidantu rozpustného ve vodě je pravděpodobně způsoben skutečností, že energie záření je převážně soustředěna na antioxidant a dále, že dodatkem k účinku stabilizujícímu blány, radikály a peroxidy vzniklé v průběhu ozařování se desaktivují antioxidantem v dobře okysličovaných buňkách.The concentration of the determined MTDQ is the same as if the compound of the invention was administered but not MTDQ. MTDQ could also be well established in the liver. The radiation-protective effect of the water-soluble antioxidant is probably due to the fact that the radiation energy is predominantly focused on the antioxidant and further that, in addition to the membrane stabilizing effect, radicals and peroxides produced during irradiation, they are inactivated by the antioxidant in well oxygenated cells.

Další výhoda nových sulfonovaných derivátů může být zřejmá z jejich účinku chaánicího proti záření zdravé buňky a současně radiosensibilizačního účinku MTDQ odvozeného od sulfonovaných derivátů v hypoxémických buňkách, hlavně během dlouhodobého nepřetržitého podávání. Tak nové deriváty se mohou použít k ošetřování všech nádorů, které by bylo možné úspěšně ošetřovat s MTDQ. Koncentrace volných radikálů a peroxidů, která se může stanovit elektrospinovou resonancí (ESR), postupně vzrůstá dokud roste poločas zhoubného nádoru, stejně jako metastáza.A further advantage of the novel sulfonated derivatives may be apparent from their anti-healthy cell efficacy effect and simultaneously the radiosensitizing effect of MTDQ derived from sulfonated derivatives in hypoxemic cells, especially during long-term continuous administration. Thus, the novel derivatives can be used to treat all tumors that could be successfully treated with MTDQ. The concentration of free radicals and peroxides, which can be determined by electrospin resonance (ESR), gradually increases as the half-life of the cancer increases, as does metastasis.

Okolí karcinogenů hraje důležitou roli při tvorbě chorobných nádorů. Tyto karcinogeny obsahují volné radikály nebo se stávají karcinogenní v živém organismu. Může se tak očekávat, že atioxidanty desaktivujíeí volné radikály mají antikarcinogenní účinek. Protože radikálové reakce se mohou řídit antioxidanty, stejně tak dobře se mohou použít jako terapeutické a profylaktické prostředky. To bylo zjištěno na následujícím modelu.Surrounding carcinogens plays an important role in the formation of disease tumors. These carcinogens contain free radicals or become carcinogenic in a living organism. Thus, it is expected that atioxidants which inactivate free radicals have an anticarcinogenic effect. Since the radical reactions can be controlled by antioxidants, they can equally well be used as therapeutic and prophylactic agents. This was found on the following model.

Podává se hepatotoxická látka, která je současně látkou karcinogenní. Takovou látkou je dimethylsulfoxid. Ve vodném roztoku se intraperitoneálně nebo subkutárině každé myši podá 0,3 ml dimethylsulfoxidu ve vodném roztoku, což způsobí, že 7 zvířat z 10 testovaných uhyne během 10 dní. Současně se 100 mg disulfonové kyseliny a 60 mg disulfonamidu rozpustí nebo suspenduje ve směsi vody a shora uvedeného rozpouštědla a podá intraperitoneální nebo subkutánní cestou. Výsledkem je, že se nepozoruje uhynutí, tj. ochranný účinek je 100 %. Mechanismus účinku antioxidantu na člověku nebyl ještě zcela objasněn, ale je dostupno více údajů, které dokazují, že účinek antioxidantů potlačuje zhoubné nádory. V přítomnosti velkého množství vitaminu C beta-naftylamin nezpůsobuje rakovinu měchýře a v zemích, kde se antioxidanty používají jako přídavek do potravy, klesá počet pacientů trpících rakovinou žaludku nebo tlustého střeva, stejně jako počet úmrtí. Vysoce účinné syntetické antioxidanty, které až dosud byly známé, se nemohou použít k farmaceutickým účelům v důsledku jejich toxicity a nepříznivých farmakokinetických vlastností. Ve vodě rozpustný a netoxický vysoce účinný antioxidant je vhodný pro terapeutické a profylaktické účely, podává-li se perorálně nebo parenterálně v případě věech karcinogenů nebo prekukrsorů, jako je benzpyrin, dimethylbenzantraeen, prekursorní karcinogenové nitroeoaminy a posobně, kde dochází k reakcím volných radikálů.A hepatotoxic agent is administered which is also a carcinogen. Such a substance is dimethylsulfoxide. In aqueous solution, 0.3 ml of dimethyl sulfoxide in aqueous solution is administered intraperitoneally or subcutaneously to each mouse, causing 7 animals out of 10 animals to die within 10 days. Simultaneously, 100 mg of disulfonic acid and 60 mg of disulfonamide are dissolved or suspended in a mixture of water and the above solvent and administered by the intraperitoneal or subcutaneous route. As a result, death is not observed, i.e. the protective effect is 100%. The mechanism of action of antioxidants in humans has not yet been fully elucidated, but more data is available to demonstrate that the effect of antioxidants suppresses malignant tumors. In the presence of large amounts of vitamin C, beta-naphthylamine does not cause bladder cancer, and in countries where antioxidants are used as a food supplement, the number of patients suffering from gastric or colon cancer as well as the number of deaths is decreasing. The highly effective synthetic antioxidants known hitherto cannot be used for pharmaceutical purposes due to their toxicity and adverse pharmacokinetic properties. A water-soluble and non-toxic, highly effective antioxidant is useful for therapeutic and prophylactic purposes when administered orally or parenterally for all carcinogens or precursors such as benzpyrine, dimethylbenzantraeen, precursor carcinogenic nitroeoamines, and post-radical reactions.

