FI75809C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vattenloesliga derivat av 6,6'-metylen-bis(2,2,4- trimetyl-1,2-dihydrokinolin). - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vattenloesliga derivat av 6,6'-metylen-bis(2,2,4- trimetyl-1,2-dihydrokinolin). Download PDFInfo
- Publication number
- FI75809C FI75809C FI802153A FI802153A FI75809C FI 75809 C FI75809 C FI 75809C FI 802153 A FI802153 A FI 802153A FI 802153 A FI802153 A FI 802153A FI 75809 C FI75809 C FI 75809C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydroquinoline
- methylene
- acid
- trimethyl
- alkali metal
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title 1
- ADHZMOYUJKFKSE-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethyl-6-[(2,2,4-trimethyl-1h-quinolin-6-yl)methyl]-1h-quinoline Chemical class N1C(C)(C)C=C(C)C2=CC(CC3=CC=C4NC(C)(C)C=C(C4=C3)C)=CC=C21 ADHZMOYUJKFKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- ZNRLMGFXSPUZNR-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethyl-1h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC(C)(C)NC2=C1 ZNRLMGFXSPUZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 4
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- XDVMCVGTDUKDHL-UHFFFAOYSA-N [amino(2-azaniumylethylsulfanyl)methylidene]azanium;dibromide Chemical compound Br.Br.NCCSC(N)=N XDVMCVGTDUKDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000006326 desulfonation Effects 0.000 description 1
- 238000005869 desulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Chemical class 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004005 nitrosamines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
Description
1 75809
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6,6'-metyleenibis-(2,2,4-trimetyyli-l,2-dihydrokinoliinin) vesiliukoisten johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt aktiva vattenlösliga derivat av 5 6,6'-metylen-bis(2,2,4-trimetyl-l,2-dihydrokinolin)
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 6,6'-metyylibis(2,2,4-trimetyyli-l,2-dihydro kinoliinin) (MTDQ) vesiliukoisten johdannaisten valmistamiseksi. Eri-10 tyisesti keksintö koskee MTDQ:n mono- ja disulfonihappo-johdannaisten alkalimetallisuolojen ja mono- ja disulfon-amidijohdannaisten valmistusmenetelmää.
Näillä keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on kaava I
ch2xx ch2x2 20 H3C H H XCH3 jossa X^ ja X2 ovat vety, tai ryhmä -SO^Me tai -S02NH2, 25 jossa Me on alkalimetalli, edullisesti natrium, jolloin X^ ja X2 eivät voi samanaikaisesti merkitä vetyä.
HU-patenttijulkaisussa 162 358, DE-patenttijulkaisussa 2 243 777 ja US-patenttijulkaisussa 4 025 631 on kuvattu 6,6'-metyleenibis-(2,2,4-trimetyyli-l,2-dihydro-30 kinoliini) ja sen dimeeri- ja trimeerijohdannaiset (joista seuraavassa käytetään nimityksiä MTDQ ja sen dimeeri-ja trimeerijohdannaiset), jotka yhdisteet lisäävät pahanlaatuisten kasvannaisten säteilytysherkkyyttä ja joita voidaan menestyksellisesti käyttää terapiassa sädehoidon 35 suhteen epäherkkien tai riittämättömän herkkien kasvainten käsittelyyn. MTDQ:11a voidaan säteilytykselle herkkiä kasvaimia käsitellä normaalia pienemmillä säteilyan- 2 75809 noksilla (vähintään 50 % pienemmillä) ja saavuttaa sama teho. MTDQ:n terapeuttista aktiviteettia ja myrkyllisyyttä on käsitelty seuraavissa viitejulkaisuissa:
Pollak, et ai., Strahlentherapie 154, Nr 2. (1978), 5 ss. 499 - 502,
Pollak, et ai., Acta Radiologica Oncolocy 18 (1979),
Fasc. 2., ss. 97 - 102,
Erdeley, et ai., Strahlentherapie 156, Nr 3. (1980), ss. 198 - 200, 10 Hall, et ai., Radiation Oncolocy Biol.Phys., Voi. 5, (1979), ss. 1781 - 1786.
