KR920002792B1 - Process for the preparation of acylated enamides - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 아실화 엔아미드(enamides)화합물 및 약학적으로 허용될 수 있는 그염, 그 착염, 아실화 및 알킬화 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to acylated enamides compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, complex salts, acylated and alkylated derivatives thereof.
또한 본 발명은 이러한 화합물을 포함하고 특히 암을 예방하고 치료하는데 이용되는 제약학적인 조성물에 관한 것이다.The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds and in particular used for preventing and treating cancer.
본 발명에 따른 아실화 엔아미드 화합물은 일반식(I)로 나타낼 수 있는 화합물이다.The acylated enamide compound according to the present invention is a compound represented by general formula (I).
여기서 Z는 전자공여 그룹을 나타낸다. n은 1, 2 또는 3을 나타낸다. R1은 수소, 할로겐 또는 유기그룹을 나타내든가 또는 이와 같은 화합물의 염, 착염, 알킬화 유도체 또는 아실화 유도체를 나타낸다.Where Z represents an electron donating group. n represents 1, 2 or 3. R 1 represents hydrogen, halogen or an organic group or represents a salt, complex salt, alkylated derivative or acylated derivative of such a compound.
이러한 화합물의 염은 예를 들어 암모늄염, 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 마그네슘 및 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속염과 유기염기의 염을 들 수 있다.Salts of such compounds include, for example, alkali metal salts such as ammonium salts, sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium salts and salts of organic bases.
또 상기 화합물의 착염은 금속염으로 생성된 것을 들 수 있다.Moreover, the complex salt of the said compound is what was produced with the metal salt.
상기 화합물들의 유도체를 아실화하므로서, 이 화합물의 에스테르와 아미드와 같은 유도체 특히, 아실화 치환체를 포함하지 않는 그룹 Z를 운반하는 방향핵을 이해할 수 있다.By acylating derivatives of these compounds, one can understand derivatives such as esters and amides of these compounds, in particular the aromatic nucleus that carries group Z which does not contain acylated substituents.
보통 공여 그룹은 할로겐 또는 그룹 OR2, SR2, SeR2, N=R2, 또는 NR2R3중에서 선택된 그룹을 나타내며, 이때 산소, 황, 셀레늄 및 질소는 고리의 부분을 형성할 수 있고 R2와 R3는 같거나 다르며 수소 또는 1-20개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방족 또는 고리유기 화합물을 나타낸다.Usually the donor group represents a halogen or a group selected from the group OR 2 , SR 2 , SeR 2 , N = R 2 , or NR 2 R 3 , where oxygen, sulfur, selenium and nitrogen may form part of the ring and R 2 and R 3 are the same or different and represent hydrogen or a saturated or unsaturated aliphatic or cyclic organic compound having 1-20 carbon atoms.
가장 평범한 R2와 R3는 1-6개의 탄소원자를 갖는 치환원 또는 미치환된 알킬 그룹을 나타낸다.The most common R 2 and R 3 represent a substituted or unsubstituted alkyl group having 1-6 carbon atoms.
좋은 공여 그룹은 R2가 수소 또는 1-6개의 탄소원자를 갖는 치환된 또는 미치환된 알킬 그룹을 나타내는 OR2그룹이다.Good donor groups are OR 2 groups in which R 2 represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
특히 좋은 공여 그룹은 메톡시 그룹 -OCH3이다.A particularly good donor group is the methoxy group -OCH 3 .
보통 R1은 수소, 할로겐 또는 유기 그룹을 나타내지만 바람직하기로는 R1이 수소 또는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 미치환 지방족 그룹을 나타내거나 5-8개의 탄소원자를 갖는 방향족 그룹을 나타낸다.Usually R 1 represents hydrogen, halogen or an organic group, but preferably R 1 represents hydrogen or a substituted or unsubstituted aliphatic group having 1-4 carbon atoms or an aromatic group having 5-8 carbon atoms.
특히 좋은 R1은 수소다.Particularly good R 1 is hydrogen.
본 발명에따른 바람직한 아실화엔아미드는 일반식(II)의 (메톡시페닐아세틸) 디히드로 알라닌이다.Preferred acylated amides according to the invention are (methoxyphenylacetyl) dihydroalanine of the general formula (II).
이러한 화합물중에서도 좋은 아실화 엔아미드 화합물은 메톡시 치환체가 P-위치에 있는 것이다.Among these compounds, good acylated enamide compounds are those in which the methoxy substituent is at the P-position.
본 발명에 따른 아실화 엔아미드 화합물의 제조 방법은 식(III)의 아미드를 피루빈산과 반응시키는 것이다.The process for preparing acylated enamide compounds according to the present invention is to react the amide of formula (III) with pyruvic acid.
이때 R1, Z와 n은 상기한 바와 같다.Wherein R 1 , Z and n are as described above.
