JPS61191669A - 抗新生物活性を有するｎ，ｎ′‐ビス（スルホニル）ヒドラジン - Google Patents
抗新生物活性を有するｎ，ｎ′‐ビス（スルホニル）ヒドラジンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は抗新生物活性を有する有用な化合物に関する。
さらに詳しくは、本発明はＮ、Ｎ’−ｅｘ（スルホニル
）ヒドラジンに属する化合物及び腫瘍を抑制する為のこ
れらの化合物の使用方法と用途忙関する。これらの有用
な化合物はアルキル化剤の新しい一群を構成する。
）ヒドラジンに属する化合物及び腫瘍を抑制する為のこ
れらの化合物の使用方法と用途忙関する。これらの有用
な化合物はアルキル化剤の新しい一群を構成する。
（先行技術）
プロカルバジン、ストレプトシトシン及びダカルバジン
がこの樵の臨床的活性剤であるように、生物学的分子を
メチル化できるようなアルキル化剤は抗新生物薬の有用
な一群を構成する。
がこの樵の臨床的活性剤であるように、生物学的分子を
メチル化できるようなアルキル化剤は抗新生物薬の有用
な一群を構成する。
Ｎ 、 Ｎ’−ζゑ（スルホニル）ヒドラジンは公知化
合物であるが、これらが抗新生物活性を有することは従
来知られていない。例えば、西独公開第１゜０６９．６
３７号公報にはＮ、Ｎ’−２１，（メチルスルホニル）
ヒドラジン（ＯＨ，＋３０！ＮＨＮＩ（８０，ＯＨ，）
及びＮ、Ｎ’−と２ （ｎ −メチルスルホニル）ヒド
ラジン（Ｇ、Ｈ，５０２Ｎ）Ｉ曲ｇｏ、ａ、Ｈ，）が開
示されている。同じくマンノ（Ｍｕｎａｈｉ ）らの「
ジャーナル・オプ・ザ拳インデアン・ケミカル・ササイ
エティＪ （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆｔｈｅ Ｉｎｄｉａ
ｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ３ｏｏ１ｅｔｙ ） 、 ４
０ 、１１．９６６〜９６８頁（１９６３）及び西独特
許公開第１，０２３，９６９号公報を参照されたい。こ
れらの先行文献に開示の化合物は本発明が請求する化合
物とは異なりヒドラジン基上にアルキル置換基を有して
いない。本発明において説明するように、このアルキル
置換基は抗新生物活性に必要な反応性種を発生させるた
めに必須のものである。
合物であるが、これらが抗新生物活性を有することは従
来知られていない。例えば、西独公開第１゜０６９．６
３７号公報にはＮ、Ｎ’−２１，（メチルスルホニル）
ヒドラジン（ＯＨ，＋３０！ＮＨＮＩ（８０，ＯＨ，）
及びＮ、Ｎ’−と２ （ｎ −メチルスルホニル）ヒド
ラジン（Ｇ、Ｈ，５０２Ｎ）Ｉ曲ｇｏ、ａ、Ｈ，）が開
示されている。同じくマンノ（Ｍｕｎａｈｉ ）らの「
ジャーナル・オプ・ザ拳インデアン・ケミカル・ササイ
エティＪ （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆｔｈｅ Ｉｎｄｉａ
ｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ３ｏｏ１ｅｔｙ ） 、 ４
０ 、１１．９６６〜９６８頁（１９６３）及び西独特
許公開第１，０２３，９６９号公報を参照されたい。こ
れらの先行文献に開示の化合物は本発明が請求する化合
物とは異なりヒドラジン基上にアルキル置換基を有して
いない。本発明において説明するように、このアルキル
置換基は抗新生物活性に必要な反応性種を発生させるた
めに必須のものである。
（発明の目的及び要旨）
本発明の目的は抗新生物活性を有するアルキル化剤の新
しい一群を提供することにある。
しい一群を提供することにある。
本発明の他の目的はホスト生物に投薬するに適する形態
でかかる薬剤を含有して成る組成物を提供することに６
る。
でかかる薬剤を含有して成る組成物を提供することに６
る。
本発明のさらにその他の目的はかかる貴重なアルキル化
剤の製造方法の提供にある。
剤の製造方法の提供にある。
本発明は下記一般式で示される化合物に関する。
０ 。
ここでＲはメチル若しくは２−クロロエチルでめす、Ｒ
１及びＲ２は同種又は異種でろってそれぞれ芳香族炭化
水素基、核置換芳香族炭化水素又はアルキル基である。
１及びＲ２は同種又は異種でろってそれぞれ芳香族炭化
水素基、核置換芳香族炭化水素又はアルキル基である。
Ｒ１及び／又はＲ２はフェニル。
ｐ−トリル、２−ナフチル、ベンジル、スチリル。
ｐ−））キシフェニル、 ｐ−クロロフェニル、ｐ−
フルオロフェニル、 ｐ−７”クモフェニル。ｐ−ヨ
ードフェニル、ｐ−ニトロフェニル、Ｏ−ニトロフェニ
ル及びｐ−アセチルアミノフェニル；並びにメチル、エ
チルその他のような炭素数１〜１０のアルキル基から選
択されるのが好ましい。
フルオロフェニル、 ｐ−７”クモフェニル。ｐ−ヨ
ードフェニル、ｐ−ニトロフェニル、Ｏ−ニトロフェニ
ル及びｐ−アセチルアミノフェニル；並びにメチル、エ
チルその他のような炭素数１〜１０のアルキル基から選
択されるのが好ましい。
ここに記載の化合物は抗新生物特性を有するアルキル化
剤として有用であり、かつ著しい抗腫瘍活性を示す。そ
のうえ、これらの化合物は哺乳動物に対する毒性が少な
い。これらの化合物は例えば製薬学で容認されている通
常の内服もしくは非経口的賦形薬中に普通の薬剤の形で
使用されてホスト生物に投与されるのに適している。
剤として有用であり、かつ著しい抗腫瘍活性を示す。そ
のうえ、これらの化合物は哺乳動物に対する毒性が少な
い。これらの化合物は例えば製薬学で容認されている通
常の内服もしくは非経口的賦形薬中に普通の薬剤の形で
使用されてホスト生物に投与されるのに適している。
Ｒ１及びＲ宜が異種であり、かつＲがメチルような化合
物は一般式ａ’ｓｏ、ｘ（但し、Ｘはハロゲン。
物は一般式ａ’ｓｏ、ｘ（但し、Ｘはハロゲン。
好ましくはクロルである）で示される化合物を一般式Ｒ
” Ｓｏ、Ｎ （ＯＨ，） ＮＨ，で示される化合物と
実質的に等モルで反応させることによって合成できる（
ただしＲ１及びＲ２Ｆｉ前記したと同じ）。
” Ｓｏ、Ｎ （ＯＨ，） ＮＨ，で示される化合物と
実質的に等モルで反応させることによって合成できる（
ただしＲ１及びＲ２Ｆｉ前記したと同じ）。
Ｒ１とＲ１とが同種の場合にはスルホニルハライドはＨ
，Ｎ−ＮＲ−Ｈに対して実質的に２＝１の割合いで使用
する。
，Ｎ−ＮＲ−Ｈに対して実質的に２＝１の割合いで使用
する。
反応は適当な溶媒、例えばピリジ／の存在下で行なう。
Ｒ１とＲ１とが同種もしくは異種であシ、Ｒが２−クロ
ロエチルである化合物は一般式Ｒ”５Ｏ２Ｎ（ＯＨ。
ロエチルである化合物は一般式Ｒ”５Ｏ２Ｎ（ＯＨ。
ＯＨ，０５０，Ｒ’ ） ＮＨ３０２Ｒ’で示される化
合物をブセトン中で塩化リチウムと反応させて調製する
。前者は一般式Ｒ”５ＯｔＣ１で示される化合物を一般
式Ｒ”ＳＯ，Ｎ（ＯＨ２０Ｈ，ＯＨ） ＮＨ，で示され
る化合物と、例えばピリジン溶媒中で２：ｌのモル比で
反応させて調製する。
合物をブセトン中で塩化リチウムと反応させて調製する
。前者は一般式Ｒ”５ＯｔＣ１で示される化合物を一般
式Ｒ”ＳＯ，Ｎ（ＯＨ２０Ｈ，ＯＨ） ＮＨ，で示され
る化合物と、例えばピリジン溶媒中で２：ｌのモル比で
反応させて調製する。
（発明の構成）
上記の化合物は抗新生物薬としての新しい一群の化合物
である。これらの多くのものはすでに合成されており、
かつＬ１２１Ｇ 白血病、 Ｐ２Ｓ５ 白血病、肉
腫 １８０及び８１６ 黒色素細胞腫を移植した噛歯類動物についてその効力が
試験されてきた。これらの化合物は生理学的条件下で一
種のアルキル化種を放出する能力を有する。
である。これらの多くのものはすでに合成されており、
かつＬ１２１Ｇ 白血病、 Ｐ２Ｓ５ 白血病、肉
腫 １８０及び８１６ 黒色素細胞腫を移植した噛歯類動物についてその効力が
試験されてきた。これらの化合物は生理学的条件下で一
種のアルキル化種を放出する能力を有する。
純粋な化学的考察によれば、７これらの化合物が分解し
て一般に考えられているアルキル化種を発生させる速度
には二つの因子が影響を与える可能性が内在している：
（ａ）ヒドラジドプロトンの酸性度；及び（ｂ）次の一
般式にて示されるスルフィン酸化合物の残留基能カニ Ｒ１，Ｒ２−アリール、ベンジル、又はアルキル基■
■第１表及
びｍ表に記載の化合物１〜６及び８のＬ１２１０ 白
血病に対する評価及び合成においては、（ａ） Ｎ −
２に結合しているアレーンスルホニル基もしくはアラル
キルスルホニル基は、残基な一定に維持したまま変更し
、かつ（ｂ）残基はＮ−２に結合しているアレーンスル
ホニル基を一定に保ちながら変更した。ホエーラ及びチ
ャムレイ（Ｗｈｅｅｌｅｒ及びＯｈｕｍｌａｙ ）の（
Ｊ、Ｍａｄ、Ｃｈｅｍ、 ） １０．２５９（１９６７
）忙記載の方法を修正した方法を用いることによって、
これらの化合物は溶液中で分′解して求核的電子をアル
キル化しうる能力を有する種を放出するという証拠が明
らかになった（第■表）（合成方法） 反応室ｆｉｌＡに示した方法に従って化合物１〜６（第
１表）を合成した。化合物１，２．３及び６は適当なア
