PL184570B1 - Nowe sulfonoimidoamidy sposób ich wytwarzania środek farmaceutyczny oraz zastosowanie sulfonoimidoamidów do wytwarzania leku - Google Patents
Nowe sulfonoimidoamidy sposób ich wytwarzania środek farmaceutyczny oraz zastosowanie sulfonoimidoamidów do wytwarzania lekuInfo
- Publication number
- PL184570B1 PL184570B1 PL96316440A PL31644096A PL184570B1 PL 184570 B1 PL184570 B1 PL 184570B1 PL 96316440 A PL96316440 A PL 96316440A PL 31644096 A PL31644096 A PL 31644096A PL 184570 B1 PL184570 B1 PL 184570B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- group
- substituted
- phenyl ring
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical group NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVSYONICNIDYBE-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 WVSYONICNIDYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- CALVPZNSFFEPJG-UHFFFAOYSA-N guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(N)=N CALVPZNSFFEPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBVOQKNLGSOPNZ-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O JBVOQKNLGSOPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WXBRXIHIUCXZGZ-UHFFFAOYSA-N (aminosulfonimidoyl)benzene Chemical class NS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 WXBRXIHIUCXZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEDRUXIMTJVXFL-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylbenzenethiol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1S QEDRUXIMTJVXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAOAXDCOYZMRFR-UHFFFAOYSA-N 5-butoxycarbonyl-2-propan-2-ylbenzenesulfonic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(S(O)(=O)=O)=C1 YAOAXDCOYZMRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVYFGHNFSGBJAR-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-propan-2-ylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(I)C=C1S(O)(=O)=O IVYFGHNFSGBJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHKPZKQWVCZAKW-UHFFFAOYSA-N 6-(oxomethylidene)cyclohexa-2,4-diene-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1C=CC=CC1=C=O UHKPZKQWVCZAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282330 Procyon lotor Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N bromamine Chemical compound BrN FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRYBOHVMFKZODT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 IRYBOHVMFKZODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUVSGFLZOSEKEA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(S(C)(=O)=O)=C1 YUVSGFLZOSEKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
- C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe sulfonoimidoamidy o ogólnym wzorze 1, w którym R (l) oznacza atom wodoru lub C 1 -C8 -alkil, R(2) oznacza fluorofenyl lub grupe o wzorze 2, w której pierscien fenylowy jest podstawiony C 1 -C8 -alkilem, R(3) oznacza C 1 -C8 - alkil lub grupe o wzorze 2, w której pierscien fenylowy jest podstawiony grupa (C1 -C8 -alkilo)S02 lub CF3, przy czym co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 oznacza wyzej zdefinio- wana podstawiona grupe o wzorze 2, a (4) oznacza atom wodoru lub C 1 -C4-alkil, a takze ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 4. Sposób wytwarzania nowych sulfonoimidoamidów o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub C 1 -C8 -alkil, R(2) oznacza fluorofenyl lub grupe o wzorze 2, w której pierscien fenylowy jest podstawiony C1 -C8 -alkilem, R(3) oznacza C 1 -C8 -alkil lub grupe o wzorze 2, w której pierscien fenylowy jest podstawiony grupa (C1 -C8 -alkilo) S 0 2 lub CF3 , przy czym co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 oznacza wyzej zdefiniowana podstawiona grupe o wzorze 2a, R(4) oznacza atom wodoru lub C 1 -C4 -alkil, a takze ich farmaceutycznie dopuszczal- nych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym co najmniej jeden z podstawników R(1)", R(2)" i R(3)" ma takie znaczenie jak R(1), R(2) i R(3), lecz zamiast ugrupowania guanidynowego zawiera latwo odszczepiajaca sie grupe L, ko- rzystnie alkoksyl, taki jak metoksyl lub n-butoksyl, poddaje sie reakcji podstawienia nukleofilowego tej grupy L guanidyna, przy czym produkt reakcji wyodrebnia sie ewentualnie w postaci soli. wzór 1 wzór 2 wzór 4 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe sulfonoimidoimidy, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, oraz zastosowanie sulfonoimidoamidów do wytwarzania leku. Związki według wynalazkU mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
W opisie patentowym US 5091394 i w publikacji zgłoszenia na patent europejski nr 0556674 ujawniono pochodne benzoiloguanidyny, jednak żadna z nich nie zawierała podstawników charakterystycznych dla związków według wynalazku. Nie opisano tam żadnej pochodnej benzenosulfonoimidoamidowej. Rozpuszczalność tych znanych benzoiloguanidyn w wodzie jest bardzo słaba.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku nie tylko wykazują bardzo dobre właściwości farmakologiczne, ale także znacznie polepszoną rozpuszczalność w wodzie.