반응은 깨끗하게 증류한 피루빈산 1.2몰과 아미드 1몰을 벤젠에 넣어 수분 분리기가 설치된 장치에서 환류 온도로 가열시키는 것이다.The reaction is carried out by putting 1.2 moles of cleanly distilled pyruvic acid and 1 mole of amide into benzene and heating to reflux in a device equipped with a water separator.
수분이 분리되지 않을때 환류는 멈춘다.Reflux stops when water is not separated.
혼합물은 침전물이 형성될때까지 방치하여 여과하고 침전물을 NaHCO3포화용액으로 처리한다.The mixture is left to filter until a precipitate is formed and the precipitate is treated with a saturated NaHCO 3 solution.
염기 매질에서 불용이고 미반응 아미드로 구성된 부분을 분리제거하여 PH가 약 3.5가 되고 침전물이 생길때까지 농축 염산을 점차적으로 여과물에 첨가한다.The insoluble and unreacted portion of the base medium is separated off and the concentrated hydrochloric acid is gradually added to the filtrate until the pH is about 3.5 and a precipitate forms.
여과하여 에탄올로 재결정화 한뒤 30-95%의 수율로 생성물이 얻어진다.After filtration and recrystallization with ethanol the product is obtained in a yield of 30-95%.
침전물이 벤젠 용액에서 환류하고나서 얻어지지 않을 수도 있다.The precipitate may not be obtained after refluxing in the benzene solution.
이러한 경우 벤젠을 증발하고 잔여물을 상기와 같은 방법으로 처리한다.In this case benzene is evaporated and the residue is treated in the same manner as above.
본 발명에 따른 아실화 엔아미드 화합물은 역시 다른 적절한 유기 합성으로 제조될 수 있다.Acylated enamide compounds according to the invention can also be prepared by other suitable organic synthesis.
예를 들자면 프랑스 특허 제B-2,349,567(수미토모 화학회사)에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.For example, it may be prepared by the method described in French Patent No. B-2,349,567 (Sumitomo Chemical Company).
본 발명에 따른 아실화 엔아미드 화합물은 특히 사람과 동물의 의약에 있어서 암이 형성되는 조직의 형태와 시간에 관계없이 여러가지 원인의 암과 같은 모든 종류의 악성 종양 증식의 치료에 약물로 이용된다.The acylated enamide compounds according to the present invention are used as drugs in the treatment of all kinds of malignant tumors such as cancers of various causes, regardless of the form and time of tissue formation, especially in human and animal medicine.
역시 이 화합물은 식품 첨가제로 이용됨으로써 이와 같은 질병을 예방하는데 이용된다.This compound is also used as a food additive to prevent such diseases.
또한 본 발명은 상술한 아실화 엔아미드 화합물을 활성성분으로 포함한 약학적인 조성물에 대한 것이다.The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the aforementioned acylated enamide compound as an active ingredient.
이러한 화합물은 세포 정지 요법에서, 항종양성 물질을 포함할 수 있는데 항종양상 물질은 본 발명의 화합물과 동시에 또는 분리되어 또는 장기간 사용된다.Such compounds may include anti-tumor agents in cell arrest therapy, which anti-tumor agents are used simultaneously or separately or for long periods of time with the compounds of the invention.
일반적으로 공지의 항종양성 물질은 정상 조직에 해를 가하게 되는 것과 같은 2차적 해를 유발하는 독성이 강한 심각한 불이익을 가져온다.In general, known anti-tumor substances result in a severely toxic serious disadvantage causing secondary harm such as harming normal tissues.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 항종양성 물질만을 포함하는 공지의 조성물과 비교될때 독성의 정도를 줄이고 치료효과를 증가시킬 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention can reduce the degree of toxicity and increase the therapeutic effect when compared to known compositions containing only anti-tumor substances.
항종양성 물질은 암세포를 파괴하거나 또는 그 세포의 출현과 증식을 방지할 목적으로 사용될 수 있는 물질을 의미한다.Antitumor substance means a substance that can be used for the purpose of destroying cancer cells or preventing the appearance and proliferation of the cells.