Säteilytysterapian tehokkuuden lisäämiseksi etsitään yhä uusia mahdollisuuksia. Tarpeen ovat esimerkiksi aktiiviset aineet, joita voidaan käyttää samanaikaisesti 15 säteilytyssuojäävinä aineina, jotka selektiivisesti suo-jaavat terveitä kudoksia; ja säteilytysherkistiminä, jotka vaikuttavat soluihin ja joiden kahden aktiivisen aineen myrkyllisyys ei saisi olla additiivinen (J. D. Chapman ja R. C. Urtasum: Cancer (1977) heinäkuu, liite 20 40,486).
Nyt on keksitty, että MTDQ:n mono- ja disulfoni-hapon alkalimetallisuoloilla ja mono- ja disulfonamidi-johdannaisilla on erittäin korkea säteilytyssuojaava aktiivisuus ja samalla niillä on, annettaessa niitä jatku-25 vasti pitkiä aikoja yksin tai yhdessä säteilytysherkistä-jien kanssa, jotka vaikuttavat selektiivisesti hypoksee-misiin soluihin, huomattavia terapeuttisia ja profylaktisia ominaisuuksia. Näiden ominaisuuksien vuoksi edellä mainittuja yhdisteitä voidaan hyvin käyttää pahanlaatuis-30 ten kasvainten käsittelyyn ja profylaksiaan.
Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden on myös havaittu vaikuttavan säteilyvaurioita vähentävästi tai estävästi annettassa niitä 0,5-6 tuntia sätei-lytyksen jälkeen. Lisäksi nämä yhdisteet vaikuttavat ha-35 pen myrkkyvaikutusta estävästi, kun niitä annetaan vas tasyntyneille rotille ennen niiden panemista inkubaatto-riin.
3 75809
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että 6,61-dimetyylibis(2,2,4-tri-metyyli-l,2-dihydrokinoliini) sulfonoidaan yhdellä tai kahdella mooliekvivalentilla väkevää rikkihappoa tai sa-5 vuavaa rikkihappoa tai saatetaan reagoimaan kloorisulfo-nihapon kanssa, mahdollisesti liuottimen läsnäollessa, jolloin liuottimena voidaan käyttää myös sulfonoimisainet-ta ylimäärin, jolloin saadaan sulfokloridi, ja saatu mono- tai disulfonihappojohdannainen tai sulfokloridijoh-10 dannainen muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla vastaavan sulfonihapon alkalimetallisuolaksi tai sulfonamidiksi.
Menetelmässä käytetty lähtöaine, 6,6'-metyleeni-bis(2,2,4-trimetyyli-l,2-dihydrokinoliini) on tunnettu yhdiste, jonka valmistus on esitetty mm. HU-patenttijul-15 kaisussa 162 358, DE-patenttijulkaisussa 2 243 777 ja US-patenttijulkaisussa 4 025 631.
Suoloja voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Natriumsuola voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla sulfonihappo reagoimaan natriumhydroksidin kanssa.
20 Kuitenkin puhtaan tuotteen saamiseksi voidaan ensin valmistaa vesiliukoinen sulfonihapon kalsium- tai bariumsuo-la ja saattaa se sitten reagoimaan natriumkarbonaatin kanssa. Saatu tuote voidaan myös puhdistaa kiteyttämällä uudelleen vedestä tai veden ja alkoholin seoksesta.
25 Mono- tai disulfonamidi voidaan valmistaa saatta malla mono- tai disulfokloridi reagoimaan ammoniakin kanssa .
Keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää aktiivisina aineosina far-30 maseuttisissa koostumuksissa.
Yhdisteet voidaan saattaa farmaseuttisten valmisteiden muotoon, jotka sopivat oraaliseen tai parenteraa-liseen lääkeantoon. Koostumukset sisältävät yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä aktiivisena aineosa-35 na ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa ja/tai lai- mennusainetta ja mahdollisesti muita tavallisesti käytettyjä lisäaineita.
4 75809
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden tehoa tutkittiin in vitro mittaamalla yhdisteiden estoaktiivi-suus akryylihapon polymeroitumiseen 60°C:ssa ja vertaamalla tätä aktiivisuutta 3,5-di-tert.-butyyli-4-hydrok-5 sitouleenin (BHT) ja L-askorbiinihapon vastaavaan aktiivisuuteen. Tutkittiin yhdisteiden radikaalisitoutumis-aktiivisuutta. Seuraavassa taulukossa on esitetty polymeroitumiseen tarvittavat ajat.
tuntia 10 Kontrolli 16 BHT 0,02 % 120 L-askorbiinihappo 0,02 % 18 MTDQ-disulfonihappo 400 15 Hiirillä suoritetuissa akuutin myrkyllisyyden ko keissa ei 10 vrk:n tarkkailuaikana esiintynyt kuolemantapauksia annettaessa yhtenä annoksena 5 g/kg disulfoni-hapon ja monosulfonihapon alkalisuoloja tai mono- tai di-sulfonamidijohdannaisia, ts. LD^-arvo on yli 5 g/kg.
