JPS6360927A - 降圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はチオウレア化合物を有効成分とする降圧剤に関
し、さらに詳しくは、作用持続時間の長い降圧剤に関す
る。

（従来の技術） 近年、高血圧疾患者の増加に伴ない、各種の降圧剤が開
発され用いられているが、−度服用を始めた降圧剤は、
その服用を途中で止めるとリバウンド現象が生じてかえ
って症状が悪化してしまうことから、−生にかけて薬剤
を服用しなければならず、特に副作用の少ない薬剤の開
発が望まれている。

例えば、降圧剤として知られるヒドララジンは血管平滑
筋直接弛緩作用があり、優れた血圧降下作用を有するが
、頻脈や目まい、長期投与で関節リウマチ様症状をおこ
すなどの副作用が生じてしまう。このような副作用を軽
減するために、昔通、２．３種類の降圧剤を併用し、各
薬剤の用量を減少したり、各薬剤の副作用を互いに相殺
させる方法がとられている。しかしながら、本来は単一
の薬剤で、かかる副作用のない降圧剤の方が好ましいこ
とは云うまでもない。

かかる要望に対し、最近、頻脈等の副作用を及ぼさない
ノルボニル型チオウレア化合物を有効成分とする降圧剤
が開発されている（特開昭６０−２３３１３号）、シか
し、かかる薬剤は投与初期においては優れた血圧降下作
用を示すものの、その持続時間が短かいために投与回数
を増やさなければならなかった。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは前記欠点を解決すべく鋭意研究の結果、前
記一般式（１）で表わされるチオウレア化合物が優れた
血圧降下作用を示し、さらにはその作用時間が長いこと
を見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに到
った。

（問題点を解決するための手段） かくして本発明によれば、−ｍ式（１）（但し、式中、
Ｒ１は水素原子または低級アルキル基、Ｒｔは炭素数７
以下の第二級もしくは第三級アルキル基または単環式シ
クロアルキル基を示す。） で表わされるチオウレア化合物を有効成分とする降圧剤
が提供される。

本発明において用いられるチオウレア化合物の殆どのも
のは公知化合物であるが、これらが高血圧症に対して治
療効果を有することは未だ知られておらず、本発明者ら
によって初めて降圧剤としての有効性が見い出されたも
のである。

本発明において用いられるチオウレア化合物の具体例と
しては、例えば次のような化合物を挙げることができる
。すなわち、１−メチル−３−（（１−メチル）エチル
コチオ尿素、１−メチル−３−（（１−メチル）プロピ
ルコチオ尿素、１−メチル−３−（（１，１−ジメチル
）エチルコチオ尿素、１〜メチル−３−（（１，１−ジ
メチル）プロピルコチオ尿素、１−メチル−３−シクロ
ペンチルチオ尿素、１−メチル−３−シクロヘキシルチ
オ尿素、１−メチル−３−シクロへブチルチオ尿素、１
．３−ジメチル−３−シクロヘキシルチオ尿素などが挙
げられる。

一般式（１）で表わされる化合物は、種々の方法によっ
て製造することが可能であるが、その中で通常用いられ
る方法の一例を示せば次の如（である。

すなわち、一般式（ｎ） （式中、Ｒｔ及びＲ２は前記と同義である。）で表わさ
れる化合物とメチルチオイソシアネートとを１：ｌ　（
モル比）の割合で、一方を滴下混合して反応させること
により、容易に目的の一般式（＋）で表わされる化合物
を得ることができる。

本反応においては溶媒を使用するのが好ましく、好適な
溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族液状化合
物、クロロホルム、ジクロルメタル、クロロベンゼン等
のハロゲン化炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類が挙げられる。

本反応は通常、室温乃至使用した溶媒の沸点の範囲内で
行なわれ、反応時間は通常３０分〜２４時間である。

本発明の治療剤は、一般式（１）で表わされる化合物と
して、成人に対して経口投与で１〜ｌＯｍ／ｋｇ　　体
重７日を１日に１〜３回に分けて投与する。この投与量
は、患者の年齢１体重、症状により適宜増減することが
できる。

本発明の治療剤は、常法により一般式（Ｎで表わされる
化合物を常用の担体や稀釈剤に分散して調製することに
より、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの経口投与
用固体製剤や液剤、懸濁剤、乳剤などの経口投与液体製
剤として使用に供することができる。

経口投与用固体製剤の調製に使用できる担体としては、
乳糖、ブドウ糖、結晶セルロース、マンニトール、コー
ンスターチ、砂糖などの賦形剤、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラ
チン、アラビヤゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレ
ングリコールなどの湿潤剤、とうもろこしでんぷん、ば
れいしょでんぷん、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩
壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの
滑沢剤があり、この他必要に応じて界面活性剤９着色剤
、矯味剤などを使用することができる。