レーンスルホニルクロライド又はアラルキルスルホニル
クロライドをＮ−メチル−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）ヒドラシトトビリシン中で反応させて合成した。同
様にして、適当なＮ−メチル−Ｎ−アレーンスルホニル
ヒドラジドをピリジン中でトシルクロライドと反応させ
て化合物４及び５を得た。Ｎ−メチル−Ｎ−アレーンス
ルホニルヒドラジドはフＩＪ −）’マン（Ｆｒｉｅｄ
ｍａｎ ）らの「オルガニック会シ／セシスＪ （Ｏｒ
ｇ、 ３ｙｎ、。
て一般に考えられているアルキル化種を発生させる速度
には二つの因子が影響を与える可能性が内在している：
（ａ）ヒドラジドプロトンの酸性度；及び（ｂ）次の一
般式にて示されるスルフィン酸化合物の残留基能カニ Ｒ１，Ｒ２−アリール、ベンジル、又はアルキル基■
■第１表及
びｍ表に記載の化合物１〜６及び８のＬ１２１０ 白
血病に対する評価及び合成においては、（ａ） Ｎ −
２に結合しているアレーンスルホニル基もしくはアラル
キルスルホニル基は、残基な一定に維持したまま変更し
、かつ（ｂ）残基はＮ−２に結合しているアレーンスル
ホニル基を一定に保ちながら変更した。ホエーラ及びチ
ャムレイ（Ｗｈｅｅｌｅｒ及びＯｈｕｍｌａｙ ）の（
Ｊ、Ｍａｄ、Ｃｈｅｍ、 ） １０．２５９（１９６７
）忙記載の方法を修正した方法を用いることによって、
これらの化合物は溶液中で分′解して求核的電子をアル
キル化しうる能力を有する種を放出するという証拠が明
らかになった（第■表）（合成方法） 反応室ｆｉｌＡに示した方法に従って化合物１〜６（第
１表）を合成した。化合物１，２．３及び６は適当なア
レーンスルホニルクロライド又はアラルキルスルホニル
クロライドをＮ−メチル−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）ヒドラシトトビリシン中で反応させて合成した。同
様にして、適当なＮ−メチル−Ｎ−アレーンスルホニル
ヒドラジドをピリジン中でトシルクロライドと反応させ
て化合物４及び５を得た。Ｎ−メチル−Ｎ−アレーンス
ルホニルヒドラジドはフＩＪ −）’マン（Ｆｒｉｅｄ
ｍａｎ ）らの「オルガニック会シ／セシスＪ （Ｏｒ
ｇ、 ３ｙｎ、。
Ｃａ１１．）第５巻、 １０５５（１９７３）に記載
の方法を修正して調製した。
の方法を修正して調製した。
ＯＨ８
Ｒ’ −５ｏ２ＮＨＮ（ＯＨ３） ＝Ｓｏ２Ｅｌ”炙工
（スルホニル）ヒドラジン（化合物 ７〜１１）は適当
なスルホニルクロライドをビリデン中で約２：１モル比
でメチルヒドラジンと反応させて調製した。メチレンク
ロライド、クロロホルム、ヂエチルエーテルのような他
の゛溶媒も使用できる。この溶媒は少なくとも２当量の
塩基を含むことが必要である。反応は次の反応行程 Ｂ
に従って進行する： ２ Ｒ１−８ｏ、（３１＋ ＮＨ，−ＮＨＣＨ３ピリジ
ン Ｒ１−８ｏ、−ＮＨ−Ｎ（ＣＨ，）−８ｏ、−Ｒ’反応
工程 Ｂ 一般式Ｒ１−Ｓｏ、ＮＨ（Ｃ）Ｉ、）８０１Ｒ’に包含
されるＮ−メチル−Ｎ、Ｎ’ −Ｗ ｘ （スルホニル
）ヒドラジンの調製において一般的に従った方法は次の
ようである：適当なスルホニルクロライド（０，０２モ
ル）を攪はんしながら氷冷したメチルヒドラジン（０，
０１モル）のビリデン（４ｄ）溶液中に分割して２０分
間に亙って添加した。さらに３０分経過後、２５ｓｄの
氷と濃塩酸（１： １． Ｖ／Ｖ）の混合物中にこの反
応混合物を注ぎ入れた。分離した固体を直ちに濃過し、
冷水で洗浄し乾燥した。氷酢酸から再結晶して分析用の
純粋な精製物を得た。
（スルホニル）ヒドラジン（化合物 ７〜１１）は適当
なスルホニルクロライドをビリデン中で約２：１モル比
でメチルヒドラジンと反応させて調製した。メチレンク
ロライド、クロロホルム、ヂエチルエーテルのような他
の゛溶媒も使用できる。この溶媒は少なくとも２当量の
塩基を含むことが必要である。反応は次の反応行程 Ｂ
に従って進行する： ２ Ｒ１−８ｏ、（３１＋ ＮＨ，−ＮＨＣＨ３ピリジ
ン Ｒ１−８ｏ、−ＮＨ−Ｎ（ＣＨ，）−８ｏ、−Ｒ’反応
工程 Ｂ 一般式Ｒ１−Ｓｏ、ＮＨ（Ｃ）Ｉ、）８０１Ｒ’に包含
されるＮ−メチル−Ｎ、Ｎ’ −Ｗ ｘ （スルホニル
）ヒドラジンの調製において一般的に従った方法は次の
ようである：適当なスルホニルクロライド（０，０２モ
ル）を攪はんしながら氷冷したメチルヒドラジン（０，
０１モル）のビリデン（４ｄ）溶液中に分割して２０分
間に亙って添加した。さらに３０分経過後、２５ｓｄの
氷と濃塩酸（１： １． Ｖ／Ｖ）の混合物中にこの反
応混合物を注ぎ入れた。分離した固体を直ちに濃過し、
冷水で洗浄し乾燥した。氷酢酸から再結晶して分析用の
純粋な精製物を得た。
Ｎ−メチル−Ｎ 、 Ｎ’−ビス（スルホニル）ヒドラ
ジンの調製方法は次のようである：適当なスルホニルク
ロライド（０，０２モル）を、氷冷して攪はんしたメチ
ルヒドラジン（０，０１モル）のピリジン（＋ＩＩｊ）
溶液中に温度θ〜ｌＯ℃に維持しながら分割して添加し
た。さらに３０分間経過後、この反応混合物を氷と濃塩
酸（１：１．Ｖ／Ｖ）の混合物中に注ぎ入れた。分離し
た固体を直ちに濃過し、氷酢酸（３ｄ）と共に６０℃に
加熱し次いで冷却した。沈澱を濃過し、冷水で洗浄して
乾燥した。クロロホルム−四塩化炭素から再結晶したと
ころ純粋な化合物を与えた。
ジンの調製方法は次のようである：適当なスルホニルク
ロライド（０，０２モル）を、氷冷して攪はんしたメチ
ルヒドラジン（０，０１モル）のピリジン（＋ＩＩｊ）
溶液中に温度θ〜ｌＯ℃に維持しながら分割して添加し
た。さらに３０分間経過後、この反応混合物を氷と濃塩
酸（１：１．Ｖ／Ｖ）の混合物中に注ぎ入れた。分離し
た固体を直ちに濃過し、氷酢酸（３ｄ）と共に６０℃に
加熱し次いで冷却した。沈澱を濃過し、冷水で洗浄して
乾燥した。クロロホルム−四塩化炭素から再結晶したと
ころ純粋な化合物を与えた。
化合物１２〜１３は次の反応行８Ｇに従って適当なアル
カンスルホニルクロライドを１−メチル−１−（）ルエ
ンスルホ二ル）ヒドラジンとモル比１：１においてピリ
ジン中で反応させることによ）調製した。
カンスルホニルクロライドを１−メチル−１−（）ルエ
ンスルホ二ル）ヒドラジンとモル比１：１においてピリ
ジン中で反応させることによ）調製した。
Ｈ３（３−（◎〉４へＮ（ＯＨ８）Ｎｕ、＋ポり糾ｌ→
Ｈ，ａ ＜シーＳｏ、Ｎ（ＣＨ３）Ｎｕ田、８１３、
Ｒ！ Ｏ，Ｈ。
Ｈ，ａ ＜シーＳｏ、Ｎ（ＣＨ３）Ｎｕ田、８１３、
Ｒ！ Ｏ，Ｈ。
Ｎ−２置換１−メチル−１−（ｐ−）ルエンスルホニル
）ヒドラジドの調製方法は次のよつでらる：適当なアル
カンスルホニルクロライド（０，０１モル）を、冷却下
で攪はんした１−メチル−１＝（ｐ−トルエンスルホニ
ル）ヒドラジド（０，０１モル）のピリジン（２１１７
）溶液中に温度５〜１５℃に保ちながら分割して添加し
た。この反応混合物を冷凍室中にさらに２４時間放置し
、次いで氷と濃塩酸（２５ｍ、１：１．Ｖ／Ｖ）の混合
物中に注ぎ入れた。分離した固体を直ちに濃過し、水で
洗浄し、プレス乾燥してから適当な溶媒から再結晶した
。
）ヒドラジドの調製方法は次のよつでらる：適当なアル
カンスルホニルクロライド（０，０１モル）を、冷却下
で攪はんした１−メチル−１＝（ｐ−トルエンスルホニ
ル）ヒドラジド（０，０１モル）のピリジン（２１１７
）溶液中に温度５〜１５℃に保ちながら分割して添加し
た。この反応混合物を冷凍室中にさらに２４時間放置し
、次いで氷と濃塩酸（２５ｍ、１：１．Ｖ／Ｖ）の混合
物中に注ぎ入れた。分離した固体を直ちに濃過し、水で
洗浄し、プレス乾燥してから適当な溶媒から再結晶した
。
（物性）
融点はトーマス・フーパ（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ
）毛細管を用い、補正なしに記録した。ＮＭＲスペク
トルは内部標準としてＭｅ、８１を使用してパリアン（
Ｖａｒｉａｎ ） Ｔ −６ＯＡもしくはＫＭ −３９
０スペクトロメータで測定した。このスペクトル測定デ
ータは予測通りであったのでここでは省略した。分析値
がエレメントのシンボルで示されている場合、これらの
エレメントに対する分析結果は理論値の±０．４％以内
であった。合成した化合物の関連データを第１表に示す
。
）毛細管を用い、補正なしに記録した。ＮＭＲスペク
トルは内部標準としてＭｅ、８１を使用してパリアン（
Ｖａｒｉａｎ ） Ｔ −６ＯＡもしくはＫＭ −３９
０スペクトロメータで測定した。このスペクトル測定デ
ータは予測通りであったのでここでは省略した。分析値
がエレメントのシンボルで示されている場合、これらの
エレメントに対する分析結果は理論値の±０．４％以内
であった。合成した化合物の関連データを第１表に示す
。
（アルキル化能力）
化合物１〜１３はアルキル化種（Ｉ［）のプロドラッグ
と考えられるので、この群の代表的化合物である１〜６
，８及び１０に関してホエーラ・チャムレイ法の修正方
法を用いてアルキル化能力をテストした。この方法では
４−（４−ニトロベンジル）ピリジンのアルキル化生成
物について５４０ｎｍに吸光がみられた。化合物１〜６