Tak więc wynalazek dotyczy przede wszystkim nowych sulfonoimidoamidów o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub C,-C8-alkii, R(2) oznacza fluorofenyl lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony C-Cg-alkilem, R(3) oznacza C,-Cg-alkil lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą (C,-C8-alkilo) SO2 lub CF3, przy czym co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 oznacza wyżej zdefiniowaną podstawioną grupę o wzorze 2, a R(4) oznacza atom wodoru lub Cj-C^alkil, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub C,-C6-alkil, R(2) oznacza fluorofenyl lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony C, ^-alkilem, R(3) oznacza CrC6-alkil lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą metylo-SO2 lub CF3, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub C,-C4-alkil, R(2) oznacza grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony C, ^-alkilem, R(3) oznacza grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą metyk)-SO2 lub CF3, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania nowych sulfonoimidoamidów o ogólnym wzorze 1, w którym R(1), R(2), R(3) i R(4) mają wyżej podane znaczenie, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który charakteryzuje się tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym co najmniej jeden z podstawników R(1)'', R(2)” i R(3) ma takie znaczenie jak R(1), R(2) i R(3), lecz zamiast ugrupowania guanidynowego zawiera łatwo odszczepiającą się grupę L, korzystnie alkoksyl, taki jak metoksyl lub n-butoksyl, poddaje się reakcji podstawienia nukleofilowego tej grupy L guanidyną, przy czym produkt reakcji wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
Przedmiotem wynalazku jest również środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym R(1), R(2), R(3) i R(4) mają wyżej podane znaczenie, względnie jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania związku o ogólnym wzorze 1, w którym R(1), R(2), R(3) i R(4) mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce arytmii, zawału serca, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru, stanów niedokrwienia narządów i kończyn oraz stanów wstrząsu.
Grupy alkilowe występujące w cząsteczkach związków o wzorze 1 mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Ze względu na podstawniki R(1) - R(4) w związkach o wzorze 1 może występować jedno lub więcej centrów asymetrii, a więc te związki mogą mieć konfigurację S lub R. Związki o wzorze 1 mogą istnieć jako izomery optyczne, diastereoizomery, racematy lub mieszaniny tych postaci.
Związek o ogólnym wzorze 2, w którym R(2)' oznacza ewentualnie odpowiednio zabezpieczoną grupę R(2), poddaje się reakcji, z użyciem znanych sposobów, z wytworzoną in situ monochloro- lub monobromoaminą. Reakcję tę prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak CH2Cl2, CHCl, lub CÓ4, w temperaturze od temperatury pokojowej do
184 570 temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w od -40°C do 0°C. W niektórych przypadkach jako rozpuszczalnik można stosować chlorowcoaminę stanowiącą reagent aminowy lub wodę. W wyniku tej reakcji otrzymuje się związek o ogólnym wzorze 3, w którym R(1)', R(2)', R(3)' i R(4)' oznaczają ewentualnie zabezpieczoną grupę R(1), R(2), R(3) i R(4) lub jej prekursor. Późniejsze wprowadzenie grupy R(3) można zrealizować drogą aromatycznego podstawienia nukleofilowego, ogólnym sposobem znanym w przypadku sulfonamidów będących analogami sulfonoimidoamidów o wzorze 3.
Guanidynowanie ugrupowania funkcyjnego kwasu benzoesowego realizuje się z użyciem znanych sposobów. Związek o ogólnym wzorze 4, w którym co najmniej jeden z podstawników R(1), R(2) i R(3) ma takie znaczenie jak R(1), R(2) i R(3), lecz zamiast ugrupowania guanidynowego zawiera łatwo odszczepiającą się grupę L, poddaje się reakcji podstawienia nukleofilowego tej grupy L guanidyną, przy czym produkt reakcji wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
Wprowadzenia ugrupowań pochodnych kwasu benzoesowego podstawionych w części fenylowej nukleofilem siarkowym, tlenowym lub azotowym dokonuje się znanymi z literatury metodami nukleofilowego podstawienia związków aromatycznych. Jako grupa odszczepiająca się w pochodnej kwasu benzoesowego odpowiednie są atom chlorowca i ugrupowanie trifluorometanosulfonianu. Reakcję korzystnie prowadzi się w dipolamym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak DMF lub TMU, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie od 80°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Jako akceptor kwasu korzystnie stosuje się sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych z anionem o wysokiej zasadowości i nieznacznej nukleofilowości, np. K2CO3 lub CsCO3.
Grupy funkcyjne w podstawnikach R(1) - R(4), które mogłoby stanowić środki redukujące, korzystnie wprowadza się po wprowadzeniu ugrupowania sulfonoimidamidowego. Dobór grup zabezpieczających obecnych w reakcji wytwarzania ugrupowania sulfonoimidamidowego zależy od typu tej reakcji. Reakcje utleniania prowadzi się z użyciem mocnego środka utleniającego.
Wprowadzenia podstawników alkilowych i arylowych dokonuje się znanymi z literatury metodami sprzęgania halogenków arylowych z udziałem palladu, z użyciem np. związków cynkoorganicznych, cynoorganicznych, kwasów boroorganicznych lub związków boroorganicznych.
