DE1132142B - Verfahren zur Herstellung von Sulfonsaeurehydraziden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SulfonsaeurehydrazidenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
INTERNATIONALE KL.
C07c;d
H38007IVb/12q
ANMELDETAG: 30. NOVEMBER 1959
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 28. JUNI 1962
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 28. JUNI 1962
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Sulfonsäurehydraziden der allgemeinen Formel
R3
Ri-SO2-N-NH-R2
in der R1 einen gegebenenfalls durch Halogenatome
substituierten aliphatischen, aromatischen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoff oder einen 5- oder
6gliedrigen heterocyclischen Rest bezeichnet und einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff und der andere
einen araliphatischen oder einen 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden gesättigten, geradkettigen oder
verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1 - SO2 - X
in der X ein Halogenatom, eine Sulfonyloxy- oder Acyloxygruppe darstellt und R1 die angegebene
Bedeutung besitzt, mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel
R3
HN-NH- R2
in der R2 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen,
kondensiert, oder daß man die Kondensationsprodukte von Sulfonsäurehydraziden der allgemeinen
Formel
R1 - SO2 - NH - NH2
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, mit
solchen in den Substituenten R2 überführbaren Carbonylverbindungen auf katalytischem Wege reduziert.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III wird zweckmäßig
in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Alkohol oder Wasser, vorgenommen. Vorzugsweise
verwendet man als Verbindungen der Formel II substituierte Sulfonsäurehalogenide, insbesondere
die Chloride. Der bei der Kondensation mit Hydrazin bzw. dessen Substitutionsprodukten
gebildete Halogenwasserstoff wird zweckmäßig durch Zusatz eines halogenwasserstoffbindenden Mittels,
wie Pyridin oder Natriumhydroxyd, abgefangen. Als Verfahren zur Herstellung
von Sulfonsäurehydraziden
Anmelder:
F. Hoffmann-La Roche & Co. ' Aktiengesellschaft,
Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt, Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3
Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 31. Dezember 1958 (Nr. 67 904)
Dr. Hugo Gutmann, Reinach,
und Dr. Balthasar Hegedüs, Binningen (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
halogenwasserstoffbindendes Mittel kann auch die überschüssige Hydrazinkomponente dienen. Bei Verwendung
einer monosubstituierten Hydrazinverbindung erhält man je nach der Art des Substituenten
und des Sulfosäurehalogenides N1- oder ^-substituierte Sulfonsäurehydrazide. Es hat sich z. B.
gezeigt, daß bei Anwesenheit eines verzweigten Substituenten, wie z. B. des Isopropyl- oder 1-Benzyläthylrestes,
der Sulfonsäurerest vorwiegend mit dem unsubstituierten Stickstoffatom verknüpft wird, während
bei Verwendung von Benzylhydrazin oder Äthylhydrazin die Sulfonierung vorwiegend am
gleichen Stickstoffatom eintritt, wo sich bereits ein Substituent befindet. Da nur diejenigen Hydrazin-
4" derivate, deren mit dem Sulfonylrest verknüpftes Stickstoffatom noch ein Wasserstoffatom trägt,
Alkalisalze zu bilden vermögen, können die N1- und N2-substituierten Sulfonsäurehydrazide leicht voneinander
getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahrensprodukte hemmen die Monoaminoxydase; einzelne Vertreter
zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd.
Sie stellen damit eine wertvolleBereicherung des Arzneimittelschatzes dar.
Es sind bereits verschiedene Substanzen mit monoaminoxydasehemmender Wirksamkeit bekannt,
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ζ. B. l-Isonicotinoyl-2-isopropyl-hydrazin und
l-Phenyl-2-hydrazino-propan. Während die erste Verbindung tuberkulostatisch aktiv ist und damit zu
unerwünschten Resistenzerscheinungen gegenüber Tuberkelbazillen führt, ist die letztere erheblich
toxischer als die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen. So führte z. B. eine Verabreichung von
täglich zweimal je 25 mg/kg l-Phenyl-2-hydrazinopropan-monohydrochlorid
an Ratten bei sämtlichen behandelten Tieren zum Tode, während Dosen von to l-p-Toluolsulfonyl-l-benzyl-hydrazin bis zu 400 mg/
kg ohne erhebliche Schädigungen vertragen wurden.