．８及び１０についてのデータを第■表に示す。
と考えられるので、この群の代表的化合物である１〜６
，８及び１０に関してホエーラ・チャムレイ法の修正方
法を用いてアルキル化能力をテストした。この方法では
４−（４−ニトロベンジル）ピリジンのアルキル化生成
物について５４０ｎｍに吸光がみられた。化合物１〜６
．８及び１０についてのデータを第■表に示す。
（腫瘍抑制性）
化合物１〜１２の腫瘍抑制性を、Ｌ１２１０白血病。
並びにときには肉腫１８０． Ｐ３８Ｂ白血病及びＢＩ
３黒色素細胞腫を有するマイクの生存時間に対するこれ
らの化合物の影響を調べることによって決定した。これ
らのテスト結果を第■と■に示した。
３黒色素細胞腫を有するマイクの生存時間に対するこれ
らの化合物の影響を調べることによって決定した。これ
らのテスト結果を第■と■に示した。
腹水細胞はＬ１２１０白血病に罹病しており、肉腫１８
０ 、！： Ｐ３８８白血病はＣＤＦ−１マイス中で成
長していた。腫瘍成長７日の授体マイスを用いて移植を
行なった。実験方法の詳細はアグラワル（Ａｇｒａｗａ
ｌ ）による「ジャーナル・メディカル・ケミストリー
」（Ｊ、Ｍａｄ、Ｏｈｅｍ、） １１．７００ （１９
６８）に記載がある。
０ 、！： Ｐ３８８白血病はＣＤＦ−１マイス中で成
長していた。腫瘍成長７日の授体マイスを用いて移植を
行なった。実験方法の詳細はアグラワル（Ａｇｒａｗａ
ｌ ）による「ジャーナル・メディカル・ケミストリー
」（Ｊ、Ｍａｄ、Ｏｈｅｍ、） １１．７００ （１９
６８）に記載がある。
実験中マイクの体重を秤り、治療開始から終了までの体
重の変化チをホスト毒性の指標とした。
重の変化チをホスト毒性の指標とした。
第■表にみられるように、化合物１〜１３の腫瘍抑制性
もまたＢＩ３黒色素細胞腫に対して評価した。
もまたＢＩ３黒色素細胞腫に対して評価した。
この腫瘍は０５７Ｂ １マイス中に成長していた。皮下
腫瘍成長１４日の授体マイスから腫瘍を除去するととＫ
よって移植を行なった。組織を細分して十分に分散した
細胞懸濁物となし、無血清のフィッシャー媒質で希釈し
て組織１グラムを５ｄの溶液中に懸濁させた。生じた細
胞懸濁物の一部０．２ｊｌ／を腹腔からそれぞれのホス
ト動物中に注射した。
腫瘍成長１４日の授体マイスから腫瘍を除去するととＫ
よって移植を行なった。組織を細分して十分に分散した
細胞懸濁物となし、無血清のフィッシャー媒質で希釈し
て組織１グラムを５ｄの溶液中に懸濁させた。生じた細
胞懸濁物の一部０．２ｊｌ／を腹腔からそれぞれのホス
ト動物中に注射した。
全ての化合物は、腫瘍移植後２４時間から開始して１日
１回、６日間継続して腹腔注射により広範な投薬量に亙
って服用させた。
１回、６日間継続して腹腔注射により広範な投薬量に亙
って服用させた。
試験化合物は２〜３滴の２０％水性「トウイーン８０」
（商品名）中に均質化し、次いで等浸透圧食塩水で所望
容量にした後に、微細懸濁物として注射した。薬剤は全
て０．５−容量で服用させ、いずれの実験においても類
似体重の５匹のマイス群に分け、かつ全実験期間を通し
て任意量の「Ｌａｂｏ−ｒａｔｏｒｙ Ｃｈｏｗ Ｊペ
レット及び水上に維持した。
（商品名）中に均質化し、次いで等浸透圧食塩水で所望
容量にした後に、微細懸濁物として注射した。薬剤は全
て０．５−容量で服用させ、いずれの実験においても類
似体重の５匹のマイス群に分け、かつ全実験期間を通し
て任意量の「Ｌａｂｏ−ｒａｔｏｒｙ Ｃｈｏｗ Ｊペ
レット及び水上に維持した。
ビヒクルの類似量を注射した標準腫瘍を有する動物を各
実験中に挿入した。実験期間を通してマイスの体重を秤
や、治療開始から終了までの体重変化チを薬剤毒性の指
標とした。
実験中に挿入した。実験期間を通してマイスの体重を秤
や、治療開始から終了までの体重変化チを薬剤毒性の指
標とした。
これらの薬剤に対する新生物の敏感度の決定は薬剤によ
って提供された生存時間の延長を基礎にして行なった。
って提供された生存時間の延長を基礎にして行なった。
第 ！ 表
Ｎ−メチル−ｎ、Ｎ′−？ｘ（アレーンスルホニル）ヒ
ドラジン及びＮ−メチル−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニ
ル） −Ｎ’−ベンジルスルホニルヒドラジンの物理的
性状 化合物 Ｒ３Ｒ４収率チ 融点１℃ 実験式１式％ Ｎ−メチル−Ｎ −（ｐ −トルエンスルホニル）−Ｎ
′−ベンジルスルホニルヒドラジン Ｎ−メチル−Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ナフタレンスルホニ
ル）ヒドラジン Ｎ−２置換１−メチル−１−（ｐ−）ルエンスルホニル
）ヒドラジン これらの一般式は第１表との関連で使用されるべきもの
である。
ドラジン及びＮ−メチル−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニ
ル） −Ｎ’−ベンジルスルホニルヒドラジンの物理的
性状 化合物 Ｒ３Ｒ４収率チ 融点１℃ 実験式１式％ Ｎ−メチル−Ｎ −（ｐ −トルエンスルホニル）−Ｎ
′−ベンジルスルホニルヒドラジン Ｎ−メチル−Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ナフタレンスルホニ
ル）ヒドラジン Ｎ−２置換１−メチル−１−（ｐ−）ルエンスルホニル
）ヒドラジン これらの一般式は第１表との関連で使用されるべきもの
である。
第 ■ 表
４−（４−ニトロベンジル） ？” ＩＪ 、）ンのア
ルキル化の径皮及びＮ 、 Ｎ’−ζｌ（アレーンスル
ホニル）又は（アラルキルスルホニル）とドラジンの抗
新生物活性 ＩＬＩ、１のアセトン、２−の蒸留水及び１−のＴｒｉ
ｓ −Ｈ（３１緩衝液（ｐＨ７，４）中に溶解したテス
ト試料（１２ミクロモル）溶液を４−（４−ニトロベン
ジル）ピリジン（０，４ｍｌアセトン中１４８ミクロモ
ル）により温度３７℃、１時間培養した。アセトン２ｄ
及び０．２５Ｍ ＮａＯＨ１，！１４を添加後、酢酸エ
チル５ｄで抽出した。水酸化ナトリウム溶液添加後３０
秒で５４０ｎｍに吸光が測定された。吸光度が大きい穆
アルキル化の程度も大きい。 相対的アルキル化活性−
（テスト試料忙対するＯ、Ｄ、／化合物８に対する０゜
Ｄ、）Ｘ１００゜。Ｌ１２１０白血病に対する活性（詳
細は第■参照）。
ルキル化の径皮及びＮ 、 Ｎ’−ζｌ（アレーンスル
ホニル）又は（アラルキルスルホニル）とドラジンの抗
新生物活性 ＩＬＩ、１のアセトン、２−の蒸留水及び１−のＴｒｉ
ｓ −Ｈ（３１緩衝液（ｐＨ７，４）中に溶解したテス
ト試料（１２ミクロモル）溶液を４−（４−ニトロベン
ジル）ピリジン（０，４ｍｌアセトン中１４８ミクロモ
ル）により温度３７℃、１時間培養した。アセトン２ｄ
及び０．２５Ｍ ＮａＯＨ１，！１４を添加後、酢酸エ
チル５ｄで抽出した。水酸化ナトリウム溶液添加後３０
秒で５４０ｎｍに吸光が測定された。吸光度が大きい穆
アルキル化の程度も大きい。 相対的アルキル化活性−
（テスト試料忙対するＯ、Ｄ、／化合物８に対する０゜
Ｄ、）Ｘ１００゜。Ｌ１２１０白血病に対する活性（詳
細は第■参照）。
第 ｍ 表
Ｎ−メチル−Ｎ、Ｎ’−ｅｘ（アレーンスルホニル）ヒ
ドラジン及びＮ−メチル−Ｎ−（ｐ−）ルエンスルホニ
ル） −Ｎ’−ベンジルスルホニルヒドラジンのＬ１２
１０白血病罹病マイスの生存時間に及ぼす影響 １ ５０ ＋２．０ ９．２±０．２
１５．０±１．４ １６３１００ ＋５．４
１０．６±０．２ １１５１
５０ 〜２．７ １０．８±０．５ １
１７１５０ ＋ ６．０
１１．２±１．３ １２２１５０ −４
．６ １０．０±０．３
１０９１５０ −４．３
１４．６±１．９ １５９１５０ −１
３．５ ９．４±０．
４ １０４１１グループ当たり５匹を用い、腫瘍移植
後２４時間から開始し、１日１回、６日間継続して投与
した。治療開始から終了までの体重の平均変化。
ドラジン及びＮ−メチル−Ｎ−（ｐ−）ルエンスルホニ
ル） −Ｎ’−ベンジルスルホニルヒドラジンのＬ１２
１０白血病罹病マイスの生存時間に及ぼす影響 １ ５０ ＋２．０ ９．２±０．２
１５．０±１．４ １６３１００ ＋５．４
１０．６±０．２ １１５１
５０ 〜２．７ １０．８±０．５ １
１７１５０ ＋ ６．０
１１．２±１．３ １２２１５０ −４
．６ １０．０±０．３
１０９１５０ −４．３
１４．６±１．９ １５９１５０ −１
３．５ ９．４±０．
４ １０４１１グループ当たり５匹を用い、腫瘍移植
後２４時間から開始し、１日１回、６日間継続して投与
した。治療開始から終了までの体重の平均変化。
０％Ｔ／Ｇ−処置済み動処置子均生存時間／コントロー
ル動物の平均生存時間×１００゜それぞれの値はグルー
プ当たり５匹の平均を示す。肉腫１８０に対するＭａｘ
、％Ｔ／ｖ−１００ａｐ／ｋＩＦにおいて２０３゜肉腫
１８０に対するＭａｘ、％Ｔ／Ｃｘ５Ｑｓｙ／ｋｇに
おいて１９７゜ Ｐ３８８白血病に対するＭａｘ、 ％
Ｔ／Ｃ＝１ｓｏ卯胸において１３６゜ 第 ■ 表 Ｎ−メチル−Ｎ、Ｎ’ビス（アレーンスルホニル）ヒド