Sulfonoimidoamidy o wzorze 1 są na ogół słabymi zasadami i mogą wiązać kwas tworząc sole. Do soli addycyjnych z kwasami należą sole wszystkich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, np. halogenki, zwłaszcza chlorowodorki, askorbiniany, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, octany, fosforany, metylosulfoniany i p-toluenosulfoniany.
Jak już wspomniano, zaskakujące jest to, że związki według wynalazku wykazują znacznie polepszoną rozpuszczalność w wodzie, dzięki czemu znacznie lepiej nadają się do podawania dożylnego, a przy tym są one korzystniejsze nawet od znanych dobrze rozpuszczalnych w wodzie związków ze względu na lepszą biodostępność i lepsze właściwości farmakokinetyczne.
Dzięki swym właściwościom farmakologicznym związki według wynalazku są wyjątkowo przydatne do stosowania jako leki przeciwarytmiczne o działaniu chroniącym mięsień sercowy w profilaktyce przeciwzawałowej i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej, przy czym profilaktycznie hamują one lub znacznie osłabiają procesy patofizjologiczne odgrywające rolę w powstawaniu uszkodzeń na skutek niedokrwienia, zwłaszcza wywoływanie arytmii serca na tle niedokrwienia. Dzięki ich działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, związki według wynalazku o wzorze 1, jako hamujące mechanizm wymiany Na+/H+ w komórkach, mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub chronicznych uszkodzeń powodowanych niedokrwieniem lub przez choroby wywołane w ten sposób pierwotnie lub wtórnie. Umożliwia to także ich stosowanie jako leków przy zabiegach operacyjnych, np. przy przeszczepach narządów, przy czym te związki można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy, przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych, jak również przy ich wprowadzaniu do
184 570 organizmu biorcy. Związki te są również cennymi, działającymi ochronnie łękami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki naczyń, np. na sercu, jak też na naczyniach obwodowych. Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciw uszkodzeniom wywoływanym przez niedokrwienie, te związki są odpowiednie także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się one np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 nadają aię również do lżczenia różnycó postaci wstrząsu, np. wsfrzwu zleruiaz.nego, kardiogeppeeo, ołieemicrnego i bakteryjnego.
Ponadto związki o wzorze j według wynalazku odznaczają się silnym działaniem hamującym proliferację komórek, np. proliferację komórek fibnoblartów i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Tak więc związki o wzorze j stanowią cenne terapeutyki w leczeniu chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, a zatem można je stosować jako środki przeciwko miażdżycy tętnic, środki przeciwko późnym powikłaniom cukrzycowym, chorobom nowotworowym, chorobom fibretoczpom, takim jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, albo przerost lub rozrost narządów, a zwłaszcza przerost lub rozrost gruczołu krokowego.
Związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami komórkowego antypodem sodowe-crotenowego (wymieniacz Na+/H+), którego coriem jest podwyższony w licznych chorobach (nadciśnienie samoistne, miażdżyca tętnic, cukrzyca itp.), a także w takich komórkach jak np. erytrocyty, trombocyty lub leukocyty, w przypadku których łatwo jest przeprowadzić pomiary. Zatem związki według wynalazku nadają się do stosowania jako doskonałe i proste narzędzia naukowe, np. jako środki diagnostyczne do diagnozowania i rozróżniania określonych form nadciśnienia, a także miażdżycy tętnic, cukrzycy, chorób związanych z proliferacją komórek itp. Ponadto związki o wzorze 1 nadają się do stosowania w profilaktyce powstawania nadciśnienia krwi, np. nadciśnienia samoistnego.
Związki o wzorze j i leki zawierające związki o wzorze j jako substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowe, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze i można stosować same lub w połączeniu z substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.
Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żóletwónczych, podłoży czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji cronąej, można stosować np. crzeciwutleżiacze, dyspórgatory, emulgatory, środki przósiwciaąewó, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
W przypadku postaci leku do podawania doustnego, substancję czynną miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak zarobki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki żelatynowe oraz roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arah^l^ć^, tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, a zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać z suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza.
Do podawania podskórnego lub dożylnego substancjom czynnym wraz z relubilizatorami, emulgatorami i innymi substancjami pomocniczymi, nadaje się, o ile jest to pożądane, postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, względnie roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszczalników.
Preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania w postaci aerozoli lub sprejów są np. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji szopąej o wzorze j w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w etanolu lub wodzie albo w mierzaąipie takich rozpuszczalników. Preparat może w razie potrzeby zawierać inne jeszcze farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierrshpiowe czynne, emulgatory, stabili6
184 570 zatory oraz propelent. Taki preparat zawiera substancję czynną zwykle w stężeniu od około 0,1 do 10%, a zwłaszcza od około 0,3 do 3% wag.
Dawkowanie substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków, a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz płci, wieku, wagi i osobniczej reakcji ssaka na lek.