20 Intraperitoneaalisella annoksella 3 g/kg ei yksikään hiiri kuollut. 90 vrk:n myrkyllisyyskokeessa ei myrkkyvaikutusta todettu annoksella 250 mg/kg.
Uusien yhdisteiden odottamaton aktiivisuus havaittiin ensimmäisen kerran säteilytettäessä koe-eläimen 25 koko kehoa. Koe-eläiminä käytettiin CFLP-hiiriä, joiden keskimääräinen paino oli 20 - 22 g, ja kussakin ryhmässä oli 8 uros- ja 8 naarashiirtä. Kontrolliryhmää säteily-tettiin annoksella 7 Gy (koko kehon säteilytys) ja koe-eläimet saivat oraalisesti 10 vrk:n ajan uutta keksinnön 30 mukaista antioksidanttia annoksen ollessa vuorokaudessa 0,5 g/kg. Tämän käsittelyn jälkeen eläinten koko kehoa säteilytettiin annoksella 7 Gy. Eri vesiliukoisten anti-oksidanttien välillä ei saatu merkitsevää eroa; kontrolliryhmästä oli hengissä 30 vrk:n tarkkailuajän jälkeen 35 2 eläintä ja käsitellyissä ryhmissä oli tällöin hengissä 2 keskimäärin 12 eläintä. X -kokeessa (p < 0,001) annosmo-difikaatiotekijä, joka on kontrolliryhmässä kuolleiden , 75809 3 eläinten luvun ja käsittelyryhmässä kuolleiden eläinten luvun suhde, oli LDgg-arvolla 3,5. 1000 mg/kg MTDQ-sul-fonihapon Na-suolaa annettiin intraperitoneaalisesti 2 tuntia ennen säteilytystä LD^g-säteilytysannoksella, 5 jolloin saatiin 100 %:n suojavaikutus. Tämä tulos on sinänsä tärkeä, koska tunnetut säteilysuojayhdisteet, kuten kysteiini, kystamiini (^-merkaptoetyyliamiini) , AET (S-2-aminoetyyli-isotiuroniumdihydrobromidi) ja S-2-(3-aminopropyyli)-aminoetyylifosforotioonihappo (WR 2721), 10 ovat tehokkaita vain subtoksisina annoksina ja koska niiden vaikuttava tehokas aika annoksen jälkeen on erittäin rajoitettu. On tunnettua, että säteilysuojayhdisteet suo-jaavat paremmin terveitä kudossoluja kuin pahanlaatuisen kasvaimen soluja.
15 Uusilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdis teillä on lisäksi etuna se, että vesiliukoisen antioksi-dantin plasmaliukoisuus on suurempi (eri suuruusluokkaa) kuin MTDQ:n. Plasmakonsentraatioita tutkittaessa MTDQ:ta todettiin olevan plasmassa hajaantumattoman yhdisteen 20 ohella, todennäköisesti sen ensimmäisenä metaboliittina, jota oli muodostunut desulfonoinnissa.
Havaittu MTDQ:n konsentraatio oli sama kuin, jos käsittelyyn olisi käytetty keksinnön mukaisen yhdisteen sijasta MTDQsta. MTDQ:ta todettiin olevan myös maksassa. 25 Vesiliukoisen antioksidantin säteilysuojavaikutus perustuu todennäköisesti siihen tosiasiaan, että säteilyener-gia pääasiassa konsentroituu antioksidanttiin ja lisäksi siihen, että antioksidantti membraaneja stabiloivan aktiviteetin lisäksi inaktivoi säteilytyksen aikana hapettu-30 neissa soluissa muodostuneet radikaalit ja peroksidit.