ラジン及びＮ−メチル−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル
）−Ｎ−ベンジルスルホニルヒドラジンの８１６黒色素
細胞腫罹病マイスの生存時間に及ぼす影響 １ １５０ ＋８．５
１６８２ １００
＋９．１ ２００３
５０ ＋２．９
１７１４ １００
−１４．０ １５１５
５０ −０．４
１６２６ ５０
−２．４ １７２７ １
００ −２．３ １
７５８ １５０ −２．７
１６５９ １００
＋４．４ １９１
１０ ５０ ＋ ４
３ １６３１１ Ｚ
ｏｏ ＋ ４．６
１６４１２ｄ１０ −１．９ ２
０７１３ ５０ −１．
１ １７４１グループ当たり５匹使
用し、腫瘍移植後２４時間で開始し、１日１回、６日間
継続して投与した。
ル動物の平均生存時間×１００゜それぞれの値はグルー
プ当たり５匹の平均を示す。肉腫１８０に対するＭａｘ
、％Ｔ／ｖ−１００ａｐ／ｋＩＦにおいて２０３゜肉腫
１８０に対するＭａｘ、％Ｔ／Ｃｘ５Ｑｓｙ／ｋｇに
おいて１９７゜ Ｐ３８８白血病に対するＭａｘ、 ％
Ｔ／Ｃ＝１ｓｏ卯胸において１３６゜ 第 ■ 表 Ｎ−メチル−Ｎ、Ｎ’ビス（アレーンスルホニル）ヒド
ラジン及びＮ−メチル−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル
）−Ｎ−ベンジルスルホニルヒドラジンの８１６黒色素
細胞腫罹病マイスの生存時間に及ぼす影響 １ １５０ ＋８．５
１６８２ １００
＋９．１ ２００３
５０ ＋２．９
１７１４ １００
−１４．０ １５１５
５０ −０．４
１６２６ ５０
−２．４ １７２７ １
００ −２．３ １
７５８ １５０ −２．７
１６５９ １００
＋４．４ １９１
１０ ５０ ＋ ４
３ １６３１１ Ｚ
ｏｏ ＋ ４．６
１６４１２ｄ１０ −１．９ ２
０７１３ ５０ −１．
１ １７４１グループ当たり５匹使
用し、腫瘍移植後２４時間で開始し、１日１回、６日間
継続して投与した。
５治療開始から終了までの体重の平均変化。％Ｔ／Ｃ−
処置動物の平均生存時間／コントロール動物の平均生存
時間ｘｌｏＯｏそれぞれの値はグループ当たり５匹の平
均値を示す。 １日の投与量１０及び２０ｊｌｆ／に９
における％ＴｌＯ値は双方ともに２０６であった。
処置動物の平均生存時間／コントロール動物の平均生存
時間ｘｌｏＯｏそれぞれの値はグループ当たり５匹の平
均値を示す。 １日の投与量１０及び２０ｊｌｆ／に９
における％ＴｌＯ値は双方ともに２０６であった。
追加的な化合物を合成して、前記した方法に従ってそれ
らの抗新生物活性を測定した。結果を第７表に示す。テ
ストした化合物中で、化合物Ｎｏ。
らの抗新生物活性を測定した。結果を第７表に示す。テ
ストした化合物中で、化合物Ｎｏ。
２９及び６５がＬ１２１０白血病及びＢＩ３黒色素細胞
腫に対する生存時間の延長が最大であった。
腫に対する生存時間の延長が最大であった。
第 Ｖ 表
１−メｆルー１．２− ？ｘ （スルホニル）ヒドラジ
ン［Ｒ’ＳＯ，ＮＨＮ（ＣＨｓ）Ｓｏ、Ｆｌ” ］の１
ｎ ｖｉｖｏでの影響１４４−）リル フ
ェニル １５３ １７８１５
４−メトキシフェニル フェニル
１３６ １９１１６ ４−クロロフェニル フ
ェニル １２２ １４８１７
ベンジル フェニル１８ ２−ナフチル
フェニル１９ ４−−ｙ’ロモフェニル
フェニル２０４−ブロモフェニル ４−トリル
１６９ １６１２１２−ナフチル
４−トリル １３４２２４−二ト
ロフェニル ４−トリル２３ フェニル
４−メトキシフェニル １７８ １５１２
４４−クロロフェニル ４−メトキシフェニル
１７０２５ ４−７’ロモフエニル ４
−メトキシフェニル １３４ ２０５２６２
−ニトロフェニル ４−メトキシフェニル
１５８２７ ２−ナフチル ４−メト
キシフェニル １６３２８ ベンジ
ル ４−メトキシフェニル １５２
１６０２９ メチル ４−メト
キシフェニル ２７４ ２０４３０エチル
４−メトキシフェニル １４９３１
フェニル ４−クロロフェニル
１１１ １４６３２４−トリル ４
−クロロフェニル １４１ １６２３３４
−メトキシフェニル ４−クロロフェニル １３
０ １５３３４２−ナフチル ４−クロ
ロフェニル １０９ １５３３５スチリル
４−クロロフェニル
１４３３６ メチル ４−クロロフェ
ニル １６７ １９４３７ エチル
４−クロロフェニル １
６４３８ フェニル ４−ブロモフェニ
ル １６０３９ ４−）リル
４−ブロモフェニル １２７
４０ ４−メ）キシフェニル ４−ブロモフェニル
１６５ １６７４１ ４−１０ロフエニル
４−ブロモフェニル １４５４２
４−７”ロモフェニル ４−ブロモフェニル
１８３ １６１４３２−ナフチル ４
−ブロモフェニル １４６４４スチ
リル ４−ブロモフェニル
１７８４５ メチル ４−ブロ
モフェニル４６ フェニル ２−す７チ
ル １０６ １６３４７４−）リル
２−ナフチル １２０４８４−
メトキシフェニル ２−ナフチル４９ ４−クロロフェ
ニル ２−ナフチル５０ フェニル
ベンジル １８５ ２０８５１
４−トリル ベンジル １
４４ ２０６５２ ４−．７’）キシフェニル
ベンジル １８２５３
４−クロロフェニル ベンジル １
２８ １８４５４４−ブロモフェニル ベンジ
ル １６３５５２−ナフ
チル ベンジル １１５５６
ベンジル ベンジル
１５２５７ メチル
ベンジル ２０３５８
スチリル スチリル
１７１５９４−ブロモフェニル アセチル
アミノフェニル １６４６０ ４−）リ
ル ４−ヨードフェニル １２３６
１４−メトキシフェニル ４−ヨードフェニル６２ ４
−クロロフェニル ４−ヨードフェニル６３ メチ
ル ４−ヨードフェニル６４ エチ
ル ４−ヨードフェニル６５ ４−ト
リル ４−メチル
２４６（本発明の効果） これらの化合物の腹水新生物に対する感度の決定は薬剤
処置によって提供せられた延命時間に基づいて行なった
。アルキル化活性検定において最高及び最低の吸光度を
与える化合物１ｏ及び４はＬ１２１０白血病に対してほ
ぼ不活性である。化合物１０は急速に分解して反応性種
になるので細胞内の作用部位に到達する以前に活性が消
失するものと考えられる。塩素を含有する他の二つの化
合物３及び５は化合物１０はど分解が速くないので、Ｌ
１２１０白血病に対して活性がめる。化合物４が比較的
に活性が低い理由は容易には説明できないが、特にトラ
ップ剤、４−（４−ニトリベンジル）ピリジンとのアル
キル化の程度がそれ程違わない化合物２が抗ガン活性剤
（１００１１９／ゆにおいて％’ｒ１０−１６３）であ
るという事実からみて説明がつけ難い。しかし一般的に
みれば、反応性中間体を放出する能力とＬ１２１０に対
する活性との間には一定の相関があるようにみえる。し
かし絶対的相関性が欠如していることはアルキル化種へ
の最適分解速度だけがＬ１２１０白血病に対する抗新生
物活性の必要条件ではないことを意味する。
ン［Ｒ’ＳＯ，ＮＨＮ（ＣＨｓ）Ｓｏ、Ｆｌ” ］の１
ｎ ｖｉｖｏでの影響１４４−）リル フ
ェニル １５３ １７８１５
４−メトキシフェニル フェニル
１３６ １９１１６ ４−クロロフェニル フ
ェニル １２２ １４８１７
ベンジル フェニル１８ ２−ナフチル
フェニル１９ ４−−ｙ’ロモフェニル
フェニル２０４−ブロモフェニル ４−トリル
１６９ １６１２１２−ナフチル
４−トリル １３４２２４−二ト
ロフェニル ４−トリル２３ フェニル
４−メトキシフェニル １７８ １５１２
４４−クロロフェニル ４−メトキシフェニル
１７０２５ ４−７’ロモフエニル ４
−メトキシフェニル １３４ ２０５２６２
−ニトロフェニル ４−メトキシフェニル
１５８２７ ２−ナフチル ４−メト
キシフェニル １６３２８ ベンジ
ル ４−メトキシフェニル １５２
１６０２９ メチル ４−メト
キシフェニル ２７４ ２０４３０エチル
４−メトキシフェニル １４９３１
フェニル ４−クロロフェニル
１１１ １４６３２４−トリル ４
−クロロフェニル １４１ １６２３３４
−メトキシフェニル ４−クロロフェニル １３
０ １５３３４２−ナフチル ４−クロ
ロフェニル １０９ １５３３５スチリル
４−クロロフェニル
１４３３６ メチル ４−クロロフェ
ニル １６７ １９４３７ エチル
４−クロロフェニル １
６４３８ フェニル ４−ブロモフェニ
ル １６０３９ ４−）リル
４−ブロモフェニル １２７
４０ ４−メ）キシフェニル ４−ブロモフェニル
１６５ １６７４１ ４−１０ロフエニル
４−ブロモフェニル １４５４２
４−７”ロモフェニル ４−ブロモフェニル
１８３ １６１４３２−ナフチル ４
−ブロモフェニル １４６４４スチ
リル ４−ブロモフェニル
１７８４５ メチル ４−ブロ
モフェニル４６ フェニル ２−す７チ
ル １０６ １６３４７４−）リル
２−ナフチル １２０４８４−
メトキシフェニル ２−ナフチル４９ ４−クロロフェ
ニル ２−ナフチル５０ フェニル
ベンジル １８５ ２０８５１
４−トリル ベンジル １
４４ ２０６５２ ４−．７’）キシフェニル
ベンジル １８２５３
４−クロロフェニル ベンジル １
２８ １８４５４４−ブロモフェニル ベンジ
ル １６３５５２−ナフ
チル ベンジル １１５５６
