AT214418B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonsäurehydraziden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonsäurehydraziden 
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Sulfonsäurehydraziden der allgemeinen Formel 
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 worin   R   einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclischen Rest und R2 und   Rg   Wasserstoff oder araliphatische, 3-7 Kohlenstoffatome enthaltende alicyclische oder 2-7 Kohlenstoffatome enthaltende gesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, wobei mindestens einer der mit   R2   und   Rg   bezeichneten Substituenten nicht Wasserstoff darstellt. 



   Der in der obigen Formel mit R1 bezeichnete Substituent bezieht sich beispielsweise auf gegebenenfalls halogen-substituierte Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, usw. ; Arylreste, wie Phenyl, Naphthyl usw. ; Aralkyl, wie Benzyl,   1-Phenyläthyl,     1-Benzyläthyl,   Phenylisopropyl usw. ; Alkylphenylreste wie Tolyl, Äthylphenyl usw. ; und 5-oder 6gliedrige heterocyclische Reste, wie Thienyl, Pyridyl usw. Als geeignete Vertreter für die Reste R2 und   Rg   
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 ; Cycloalkyl-Cyclohexylmethyl usw. ; und Alkylreste, wie Isopropyl, sek.-Butyl, usw. genannt werden. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel   Ri-SC-X (II)    worin X ein Halogenatom, die Amino- oder eine   Sulfonyloxy- oder   Acyloxygruppe darstellt und Ri die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, mit Hydrazin, einem Hydrazin abgebenden Mittel oder mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel 
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 worin   R2   und   Rg   dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, kondensiert, nötigenfalls einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R2 einführt, indem man mit einer geeigneten Carbonylverbindung umsetzt und das gebildete Hydrazon reduziert, und nötigenfalls einen von Wasserstoff verschiedenen Rest   Rg   einführt,

   indem man das Säurehydrazid in ein Metallsalz überführt und letzteres mit einem den Rest R3 abgebenden Mittel umsetzt. 



   Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Hydrazin, einem Hydrazin abgebenden Mittel oder einer Verbindung der Formel III wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Alkohol oder Wasser, vorgenommen. Vorzugsweise verwendet man als Verbindungen der Formel II substituierte Sulfonsäurehalogenide, insbesondere die Chloride. Der bei der Kondensation mit Hydrazin bzw. dessen Substitutionsprodukten gebildete Halogenwasserstoff wird zweckmässig durch Zusatz eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, wie z. B. Pyridin, Natriumhydroxyd usw. abgefangen. Als halogenwasserstoff-bindendes Mittel kann auch überschüssige Hydrazinkomponente dienen. Bei Verwendung einer monosubstituierten Hydrazinverbindung erhält man je nach der Art des Substituenten und des Sulfonsäurehalogenides   N1- oder N2-substituierte Sulfonsäurehydrazine.    



  Es hat sich z. B. gezeigt, dass bei Anwesenheit eines verzweigten Substituenten, wie z. B. des   Isopropyl- oder 1-Benzyläthylrestes,   der Sulfonsäurerest vorwiegend mit dem unsubstituierten Stickstoffatom verknüpft wird, während bei Verwendung von Benzylhydrazin oder Äthylhydrazin die Sulfonylierung vorwiegend am gleichen Stickstoffatom eintritt, wo sich bereits ein Substituent befindet. Da nur diejenigen Hydrazinderivate, deren mit dem Sulfonylrest verknüpftes Stickstoffatom noch ein Wasserstoffatom trägt, Alkalisalze zu bilden vermögen,   können die N1- und N2-substituierten Sulfon- säurehydrazide leicht aufgetrennt werden.   

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   Wenn das in der ersten Stufe gebildete Säurehydrazid in N2-Stellung unsubstituiert ist, kann es mit einer Carbonylverbindung umgesetzt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol oder Benzol vorgenommen. 



  Die dabei als Zwischenprodukte gebildeten Hydrazone können durch Reduktion in Verbindungen der Formel I übergeführt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in Ätherlösung oder mit Natrium- oder Kaliumborhydrid in wässerigem Alkohol oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Palladiumkohle, vorgenommen. 



   In Säurehydrazide, deren Rest   Rg   die Bedeutung von Wasserstoff besitzt, kann durch Überführung in ein Metallsalz und Umsetzung mit einem einen von Wasserstoff verschiedenen Rest   Rg   abgebenden Mittel ein weiterer Substituent eingeführt werden. Die Überführung in die Metallsalze erfolgt vorzugsweise durch Behandlung   mit Natriumhydroxyd, Natriumäthylat,   Natriumhydrid, Kaliumamid usw. Mit Vorteil setzt man die gebildeten Metallverbindungen mit reaktionsfähigen Estern, wie z. B. Halogeniden oder Arylsulfonsäureestern, um. 



   Die erfindungsgemässen Verfahrensprodukte hemmen die Monoaminoxydase ; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar. 



   Beispiel 1 : In eine Lösung von 22, 2 g Isopropylhydrazin in 300'ml Benzol werden unter Rühren 28 g   p- Toluolsulfochlorid   portionenweise eingetragen. Nach 2 Stunden wird das ausgeschiedene Isopropylhydrazin-hydrochlorid abgenutscht, die Benzollösung 3-4mal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit Äther verrieben und die gebildeten Kristalle werden abgenutscht und aus wenig Toluol umkristallisiert. Das erhaltene 1-p-Toluol-   sulfonyl-2-isopropyl-hydrazin   schmilzt bei 96 bis 980 C. 