Lisäetuna uusilla sulfonoiduilla johdannaisilla on niiden terveiden solujen säteilysuojavaikutus sekä samanaikainen sulfonoidusta johdannaisesta saadun MTDQ:n säteilytysherkistävä vaikutus hypokseemisiin soluihin, 35 mikä vaikutus saadaan pääasiallisesti pitkäaikaisessa jatkuvassa lääkeannossa. Uusia johdannaisia voidaan siten käyttää kaikkien sellaisten pahanlaatuisten kasvai- 6 75809 mien käsittelyyn, jotta voitaisiin menestyksellä käsitellä MTDQ:11a. Elektrospinresonanssilla (ESR) havaittujen vapaisen radikaalien ja peroksidien konsentraatio kasvaa asteittain aina kasvannaisen sekä myös metastaa-5 sien kasvun puoliväliin asti.
Pahanlaatuisten kasvannaisten muodostumisessa karsinogeeneinä on tärkeä merkitys. Nämä karsinogeenit sisältävät vapaita radikaaleja tai ne muodostuvat karsinogeeneiksi elävässä organismissa. Voidaan siten odottaa, 10 että antioksidanteilla, jotka inaktivoivat vapaita radi kaaleja, on antikarsinogeenistä aktiviteettia. Koska ra-dikaalireaktioita voidaan kontrolloida antioksidanteilla, niin niitä voidaan käyttää sekä terapeuttisina että profylaktisina aineina. Tämä todistettiin seuraavalla 15 kokeella.
Kokeessa koe-eläimille annetaan maksamyrkyllistä ainetta, joka on samalla karsinogeenistä. Tällainen sopiva aine on dimetyylisulfoksidi. Hiirille annettiin intra-peritoneaalisesti tai subkutaanisesti 0,3 ml/hiiri dime-20 tyylisulfoksidia vesiliuoksena, jolloin 7 eläintä 10:stä kuoli 10 vrk:n kuluessa. Saman aikaisesti 100 mg disulfo-nihappoa ja vastaavasti 60 mg disulfonamidia liuotettiin tai suspendoitiin veden ja edellä mainitun liuottimen seokseen, ja annettiin intraperitoneaalisesti tai subku-25 taanisesti koe-eläimille. Tulokseksi saatiin, ettei yh tään koe-eläintä kuollut; eli suojavaikutus oli 100 %. Antioksidantin aktiviteetin mekanismia ihmistä käsiteltäessä ei vielä ole täysin selvitetty, mutta jo nyt on olemassa tutkimustuloksia, jotka osoittavat sillä olevan 30 kasvainten kasvua estävää vaikutusta. Kun läsnä on suuri määrä C-vitamiinia, ei /5-naftyyliamiini aiheuta virtsa-rakkosyöpää; ja niissä maissa joissa elintarvikelisäaineina käytetään antioksidantteja, sellaisten potilaiden lukumäärä, joilla on maha- tai paksusuolisyöpä ja niistä 35 aiheutuneet kuolemantapaukset vähenevät.
Tähän asti tunnettuja korkea-aktiivisia synteettisiä antioksidantteja ei voida käyttää farmaseuttisiin 7 75809 tarkoituksiin niiden myrkyllisyyden ja epäedullisten farmakokineettisten ominaisuuksien vuoksi. Vesiliukoinen ja myrkytön erittäin aktiivinen antioksidantti soveltuu terapeuttisiin ja profylaktisiin tarkoituksiin, 5 ja sitä voidaan antaa suun kautta tai parenteraalises-ti kaikkien sellaisten karsinogeenien ja niiden prekur-sorien vaikutusta vastaan, kuten bentsopyriinin, dime-tyylibentsantraseenin, karsinogeenisten nitrosoamiinien ym. vaikutusta vastaan, joissa tapahtuu vapaaradikaali- 10 reaktioita.
Antioksidantit estävät kolesterolin hajoamista, ja niitä voidaan siten käyttää verisuonten kalkkeutumisen ja erilaisten perinnöllisten degeneraatiotautien (kuten vastasyntyneiden Spiermeyer-Vogt-tauti, tietyn- 15 tyyppiset hemolyyttiset anemiat), ja maksakirroosin kä sittelyyn; joissa taudeissa esiintyy vapaaradikaalireak-tioita.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin, ilman että ne rajoittavat sitä.