ベンジル ベンジル
１５２５７ メチル
ベンジル ２０３５８
スチリル スチリル
１７１５９４−ブロモフェニル アセチル
アミノフェニル １６４６０ ４−）リ
ル ４−ヨードフェニル １２３６
１４−メトキシフェニル ４−ヨードフェニル６２ ４
−クロロフェニル ４−ヨードフェニル６３ メチ
ル ４−ヨードフェニル６４ エチ
ル ４−ヨードフェニル６５ ４−ト
リル ４−メチル
２４６（本発明の効果） これらの化合物の腹水新生物に対する感度の決定は薬剤
処置によって提供せられた延命時間に基づいて行なった
。アルキル化活性検定において最高及び最低の吸光度を
与える化合物１ｏ及び４はＬ１２１０白血病に対してほ
ぼ不活性である。化合物１０は急速に分解して反応性種
になるので細胞内の作用部位に到達する以前に活性が消
失するものと考えられる。塩素を含有する他の二つの化
合物３及び５は化合物１０はど分解が速くないので、Ｌ
１２１０白血病に対して活性がめる。化合物４が比較的
に活性が低い理由は容易には説明できないが、特にトラ
ップ剤、４−（４−ニトリベンジル）ピリジンとのアル
キル化の程度がそれ程違わない化合物２が抗ガン活性剤
（１００１１９／ゆにおいて％’ｒ１０−１６３）であ
るという事実からみて説明がつけ難い。しかし一般的に
みれば、反応性中間体を放出する能力とＬ１２１０に対
する活性との間には一定の相関があるようにみえる。し
かし絶対的相関性が欠如していることはアルキル化種へ
の最適分解速度だけがＬ１２１０白血病に対する抗新生
物活性の必要条件ではないことを意味する。
テストした大半の化合物はＬ１２１０白血病に対して少
なくとも若干の活性を示した；最も活性な化合物は腫瘍
を有する動物の生存時間を４１％〜８９チの範囲で延長
した。Ｌ１２１０白血病に対する化合物１〜Ｇ及び８の
抗新生物活性は主として抗新生物活性に対するヒドラジ
ドプロトンの活性変化の影響を研究する為に評価した。
なくとも若干の活性を示した；最も活性な化合物は腫瘍
を有する動物の生存時間を４１％〜８９チの範囲で延長
した。Ｌ１２１０白血病に対する化合物１〜Ｇ及び８の
抗新生物活性は主として抗新生物活性に対するヒドラジ
ドプロトンの活性変化の影響を研究する為に評価した。
このシステムではヒドラジドプロトンの酸性度と抗新生
物活性との間の明快な相関関係は認められなかった。し
たがって、アラルキル基が−ＮＨに結合している化合物
６が示す活性水準は化合物１〜３及び５のそれ忙匹敵す
る。またアレーンスルホニル置換基の残留基能力とＩ、
１２１０白血病との間の相関も認められなかつた。した
がって、想定されるアルキル化機構は複雑な動力学を包
含し、二つのアレーンスルホニル置換基は二つの異なっ
た反応において残留基として機能する（すなわち、想定
されるアルキル化種が放出される放出反応、及び求核電
子がアルキル化される置換反応）。そのうえ、抗腫瘍測
定における薬力学的機構の重要性も否定できない。
物活性との間の明快な相関関係は認められなかった。し
たがって、アラルキル基が−ＮＨに結合している化合物
６が示す活性水準は化合物１〜３及び５のそれ忙匹敵す
る。またアレーンスルホニル置換基の残留基能力とＩ、
１２１０白血病との間の相関も認められなかつた。した
がって、想定されるアルキル化機構は複雑な動力学を包
含し、二つのアレーンスルホニル置換基は二つの異なっ
た反応において残留基として機能する（すなわち、想定
されるアルキル化種が放出される放出反応、及び求核電
子がアルキル化される置換反応）。そのうえ、抗腫瘍測
定における薬力学的機構の重要性も否定できない。
Ｎ−２に結合しているアリールスルホニル基をベンゼン
スルホニル基で置換してもＬ１２１０白血病に対する活
性を保持していることが判明した。かくして化合物６（
第■表）は毎日の適切な服用水準において１，１２１０
白血病保有マイスの生存時間を７４％延長した。
スルホニル基で置換してもＬ１２１０白血病に対する活
性を保持していることが判明した。かくして化合物６（
第■表）は毎日の適切な服用水準において１，１２１０
白血病保有マイスの生存時間を７４％延長した。
スルホニル及びアリール基の間にメチレン基が介在する
と一般式 ％式％ （Ｈｌ及びＲ２はアリール） にて示される化合物に比べてヒドラジドプロトンの酸性
度が低下するものと予想されるので、化合物６が比較的
高い水準の活性を示すことは一考に値し、さらに研究す
るに価する。
と一般式 ％式％ （Ｈｌ及びＲ２はアリール） にて示される化合物に比べてヒドラジドプロトンの酸性
度が低下するものと予想されるので、化合物６が比較的
高い水準の活性を示すことは一考に値し、さらに研究す
るに価する。
また、かかる修正は親分子の塩基性触媒による放出反応
てよって生ずる想定中間体Ｖのアルキル化能力に影響を
与えるであろうことが予想される。
てよって生ずる想定中間体Ｖのアルキル化能力に影響を
与えるであろうことが予想される。
この種の化合物の抗新生物活性にとって必須な構造的特
徴をさらに理解するために、化合物１２と１３を合成し
、Ｌ１２１０白血病及びＢＩ３黒色素細胞腫に対する抗
腫瘍活性評価した。
徴をさらに理解するために、化合物１２と１３を合成し
、Ｌ１２１０白血病及びＢＩ３黒色素細胞腫に対する抗
腫瘍活性評価した。
化合物１２の抗新生物特性をＬ１２１０白血病及びＢＩ
３黒色素細胞腫罹病マイスの生存時間に及ぼす影響を測
定することにより決定した。化合物１３はＢＩ３黒色素
細胞腫のみに対してテストした。これらの結果を第■表
及び第■表にまとめた。テス）Ｌ７’ｃ２−アルカンス
ルホニル−１−アレーンスルホニル−１−メチルヒラジ
ンの双方共ＢＩ３黒色素細胞腫に対してかなりの活性を
示した。化合物１２もまたＬ１２１０白血病に対して高
い水準の活性を示した。化合物８ＯＮ−２に結合してい
る４−トルエンスルホニル基ヲメタンスルホニル基によ
って置換して化合物１２としたとごろ、腫瘍保有マイス
の生存時間を著しく延長しただけではなく、また薬効の
増加もみられた。かくして、化合物８は５０−１５１１
９／−の投与量範囲で８１６黒色素細胞腫に対して活性
を示したが、 化合物１２は１０〜３０ｓｐ／ｍの投与量範囲で効果を
示し、この範囲以上では毒性を示した。そのうえ、メタ
ンスルホニル同族体は化合物８よりも培養中の８１６黒
色素細胞腫セルに対して約４倍以上毒性があった。メタ
ンスルフィネートは４−トルエンスルフィネートよりも
貧弱な残留基であると予想されるので、化合物８から放
出されるアルキル化種に比べて化合物１２から放出され
るアルキル化種（Ｖｌ）はその選択性がよシ強いといり
事実が化合物１２の薬効が強化される原因とも考えられ
る。
３黒色素細胞腫罹病マイスの生存時間に及ぼす影響を測
定することにより決定した。化合物１３はＢＩ３黒色素
細胞腫のみに対してテストした。これらの結果を第■表
及び第■表にまとめた。テス）Ｌ７’ｃ２−アルカンス
ルホニル−１−アレーンスルホニル−１−メチルヒラジ
ンの双方共ＢＩ３黒色素細胞腫に対してかなりの活性を
示した。化合物１２もまたＬ１２１０白血病に対して高
い水準の活性を示した。化合物８ＯＮ−２に結合してい
る４−トルエンスルホニル基ヲメタンスルホニル基によ
って置換して化合物１２としたとごろ、腫瘍保有マイス
の生存時間を著しく延長しただけではなく、また薬効の
増加もみられた。かくして、化合物８は５０−１５１１
９／−の投与量範囲で８１６黒色素細胞腫に対して活性
を示したが、 化合物１２は１０〜３０ｓｐ／ｍの投与量範囲で効果を
示し、この範囲以上では毒性を示した。そのうえ、メタ
ンスルホニル同族体は化合物８よりも培養中の８１６黒
色素細胞腫セルに対して約４倍以上毒性があった。メタ
ンスルフィネートは４−トルエンスルフィネートよりも
貧弱な残留基であると予想されるので、化合物８から放
出されるアルキル化種に比べて化合物１２から放出され
るアルキル化種（Ｖｌ）はその選択性がよシ強いといり
事実が化合物１２の薬効が強化される原因とも考えられ
る。
ＯＨ，Ｎ −ＮＳＯ，０Ｈ８Ｖｌ
（細胞毒性）
化合物８及び化合物１２の細胞毒性を８１６黒色素細胞
腫セルの集落形成能力和瓦ぼすこれらの影響を測定する
ことによって決定した。仁のセルは１０％胎児ウシ血清
を補充した［Ｅａｇｌｅ Ｊの最少必要限度の媒質中に
保持した。指数関数的に成長するＢＩ３黒色素細胞腫セ
ルを得る為に、２５ｓｆフラスコを薬剤添加１ｔｌＪＶ
Ｃ２日間１０’セルで接種した。
腫セルの集落形成能力和瓦ぼすこれらの影響を測定する
ことによって決定した。仁のセルは１０％胎児ウシ血清
を補充した［Ｅａｇｌｅ Ｊの最少必要限度の媒質中に
保持した。指数関数的に成長するＢＩ３黒色素細胞腫セ
ルを得る為に、２５ｓｆフラスコを薬剤添加１ｔｌＪＶ
Ｃ２日間１０’セルで接種した。
セルの単分子層を化合物の種々の濃度和１時間曝した。
暴露後、この層を２回ＰＢ５で洗浄して、化合物を除い
た。セルをＰＨ５中の２ ｍＭ Ｋｌ）ＴＡで採集して
、２００セルを５−の媒質と共に６０ｍ皿上処置いた。
た。セルをＰＨ５中の２ ｍＭ Ｋｌ）ＴＡで採集して
、２００セルを５−の媒質と共に６０ｍ皿上処置いた。