In eine Lösung von 22,2 g Isopropylhydrazin in 300 ml Benzol werden unter Rühren 28 g p-Toluolsulfochlorid
portionenweise eingetragen. Nach 2 Stunden wird das ausgeschiedene Isopropylhydrazinhydrochlorid
abgenutscht, die Benzollösung dreibis viermal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit Äther verrieben, und die
gebildeten Kristalle werden abgenutscht und aus wenig Toluol umkristallisiert. Das erhaltene 1-p-Toluolsulfonyl-2-isopropyl-hydrazin
schmilzt bei 96 bis 98° C.
Wie im Beispiel 1 werden 24,4 g Benzylhydrazin mit 19 g p-Toluolsulfochlorid in 250 ml Benzol
umgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht, Benzylhydrazin-hydrochlorid durch Auswaschen
mit Wasser entfernt und der Rückstand aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise
l-p-Toluolsutfonyl-l-benzyl-hydrazin, das bei 125
bis 126° C schmilzt.
Bei Verwendung von p-Chlor-benzolsulfochlorid
an Stelle des p-Toluolsulfochlorids erhält man in
analoger Weise 1-p-Chlor-benzolsulfonyl-l-benzylhydrazin,
welches nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 111 bis 112° C schmilzt.
Zu einer Lösung von 19 g p-Toluolsulfochlorid in 55 ml Benzol läßt man unter Rühren langsam eine
Lösung von 30 g 1-Benzyl-äthyl-hydrazin in 50 ml
Benzol tropfen. Man läßt über Nacht stehen, nutscht das ausgefallene (l-Benzyl-äthyl)-hydrazin-hydrochlorid
ab und wäscht die Benzolschicht drei- bis viermal mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat
wird im Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand beim Anreiben mit eiskaltem Äther kristallisiert.
Durch Umkristallisieren aus wenig Tetrachlorkohlenstoff erhält man 1 -p-Toluolsulfonyl-2-(l -benzyl-äthyl)-hydrazin
vom Schmelzpunkt 96 bis 98° C.
45 g l-p-Toluolsulfonyl-2-isopropyliden-hydrazin
vom Schmelzpunkt 159 bis 160° C werden in 500 ml Dioxan gelöst und in Gegenwart von 20 g 5%iger
Platinkohle hydriert. Die Hydrierung verläuft sehr langsam und kommt nach Aufnahme von ^wa
75% des benötigten Wasserstoffes gänzlich zum Stillstand. Man filtriert vom ■ Katalysator ab und
dampft im Vakuum ein, wobei ein Rohprodukt vom unscharfen Schmelzpunkt 60 bis 90° C zurückbleibt.
Das Rohprodukt wird zwecks Reinigung mit wenig Toluol aufgekocht, wobei das Ausgangsmaterial
ungelöst zurückbleibt. Man filtriert heiß und kühlt das Filtrat auf 0° C ab. Beim Erkalten kristallisiert
1 - ρ - Toluolsulfonyl - 2 - isopropyl - hydrazin vom Schmelzpunkt 96 bis 98° C aus.
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 1-p-Toluolsulfonyl^-isopropyliden-hydrazin
war auf folgendem Wege hergestellt worden:
91g p-Toluolsulfochlorid werden in 250 ml Alkohol
unter Erwärmen auf 50 bis 60° C gelöst und portionenweise in ein eisgekühltes Gemisch von
65 ml 80%igem Hydrazinhydrat und 100 ml Alkohol gegeben. Um die Reaktion in mäßigen Grenzen zu
halten, wird zeitweise mit Eiswasser gekühlt. Nach
2 Stunden wird abgenutscht, mit wenig eiskaltem Alkohol und viel Wasser gewaschen. Das so erhaltene
p-Toluolsulfosäure-hydrazid schmilzt bei 109 bis Hl0C.
40 g p-Toluolsulfosäure-hydrazid werden mit 500 ml Aceton 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Man
läßt über Nacht im Eisschrank kristallisieren, nutscht ab und wäscht mit viel Äther. Das erhaltene
1 -p-Toluolsulfonyl-2-isopropyliden-hydrazin schmilzt
bei 159 bis 160° C.