経口投与用液体製剤の調製に使用できる稀釈剤としては
、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、寒天。

トラガントなどがあり、必要に応じて溶解補助剤。

緩衝剤、保存剤、香料１着色剤、呈味側などを使用する
ことができる。

本発明の降圧剤は、ヒトや哺乳動物に対する毒性は低く
、一般にラフＩ−（！性）に対する急性毒性ＬＤｓｏ値
は１５０　ｗ／　ｋｇ、ｐ、ｏ、程度である。

（発明の効果） かくして本発明によれば、従来技術に比較して血圧降下
作用に優れ、作用持続時間の長い降圧剤を得ることがで
きる。

（実施例） 以下に合成例、実施例および試験例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明する。

合成例１ １−メチル−３−（（１，１−ジメチル）エチルコチオ
尿素の合成 ｔｅｒｔ−ブチルアミン５．０ｇをベンゼン３０ｍｊ！
に溶解し、室温攪拌下にメチルチオイソシアネート５．
０　ｇをベンゼン１０１Ｉｌに溶解した溶液をゆっくり
と滴下した０滴下後、４時間撹拌下に反応を継続した。

反応終了後ベンゼンを留去し、得られた残渣をエタノー
ルにより再結晶を行ない、目的物（以下、化合物ｌと称
する。）７．１ｇを得た。

融点９３〜９４℃、収率７１％。

合成例２〜８ 合成例１に準じて化合物２〜８を得た。これを第１表に
示す。

第　　　　１　　　　表 実施例１ 化合物１　６００ｇ、結晶セルロース１２０ｇ。

トウモロコシデンプン１２０ｇを混合して均一な混合粉
体とし、ヒドロキシプロピルセルロース４５ｇを結合剤
として湿式造粒法により顎粒を調製した。

これにステアリン酸マグネシウム９ｇを混合した後、打
錠し、直径９龍１重量３００■の錠剤３０００個を得た
。

実施例２ 化合物３　６００ｇ、結晶セルロース１５０　ｇ。

トウモロコシデンプン１４０ｇ、ステアリン酸マグネシ
ウム１０ｇを均一に混合した。

この混合粉体を１カプセル当り３００■ずつ１号硬カプ
セルに充填し、カプセル３０００個を得た。

実施例３ 化合物４　２００ｇ、マンニトール３００　ｇ。

トウモロコシデンプン４５０ｇを混合して均一な混合粉
体とし、ヒドロキシプロビルセルロース５０ｇを結合剤
として湿式造粒法により顆粒を調製し、顆粒剤１０００
ｇを得た。

実施例４ 化合物６　２００ｇ、乳ｔＪ！　８００　ｇ　ｊ；：均
＆：ｊ’ＦＡ合して散剤を調製し、これを１０００■ず
つ分包して散剤１０００包を得た。

よ式験例　ｌ （血圧下降） 自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ，ｇ性、１０〜１４週齢
）６匹を一群とし、水および飼料を自由に摂取させて試
験に供した。

−Ｃ式（１）で表わされる化合物を５％アラビアゴムに
懸濁して被験薬を調製した。

各被験薬（有効成分ｌＯ■／ｋｇ相当量）をそれぞれ別
個の群の動物に経口投与し、２，６．１０時間後に非観
血的に尾動脈より全身血圧を測定した。

６例の平均値をもって血圧とし、投与前の血圧に対する
下降率（％）で被験薬の作用の強さを示した。

対照として特開昭６０−２３３１３号に記載されてい化
合物５Ｄ−１と称する）についても同様の試験を行なっ
た。

その結果を第中表に示す。

第　　　十　　　表 この結果から本発明の降圧剤は作用の持続性に優れてい
ることがわかる。

試験例２ （急性毒性） ウィスター系ラット（雄性、５週齢）５匹を一群として
試験に供した。一般式（りで表わされる化合物を１００
　ｍｇ／　ｍｌの割合で５％アラビアゴム溶液に懸濁し
て被験薬とした。

被験薬（有効成分１００，３００．９００■／ｋｇ相、
当量）をそれぞれ別個の群の動物に経口投与し、投与後
８時間の観察を行ない、ＬＤｓｏ値を求めた。

対照として化合物ＳＤ−１についても同様の試験を行な
った。

その結果を第ｉ表に示す。

第　　　　ｉ　　　　表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中、Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基
   、Ｒ＿２は炭素数７以下の第二級もしくは第三級アルキ
   ル基または単環式シクロアルキル基を示す。） で表わされるチオウレア化合物を有効成分とする降圧剤
   。