１２日間培養した後、集落をクリスタルラクトンで染色
してカウントした。薬剤処理したセルの生存分層を、ク
ロン（ｏｌｏｎｉｎｇ）効薬４８〜７６チであったビヒ
クル処理セルのものに結果を正規化することによって計
算した。個々の投与量一応答曲線からＬＤ５Ｑを決定し
た。化合物１２のＬｍ）５０ｉｊ ６．２ ｘ １０−
’ ｍＭ （二つの測定値の平均）であり、化合物１３
のＬＤ５０は１．６Ｘ１０’″’ｍＭ（二つの測定値の
平均）であった。
してカウントした。薬剤処理したセルの生存分層を、ク
ロン（ｏｌｏｎｉｎｇ）効薬４８〜７６チであったビヒ
クル処理セルのものに結果を正規化することによって計
算した。個々の投与量一応答曲線からＬＤ５Ｑを決定し
た。化合物１２のＬｍ）５０ｉｊ ６．２ ｘ １０−
’ ｍＭ （二つの測定値の平均）であり、化合物１３
のＬＤ５０は１．６Ｘ１０’″’ｍＭ（二つの測定値の
平均）であった。
以上忙表示した化合物に加えて、本発明にはま九次の化
合物が包含される： ６６、 Ｒ”ｍＦ ： Ｒ’５ｗＣＨ
３６７、８”−＊ＣＨ３： ａ’ｍｙ また、本発明はとこ忙開示の化合物のクロロエチル同族
体をも包含する。これらの同族体は次の一般式で示され
る： 式中、Ｒ１及びＲ１は前記したと同じ。これらの化合物
は次の反応性ｓ Ｄにて示される経路忙従って調製する
ことができる。
合物が包含される： ６６、 Ｒ”ｍＦ ： Ｒ’５ｗＣＨ
３６７、８”−＊ＣＨ３： ａ’ｍｙ また、本発明はとこ忙開示の化合物のクロロエチル同族
体をも包含する。これらの同族体は次の一般式で示され
る： 式中、Ｒ１及びＲ１は前記したと同じ。これらの化合物
は次の反応性ｓ Ｄにて示される経路忙従って調製する
ことができる。
反応行程 Ｄ
比較ノタメにＮ、Ｎ’−ビス（ベンゼンスルホニル）ヒ
ドラジン及びＮ、Ｎ’−ジベンゾイル−Ｎ−メチルヒド
ラジンを前記したと同様にテストし、アルキル化活性が
ほとんど無（（５４０ｎｍでの吸光度はそれぞれ０及び
１０ ）、Ｌ１２１０白血病に対して不活性である（最
高％Ｔ／Ｃはそれぞれ１０１と９７）ことを見い出だし
た。
ドラジン及びＮ、Ｎ’−ジベンゾイル−Ｎ−メチルヒド
ラジンを前記したと同様にテストし、アルキル化活性が
ほとんど無（（５４０ｎｍでの吸光度はそれぞれ０及び
１０ ）、Ｌ１２１０白血病に対して不活性である（最
高％Ｔ／Ｃはそれぞれ１０１と９７）ことを見い出だし
た。
本発明の化合物が活性を得る為の機構は次のようである
と考えられる： 反応行程 Ｅ Ｒ８Ｏ，Ｎ零ＮＨ（Ｆｌ−アリール） ■反応室
８Ｆ Ｈ Ｎｕ−求核電子 Ｎ−アシル−Ｎ′−（アリールスルホニル）ヒドラジン
（反応行程 ＫＫおける■）は塩基によって分解してア
ルデヒド類を適度の収率で与える［マクフエイデン（Ｍ
ｃＦａｙｄｅｎ）の「ジャーナル・オプ・ケミカルｍサ
サイエティｊ （Ｊ、Ｏｈｅｍ、８ｏｏ、）５８４（１
９３６） ：この反応はしばしば高温で進行する［モセ
テイツヒ（Ｍｏｓｅｔｔｉｇ）の［オルガニック・すア
クションＪ （Ｏｒｇ、Ｒｅａａｔ、） ２３４．８（
１９５４）。
と考えられる： 反応行程 Ｅ Ｒ８Ｏ，Ｎ零ＮＨ（Ｆｌ−アリール） ■反応室
８Ｆ Ｈ Ｎｕ−求核電子 Ｎ−アシル−Ｎ′−（アリールスルホニル）ヒドラジン
（反応行程 ＫＫおける■）は塩基によって分解してア
ルデヒド類を適度の収率で与える［マクフエイデン（Ｍ
ｃＦａｙｄｅｎ）の「ジャーナル・オプ・ケミカルｍサ
サイエティｊ （Ｊ、Ｏｈｅｍ、８ｏｏ、）５８４（１
９３６） ：この反応はしばしば高温で進行する［モセ
テイツヒ（Ｍｏｓｅｔｔｉｇ）の［オルガニック・すア
クションＪ （Ｏｒｇ、Ｒｅａａｔ、） ２３４．８（
１９５４）。
化合物■のアシル基をアリールスルホニル基により置換
してＮ、Ｎ’−ビス（アリールスルホニル）ヒドラジン
を形成させると、残留基に対してβ位置のプロトンの酸
性度が増加し、反応行８ Ｋ及びＦＫ示されたものと類
似の反応が極めて容易忙起こる。この場合の反応中間体
は■、すなわちネスルフイン酸（ｎｅｓｕｌｆｉｎｉｏ
ａｏｉｄ）である。反応行程 Ｅを参照するに、化合
物■は容易に窒素分子を放出して対応するアレーンスル
フィン酸を与えることが予期されるが、反応行程 Ｆの
前駆分子Ｘから生成される反応行程 Ｆにおける℃のよ
うな化合物もしくは中間体はかかる形の分解を受けるこ
とがより少ないであろうことが予想される。
してＮ、Ｎ’−ビス（アリールスルホニル）ヒドラジン
を形成させると、残留基に対してβ位置のプロトンの酸
性度が増加し、反応行８ Ｋ及びＦＫ示されたものと類
似の反応が極めて容易忙起こる。この場合の反応中間体
は■、すなわちネスルフイン酸（ｎｅｓｕｌｆｉｎｉｏ
ａｏｉｄ）である。反応行程 Ｅを参照するに、化合
物■は容易に窒素分子を放出して対応するアレーンスル
フィン酸を与えることが予期されるが、反応行程 Ｆの
前駆分子Ｘから生成される反応行程 Ｆにおける℃のよ
うな化合物もしくは中間体はかかる形の分解を受けるこ
とがより少ないであろうことが予想される。
そのりえ、アレーンスルフィネートは良好な残留基なの
で、化合物Ｘは一種のアルキル化剤として機能できる可
能性があり、このことはＮ−アルキル−Ｎ−二トロック
レアが生物学的アルキル化剤としてのアルカンジアゾハ
イドロオキサイドを発生するのと類似している。
で、化合物Ｘは一種のアルキル化剤として機能できる可
能性があり、このことはＮ−アルキル−Ｎ−二トロック
レアが生物学的アルキル化剤としてのアルカンジアゾハ
イドロオキサイドを発生するのと類似している。
Ｎ、Ｎ’−２Ｊ（ベンゼンスルホニル）ヒドラジンの不
活性性はヒドラジド窒素上のメチル基の重要性を強調す
るものであって、反応行ｓｙにおいて提案されている活
性化機構と一致する。またＬ１２１Ｏ白血病に対して不
活性でらっ九Ｎ 、 Ｎ’−ジベンゾイル−Ｎ−メチル
ヒドラジンはアルキル化種の効率的な発生源たりうるも
のではなく、その理由はこのヒドラジドプロトンは生理
学的温度とｐＨにおいて引き抜かれる移変に十分に酸性
ではないからであり、そのりえとのベンゾイルアニオン
はそれ程良好な残留基ではない。
活性性はヒドラジド窒素上のメチル基の重要性を強調す
るものであって、反応行ｓｙにおいて提案されている活
性化機構と一致する。またＬ１２１Ｏ白血病に対して不
活性でらっ九Ｎ 、 Ｎ’−ジベンゾイル−Ｎ−メチル
ヒドラジンはアルキル化種の効率的な発生源たりうるも
のではなく、その理由はこのヒドラジドプロトンは生理
学的温度とｐＨにおいて引き抜かれる移変に十分に酸性
ではないからであり、そのりえとのベンゾイルアニオン
はそれ程良好な残留基ではない。
本発明の化合物はマイスの肉１１Ｅ １８０．白血病
Ｌ１２１０ 、白血病 Ｐ２Ｓ５及びＬ１６黒色素細胞
騰に対して活性を有することが判明しており、特に腫瘍
の化学療法に用いて好適である。
Ｌ１２１０ 、白血病 Ｐ２Ｓ５及びＬ１６黒色素細胞
騰に対して活性を有することが判明しており、特に腫瘍
の化学療法に用いて好適である。
本発明の化合物は内科的、例えば腹腔内圧投与するのが
好ましく、通常の薬剤の形態、例えば内服もしくは非経
口的な製薬的に容認せられている賦形剤であって有機及
び無機不活性担体１例えば水、ゼラチン、ラクトース、
でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、メルク、植物油
、ガム、アルコール、ワゼリンその他のよりな担体を含
有する薬剤の形態で投与される。この薬剤は通常固形の
形態９例えば錠剤、糖剤、座薬、カプセルに成形できる
し、又はサスペンション、エマルジョンその他のような
通常の液状形態でも使用できる。所望なれば殺菌も可能
であり、及び／又は保存剤。
好ましく、通常の薬剤の形態、例えば内服もしくは非経
口的な製薬的に容認せられている賦形剤であって有機及
び無機不活性担体１例えば水、ゼラチン、ラクトース、
でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、メルク、植物油
、ガム、アルコール、ワゼリンその他のよりな担体を含
有する薬剤の形態で投与される。この薬剤は通常固形の
形態９例えば錠剤、糖剤、座薬、カプセルに成形できる
し、又はサスペンション、エマルジョンその他のような
通常の液状形態でも使用できる。所望なれば殺菌も可能
であり、及び／又は保存剤。
安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、又は浸透圧調整用食
塩のような通常の薬学的補助薬をも配合しうる。また、
この薬剤は他の治療学的に活性な物質も含有させること
ができる。
塩のような通常の薬学的補助薬をも配合しうる。また、
この薬剤は他の治療学的に活性な物質も含有させること
ができる。
この製剤は抗新生物活性に対して有効な量の本発明の化
合物を含んでいる。効果的な服用量は使用した化合物の
抗新生物活性と毒性によって異なるが、当業者にとって
ホスト哨乳動物又は他のホスト生物毎にこれを決定する
ことは容易である。
合物を含んでいる。効果的な服用量は使用した化合物の
抗新生物活性と毒性によって異なるが、当業者にとって
ホスト哨乳動物又は他のホスト生物毎にこれを決定する