매우 다양한 화학적 성질을 가지고 있는 화합물들이 항종양성 물질이라고 알려져 있다 : 이러한 것은 사이클로포스프아미드, 멜파란, 클로르암부실, 클로르메틴과 다른 질소마스타드와 같은 알킬화제, 티오테파가 한예인 에틸렌 이민, 부설판을 포함한 설포닉 에스테르, 메톡트렉세이트 및 다른 항-폴릭산화합물, 머캅토푸린 및 다른 항-푸린 화합물, 플루오로우라실, 사이타라빈 및 다른 항-피리미딘 화합물, 아자세린과 같은 항대사산물, 안드로겐, 에스트로겐, 월경 전기제 및 당대사부신피질 호르몬류와 같은 호르몬 유도체, 아스파라기나제와 같은 효소, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 메탁메락티노마이신, 미토마이신, 루포크로마이신, 메트라마이신, 독소루비신(때때로 아드리아마이신이라고 함)과 같은 항생제, 페리윙클과 콜히쿰으로부터 생긴 알칼로이드 및 다른 푸소리얼독과 같은 식물 추출물, 방사포스페이트나트륨, 방사 요오드나트륨 같은 방사능 동위 원소 또는 메틸 글리옥살 비스-(구아닐 히드라존), 포도필로톡신의 유도체, 미토탄, 피포브로만, 니트로소레아스와 히드록시유레아와 같은 다른 화합물을 포함한다.Compounds with a wide variety of chemical properties are known to be anti-tumor substances: these are cyclophosphamides, melparans, chlorambucil, alkylating agents such as chlormethine and other nitrogen mustards, ethylene imine and busulfan with thiotepa Sulfonic esters, methoxtrexate and other anti-polyacid compounds, mercaptopurine and other anti-purine compounds, fluorouracil, cytarabine and other anti-pyrimidine compounds, anti metabolites such as azaserine, Hormone derivatives such as androgens, estrogens, premenstrual and glycemic corticosteroids, enzymes such as asparaginase, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, metamelactinomycin, mitomycin, lupochromemycin, methramicin Antibiotics such as lysine, doxorubicin (sometimes called adriamycin), periwinkle and colchicum Plant extracts such as alkaloids and other fusoreal poisons, radioisotopes such as radiophosphate sodium, radioiodine sodium or methyl glyoxal bis- (guanyl hydrazone), derivatives of grapephytotoxin, mitotans, pipobromann, Other compounds such as nitrosoreas and hydroxyureas.
본 발명에 따른 약학적인 조성물에 존재하는 향종양성 물질은 질소 마스타드, 항생제 및 항-피리미딘 화합물과 특히 사이클로포스프아미드, 다우노루비신, 독소루비신과 플루오로우라실인 것이 바람직하다.The antitumor agents present in the pharmaceutical compositions according to the invention are preferably nitrogen mustards, antibiotics and anti-pyrimidine compounds, in particular cyclophosphamide, daunorubicin, doxorubicin and fluorouracil.
본 발명에 따른 약학적인 조성물은 암의 예방과 치료를 위하여 약학적인 조성물로 사용될 수 있는 다른 활성물질 특히 아스코르빈산을 포함한다.The pharmaceutical compositions according to the invention comprise other active substances, in particular ascorbic acid, which can be used as pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer.
물론 상기 조성물은 산제, 정제, 연고, 로숀, 캡슐, 코팅정제, 환약, 앰플, 시럽, 에밀전, 좌약, 주사액 또는 용액의 형태와 같은 투여하기에 편리한 조성물이 되도록 첨가제를 포함할 수 있다.The composition may, of course, contain additives such as powders, tablets, ointments, lotions, capsules, coated tablets, pills, ampoules, syrups, Emile, suppositories, injectable solutions or in the form of convenient compositions for administration.
이러한 첨가제는 물, 파라핀혐의 유기 용매, 젤라틴, 유당, 전분, 스테아린산 마그네슘, 활석, 식물 및 동물 유지, 고무, 폴리알킬렌 글리콜 또는 바인더 및 다른 재래적인 보조제와 같은 약학적인 보조제 또는 적당한 고체 또는 액체 유기 또는 무기부 형제가 될 수 있다.Such additives may be used in water, paraffinic organic solvents, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, plant and animal fats, pharmaceutical supplements such as rubber, polyalkylene glycols or binders and other conventional supplements or suitable solid or liquid organics. Or you can be a weapons brother.
일반적으로 본 발명에 따른 약학적인 조성물은 본 발명에 따른 아실화 엔아미드 화합물을 10-99중량%함유하고, 선택적으로 항종양성 물질을 포함한다.In general, the pharmaceutical composition according to the present invention contains 10-99% by weight of the acylated enamide compound according to the present invention and optionally comprises an anti-tumor material.
본 발명에 따른 조성물에 존재하는 본 발명에 따른 아실화 엔아미드 화합물에 대한 항종양성 물질의 무게비는 보통 1/10-10/1이고 그중 1/4-4/1사이가 바람직하다.The weight ratio of the anti-tumor material to the acylated enamide compound according to the invention, which is present in the composition according to the invention, is usually between 1 / 10-10 / 1, preferably between 1 / 4-4 / 1.
본 발명에 따른 아실화 엔아미드 화합물과 약학적인 조성물은 모든 포유동물에 있어서, 특히 인간에게 있어서 암과 같은 악성종양 증식을 예방하고 치료하기 위하여 투여될 수 있는데, 이때 약학적으로 유효한 양인 하나 또는 그 이상의 ＂용량 단위＂의 형태로 투여된다.The acylated enamide compounds and the pharmaceutical compositions according to the invention can be administered in all mammals, in particular in humans, in order to prevent and treat malignant tumor proliferation, such as cancer, wherein the pharmaceutically effective amount is one or In the form of the above “dose unit”.