   Beispiel 2 : Wie in Beispiel 1 werden 24, 4 g Benzylhydrazin mit 19 g   p-Toluolsulfochlorid   in 250 ml Benzol umgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht, Benzylhydrazinhydrochlorid durch Auswaschen mit Wasser entfernt und der Rückstand aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1-pToluolsulfonyl-l-benzyl-hydrazin, das bei 125 bis 126  C schmilzt. 
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 schmilzt. 



   Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 19 g pToluolsulfochlorid in 55 ml Benzol lässt man unter Rühren langsam eine Lösung von 30 g 1-Benzyl-äthyl-hydrazin in 50 ml Benzol tropfen. Man lässt über Nacht stehen, nutscht das ausgefallene   (1- Benzyl-äthyl) -hydrazinhydrochlorid   ab und wäscht die Benzolschicht 3-4mal mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand beim Anreiben mit eiskaltem Äther 
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 den in 250 ml Alkohol unter Erwärmen auf 50 bis   600 C   gelöst und portionenweise in ein eisgekühltes Gemisch von 65 ml 80%igem Hydrazinhydrat und 100 ml Alkohol gegeben. Um die Reaktion in mässigen Grenzen zu halten, wird zeitweise mit Eiswasser gekühlt. Nach 2 Stunden wird abgenutscht, mit wenig eiskaltem Alkohol und viel Wasser gewaschen.

   Das so erhaltene   p-Toluolsulfosäure-hydrazid   schmilzt bei 109 bis 111  C. 



   40 g   p-Toluolsulfosäure-hydrazid   werden mit 500 ml Aceton 3 Stunden am Rückfluss gekocht. 



  Man lässt über Nacht im Eisschrank kristallisieren, nutscht ab und wäscht mit viel Äther. Das erhaltene   1-p- Toluolsulfonyl-2-isopropyliden-hy-   drazin schmilzt bei   159-160  C.   



   45 g 1-p-Toluolsulfonyl-2-isopropyliden-hydrazin werden in 500 ml Dioxan gelöst und in Gegenwart von 20 g 5%iger Platinkohle hydriert. 



  Die Hydrierung verläuft sehr langsam und kommt nach Aufnahme von zirka 75% des benötigten Wasserstoffes gänzlich zum Still- 
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 Das Rohprodukt wird zwecks Reinigung mit wenig Toluol aufgekocht, wobei das Ausgangsmaterial ungelöst zurückbleibt. Man filtriert heiss und kühlt das Filtrat auf 0  C ab. Beim Erkalten kristallisiert   1-p- ToluolsulfonyI-2-iso-   propyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 96-980 C aus. 



   Beispiel 5 : Zu einer Lösung von 24, 4 g Benzylhydrazin in 250 ml Benzol lässt man unter Rühren langsam eine Lösung von 7, 6 ml Methansulfochlorid in 50 ml Benzol eintropfen. Man lässt über Nacht stehen, nutscht das ausgefallene Benzylhydrazin-hydrochlorid ab und wäscht die Benzollösung 3mal mit Wasser aus. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Äther und Petroläther (2 : 1) verrieben. 



  Durch Umkristallisieren aus wenig Tetrachlor- 
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Beispiel 7 : In analoger Weise wie in Beispiel 2 werden 24, 4 g Benzyl-hydrazin mit 18, 25 g   Thiophen-2-sulfochlorid   umgesetzt. 



   Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht, Benzylhydrazin-hydrochlorid durch Auswaschen mit Wasser entfernt und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise   l- (Thiophen-2-sulfonyl)-2-benzyl-hydrazin,   das bei   100-101 0 C schmilzt.   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonsäurehydraziden der allgemeinen Formel 
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 worin   R   einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten aliphatischen, aromatischen, oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclischen Rest und R2 und Rs Wasserstoff oder araliphatische, 3-7 Kohlenstoffatome enthaltende alicyclische oder 2-7 Kohlenstoffatome enthaltende gesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, wobei mindestens einer der mit R2 und R3 bezeichneten Substituenten nicht Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
R1-S02-X worin X ein Halogenatom, die Amino- oder eine Sulfonyloxy- oder Acyloxygruppe darstellt, und R1 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, mit Hydrazin,

   einem Hydrazin abgebenden Mittel oder mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel 
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 worin R2 und Ra dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, kondensiert, nötigenfalls einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R2 einführt, indem man mit der entsprechenden Carbonylverbindung umsetzt und das gebildete Hydrazon reduziert und nötigenfalls einen von Wasserstoff verschiedenen Rest   Rg   einführt, indem man das Säurehydrazid in ein Metallsalz überführt und letzteres mit einem den Rest R3 abgebenden Mittel behandelt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Kondensationsprodukt durch Behandlung mit einem Alkalimetall- EMI3.3 salz überführt und letzteres mit einem den Rest R3 abgebenden reaktionsfähigen Ester, wie beispielsweise einem Arylsulfonsäureester oder einem Halogenid, umsetzt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein reaktionsfähiges Derivat der p-Toluolsulfosäure, p-Chlorbenzolsulfosäre, Methansulfosäure oder Thiophen-2-sulfosäure verwendet.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als substituiertes Hydrazin Isopropylhydrazin, Benzylhydrazin oder 1-Benzyl-äthyl-hydrazin verwendet.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in das Kondensationsprodukt den Isopropyl-, Benzyl- oder 1- Benzyläthyl-rest einführt.