ことは容易である。
例えば、好適な投与量としてヒトの体重時当たり約２〜
１５ダが挙げられる。
１５ダが挙げられる。
本発明の典型的化合物には次のものが包含される：
１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−メタンス
ルホニル−１−メチル−ヒドラジン；２−（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）−１−（４−メトキシベンゼンス
ルホニル） −１−＋’チルヒドラジン； ２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−）チル−
１−（２−ナフタレンスルホニル）ヒドラジン； ２−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルスルホニル−１
−メチルヒドラジン； ２−ベンゼンスルホニル−１−（４−ブロモベンゼンス
ルホニル）−１−メチルヒドラジン；１．２−ビス（４
−７’ロモベンゼンスルホニル）−１−メチルヒドラジ
ン； １−（４−７’ロモベンゼンスルホニル）−２−（４−
メトキシベンゼンスルホニル）−１−メチルヒドラジン
； １−（４−７’ロモベンゼンスルホニル）−１−，７１
チル−２−（２−ナフタレンスルホニル）ヒドラジン； １−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−２−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）−１−メチルヒドラジン； １−（４−ブロモベンゼンスルホニル） −１−メチル
−２−（２−スチレンスルホニル）ヒドラジン； １−（４−アセチルアミノベンゼンスルホニル）−２−
（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１−メチルヒドラ
ジン； １．２−？２（ベンゼンスルホニル） −１−メチルヒ
ドラジン； １．２−１？、（（４−トルエンスルホニル）−１−メ
チルヒドラジン； １．２−ζ、’、（４−メ）キシベンゼンスルホニル）
−１−メチルヒドラジン； １．２−ｇｘ（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−
メチルヒドラジン； １．２−２ｘ（２−ナフタレンスルホニル）−１−メチ
ルヒドラジン； ２−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１−（４−トル
エンスルホニル）ヒドラジン゛；２−（４−メトキシベ
ンゼンスルホニル）−ｉ−メチル−（４−）ルエンスル
ホニル）ヒドラジン；２−（４−クロロベンゼンスルホ
ニル）−１−メチル−１−（４−）ルエンスルホニル）
ヒドラジン； ２−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１−（４−トル
エンスルホニル）ヒドラジン； ２−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１−（２−ナフ
タレ／スルホニル）ヒドラジン；１．２− ｋ’Ｘ （
ぺ／ゼンスルホニル）−１−メチルヒドラジン； ２−ベンゼンスルホニル−１−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）−１−メチルヒドラジン；１−（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシベンゼンス
ルホニル）−１−メチルヒドラジン； １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−メチル−
２−（２−ナフタレ／スルホニル）ヒドラジン； １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−メチル−
２−（４−トルエンスルホニル）ヒドラジン； １−（４−７’ロモベンゼンスルホニル）−１−メチル
−２−（４−）ルエンスルホニル）ヒドラジン； ２−（４−７’ロモベンゼンスルホニル）−１−メチル
−１−（４−）ルエンスルホニル）ヒドラジン； １−（２−ナフタレンスルホニル）−１−メチル−２−
（４−トルエンスルホニル）ヒドラジン；２−（２−す
７タレンスルホニル）−１−メチル−１−（４−）ルエ
ンスルホニル）ヒドラジン；１− （３，５−ジメチル
インキサシイルスルホニル）−１−メチル−２−（４−
）ルエンスルホニル）ヒドラジン； １−（５−クロロ−１，３−ジメチルピラゾリルスルホ
ニル）−１−メチル−２−（４−メトキシベンゼンスル
ホニル）ヒドラジン； １−（２−４エニルスルホニル）−１−７ｆｋ−２−（
４−クロロベンゼンスルホニル）ヒドラジン； １．２−＆ｘ（２−チェニルスルホニル）−１−メチル
ヒドラジン； １．２− ｋ’Ｘ （３，５−ジメチルイソキサゾリル
スルホニル）−１−メチルヒドラジン； 及びこれらに対応する１−（２−クロロエチル）同族体 この発明の精神と範囲に反することなしだ、広範に異な
る実施態様を構成することができることは明白なので、
この発明は、前記の特許請求の範囲において限定した以
外は、その特定の実施態様に制約されるものではない。
ルホニル−１−メチル−ヒドラジン；２−（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）−１−（４−メトキシベンゼンス
ルホニル） −１−＋’チルヒドラジン； ２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−）チル−
１−（２−ナフタレンスルホニル）ヒドラジン； ２−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルスルホニル−１
−メチルヒドラジン； ２−ベンゼンスルホニル−１−（４−ブロモベンゼンス
ルホニル）−１−メチルヒドラジン；１．２−ビス（４
−７’ロモベンゼンスルホニル）−１−メチルヒドラジ
ン； １−（４−７’ロモベンゼンスルホニル）−２−（４−
メトキシベンゼンスルホニル）−１−メチルヒドラジン
； １−（４−７’ロモベンゼンスルホニル）−１−，７１
チル−２−（２−ナフタレンスルホニル）ヒドラジン； １−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−２−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）−１−メチルヒドラジン； １−（４−ブロモベンゼンスルホニル） −１−メチル
−２−（２−スチレンスルホニル）ヒドラジン； １−（４−アセチルアミノベンゼンスルホニル）−２−
（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１−メチルヒドラ
ジン； １．２−？２（ベンゼンスルホニル） −１−メチルヒ
ドラジン； １．２−１？、（（４−トルエンスルホニル）−１−メ
チルヒドラジン； １．２−ζ、’、（４−メ）キシベンゼンスルホニル）
−１−メチルヒドラジン； １．２−ｇｘ（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−
メチルヒドラジン； １．２−２ｘ（２−ナフタレンスルホニル）−１−メチ
ルヒドラジン； ２−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１−（４−トル
エンスルホニル）ヒドラジン゛；２−（４−メトキシベ
ンゼンスルホニル）−ｉ−メチル−（４−）ルエンスル
ホニル）ヒドラジン；２−（４−クロロベンゼンスルホ
ニル）−１−メチル−１−（４−）ルエンスルホニル）
ヒドラジン； ２−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１−（４−トル
エンスルホニル）ヒドラジン； ２−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１−（２−ナフ
タレ／スルホニル）ヒドラジン；１．２− ｋ’Ｘ （
ぺ／ゼンスルホニル）−１−メチルヒドラジン； ２−ベンゼンスルホニル−１−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）−１−メチルヒドラジン；１−（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシベンゼンス
ルホニル）−１−メチルヒドラジン； １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−メチル−
２−（２−ナフタレ／スルホニル）ヒドラジン； １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−メチル−
２−（４−トルエンスルホニル）ヒドラジン； １−（４−７’ロモベンゼンスルホニル）−１−メチル