모든 투여방법은 여러 형태의 연고 또는 표피첩제를 표피응용에 의해 투여하는 것뿐만 아니라 경구, 직장 또는 비경구 투여와 같은 방법으로 이용된다.All methods of administration are used by methods such as oral, rectal or parenteral administration as well as administration of various types of ointments or epidermal preparations by epidermal application.
비경구 투여시 관류뿐만 아니라 정맥 및 근육주사로 행해진다.Parenteral administration is done intravenously and intramuscularly as well as perfusion.
본 발명에 따른 약학적인 조성물은 일반적으로 본 발명에 따른 아실화 엔아미드 화합물은 최소 0.05mg에서 최고 500mg까지 바람직하기로는 0.5mg에서 50mg까지와 선택적으로 제약학적으로 수용가능한 비독성 부형제와 함께 항종양성 물질을 포함하는 용량단위로 사람에게 경구적으로 투여될 수 있다.Pharmaceutical compositions according to the present invention generally contain the acylated enamide compounds according to the present invention in antitumor properties with a minimum of 0.05 mg up to 500 mg, preferably between 0.5 mg and 50 mg and optionally with a pharmaceutically acceptable nontoxic excipient. It may be administered orally to humans in a dosage unit containing the substance.
본 발명에 따른 약학적인 조성물과 항종양성 물질은 다른 시각에 따로따로 투여될 수 있는데 이 경우에 있어서는 항종양성 물질을 투여하기 전에 본 발명에 따른 약학적인 조성물을 투여하는 것이 바람직하며 후자는 1시간~24시간후에 투여될 수 있다.The pharmaceutical composition and the anti-tumor agent according to the present invention may be administered separately at different times. In this case, it is preferable to administer the pharmaceutical composition according to the present invention before administering the anti-tumor agent. It may be administered after 24 hours.
＂용량 단위＂(dosage unit)에 의하여 고체 또는 액체의 제약학적인 희석제 또는 부형제와 혼합되거나 또는 활성성분만을 함유한 물리적으로 안정된 단위용량의 형태로 되도록 포장되고, 손쉽게 다루어지고, 환자에게 투여되는 하나의 단위용량(unit dose)을 이해할 수 있다.A dosage unit, packaged, easily handled, and administered to a patient, mixed with a solid or liquid pharmaceutical diluent or excipient, or in the form of a physically stable unit dose containing only the active ingredient. Understand the unit dose.
용량단위의 형태에 있어서 본 발명에 따른 약학적인 조성물을 하루에 한번 또는 적당한 간격으로 여러번 투여할 수 있으나 1회 투여시에는 환자의 상태와 의사의 처방을 고려해야 한다.In the form of a dosage unit, the pharmaceutical composition according to the present invention may be administered once a day or several times at appropriate intervals, but in one administration, the condition of the patient and the prescription of a doctor should be considered.
본 발명에 따른 조성물의 적당한 일일 투여량은 대개 체중 Kg당 0.01mg-50mg이다.Suitable daily dosages of the compositions according to the invention are usually 0.01 mg-50 mg / kg body weight.
비경구 투여 특히 정맥 또는 근육 주사를 위한 본 발명에 따른 조성물은 선택적으로 항종양성 물질을 포함하고 본 발명에 따른 아실화 엔아미드 화합물을 0.5~50mg 포함한 용량 단위 형태로 수용액 또는 현탁액으로 투여될 수 있다. 용량 단위는 사용전에 즉시 용해 또는 현탁되어야 하거나 약학적으로 허용되는 부형제와 결합되어 곧 사용될 수 있는 상태이어야 한다.Compositions according to the invention for parenteral administration, particularly for intravenous or intramuscular injection, may optionally be administered in aqueous solution or suspension in the form of a dosage unit comprising an antitumor substance and containing 0.5-50 mg of the acylated enamide compound according to the invention. . The dosage unit must be dissolved or suspended immediately prior to use or in a state ready for use in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
곧 사용될 수 있는 형태의 예는 주사용 앰플이다.An example of a form that can be used soon is an ampoule for injection.
계속적인 치료를 위한 요법으로 의약이 경구 투여될때 오래 지속되는 효과가 얻어지므로 환약 또는 캡슐이 약학적인 적당한 제형이 될 수 있다.As a therapy for continuous treatment, a long lasting effect is obtained when the medicine is orally administered, so a pill or capsule may be a suitable pharmaceutical formulation.
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 잘 나타낸다.The following examples further illustrate the invention.
[실시예 1]Example 1
P-(메톡시페닐아세틸)-디히드로알라닌의 제조Preparation of P- (methoxyphenylacetyl) -dihydroalanine
P-(메톡시페닐)-아세트 아미드 4.95g(3×10-2몰)을 수분 분리기가 장치된 250ml 유리플라스크에 주변온도에서 넣는다.4.95 g (3 × 10 −2 moles) of P- (methoxyphenyl) -acetamide are placed in a 250 ml glass flask equipped with a water separator at ambient temperature.