Średnia dawka dzienna związku o wzorze 1 wynosi od co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie co najmniej 0,01 mg/kg, do co najwyżej 10 mg/kg, korzystnie co najwyżej 1 mg/kg wagi ciała w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg. W ostrych przypadkach choroby, np. bezpośrednio po przebyciu zawału serca, mogą być potrzebne jeszcze wyższe dawki, a przede wszystkim częstsze ich podawanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza przy podawaniu dożylnym, np. pacjentowi po zawale na oddziale intensywnej terapii, może być niezbędna dawka do 100 mg dziennie.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 jako środków przeciwarytmicznych i clhOniących mięsień sercowy wyk<az<mo w poniższych próbach.
Próba hamowania wymieniacza Na+/H+ prowadzona z użyciem erytrocytów królika
Białym królikom nowozelandzkim (Ivanovas) podawano standardowe pożywienie o zawartości 2% cholesterolu przez 6 tygodni, aby zaktywować wymianę Na'/Hl+1 dzięki temu móc określić za pomocą fotometrii płomieniowej dopływ Na' do erytrocytów poprzez wymianę Na+/H+. Krew pobierano z tętnic usznych i czyniono ją niekrzepliwą przy użyciu 25 IE heparyny potasowej. Część każdej próbki wykorzystywano do podwójnego oznaczenia hematokrytów przez odwirowywanie. Podwielokrotne części próbki, po 100 μΐ służyły do pomiaru zawartości wyjściowej Na+w erytrocytach.
Aby określić dopływ sodu wrażliwy na amilorid, 100 μΐ każdej próbki krwi inkubowano w 5 ml hiperosmolamego ośrodka sól-sacharoza (mmole/1: 140 NaCl, 3 KCl, 150 sacharozy, 0,1 Ouabain, 20 tris-hydroksymetyloaminometanu) przy pH 7,4 w 37°C. Erytrocyty przemywano następnie trzykrotnie lodowatym roztworem MgCl2-Ouabain (mmole/1: 112 MgCl2, 0,1 Ouabain) i poddawano hemolizie w 2,0 ml wody destylowanej. Wewnątrzkomórkową zawartość sodu określano metodą fotometrii płomieniowej .
Dopływ Na+ netto obliczano z różnicy między zawartością wyjściową sodu i zawartością sodu w erytrocytach po inkubacji. Zahamowanie dopływu sodu przez amiloryd określano z różnicy zawartości sodu w erytrocytach po inkubacji przy użyciu i bez użycia amilorydu w ilości 3 x 104 mola/l. W ten sposób postępowano także w przypadku związków według wynalazku.
Wyniki podano w poniższej tabeli.
Tabela
Hamowanie wymieniacza Na+/H+
| Przykład nr | IC50(mmole/i) |
| 1 | 0,68 |
| 2 | 0,053 |
| 3 | 2 |
| 4 | 6 |
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których stosowano następujące skróty:
CH2C12 dichlorometan
DCI j onizacj a chemiczna z desorpcj ąj onów
DIP eter diizopropylowy
DMF N,N-dimetyloformamid
EE octan etylu (EtOAc)
ES jonizacja strumieniem elektronów
PAB bombardowanie szybkimi atomami
HEP n-heptan
MeOH metanol
1.1. temperatura topnienia
184 570
MTB eter metylowo-t-butylowy
NMP N-metylopirolidon
THF tetnhiydrofunm
TMU Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametylomocznik
Tol tofuen
Ogólny przepis wytwarzania benzoiloguanidyn (wzór 1)
Wariant A: z kwasów benzoesowych (wzór 2, L = OH)
0,01 mola pochodnej kwasu benzoesowego o wzorze 2 rozpuszcza się lub przeprowadza w stan zawiesiny w 60 ml bezwodnego THF i potem dodaje do tego 1,78 g (0,011 mola) karbonylodilmidrzolf. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej wprowadza się do mieszaniny reakcyjnej 2,95 g (0,05 mola) guanidyny. Po mieszaniu przez noc oddestylowuje się THF pod zmniejszonym ciśnieniem (wyparka obrotowa), dodaje wody, doprowadza do pH 6-7 przy użyciu 2N roztworu HCl i odsącza odpowiednią benzoiloguanidynę (wzór 1). Tak otrzymane benzotlloguanidyny można przeprowadzić w odpowiednie sole, działając wodnym, metanolowym lub eterowym roztworem kwasu solnego lub innych farmakologicznie dopuszczalnych kwasów.
Wariant B: z estrów alkilowych kwasu benzoesowego (wzór 2, L = O-alkil) mmoli estm alkUuwego kwasu beasuesowogo o wg^oroe 2 i ze mmol i guanidyny iwoh na zasada) rozpuszcza się w 15 ml izopropanolu lub przeprowadza w stan zawiesiny w 15 ml THF i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (typowy czas reakcji 2-5 godzin), aż do całkowitego zakończenia reakcji (kontrola metodą chromatografii cienkowarstwowej). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem (wyparka obrotowa), pozostałość rozpuszcza się w 300 ml EE i przemywa 3 x 50 ml roztworu NaHCO3, suszy nad Na^SO^ rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem odpowiedniej Oazy ruchomej, np. EE/MeOH 5 :1 (tworzenie soli jak w wariancie A).