Zu einer Lösung von 24,4 g Benzylhydrazin in 250 ml Benzol läßt man unter Rühren langsam eine
Lösung von 7,6 ml Methansulfochlorid in 50 ml Benzol eintropfen. Man läßt über Nacht stehen,
nutscht das ausgefallene Benzylhydrazin-hydrochlorid ab und wäscht die Benzollösung dreimal mit
Wasser aus. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand
mit einem Gemisch von Äther und Petroläther (2 : 1) verrieben. Durch Umkristallisieren aus wenig
Tetrachlorkohlenstoff erhält man 1-Methansulfonyl-1-benzyl-hydrazin
vom Schmelzpunkt 54 bis 57° C.
Unter Verwendung von 30 g (1-Benzyl-äthyl)-hydrazin
an Stelle von Benzylhydrazin erhält man nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise
1 -Methansulfonyl-2-(l -benzyl-äthyl)-hydrazin vom Schmelzpunkt 108 bis 109° C.
In analoger Weise wie im Beispiel 2 werden
24,4 g Benzylhydrazin mit 18,25 g Thiophen-2-sulfochlorid
umgesetzt.
Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht, Benzylhydrazin-hydrochlorid durch Auswaschen mit
Wasser entfernt und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1-(TMophen-2-sulfonyl)-l-benzyl-hydrazin,
das bei 100 bis 1010C schmilzt.
Zu einem Gemisch aus 12,2 g Benzylhydrazin und 14,1 ml Triäthylamin in 250 ml Chloroform gibt man
in 4 bis 5 Teilen'eine Suspension von 19,1 g Benzylsulfonsäurechlorid
in 100 ml Chloroform. Die Innentempeidüir
wird durch Wasserkühlung auf 25 bis 30° C gehalten. Man läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur
rühren, wäscht die Chloroformlösung drei- bis viermal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat
und dampft im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus 120 ml Toluol umkristallisiert, wobei
nicht bis zum Siedepunkt erhitzt werden darf. Das
so erhaltene l-Benzyl-sulfonyl-2-benzyl-hydrazin
schmilzt bei 99 bis 100° C.
Zu einem Gemisch aus 15,9 g Benzylhydrazin und 100 ml Benzol tropft man innerhalb 30 Minuten
18,2 g l-Chlor-äthansulfonsäure-(l)-chlorid (Siedepunkt 61 bis 65° C/9 mm). Die Innentemperatur wird
durch Wasserkühlung unterhalb 20° C gehalten. Nach beendeter Zugabe rührt man 2 Stunden bei
Raumtemperatur. Das sich abscheidende Benzylhydrazinhydrochlorid wird abfiltriert. Die Benzollösung
wird dreimal mit je 150 ml Eiswasser durchgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend
unter vermindertem Druck eingedampft (Badtemperatur 30° C). Das sich kristallin ausscheidende
1 -Benzyl-1 - [a-chlor-äthansulfonyl]-hydrazin schmilzt bei 86° C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäurehydraziden der allgemeinen FormelR3R1 - SO2 - N - NH - R2in der R1 einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten aliphatischen, aromatischen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest bezeichnet und einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff und der andere einen araliphatischen oder einen 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, dadurch gekenn zeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen FormelR1 - SO2 - Xin der X ein Halogenatom, eine Sulfonyloxy- oder Acyloxygruppe darstellt und R1 die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen FormelHN-NH- R2in der R2 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert, oder daß man die Kondensationsprodukte von Sulfonsäurehydraziden der allgemeinen FormelR1 - SO2 - NH - NH2in der R1 die genannte Bedeutung hat, mit solchen in den Substituenten R2 überführbaren Carbonylverbindungen auf katalytischem Wege reduziert.Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht (eine Seite) ausgelegt worden.0 209 617/400 6.62
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1132142X | 1958-12-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1132142B true DE1132142B (de) | 1962-06-28 |
Family
ID=4559240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEH38007A Pending DE1132142B (de) | 1958-12-31 | 1959-11-30 | Verfahren zur Herstellung von Sulfonsaeurehydraziden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1132142B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0185387A1 (de) * | 1984-12-20 | 1986-06-25 | Yale University | N,N'-bis(sulfonyl)hydrazine mit antineoplastischer Wirksamkeit |
-
1959
- 1959-11-30 DE DEH38007A patent/DE1132142B/de active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0185387A1 (de) * | 1984-12-20 | 1986-06-25 | Yale University | N,N'-bis(sulfonyl)hydrazine mit antineoplastischer Wirksamkeit |
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