그리고나서 깨끗하게 증류한 피루빈산 3.2g(3.6×10-2몰)과 벤젠 120ml를 첨가한다.Then 3.2 g (3.6 × 10 −2 mol) of cleanly distilled pyruvic acid and 120 ml of benzene are added.
혼합물을 환류 온도로 가열하여 환류가 시작되면 용액이 맑게 되고 그다음 P-(메톡시페닐아세틸)-디히드로알라닌의 침전때문에 흐리게 된다.When reflux starts by heating the mixture to reflux, the solution is cleared and then blurred due to precipitation of P- (methoxyphenylacetyl) -dihydroalanine.
물이 더이상 분리되지 않을때까지 환류를 48시간동안 계속하고 벤젠을 진공에서 제거한다. P-(메톡시페닐아세틸)-디히드로알라닌이 포화 NaHCO3용액에 의해 추출되고 미반응 P-(메톡시페닐)-아세트아미드 1.7g이 여과제거된다.The reflux is continued for 48 hours until the water no longer separates and the benzene is removed in vacuo. P- (methoxyphenylacetyl) -dihydroalanine is extracted with saturated NaHCO 3 solution and 1.7 g of unreacted P- (methoxyphenyl) -acetamide is filtered off.
여과가 끝나면 소량의 염산을 PH가 3 또는 4가 될때까지 방울씩 첨가한다.After filtration, a small amount of hydrochloric acid is added dropwise until the pH is 3 or 4.
P-(메톡시페닐아세틸)-디히드로알라닌이 침전되고 여과로 회수되면 에탄올로 재결정한다.P- (methoxyphenylacetyl) -dihydroalanine precipitates and is recovered by filtration and recrystallized from ethanol.
4.45g의 P-(메톡시페닐아세틸)-디히드로 알라닌이 62%의 수율로 얻어진다. 얻어진 생성물의 녹는점은 186℃이다.4.45 g of P- (methoxyphenylacetyl) -dihydro alanine is obtained with a yield of 62%. Melting | fusing point of the obtained product is 186 degreeC.
적외선 스펙트럼(KBr)에 의하면 흡수띠가 3400Cm-1(-OH), 1700Cm-1(c=0), 1620Cm-1(C=C), 1510Cm-1, 1420Cm-1과 1300Cm-1에서 나타난다. 질량 분광기에 의하면 235에서 피크가 나타난다. 디메틸 설폭시드에 용해된 P-(메톡시페닐아세틸)-디히드로 알라닌의 핵자기공명 스펙트럼은 다음과 같은 화학전이를 나타낸다. 값은 δ(ppm)으로 나타낸다.The infrared spectrum (KBr) shows absorption bands at 3400Cm -1 (-OH), 1700Cm -1 (c = 0), 1620Cm -1 (C = C), 1510Cm -1 , 1420Cm -1 and 1300Cm -1 . The mass spectrometer shows a peak at 235. Nuclear magnetic resonance spectra of P- (methoxyphenylacetyl) -dihydroalanine dissolved in dimethyl sulfoxide show chemical transition as follows. The value is expressed in δ (ppm).
[실시예 2]Example 2
약학적인 조성물Pharmaceutical composition
약학적인 조성물은 실시예 1에서 얻은 P-(메톡시페닐아세틸)디히드로 알라닌 4g과 사이클로포스프아미드 3.2g을 혼합하므로서 제조된다.The pharmaceutical composition is prepared by mixing 4 g of P- (methoxyphenylacetyl) dihydroalanine obtained in Example 1 with 3.2 g of cyclophosphamide.
백만개의 ＂테이퍼 리버 튜머＂(taper liver tumor)암 세포를 무게가 30g인 새앙쥐 10마리에게 복강내로 주사한다.Ten million rat taper liver tumor cancer cells are injected intraperitoneally into 10 rats weighing 30 g.
48시간 뒤에 상술한 약학적인 조성물을 새앙쥐의 Kg당 180mg의 양으로 복강내로 다시 투여한다.48 hours later, the above-mentioned pharmaceutical composition is administered intraperitoneally in an amount of 180 mg per Kg of birds.
비교하기 위해서 비슷한 새앙쥐 10마리에게 백만개의 ＂테이퍼 리버 튜머＂암세포를 투여하고 48시간뒤에 사이클로포스트 아미드를 복강내로 주사하여 투여하며 또 비슷한 새앙쥐 10마리에게 백만개의 ＂테이퍼 리버 튜머＂암세포를 투여하고 더이상의 치료는 하지 않는다.For comparison, 10 similar rats received 1 million taper-river tumer's cancer cells, and 48 hours later, cyclopostamide was injected intraperitoneally. 10 similar rats received 1 million taper-river tumer's cancer cells. Does not cure.
더이상의 치료를 하지 않은 새앙쥐들은 18일과 23일 사이에 모두 죽었다.Untreated mice were killed between the 18th and 23rd days.
