DE2024299A1 - Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in einem pharmazeutischen Präparat - Google Patents

Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in einem pharmazeutischen Präparat

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DE2024299A1
DE2024299A1 DE19702024299 DE2024299A DE2024299A1 DE 2024299 A1 DE2024299 A1 DE 2024299A1 DE 19702024299 DE19702024299 DE 19702024299 DE 2024299 A DE2024299 A DE 2024299A DE 2024299 A1 DE2024299 A1 DE 2024299A1
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chlorobenzenesulfonyl
acetamidine
pharmaceutical preparation
elimination
radical
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Pending
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DE19702024299
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Sandwich Kent; Szelka Michael Balaton Great Mongeham; DanilewicZj John Christopher (Großbritannien). P C07c 141-02
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Pfizer Corp
Original Assignee
Pfizer Corp
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides

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Description

«ECHTSANWÄLTE
-.15. Mai" 1970
Unsere Nr. Io 331
Pfizer Corporation Colon / Panama
Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in einem pharmazeutischen Präparat
Die Erfindung betrifft neue Sulfonamide; der'allgemeinen Formel
SO2N=C
U-R2-
worin R. ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest bedeutet, wobei der Phenylrest durch ein Halogenatom oder einen niederen (1-5 Kohlenstoffatome) Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert sein kann, R2 und R, jeweils ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest und R2 oder R, (jedoch nicht beide) einen Phenylrest, der durch ein Halogenatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert . sein kann,bedeuten.
Es wurde gefunden, daß sich diese Verbindungen als Regulatoren de» cardiovaskulären Systems, insbesondere als antihypertensive Mittel eignen.
0G9849/20A7
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Reaktion eines 3-Chlorbenzolsulfonylhalogenids rit einem Amidin herstellen, v/obei während der Reaktion Halogenwasserstoff (HX) entfernt vdrd (siehe V.'eg- I); durch Reaktion eines 3~Chlorbenzolsulfonyliir,idoyl» halogenids mit Ammoniak oder einem Amin, v/obei wiederum Halogenwasserstoff entfernt wird (siehe Weg III) oder, wenn R~ und R, der allgemeinen Forrrel ein Viasserstoff atom bedeuten, durch süe Reaktion von 3-Chlorbenzolsulfonamid mit einem Imidoester, viobei ein Alkohol RjjOH entfernt wird (siehe Vieg II).
009849/2047
CM**
ϋ (M
τ·
CM
υ ο
55 CM
2-PC
CM OC
009849/20A7
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche (allein) verabreicht werden, sie werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf die beabsichtigte Form der Verabreichung und auf die übliche pharmazeutische Praxis ausgewählt wird. Sie können beispielsweise oral in Form von Exzipientien wie Stärke oder Lactose enthaltenden Tabletten, in Form von Kapseln entweder allein oder im Gemisch mit solchen Exzipientien oder in Form von Elixiren oder Suspensionen, to die GeeChmacks- oder IJarbetoffe enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral* z.B. intramuskulär oder subkutan injiziert werden« Bei parenteraler Verabreichung werden sie vorzugsweise im Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendets die andere gelöste Stoffe, wie beispielsweise genügend Salze oder Glucose, enthalten, damit die Lösung isotonisch istc
Die bevorzugte erfindungegemäße Verbindung ist N-(3-Chlorbenzolsulfonyl) acetamid!«» das mild antihypertensiv ist und das sich verabreichen lässt, ohne ein merkliches Ansteigen des Blutzuckerepiegels zu verursachen.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
N-(3-Chlorbenzolsulfonyl)acetamidin (gemäß Weg I) 2oo g 3-Chlorbenzoleulfonylchlorid (Meerwein, Dittmar, Gollner, Hafner, Mensch und Steinford» Chem.Ber., 9o 8U (1957) ) gelöst in 11 trockenem Pyridin wurde unter tropfenweise einer Lösung von loo g Acetamidin (aus dem Hydrochlorid) in 1 1 trockenem Pyridin zugesetzt. Man ließ das Gemisch 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch
009849/2047
Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der weiße. kralstalline Rückstand wurde mit Wasser texturiert und der unlösliche Teil abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Chloroform ergab das gewünschte Produkt (121 g). Schmelzpunkt 126-127° .
Gefunden: C 41,49; H 4,19; N 12,07;
Berechnet für C3H9ClN2O2S: C 4l,29; H 3,90; N 12,0«.
Beispiel 2
N-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-2-phenylacetamidin (gemäß Weg I) Db Verbindung wurde im allgemeinen nach dem Verfahren des Beipsiel 1 aus 3-Chlorbenzolsulfonylchlorid und 2-PhenylacetamIdin hergestellt. Nach der Umkristallisation aus Benzol zeigte sie einen Schmelzpunkt von 152 .
Gefunden: C 54,63; H ^21U N ®>9l[
Berechnet für C^H^CM^S: C 54,47; H 4,22; N 9,07$.
Beispiel 3
N-(3-Chlorbenzolsulfonyl)acetamidin (gemäß Weg II) 9,6 g 3-Chlorbenzolsulfonamid (Kieselinsky, Annalen,l876, 160, 108), 9,25 g Äthylacetimidathydrochlorid und 10,9 g Kaliumcarbonat wurden 4 bis 5 Stunden in Aceton unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend filtriert und der pH-Wert des Piltrats mit Essigsäure auf pH 6,2 eingestellt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Der feste Rückstand wurde zweimal aus wässrigem Isopropanol kristallisiert. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 124-127° (5,6g).
Beispiel 4
N-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-N',N■·-dimethylacetamidin
(gemäß Weg III)
4,3 g 3-Chlorbenzolsulfonamid und 2,6 g Essigsäureanhydrid wurden in 25 ml trockenem Pyridin 2 Stunden bei 100° C
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erhitzt. Nach dem Entfernen des Pyridine und der Behandlung des Rückstands mit Wasser erhielt man F-Acetyl-3-Chlorbenzolsulfonamid, das nach der Kristallisation aus wässrigem Äthanol einen Schmelzpunkt von 138-140° hatte; HIlR,^,05 (s; CH3).
Gefunden: C 4 1,40; H 3,60; IJ 5,95 *
Berechnet für CgllgClNO^S: C 41,12; H 3,45; Π 5,99?· "
7 3 W-Acetyl-3-chlorbenzolsulfonamid und 6,3 Z Phosphorpentachlorid vmrden zusammen bei 60 /100 mm 2 Stunden geschmolzen. Das gebildete Phosphoroxychlorid wurde destilliert und der rohe Rückstand aus N-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-acetimidoylchlori& '(T g), ITI-TR ei2,70 (js; CH7.) wurde in der nächsten Stufe verwendet
10 g N-(3-Ghlorbenzolsulfonyl)-acetimidoylchlorid und 50 ml Dimethylamin vmrden bei 25° 5 Minuten in Kther gerührt. Das Gemisch wurde filtriert. Nach dem Entfernen des Äthers aus dem Piltrat durch Verdampfen unter Vakuum, erhielt man ein öl. !lach Triturieren mit Diisopropyläther und Umkristallisation aus Äther/Leichtpetroleum vmrden 2,5 g H-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-M' 9IV-diir-ethyl-
ο —Ί
acetamidin erhalten. SctimelzDunkts 69 ;^max» 156Ο cm
UMR, 2,45 (s; CH,), 39o5~39lo (d; N-CH,).
Gefunden: -* C 45398r H 5s2o; H los49
Berechnet für C10H1^CJlT2O2S: C H6so6'3 E 5so3s N lo,7^5
Beispiel 5 ' -
N-(3-Chlorbensolsulfonyl)H!i'-phenylacetamidin (gemäß Weg III)
7 g i'T-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-acetimidoylchlorid in Äther wurde mit 3 g Anilin in Äther versetzt„ Nachdem das Gemisch 18 Stunden bei 25° gestanden hatte«, wurde es filtriert und das Piltrat bis zur Trockenheit eingedampft. Das aus Benzol/Leiehtpetroleum kristallisierte
Produkt (2,2 g) hatte einen Schmelzpunkt von 138°; y max, l6lo M9 l6oo.(w), 1565 und 1535 cm""1; IKiR i 2,5 (β; CH3).
Gefunden: C 5*.5β; H 4,W; H'8,.8H
Berechnet für C1I1H13ClN2O2S: C 51J»$5; H 2,2*15 N 9,o7*
Beispiel 6
H-(3-Chlorben«ol8ulfony1)-N*-(ή-fthlorphenyl)-acetamidin Weis IIP
Die Verbindung wurde im allgemeinen nach dem Verfahren deft Beispiel 5 hergestellt, wobei jedoch anstelle des Anilins 4-Chloranilin verwendet wurde. Das Produkt wurde auetHexan/Dioxan umkristallisiwert und hatte einen Schmelzpunkt von %77°.
aefundtm C ft8»325 H 3t7Oi H 8,09
Berechnet for ^H12Cl2K2O2Ss C i8»«9s H 3»52-| « 8,16*.
0098 49/2047 original inspected