Przykład 1. Dichlorowodorek 2t[4-(4tOluoroOenylotN,N'-dietylooulOimidamrilo)-3t metylosflOonylrbe]mzoilo]guanidyny o wzorze 5
a. NjNtoDietyloimidamid kwasu 4-Oluorobenzenosultonowego
Do 146 ml 70% wodnego roztworu etyloaminy dodano w -30°C 30,8 ml bromu i pozwolono na ogrzanie się całości do -5°C, a następnie wkroplono 19,2 ml 4tflforo-ioOenolu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml wodnego roz-wotf Na2SO3 i 200 ml wodnego roztworu Na2CO,, a następnie całość pięciokrotnie wyekstrahowano 200 ml EE. Ekstrakt wysuszono (Na?SO4), rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EE/Tol/MeOH (5:5:2), w wyniku czego otrzymano 1,8 g bezbarwnego oleju.
Ro (EE/Tol/MeOH 5:5:2) = 0,68; MS (ES): 231 (M+H)+
b. Kwas 5-ka.rboksy-2-fiforobenzenooflOmo\ey
W 120 ml wody w 70°C rozpuszczono 15,6 g (0,124 mola) siarczynu sodowego. W tej samej temperaturze dodano porcjami 23,8 g (0,1 mola) kwasu 4-fluoro-3-chlorooulOonylobenzoesowego, utrzymując wartość pH 9-10 przy użyciu 10N roztworu NaOH (reakcja egzotermiczna). Całość mieszano w 70°C przez 3 godziny, a następnie jeszcze przez 15 minut prowadzono mieszanie z węglem aktywnym. Po przesączeniu do przesączu dodano w trakcie chłodzenia stężonego kwasu solnego do uzyskania wartości pH 0-1 i odsączono kwas 5-katbokoy-2-Oluorobenzenosulfinowy w postaci bezbarwnych kryształów o t.t - 167 - 170°C.
c. Sól disodowa kwasu 5tkatboksyt2tfluorobenzenosflfinowego
Powyższy związek otrzymano z 17,2 g (0,084 mola) kwasu krrboksyt2t Oluorobenzenosulfinowego drogą mieszania w roztworze 6,72 g (0,168 mola) NaOH w mieszaninie 150 ml metanolu i 30 ml wody. Po przesączeniu zawiesiny koloidalnej i oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddano krystalizacji z acetonu, w wyniku czego otrzymano bezbarwne kryształy o t.t. > 320°C.
d. Ester metylowy kwasu 4-ϋluorot3-me-ylooulOonylobenzoeoowego
Do suspensji 15 g (0,06 mola) soli disodowej kwasu 5-karboksyt2-fluorobenzent osulfinowego w 80 ml bezwodnego dMf dodano 30 g (0,21 mola) jodku metylu i całość mie8
184 570 szano w 60°C przez 6 godzin, a potem oddestylowano rozpuszczalnik, a do pozostałości dodano wody. Całość mieszano w trakcie chłodzenia przez 30 minut, po czym wytrącony osad odsączono, w wyniku czego otrzymano bezbarwne kryształy o t.t. = 102 - 105°C.
e. Ester metylowy kwasu 4-(4-fluorofenylo-N,N'-dietylosulfimidamoilo)-3-metylosulfonylobenzoesowego
W 10 ml NMP rozpuszczono 461 mg N,.N'-dietyloimidamidu kwasu 4-fluorobenzenosulfonowego i 464 mg estru metylowego kwasu 4 -fluoro-3-trifluorometylobenzoesowego, dodano 2,0 g Cs2CO3 i całość mieszano w 100°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 300 ml EE i trzykrotnie przemyto ją 100 ml wody. Po wysuszeniu (Na-2SO4) pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem DIP, w wyniku czego otrzymano 440 mg bezbarwnego oleju.
Rf (DIP) = 0,27; MS (FAB): 443 (M+H)+.
f. Dichlorowodorek 2-[4-(4-fluorofenylo-N,N'-dietylosulfimidamoilo)-3-metylosulfbnylobenzoilo]guanidyny
Zgodnie z wariantem B ogólnego sposobu wytwarzania związków benzoiloguaninydynowych poddano reakcji 180 mg estru metylowego kwasu 4-(4-fluorofenylb-N,N'-dietylosulfimidamoilb)-3-metylosulfonylobenzbesbwegb, w wyniku czego otrzymano 140 mg bezbarwnego oleju, który przeprowadzono w dichlorowodorek z użyciem wodnego roztworu HCl. T.t. = 193°C (dichlorowodorek, rozkład)
Rf (EE) = 0,31; MS (ES): 470 (M+H)+
Związek tytułowy z przykładu 2 wytworzono z estru metylowego kwasu 4-fluoro-3trifiuorometylobenzbesbwego sposobem analogicznym jak w przykładzie 1.