사이클로 포스프 아미드로만 처치된 새앙쥐들은 22일과 25일 사이에 모두 죽었다.All mice treated with cyclophosphamide alone died between 22 and 25 days.
본 발명에 따른 약학적인 조성물로 처치된 새앙쥐들은 28일과 39일 사이에만 죽었다.Birds treated with the pharmaceutical compositions according to the invention died only between 28 and 39 days.
본 발명에 따른 약학적인 조성물로 복수증을 치료하는 것은 감염된 쥐의 생명을 실제적으로 연장시킨다.Treatment of ascites with the pharmaceutical composition according to the present invention substantially prolongs the life of infected mice.
[실시예 3]Example 3
사이클로 포스프 아미드 및 P-(메톡시페닐아세틸)-디히드로알라닌을 포함한 약학적인 조성물 : 사용된 P-(메톡시페닐아세틸)-디히드로 알라닌의 양의 변화Pharmaceutical compositions comprising cyclophosphamide and P- (methoxyphenylacetyl) -dihydroalanine: change in the amount of P- (methoxyphenylacetyl) -dihydroalanine used
백만개의 ＂테이퍼 리버 튜머＂암세포를 몸무게가 30g인 NMRI 혈통의 숫컷 새앙쥐 12마리에게 복강내로 주사한다.Inject intraperitoneally 12 million rat taper river tumer cancer cells of 12 males of NMRI lineage weighing 30 g.
48시간뒤 본 발명에 따른 여러가지의 약학적인 조성물을 다시 복강내로 새앙쥐에게 투여하고 투여된 조성물에 존재하는 P-(메톡시 페닐 아세틸)-디히드로 알라닌의 양은 다양하며 사이클로포스프 아미드만을 함유한 조성물도 투여된다.After 48 hours, various pharmaceutical compositions according to the present invention were administered to the rats intraperitoneally, and the amount of P- (methoxy phenyl acetyl) -dihydroalanine present in the administered composition was varied and contained only cyclophosphamide. Is also administered.
그후 다음과 같은 변수가 측정되었다.The following variables were then measured.
a) 암종양의 접종후 5일째에 나타나는 새앙쥐의 평균체중의 변화(V.M.W.)a) Changes in mean body weight of young rats on day 5 after cancer tumor inoculation (V.M.W.)
b) 본 발명에 따른 약학적 조성물 또는 사이클로포스프 아미드 자체만으로 처치된 새앙쥐 12마리의 평균 생존수(M.S.)b) Mean survival number (M.S.) of 12 young rats treated with the pharmaceutical composition according to the invention or cyclophosphamide alone
c) 사이클로 포스프 아미드 자체만으로 처치된 비교 새앙쥐 대한 본 발명에 따른 조성물로 처치된 새앙쥐의 생존의 연장(P.S.)c) Prolongation of survival of the rats treated with the composition according to the invention for comparative rats treated with cyclophosphamide alone (P.S.)
여기서 얻은 결과는 아래 표에 나타나 있다. P-(메톡시 페닐 아세틸)-디히드로 알라닌은 코드 s86 으로 표시했다.The results obtained here are shown in the table below. P- (methoxy phenyl acetyl) -dihydroalanine is indicated by the code s86.
아래 결과는 s86의 25, 50 또는 100mg/kg의 투여량을 포함한 약학적인 조성물이 투여되면 쥐의 생존이 연장됨을 나타내고 있다.The results below indicate that administration of pharmaceutical compositions, including 25, 50, or 100 mg / kg of s86, prolongs the survival of mice.
s 86의 치사량(LD50)은 쥐에 있어서 체중의 Kg당 400mg보다 훨씬 더 크며 이 값은 생성물의 낮은 용해성 때문에 쥐에게 주사할 수 있는 최대치다.The lethal dose of s 86 (LD 50 ) is much greater than 400 mg / kg body weight in rats, which is the maximum that can be injected into rats due to the low solubility of the product.
[표 1]TABLE 1
[실시예 4]Example 4
사이클로포스프아미드와 P-(메톡시페닐아세틸)-디히드로알라닌을 함유한 약학적인 조성물 : 사용된 사이클로포스프아미드의 양의 변화Pharmaceutical compositions containing cyclophosphamide and P- (methoxyphenylacetyl) -dihydroalanine: change in the amount of cyclophosphamide used
백만개의 ＂테이퍼 리버 튜머＂암세포를 체중이 30그람인 NMRI 혈통의 12마리 숫컷 새앙쥐에게 복강내로 주사한다.One million Zaptaper River tumer's cancer cells are injected intraperitoneally into 12 male rats of NMRI lineage weighing 30 grams.
48시간뒤에 본 발명에 따른 여러가지 약학적인 조성물이 다시 복강내로 투여된다.After 48 hours, the various pharmaceutical compositions according to the invention are again administered intraperitoneally.