−２−（４−）ルエンスルホニル）ヒドラジン； ２−（４−７’ロモベンゼンスルホニル）−１−メチル
−１−（４−）ルエンスルホニル）ヒドラジン； １−（２−ナフタレンスルホニル）−１−メチル−２−
（４−トルエンスルホニル）ヒドラジン；２−（２−す
７タレンスルホニル）−１−メチル−１−（４−）ルエ
ンスルホニル）ヒドラジン；１− （３，５−ジメチル
インキサシイルスルホニル）−１−メチル−２−（４−
）ルエンスルホニル）ヒドラジン； １−（５−クロロ−１，３−ジメチルピラゾリルスルホ
ニル）−１−メチル−２−（４−メトキシベンゼンスル
ホニル）ヒドラジン； １−（２−４エニルスルホニル）−１−７ｆｋ−２−（
４−クロロベンゼンスルホニル）ヒドラジン； １．２−＆ｘ（２−チェニルスルホニル）−１−メチル
ヒドラジン； １．２− ｋ’Ｘ （３，５−ジメチルイソキサゾリル
スルホニル）−１−メチルヒドラジン； 及びこれらに対応する１−（２−クロロエチル）同族体 この発明の精神と範囲に反することなしだ、広範に異な
る実施態様を構成することができることは明白なので、
この発明は、前記の特許請求の範囲において限定した以
外は、その特定の実施態様に制約されるものではない。
手続補正口
昭和６１年２月１７日
Claims (24)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはメチル及び２−クロロエチルから成る群か
ら選択され、Ｒ＾１及びＲ＾２は同種又は異種であって
それぞれアルキル基、芳香族炭化水素基、又は核置換芳
香族炭化水素基を示す〕 にて示される化合物。 - （２）Ｒがメチルであることを特徴とする特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 - （３）Ｒ＾１及びＲ＾２のそれぞれがフェニル、ｐ−ト
リル，２−ナフチル、ベンジル、２−スチリル、ｐ−メ
トキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフ
ェニル、ｐ−アセチルアミノフェニル、ｐ−ヨードフェ
ニル、ｐ−ニトロフェニル、及びメチルから成る群から
選択されてなることを特徴とする特許請求の範囲第２項
記載の化合物。 - （４）Ｒ＾１及びＲ＾２が双方ともフェニルであること
を特徴とする特許請求の範囲第３項記載の化合物。 - （５）Ｒ＾１及びＲ＾２が双方ともｐ−トリルであるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の化合物。 - （６）Ｒ＾１及びＲ＾２が双方ともｐ−メトキシフェニ
ルであることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の
化合物。 - （７）Ｒ＾１及びＲ＾２が双方ともｐ−クロロフェニル
であることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の化
合物。 - （８）Ｒ＾１及びＲ＾２が双方とも２−ナフチルである
ことを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の化合物。 - （９）Ｒ＾１がフェニルであり、Ｒ＾２がｐ−トリルで
あることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の化合
物。 - （１０）Ｒ＾１がｐ−メトキシフェニルであり、Ｒ＾２
がｐ−トリルであることを特徴とする特許請求の範囲第
３項記載の化合物。 - （１１）Ｒ＾１がｐ−クロロフェニルであり、Ｒ＾２が
ｐ−トリルであることを特徴とする特許請求の範囲第３
項記載の化合物。 - （１２）Ｒ＾１がｐ−トリルであり、Ｒ＾２がｐ−メト
キシフェニルであることを特徴とする特許請求の範囲第
３項記載の化合物。 - （１３）Ｒ＾１がｐ−トリルであり、Ｒ＾２がｐ−クロ
ロフェニルであることを特徴とする特許請求の範囲第３
項記載の化合物。 - （１４）Ｒ＾１がベンジルであり、Ｒ＾２がｐ−トリル
であることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の化
合物。 - （１５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはメチル及び２−クロロエチルから成る群か
ら選択され、Ｒ＾１及びＲ＾２は異種であってそれぞれ
アルキル基、芳香族炭化水素基、又は核置換芳香族炭化
水素基を示す〕 にて示される化合物の製造方法であって、該方法が一般
式Ｒ＾１ＳＯ＿２Ｘ（Ｘはハロゲン）で示される化合物
を一般式Ｒ＾２ＳＯ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）ＮＨ＿２で示さ
れる化合物と反応せしめることを特徴とする方法。 - （１６）Ｘがクロルであり、反応をピリジン溶媒の存在
下で行なうことを特徴とする特許請求の範囲第１５項記
載の方法。 - （１７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはメチル及び２−クロロエチルから成る群か
ら選択され、Ｒ＾１及びＲ＾２は同種であってそれぞれ
アルキル基、芳香族炭化水素基、又は核置換芳香族炭化
水素基を示す〕 で示される化合物の製造方法であって、該方法が一般式
Ｒ＾１ＳＯ＿２Ｘ（Ｘはハロゲン）で示される化合物を
Ｈ＿２ＮＮＨＲで示される化合物と反応せしめることを
特徴とする方法。 - （１８）Ｘがクロルであり、反応をピリジン溶媒の存在
下で行なうことを特徴とする特許請求の範囲第１７項記
載の方法。 - （１９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはメチル及び２−クロロエチルから成る群か
ら選択され、Ｒ＾１及びＲ＾２は同種又は異種であって
それぞれアルキル基、芳香族炭化水素基、又は核置換芳
香族炭化水素基を示す〕 にて示される化合物の抗新生物的有効量と薬学的に容認
された賦形剤とから成る抗新生物薬組成物。 - （２０）Ｒがメチルであることを特徴とする特許請求の
範囲第１９項記載の組成物。 - （２１）Ｒ＾１及びＲ＾２のそれぞれがフェニル、ｐ−
トリル、２−ナフチル、ベンジル、２−スチリル、ｐ−
メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロ
フェニル、ｐ−アセチルアミノフェニル、ｐ−ヨードフ
ェニル、ｐ−ニトロフェニル、及びメチルから成る群か
ら選択されてなることを特徴とする特許請求の範囲第１
９項記載の組成物。 - （２２）ホスト生物の腫瘍を抑制する方法であって、一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはメチル及び２−クロロエチルから成る群か
ら選択され、Ｒ＾１及びＲ＾２は同種又は異種であって
それぞれアルキル基、芳香族炭化水素基、又は核置換芳
香族炭化水素基を示す〕 で示される化合物の抗新生薬的有効量を該ホス生物に服
用せしめることを特徴とする方法。 - （２３）Ｒがメチルであることを特徴とする特許請求の
範囲第２２項記載の方法。 - （２４）Ｒ＾１及びＲ＾２がそれぞれフェニル、ｐ−ト
リル、２−ナフチル、ベンジル、２−スチリル、ｐ−メ
トキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフ
ェニル、ｐ−アセチルアミノフェニル、ｐ−ヨードフェ
ニル、ｐ−ニトロフェニル、及びメチルから成る群から
選択されてなることを特徴とする特許請求の範囲第２２
項記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68385284A | 1984-12-20 | 1984-12-20 | |
| US683852 | 1984-12-20 | ||
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| US810644 | 1991-12-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61191669A true JPS61191669A (ja) | 1986-08-26 |
| JPH0637457B2 JPH0637457B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=27103205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60287614A Expired - Lifetime JPH0637457B2 (ja) | 1984-12-20 | 1985-12-20 | 抗新生物活性を有するｎ，ｎ′‐ビス（スルホニル）ヒドラジン |
Country Status (5)
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-
1985
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