Przykład 2. Dichlorowodorek 2-[4-(4-fluorofeny!o-N,N'-dietylosulfimidamdilo)-3trifluorometylbbenzbilo]guanidyny o wzorze 6 (bezpostaciowa substancja stała o nie zdefiniowanej temperaturze topnienia i Rf (EE) = 0,51; mS (ES): 460 (M+H)+)
a) Ester metylowy kwasu 4-fluorb-3-trifΐubrbmetylobenzbesowego
W 60°C mieszano przez 8 godzin 5 g kwasu 4-flubro-3-trifluorometylobenzbesowegb i 9 ml SOC12 w 50 ml MeOH. Po usunięciu pod próżnią substancji lotnych otrzymano 5,1 g bezbarwnego oleju, który nie wymagał dalszego oczyszczania. Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,74; MS (DCI) 223 (M+H)+
Przykład 3. 2-[3-Metylosulfbnylb-4-(4-fluorofenylbsulfimidambilo)benzbilo]guanidyna o wzorze 7
a) N,N'-bis-t-Butylbimidamid kwasu 4-fluorbbenzenosulfonowegb
Ochłodzono do -30°C 100 ml t-butyloaminy i 30 ml wody i w tej temperaturze wkroplono 6,2 ml bromu. Po mieszaniu w tej temperaturze przez 30 minut całość ogrzano do -5°C i wkroplono 4,6 g 4 -fluorotiofenolu. Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 10 godzin. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 200 ml wodnego nasyconego roztworu Na2SO3, a potem dodano jeszcze 200 ml nasyconego wodnego roztworu Na2CO·, i całość mieszano przez 30 minut. Mieszaninę czterokrotnie wyekstrahowano 150 ml EE, wysuszono (Na2SO3) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość roztworzono w 200 ml 1N wodnego roztworu HCl i całość mieszano przez 1 godzinę, a następnie pH roztworu doprowadzono do wartości 9 z użyciem Na^CO;,, a potem całość trzykrotnie wyekstrahowano 150 ml EE. Po wysuszeniu (Na2SO3) i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EE/HEP (1:2), w wyniku czego otrzymano 3,2 g bezbarwnego oleju.
Rf (DIP) = 0,40; MS (ES): 287 (M+H)+
b) Imidamid kwasu 4-fluorobenzenosulfonowegd
3,1 g N,N'-bis-t-butyloimidamidu kwasu 4-fluorobenzenbsulfonbwegb rozpuszczono w 55 ml 33 % roztworu HBr w lodowatym kwasie octowym i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin. Mieszaninę reakcyjną zmieszano powoli z 400 ml nasyconego wodnego roztworu Na2CO·, i całość czterokrotnie wyekstrahowano 150 ml EE, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem MTB, w wyniku czego otrzymano 1,4 g bezbarwnych kryształów o t.t. = 111°C.
184 570
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,44; MS (ES): 175 (M+H)+
c) Ester metylowy kwasu 3-metylosulfonylo-4-(4-fluorofenylosulfimidamoilo)benzoesowego
W 10 ml NMP rozpuszczono 350 mg imidamidu kwasu 4-fluorobenzenosultonowego, 460 mg estru metylowego kwasu 4-fluoro-3-metylosulfonylobenzoesowego i 1,96 g Cs2CO3 i całość mieszano w 100°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w 100 ml wodnego nasyconego roztworu NaHCO3, a potem wyekstrahowano ją trzykrotnie 100 ml EE fazę organiczną przemyto trzykrotnie 50 ml wody. Po wysuszeniu (Na2SO4) i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem mTB, w wyniku czego otrzymano 130 mg bezbarwnego oleju.
Rf (MTB) = 0,58; MS (ES): 387 (M+H)+
d) 2-[3-Metylosulfonylo-4-(4-fluorofenylosulfimidamoilo)benzoilo]guanidyna
Zgodnie z wariantem B ogólnego sposobu wytwarzania związków benzoiloguaninydynowych poddano reakcji 120 mg estru metylowego kwasu 3-metylosuifonyio-4-(4fluorofenylosulfimidamoilo^enzoesowego z 90 mg guanidyny w 1 ml izopropanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EE/MeOH (5:1) otrzymano 70 mg bezbarwnego oleju.
Temperatura topnienia dla dichlorowodorku: 240°C.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,14; MS (ES): 414 (M+H)+.
Przykład 4. N,N'-dimetyloimidamid kwasu 2-izopropyio-5-(diaminometylenoamino)karbonylobenzenosulfonowego o wzorze 8
a) N,N'-Dimetyloimidamid kwasu 2-izopropylobenzenosulfonowego
Do 110 ml 40°% wodnego roztworu metyloaminy dodano w -30°C 5,7 ml bromu. Po mieszaniu w tej temperaturze przez 30 minut całość ogrzano do -5°C i wkroplono 5 ml 2-izopropylotiofenolu, a potem całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 200 ml wodnego nasyconego roztworu Na2SO3, a potem dodano jeszcze 200 ml nasyconego wodnego roztworu Na2CO3 i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę trzykrotnie wyekstrahowano 150 ml EE, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EE otrzymano 2,8 g bezbarwnej substancji stałej o t.t. = 84-85°C
Rf (EE) = 0,48; MS (ES): 227 (M+H)+
b) N,N'-Dimetyloimidamid kwasu 2-izopropylo-5-jodobenzenosulfonowego
W 10 ml CF3SO3H rozpuszczono 2,7 g N,N'-dimetyloimidamidu kwasu 2-izopropylobenzenosulfonowego i dodano 2,7 g N-jodosukcynimidu, po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zmieszano powoli z 150 ml wodnego nasyconego roztworu NaHCO3 i wkroplono 150 ml wodnego nasyconego roztworu Na2CO3. Całość trzykrotnie wyekstrahowano 150 ml EE, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem MTB otrzymano 3,6 g bezbarwnego oleju.