투여된 조성물에 존재하는 사이클로포스프 아미드의 양은 다양하며 사이클로포스프아미드만을 함유한 조성물도 역시 투여된다. 그후 다음과 같은 변수가 측정된다.The amount of cyclophosphamide present in the administered composition varies and compositions containing only cyclophosphamide are also administered. The following variables are then measured.
a) 암종양의 접종후 5일째에 나타나는 쥐의 평균 체중의 변화(V.M.W.)a) Changes in mean body weight of mice on day 5 after cancer tumor inoculation (V.M.W.)
b) 본 발명에 따른 약학적인 조성물 또는 사이클로포스프아미드 자체만으로 처치된 12마리의 쥐의 평균 생존수(M.S.)b) Mean survival (M.S.) of 12 rats treated with the pharmaceutical composition according to the invention or cyclophosphamide alone
c) 사이클로포스프아미드의 같은 양으로 처치한 비교쥐에 대한 본 발명에 따른 조성물로 처치된 쥐의 생존의 연장(P.S.)c) Prolongation of survival of mice treated with the composition according to the invention for mice treated with the same amount of cyclophosphamide (P.S.)
얻어진 결과가 아래표에 나타나 있으며 P-(메톡시 페닐 아세틸)-디히드로 알라닌을 코드 s86으로 표시했다.The results obtained are shown in the table below and denoted P- (methoxy phenyl acetyl) -dihydroalanine by the code s86.
이 결과는, 본 발명의 약학적인 조성물이 사이클로포스프 아미드를 360mg/kg이상 함유한 경우 생존기간을 현저하게 연장시켜 주는 것으로 나타났다.This result indicates that the pharmaceutical composition of the present invention significantly prolongs survival when containing more than 360 mg / kg of cyclophosphamide.
쥐의 평균 체중이 사이클로포스프 아미드로 처치된 쥐의 경우 보다 본 발명에 따른 약학적 조성물로 처치된 쥐의 경우에 있어서 더 적게 변화한다는 것 역시 주목할만하다.It is also noteworthy that the average body weight of the rats changes less in the rats treated with the pharmaceutical composition according to the invention than in the rats treated with cyclophosphamide.
[표 2]TABLE 2
[실시예 5]Example 5
생체내에서의 독소루비신 독성의 억제Inhibition of doxorubicin toxicity in vivo
쥐에게 독소루비신 10mg/kg을 1회 피하주사하면 간에서 사이토크롬 P450 최소량의 20%가 감소하고 벤조피렌히드록시라아제 활성의 저하 및 알드린 모노-옥시게나아제 활성의 85% 감소를 일으킨다.A single subcutaneous injection of 10 mg / kg of doxorubicin in rats results in a 20% decrease in the minimum amount of cytochrome P450 in the liver and a decrease in benzopyrenehydroxylase activity and a 85% decrease in aridin mono-oxygenase activity.
항독소 물질의 기준으로 사용되는 시스티아민의 투여는 사이토크롬 P450에 대한 독소루비신의 효과를 억제하지 않는다.Administration of cystiamine, which is used as the basis of antitoxin substance, does not inhibit the effect of doxorubicin on cytochrome P450.
한편 벤조피렌 히드록시하아제 활성의 저하는 20%보다 적고 알드린모노-옥시게나아제 활성의 감소는 40%까지 감소된다.On the other hand, the decrease in benzopyrene hydroxyhaase activity is less than 20%, and the decrease in the aridmono-oxygenase activity is reduced by 40%.
독소루비신과 P-(메톡시페닐아세틸)-디히드로알라닌을 같은 무게의 양으로 포함한 조성물을 1회 10mg/kg으로 쥐에게 주사했다.Rats were injected once at 10 mg / kg with a composition containing doxorubicin and P- (methoxyphenylacetyl) -dihydroalanine in equal weight amounts.
사이토크롬 P450의 최소량의 60%증가, 벤조피렌 히드록시라아제 활성의 20% 증가 및 알드린 모노-옥시게나아게 활성의 5% 감소가 관찰되었다.A 60% increase in the minimum amount of cytochrome P450, a 20% increase in benzopyrene hydroxylase activity, and a 5% decrease in aldrin mono-oxygenase activity were observed.
이러한 시험들로부터 본 발명에 따른 아실화 엔아미드 화합물이 상술한 독소루비신의 세가지 독성효과를 완전히 억제함을 알 수 있다.From these tests it can be seen that the acylated enamide compounds according to the present invention completely inhibit the three toxic effects of doxorubicin described above.
[실시예 6]Example 6
약학적인 조성물Pharmaceutical composition
약학적인 조성물은 실시예 1에서 얻은 P-(메톡시페닐아세틸)-디히드로알라닌 4g과 독소루비신 0.2g을 혼합하므로서 제조된다.The pharmaceutical composition is prepared by mixing 4 g of P- (methoxyphenylacetyl) -dihydroalanine obtained in Example 1 with 0.2 g of doxorubicin.