20 Esimerkki 1 358 g 6,6'-metyleenibis(2,2,4-trimetyyli-l,2-di-hydrokinoliinia) liuotetaan 1000 g:aan 96-% rikkihappoa ja seosta kuumennetaan sekoittaen 80 - 95°C;ssa, kunnes saadaan kirkas liuos. Reaktioseos kaadetaan sitten kyl-25 lästettyyn NaCl-vesiliuokseen. Seoksen jäähtyessä 6,6'-metyleenibis(2,2-dimetyyli-4-metaanisulfonihappo-Na-l,2-dihydrokinoliini) saostuu yhdessä pienen NaCl-määrän kanssa. Puhtaan tuotteen saamiseksi saatu raakatuote sekoitetaan ekvimolaarisen määrän kanssa Ca (OH) 2**vesi-30 suspensiota, vesiliukoinen disulfonoidun tuotteen kal- siumsuola erotetaan suodattamalla ja vesiliuokseen lisätään ekvimolaarinen määrä natriumkarbonaattia vesiliuoksena. Saostunut kalsiumkarbonaatti suodatetaan, jolloin haihduttamalla suodos kuiviin saadaan 6,6'-metyleenibis-35 (2,2-dimetyyli-4-metaanisulfonihappo-Na-l,2-dihydrokino- liinia). Se voidaan haluttaessa kiteyttää uudelleen ve- 8 75809 den ja metanolin (1:1, tilav./tilav.) seoksesta. Saanto 505 g.
Analyysi: laskettu: molekyylipaino 562, S 11,38 % 5 todettu: molekyylipaino 559, S 10,82 %.
Esimerkki 2 1,5 litran kolviin, joka on varustettu sekoittajalla, kaasun ulosjohtoputkella, lämpömittarilla ja 10 tiputussuppilolla, lisätään 358 g 6,6'-metyleenibis-(2,2,4-trimetyyli-l,2-dihydrokinoliinia) liuoksena 1500 g:ssa metyleenikloridia. Liuokseen lisätään samalla ulkoisesti jäähdyttäen 350 g kloorisulfonihappoa siten, että lämpötila pysyy 5 - 20°C:ssa. Seosta sekoite-15 taan sitten huoneen lämpötilassa, kunnes kloorivetykaa-sun kehitys lakkaa, jolloin seos kaadetaan 300 g:lie jäämurskaa. Saostunut 6,6'-metyleeni-(2,2-dimetyyli-4-metaanisulfokloridi-1,2-dihydrokinoliini-2',21,4'-tri-metyyli-11,2'-dihydrokinoliini) imusuodatetaan.
20 365 g edellä saatua raakaa monosulfokloridia kei tetään 15-%:isessa NaOH-vesiliuoksessa, kunnes pH on 7,2. Reaktioseoksen jäähdyttyä saostunut monosulfoniha-pon natriumsuola erotetaan ja puhdistetaan muuttamalla se vesiliukoiseksi kalsiumsuolaksi samoin kuin esimer-25 kissäl. Saadaan 345 g 6,61-metyleeni-(2,2-dimetyyli-4-metaanisulfonihappo-Na-1,2-dihydrokinoliini-2',2',4'-trimetyyli-1',2'-dihydrokinoliinia.
Esimerkki 3 365 g esimerkin 2 mukaisesti saatua 6,6'metylee-30 ni- (2,2-dimetyyli-4-metaanisulfokloriö -1,2-dihydrokino-liini-2 ^2^41 -trimetyyli-1' , 2 ' -dihydrokinoliinia) liuotetaan 500 ml:aan vettä ja liuokseen lisätään sekoittaen 300 ml 20-%:ista NH^OH-vesiliuosta, ja seos kuumennetaan 70°C:seen. Seoksen jäähtyessä siitä saostuu 35 6,6'-metyleeni-(2,2-dimetyyli-4-metaanisulfonamidi-l,2- dihydrokinoliini-2 ^2^41 -trimetyyli-1 * , 2 * -dihydrokino- 9 75809 liini). Tuote imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen veden ja etanolin (1:1, tilav./tilav.) seoksesta. Saanto 315 g. Molekyylipaino määritettynä ebullioskopialla on 437 (laskettu: 441).