Antioxidanty zabraňují degradaci cholesterolu a tak se mohou použít k ošetřování atherosklerózy a různých dědičných degeneračúich chorob (jako S^iermeyer-Vogtovy nemoci nebo některých druhů hemolytické chudokrevnosti novorozeňat) a zatvrdnutí jater, kde by se mohly zjistit volné radikálové reakce nebo k takovým reakcím by mohlo docházet v důsledku chorobných změn.Antioxidants prevent cholesterol degradation and so can be used to treat atherosclerosis and various hereditary degenerative diseases (such as Sermereyer-Vogt's disease or some kinds of newborn hemolytic anemia) and liver hardening where free radical reactions could be detected or could occur occur as a result of disease changes.

227333 6227333 6

Bylo objeveno, že kromě farmaceutických účinků uvedených výše jsou sloučeniny vyráběné způsobem podle tohoto vynálezu $aké schopny snížit nebo vyloučit zranění způsobené zářením, pokud se podají během 30 minut až 6 hodin po ozáření. Kromě toho sloučeniny podané novorozeným krysám před jejich umístěním v inkubátoru vylučují toxický účinek kyslíku. Detaily vynálezu je možné nalézt v následujících příkladech, které slouží toliko pro ilustraci a nejsou omezením vynálezu.In addition to the pharmaceutical effects mentioned above, it has been discovered that the compounds produced by the method of the present invention are capable of reducing or eliminating radiation injury when administered within 30 minutes to 6 hours after irradiation. In addition, compounds administered to newborn rats prior to their placement in the incubator eliminate the toxic effect of oxygen. The details of the invention can be found in the following examples, which are merely illustrative and not limiting of the invention.

Příklad 1Example 1

240 g 2,2-dimethyl-4-methansulfo-1,2-dihydrochinolinu se rozpustí v 1 200 g vo.dy a při teplotě 50 až 70 °C nechá reagovat s 51 g 30# formaldehydu. Po reakci se odpaří 300 až 400 g vody a přidé hydroxid vápenatý. Reakční směs se filtruje a získaný roztok se nechá reagovat s ekvimolárním množstvím chloridu sodného.240 g of 2,2-dimethyl-4-methanesulfo-1,2-dihydroquinoline are dissolved in 1200 g of water and reacted with 51 g of 30% formaldehyde at 50 to 70 ° C. After the reaction, 300-400 g of water are evaporated and calcium hydroxide is added. The reaction mixture was filtered and the resulting solution was treated with an equimolar amount of sodium chloride.

Získá se sodná sůl ¢,6'-methylen-bis(2,2-dimethyl-4-methansulfo-1,2-dihydrochinolinu)_n, kde n znamená 1,2 nebo 3. Vodný roztok se odpaří a krystalický produkt se rekrystaluje z vody. Průměrná molekulová hmotnost získaného produktu činí 709. Produkt obsahuje přibližně 25 # vyšších kondenzačních produktů. Chromatografie na tenké vrstvě se provádí na chromatografických deskách (Sil G) s 1 až 2^1 vodného roztoku obsahujícího produkt. Jako směsi rozpouštědel se použije směsi butanolu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 40:10:50, při době vyvíjení 1,5 hodiny. Po vyvinutí se desky suší v jódových parách.Sodium salt of ¢, 6'-methylene-bis (2,2-dimethyl-4-methanesulfo-1,2-dihydroquinoline) _{n is obtained} , where n is 1, 2 or 3. The aqueous solution is evaporated and the crystalline product is recrystallized from water. The average molecular weight of the product obtained is 709. The product contains approximately 25 # higher condensation products. Thin layer chromatography is performed on chromatographic plates (Sil G) with 1 to 2 µl of an aqueous solution containing the product. A mixture of butanol, glacial acetic acid and water in a ratio of 40:10:50 was used as the solvent mixture at a development time of 1.5 hours. After development, the plates are dried in iodine vapor.