Rf(MTB) - 0,51; MS (ES): 353 (M+H)+.
c) N,N'-Dimetyloimidamid kwasu 2-izopropylo-5-n-buto-ksykarbonylobenzenosulfonowego
W 22 ml DMF i 11 ml n-butanolu rozpuszczono 3,6 g N,N'-dimetyloimidamidu kwasu
-izopropylo^-jodobenzenosulfonowego, 37,6 mg octanu palladu(II), 69,2 mg 1,3-bis(difenylofosfina)propanu i 5,1 ml tri-n-butyloaminy, a potem całość mieszano w 100°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną roztworzono w 250 ml wodnego nasyconego roztworu NaHCO3 i dodano 100 ml wody, a potem całość trzykrotnie wyekstrahowano 150 mi EE. Po wysuszeniu (Na2SO4) rozpuszczalnik usunięto pod próżnią..
Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EE/HEP (1:1) otrzymano 340 mg bezbarwnego oleju.
Rf (EE/HEP 1:1) = 0,21; MS (ES): 327 (M+H)+
d) N,N'-Dimetyloimidamid kwasu 2-izopropyio-5-(diaminometyienoamlno)karbonylobenzenosulfonowego
184 570
W 2,5 ml DME rozpuszczono 177 mg chlorowodorku guanidyny i dodano 190 mg t-butanolanu potasowego w 2,5 ml DMF. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie dodano 110 mg N,N'-dimetyloimidamidu kwasu 2-izopropylo-5-nbutoksykarbonylobenzenosulfonowego w 5 ml DMF. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a potem mieszaninę reakcyjną mieszano w 100 wodnego nasyconego roztworu NaHCO3, po czym trzykrotnie wyekstrahowano ją 100 ml EE. Po wysuszeniu (Na2SO4), rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EE/MeOH (1:8) otrzymano 32 mg białej substancji stałej o t.t. - 148°C (rozkład).
Rf (EE/MeOH 1:8) = 0,21: MS (ES): 312 (M+H)+.
rrR1
N
O=$-R2
N
R4 R3 wzór 1
184 570
o NH wzór 2
N^d)'
O=ę-R(2)'
R(4)'NR(3)' wzór 3 ^Rd)
O=ę-R(2)
R4/NR(3)
O wzór 4
wzór 5
184 570
NH
C? 'N
Jl h2n^nh2 wzór 8
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe sulfonoimidoamidy o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub C,-C8-alkil, R(2) oznacza fluorofenyl lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony CrC8-alkilem, R(3) oznacza CrC8-alkil lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą (C1-C8-al^'i^o)!SO2 lub CF3, przy czym co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 oznacza wyżej zdefiniowaną podstawioną grupę o wzorze 2, a R(4) oznacza atom wodoru lub C,-C4-alkil, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub C,-C6-aikil, R(2) oznacza fluorofenyl lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony C1-C4-ałkilem, R(3) oznacza C,-C6-alkil lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony grupąmetylo-S(02 lub CF3.
- 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub C^-alkil, R(2) oznacza grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony C^-alkilem, R(3) oznacza grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą metylo-SC>2 lub CF3.