i
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6,6'-metyleenibis(2,2,4-trimetyyli-l,2-dihydrokinoliini)joh- 5 dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I ch^ ch2x2 c”!frV. n3U H H CH3 jossa X^ ja X2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -SO^Me tai 15 -S02NH2, jossa Me on alkalimetalli, edullisesti natrium, jolloin X^ ja X2 eivät voi samanaikaisesti merkitä vetyä, tunnettu siitä, että 6,6'-metyleenibis-(2,2,4-trimetyyli-l,2-dihydrokinoliini) sulfonoifaan yhdellä tai kahdella mooliekvivalentilla väkevää rikki-20 happoa, jolloin saadaan mono- tai disulfonihappojohdannainen, tai saatetaan reagoimaan kloorisulfonihapon kanssa, mahdollisesti liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan sulfokloridi, saatu mono- tai disulfonihappojohdannainen tai sulfokloridijohdannainen muutetaan vastaavan 25 sulfonihapon alkalimetallisuolaksi saattamalla se reagoimaan alkalimetallihydroksidin kanssa tai sulfonamidiksi saattamalla se reagoimaan ammoniakin kanssa, ja saatu al-kalimetallisuola puhdistetaan haluttaessa siten, että se saatetaan reagoimaan vesiliuoksessa kalsiumhydroksidin 30 kanssa ja muodostunut kalsiumsuola saatetaan reagoimaan alkalimetallikarbonaatin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6,6'-metyleeni-bis(2,2-dimetyyli-4-metaanisulfonihappo-Na-l,2-dihydro- 35 kinoliini).
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6,6'-metyleeni-(2,2-dimetyyli-4-metaanisulfonamidi-l,2-dihydrokinoliini-2^2^41 -trimetyyli-11 , 2 ' -dihydrokinoliini) .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79MA3172A HU185208B (en) | 1979-07-06 | 1979-07-06 | Process for producing the water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis/2,2,4-trimetyl-1,2-dihidric quinoline/ |
| HUMA003172 | 1979-07-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802153A7 FI802153A7 (fi) | 1981-01-07 |
| FI75809B FI75809B (fi) | 1988-04-29 |
| FI75809C true FI75809C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=10999106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802153A FI75809C (fi) | 1979-07-06 | 1980-07-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vattenloesliga derivat av 6,6'-metylen-bis(2,2,4- trimetyl-1,2-dihydrokinolin). |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4356306A (fi) |
| JP (2) | JPS5639070A (fi) |
| AR (1) | AR223884A1 (fi) |
| AT (1) | AT375647B (fi) |
| BE (1) | BE884187A (fi) |
| BR (1) | BR8004170A (fi) |
| CA (1) | CA1138873A (fi) |
| CH (1) | CH649536A5 (fi) |
| CS (1) | CS227309B2 (fi) |
| DD (1) | DD151872A5 (fi) |
| DE (1) | DE3025656A1 (fi) |
| DK (1) | DK156436C (fi) |
| FI (1) | FI75809C (fi) |
| FR (1) | FR2460933B1 (fi) |
| GB (1) | GB2054582B (fi) |
| HU (1) | HU185208B (fi) |
| IT (1) | IT1132511B (fi) |
| NL (1) | NL8003839A (fi) |
| PL (2) | PL126791B1 (fi) |
| SE (1) | SE447899B (fi) |
| SU (2) | SU990083A3 (fi) |
| YU (1) | YU41933B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4994469A (en) * | 1987-04-22 | 1991-02-19 | Material Vegyipari Kisszovetkezet | Diaclyl-substituted methylene-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolines and a process for the preparation thereof |
| US5292497A (en) * | 1987-12-22 | 1994-03-08 | U.S. Bioscience, Inc. | Method of reducing chemotherapy toxicity using (methylaminopropylamino)propyl dihydrogen phosphorothioate |
| US5202338A (en) * | 1990-10-31 | 1993-04-13 | Vilmos Bar | Dihydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use of dihydroquinoline derivatives as modulators of the arachidonic acid cascade |
| DE10329860A1 (de) | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Atto-Tec Gmbh | Sulfonamidderivate polycyclischer Farbstoffe für analytische Anwendungen |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3047521A (en) * | 1959-08-13 | 1962-07-31 | Monsanto Chemicals | Method of making improved polymeric dihydroquinoline compositions |
| BE788509A (fr) * | 1971-09-07 | 1973-01-02 | Material Vegyi | Derives de dihydroquinoleine et procede de preparation |
| US4046765A (en) * | 1971-09-07 | 1977-09-06 | Material Ksz. | Dihydroquinoline derivatives of antioxidant activity and a process for the preparation thereof |