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    IJ Verbindungen der allgemeinen Formel
    L· in der R.. ein V,rasserstoffatom oder einen Phenylrest, der durch ein Ilalogenatom oder einen niederen (1-5 C-Atome) Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert sein kann, bedeutet, Rp und R, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R2 oder R, (jedoch nicht beide) einen Phenylrest bedeuten, e der durch ein Halogenatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert sein kann.
    2. N-(3-Chlorbenzolsulfonyl)acetamidin, N-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-2-phenylacetamidin, H-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-H' ,H' -dimethylacetamidin, H- (3-Chlorbenzolsulfonyl )-!!'-phenylacetariidin und lI-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-lI'-(^-
    ψ chlorphenyD-acetamidin.
    3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein 3-Chlorbe.nzolsulfonylhalogenid unter Eliminieren von Halogenwasserstoff mit einem Amidin, b) ein 3-Chlorbenzolsulfcnylhalogenid unter Eliminierung von Halogenwasserstoff mit Ammoniak oder einen Amin oder^-Chlorbenzolsulfonamid unter Eliminierung eines Alkohols mit einen Imidoalkylester umsetzt.
    H. Pharmazeutisches Präparat, a(ddurch gekennzeichnet, daß es7eine Verbindung nach Anspruch 1 im Gemisch mit einen pharmazeutischen Träger enthält.
    t als Wirkstoff
    009849/2CU7 BAD
    5. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch kt dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff N-(3-ChlorbenzolsulfonyDacetamidin im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger enthält.
    Für
    Pfiser Corporation
    Colon / Panama J
    (Dr. Hf.J. Wolff) Rechtsanwalt
    009849/2047 ORIG^ ^SPECTED
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