백만개의 L311 류카에미아 세포가 평균 체중 160g인 LOU/2 혈통의 쥐 6마리에게 복강내로 주사된다. L311 류카에미아는 LOU/2 혈통의 쥐에게 이식가능한 종양이며 이 종양에 대하여 시. 댁커의 에프. 메어, 엘. 멕커-파쇼와 에이.트루에트, 아드리아마이신 리뷰우, 파아트 I, 1973, 79-86페이지에 기술되어 있다.One million L311 leukaemia cells are injected intraperitoneally into six rats of LOU / 2 lineage with an average body weight of 160 g. L311 leukaemia is a tumor transplantable to rats of LOU / 2 lineage. Fang of Faker. Mare, L. Macker-Pasho, A. Truet, Adriamycin Review, Paat I, 1973, pages 79-86.
주사후 48시간 뒤에 상술한 약학적인 조성물이 다시 쥐 Kg당 105mg의 양으로 복강내로 투여된다.48 hours after injection, the above-mentioned pharmaceutical composition is again administered intraperitoneally in an amount of 105 mg per Kg of rat.
비교를 위하여 백만개의 L311 류카에미아 세포를 투여한 12마리의 비슷한 쥐를 투여 48시간뒤에 독소루비신을 복강내로 투여하고 또 백만개의 L311 류카에미아 세포를 투여한 12마리의 비슷한 쥐는 더이상 아무런 처치도 하지 않았다.For comparison, 12 similar mice with 1 million L311 leucemia cells were administered intraperitoneally with doxorubicin 48 hours after administration and 12 similar mice with 1 million L311 leukaemia cells were no longer treated. Did.
류카에미아 세포를 투여한후 평균 생존기간은 처치하지 않은 류카에미아 쥐의 경우는 15.9일이고 독수루비신으로만 처치한 쥐의 경우는 27.6일이며 본 발명에 따른 조성물로 처치한 쥐의 경우는 33.6일이다.The mean survival time after the administration of leukaemia cells was 15.9 days for untreated leukemia mice, 27.6 days for rats treated with doxorubicin only, and for rats treated with the composition according to the present invention. Is 33.6 days.
처치하지 않은 류카에미아 쥐에 대해서는 최초 사망이 류카에미아 세포를 투여후 14일째에 일어나며 독소루비신으로 처치한 쥐에 대해서는 16일째에 일어나며 본 발명에 따른 조성물로 처치한 쥐에 대해서는 21일째에 일어난다.For untreated Leukaemia mice, initial deaths occur 14 days after administration of Leukaemia cells, 16 days for mice treated with doxorubicin, and 21 days for mice treated with the composition according to the present invention.
따라서 본 발명에 따른 조성물로 류카에미아를 처치하므로서 류카에미아 쥐의 생명을 실제적으로 연장하게 된다.Therefore, treatment of leukaemia using the composition according to the present invention substantially extends the life of leukaemia mice.
[실시예 7-11]Example 7-11
실시예 1에 기술한 것과 비슷한 방법으로 n이 1이고 Z가 다음과 같은 뜻을 갖는 일반식(I)의 화합물이 제조된다.In a similar manner to that described in Example 1, a compound of formula (I) wherein n is 1 and Z has the following meaning is prepared.
이 화합물은 실시예 1의 화합물과 유사한 해독효과를 나타낸다.This compound has a detoxifying effect similar to that of Example 1.
[실시예 12]Example 12
α-(P-메톡시페닐)-아세트아미도-아크릴레이트[나트륨 N-(P-메톡시페닐아세틸)-디히드로알라니네이트]나트륨의 제조Preparation of α- (P-methoxyphenyl) -acetamido-acrylate [sodium N- (P-methoxyphenylacetyl) -dihydroalaninate] sodium
(P-메톡시페닐아세틸-디히드로알라닌)산 2.35g(10-2몰)을 메탄올레이트 나트륨 0.54g이 포함된 메탄올 100ml에 용해한다.(P- methoxy-phenyl-acetyl-dihydro-alanine), the acid 2.35g (10 -2 mol) is dissolved in methanol containing a 0.54g of sodium methanolate 100ml.
용매를 증발시키면 백색 고체가 남는다. 이소프로판올로 재결정하면 나트륨염 2.25g(87%)을 얻는다.Evaporation of the solvent leaves a white solid. Recrystallization with isopropanol yields 2.25 g (87%) of sodium salt.
녹는점 : 112℃(중합)Melting Point: 112 ℃ (polymerization)
핵자기 공명(D2O) δ(ppm) : 7.0-6.5(4H,m) 5.7(1H,s) 5.4(1H,s), 4.5(H2O) 3.5(3H,s), 3.3(2H,s)Nuclear Magnetic Resonance (D 2 O) δ (ppm): 7.0-6.5 (4H, m) 5.7 (1H, s) 5.4 (1H, s), 4.5 (H 2 O) 3.5 (3H, s), 3.3 (2H , s)
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