| US4025631A (en) * | 1971-09-07 | 1977-05-24 | Material Ksz. | Dihydroquinoline derivatives of antioxidant activity |
-
1979
- 1979-07-06 HU HU79MA3172A patent/HU185208B/hu unknown
-
1980
- 1980-07-02 US US06/164,526 patent/US4356306A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-02 NL NL8003839A patent/NL8003839A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-03 DK DK288080A patent/DK156436C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 CS CS804776A patent/CS227309B2/cs unknown
- 1980-07-03 AR AR281642A patent/AR223884A1/es active
- 1980-07-03 YU YU1741/80A patent/YU41933B/xx unknown
- 1980-07-04 BE BE0/201307A patent/BE884187A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 BR BR8004170A patent/BR8004170A/pt unknown
- 1980-07-04 CA CA000355543A patent/CA1138873A/en not_active Expired
- 1980-07-04 SE SE8004973A patent/SE447899B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 PL PL1980232265A patent/PL126791B1/pl unknown
- 1980-07-04 PL PL1980225476A patent/PL125177B1/pl unknown
- 1980-07-04 IT IT23268/80A patent/IT1132511B/it active
- 1980-07-04 SU SU802948199A patent/SU990083A3/ru active
- 1980-07-04 DD DD80222412A patent/DD151872A5/de unknown
- 1980-07-04 CH CH5176/80A patent/CH649536A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 FI FI802153A patent/FI75809C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-07 AT AT0354480A patent/AT375647B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-07 DE DE19803025656 patent/DE3025656A1/de active Granted
- 1980-07-07 GB GB8022191A patent/GB2054582B/en not_active Expired
- 1980-07-07 JP JP9184580A patent/JPS5639070A/ja active Granted
- 1980-07-07 FR FR8015086A patent/FR2460933B1/fr not_active Expired
- 1980-11-17 SU SU803004799A patent/SU1108092A1/ru active
-
1986
- 1986-12-17 JP JP61299046A patent/JPS62187457A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2159231C2 (ru) | 2,4-ДИСУЛЬФОНИЛ-α-ФЕНИЛ-ТРЕТ-БУТИЛНИТРОН, ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ЕГО ФОРМА СВОБОДНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ СОЛЕВАЯ ФОРМА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ | |
| HK132493A (en) | Porphyrins and cancer treatment | |
| JPH0225415A (ja) | 癌転移抑制剤 | |
| CA2423252C (en) | Photosensitisers | |
| FI75809B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vattenloesliga derivat av 6,6'-metylen-bis(2,2,4- trimetyl-1,2-dihydrokinolin). | |
| CN107021961A (zh) | 一类具有辐射防护作用的新化合物、其制备方法及其药物应用 | |
| BG97542A (bg) | Терапевтично активна смес от глутатинови и антоцианови съединения | |
| EP1043316B1 (en) | Nitroimidazole derivatives as sensitivity enhancers for chemotherapy and radiotherapy | |
| US4510147A (en) | Compositions for and medical use of water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline) | |
| US3824276A (en) | Substituted-2-oxobutyraldehyde bis(thiosemicarbazones) | |
| EP0526502B1 (en) | Phenolic amine depigmenting and antimelanoma agents | |
| CN116262698A (zh) | 一种新的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐 | |
| US4707498A (en) | Fluorinated diaminoalkyne derivatives | |
| US6737537B2 (en) | Platinum (II) antitumor compounds | |
| CS227333B2 (cs) | Způsob výroby solí alkalických kovů sulfonových kyselin a sulfonamidových derivátů 6,6-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu) a jejich dimerových a triměrových kondenzačních produktů | |
| RU2022968C1 (ru) | Соединения на основе палладия и производных ароматических аминов и способ их получения | |
| BG3969U1 (bg) | Антинеопластична комбинация | |
| Shitova et al. | In Vitro and In Vivo Antitumor Activities of Isothiourea and Cinnamic Acid Derivative with NOS/MCT Inhibitory Effect | |
| FI80259B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara isotiuronium-salter. | |
| RU2646497C2 (ru) | Средство, обладающее одновременно протекторным действием в отношении здоровых органов и тканей и адъювантным действием при радио- и химиотерапии опухолей | |
| EA043793B1 (ru) | Радиозащитное фармакологическое средство | |
| JP6173440B2 (ja) | 新規美白剤 | |
| KR20020001244A (ko) | 새로운 나프토퀴논 화합물 및 이를 함유하는 항암제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HUMAN OLTOANYAGTERMELO ES KUTATO INTEZET Owner name: MATERIAL VEGYIPARI SZOEVETKEZET |