Příklad 2Example 2

Vodný roztok 2,2-dimethyl-4-methansulfo-1,2-dihydrochinolinu se kondenzuje s formaldehydem, jak je popsáno v příkladě 1. Potom se odpaří 600 až 700 g vody a 6,6 -methylen-bis(2,2-dimethyl-4-methansulfo-1,2-dihydrochinolin)_n, kde n znamená 1, 2 nebo 3, se vysráží acetonem. Reakční směs se odstředí a suší v dusíkové atmosféře zbavené vlhkosti.An aqueous solution of 2,2-dimethyl-4-methanesulfo-1,2-dihydroquinoline is condensed with formaldehyde as described in Example 1. Then, 600 to 700 g of water and 6,6-methylene-bis (2,2- dimethyl-4-methanesulfonyl-1,2-dihydroquinoline) _n, wherein n is 1, 2 or 3, is precipitated with acetone. The reaction mixture is centrifuged and dried in a dehumidified nitrogen atmosphere.

Produkt se nechá reagovat s 115 g kyseliny ohlorsulfonová za teploty 60 až 80 °C a směs se vylijfe na směs vody a ledu. Sulfoohlorid se vytřepe chloridem uhličitým nebo chloroformem Rozpouštědlo se odpaří a sulfochlorid se nechá reagovat s přebytkem hydroxidu amonného pod zpětným chladičem za tlaku, při teplotě 100 °C. Po ochlazení se vysrážený produkt odfiltruje a oddělí od anorganické soli za použití benzenu nebo acetonu.The product is treated with 115 g of chlorosulfonic acid at 60-80 ° C and poured onto ice-water. The sulfo chloride is shaken with carbon tetrachloride or chloroform. The solvent is evaporated and the sulfochloride is reacted with excess ammonium hydroxide under reflux at 100 ° C. After cooling, the precipitated product is filtered off and separated from the inorganic salt using benzene or acetone.

Po odpaření rozpouštědla se získá 6,6'-methylen-bis-(2,2-dimethyl-4-methansulfonamid-1,2-dihydrochinolin)_n, který také obsahuje vyěší kondenzační produkty. K získání produktu, ve kterém n znamená 1, se surový produkt vícekrát rekrystaluje z benzenu nebo ze směsi methanolu a vody. S výhodou se k tomu používá směsi methanolu a vody v poměru 90:10.Evaporation of the solvent yielded 6,6'-methylene-bis- (2,2-dimethyl-4-methanesulfonamide-1,2-dihydroquinoline) _n , which also contains higher condensation products. To obtain a product in which n is 1, the crude product is recrystallized several times from benzene or a mixture of methanol and water. Preferably, a 90:10 mixture of methanol and water is used.

Molekulová hmotnost:Molecular mass

vypočteno: 516 nalezeno: 524.calculated: 516 found: 524.

Claims

Process for producing alkali metal salts of sulfonic acids and sulfonamide derivatives

6,6'-methylene-bis (2,2,4-triraethyl-1,2-dihydroquinoline) and their chimeric and trimeric condensation products of formula I

OBJECT OF THE INVENTION where

X, and X,

Z ₁ and Z ₂ ^H 2 - - ^x 1 h ₂ cx ₂

H, C

H is hydrogen or a radical of formula II

-so ₂ -nh ₂ or a radical of formula III

-SO ₂ -O-Me (I) (II) (III) wherein Me is an alkali metal, and independently of one another is hydrogen or a radical of formula IV

H _2-C · X, '£ ^HJC jv ^s'' VI or a residue of formula V

H ₂ CX ₂ 'h ₃ ^c .

h ₃ ch ₂ (V) in which formulas X (and X ₂ have the meanings given above for X 1 and X ₂ , wherein X 1 and X ₂ may have the same or different meanings from these symbols and may be identical or different from each other with the further proviso that at least one of X ,, X _2, X _[2, and X is other than hydrogen, characterized in that 1 mol of 2,2-dimethyl-4-methanesulfonyl-1,2-dihydroquinoline of formula X

H (X) is condensed with 0.5 to 1 mol, preferably 0.5 to 0.6 mol, with formaldehyde and the 6,6'-methylene-bis (2,2,4-trimethyl-1, sulfonic acid derivative obtained), 2-dihydroquinoline) or a dimer or trimeric condensation product thereof of formula VII (VID wherein:

Y 1 and Y g represent hydrogen or a radical of formula VIII -SO ₂ -OH

Z 'and Z ₂ are each independently hydrogen or a radical of formula IV' or formula V

H (IV ') (V') in which formulas Y 1 and Y g have the meanings given above for Y 1 and Y g, wherein Y 1 and Y ₂ may have the same meaning or different from these symbols and may be identical or different from each other, with the further proviso that at least one of Y, Yg, Y, and Yg has a meaning other than hydrogen is converted to the alkali metal salt of sulfonic acids and sulfonamide derivatives of 6,6'-methylene-bis (2,2,4) (trimethyl-1,2-dihydroquinoline) or their dimer or trimeric condensation products of formula I, wherein the substituents are as defined above.