- 4. Sposób wytwarzania nowych sulfonoimidoamidów o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub CrC8-alkil, R(2) oznacza fluorofenyl lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony C^-alkilem, R(3) oznacza C-C8-alkil lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą (C-C^-alkilo) SO2 lub CF3, przy czym co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 oznacza wyżej zdefiniowaną podstawioną grupę o wzorze 2a, R(4) oznacza atom wodoru lub C-C^-alkil, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym co najmniej jeden z podstawników R(1), R(2) i R(3) ma takie znaczenie jak R(1), R(2) i R(3), lecz zamiast ugrupowania guanidynowego zawiera łatwo odszczepiającą się grupę L, korzystnie alkoksyl, taki jak metoksyl lub n-butoksyl, poddaje się reakcji podstawienia nukleofilowego tej grupy L guanidyną, przy czym produkt reakcji wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
- 5. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną, i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub CrC-alkil, R(2) oznacza fluorofenyl lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony C ^-alkilem, R(3) oznacza C^Cg-alkil lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą (CrC8-alkilo) SO2 lub CF3, przy czym co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 oznacza wyżej zdefiniowaną podstawioną grupę o wzorze 2, a R(4) oznacza atom wodoru lub C^-alkil, względnie jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 6. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub C^-alkil, R(2) oznacza fluorofenyl lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony C-C8-alkilem, R(3) oznacza C^-alkil lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą (CrC8-alkilo) SO2 lub CF3, przy czym co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 oznacza wyżej zdefiniowaną podstawioną grupę o wzorze 2, a R(4) oznacza atom wodoru lub C^-alkil, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce arytmii, zawału serca, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru, stanów niedokrwienia narządów i kończyn oraz stanów wstrząsu.* * *184 570
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19540995A DE19540995A1 (de) | 1995-11-03 | 1995-11-03 | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL316440A1 PL316440A1 (en) | 1997-05-12 |
| PL184570B1 true PL184570B1 (pl) | 2002-11-29 |
Family
ID=7776535
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96316440A PL184570B1 (pl) | 1995-11-03 | 1996-10-08 | Nowe sulfonoimidoamidy sposób ich wytwarzania środek farmaceutyczny oraz zastosowanie sulfonoimidoamidów do wytwarzania leku |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5708034A (pl) |
| EP (1) | EP0771788B1 (pl) |
| JP (1) | JP3924028B2 (pl) |
| KR (1) | KR970025611A (pl) |
| CN (1) | CN1069312C (pl) |
| AR (1) | AR004253A1 (pl) |
| AT (1) | ATE188688T1 (pl) |
| AU (1) | AU707256B2 (pl) |
| BR (1) | BR9605417A (pl) |
| CA (1) | CA2189221C (pl) |
| CZ (1) | CZ290811B6 (pl) |
| DE (2) | DE19540995A1 (pl) |
| DK (1) | DK0771788T3 (pl) |
| ES (1) | ES2143122T3 (pl) |
| GR (1) | GR3032689T3 (pl) |
| HR (1) | HRP960496B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9603023A3 (pl) |
| IL (1) | IL119552A (pl) |
| MX (1) | MX9605317A (pl) |
| MY (1) | MY132862A (pl) |
| NO (1) | NO306550B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ299682A (pl) |
| PL (1) | PL184570B1 (pl) |
| PT (1) | PT771788E (pl) |
| RU (1) | RU2180658C2 (pl) |
| SI (1) | SI0771788T1 (pl) |
| SK (1) | SK281766B6 (pl) |
| TR (1) | TR199600873A2 (pl) |
| TW (1) | TW352382B (pl) |
| ZA (1) | ZA969211B (pl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19820064A1 (de) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
| DE19832429A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19832428A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EA037918B1 (ru) | 2011-12-21 | 2021-06-07 | Новира Терапьютикс, Инк. | Противовирусные агенты против гепатита в |
| HK1208465A1 (en) | 2012-08-28 | 2016-03-04 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
| DK2961732T3 (en) | 2013-02-28 | 2017-07-10 | Janssen Sciences Ireland Uc | SULFAMOYLARYLAMIDS AND USE THEREOF AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B |
| WO2014161888A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Janssen R&D Ireland | N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
| RS57999B1 (sr) | 2013-05-17 | 2019-01-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivati sulfamoiltiofenamida i njihova primena kao lekovi za tretman hepatitisa b |
| JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
| ES2774749T3 (es) | 2013-07-25 | 2020-07-22 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivados de pirrolamida sustituidos con glioxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B |
| KR102290189B1 (ko) | 2013-10-23 | 2021-08-17 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 카르복스아미드 유도체 및 ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도 |
| US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| KR20160128305A (ko) | 2014-02-05 | 2016-11-07 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법 |
| DK3102572T3 (en) | 2014-02-06 | 2019-02-04 | Janssen Sciences Ireland Uc | SULFAMOYLPYRROLAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B |
| WO2016149581A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
| US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
| HK1259410A1 (zh) | 2015-09-29 | 2019-11-29 | 诺维拉治疗公司 | 乙型肝炎抗病毒剂的晶体形式 |
| EP3442524A2 (en) | 2016-04-15 | 2019-02-20 | Novira Therapeutics Inc. | Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor |
| DE112018000617B4 (de) * | 2017-01-31 | 2026-03-26 | The Procter & Gamble Company | Geformte Vliesstoffe und diese enthaltende Artikel |
| EP3644930A1 (en) | 2017-06-30 | 2020-05-06 | The Procter and Gamble Company | Shaped nonwoven |
| EP3645775B1 (en) | 2017-06-30 | 2021-07-21 | The Procter & Gamble Company | Method for making a shaped nonwoven |
| EA202092171A1 (ru) | 2018-03-14 | 2020-12-01 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани | Схема дозирования модулятора сборки капсида |
| PE20211811A1 (es) | 2018-07-20 | 2021-09-14 | Hoffmann La Roche | Compuestos de sulfonimidamida como inhibidores de la actividad de interleucina-1 |
| MA55020A (fr) | 2019-02-22 | 2021-12-29 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Dérivés d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b |
| JP7351922B2 (ja) * | 2019-03-18 | 2023-09-27 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 高視覚解像度を呈する成形不織布 |
| BR112021021454A2 (pt) | 2019-05-06 | 2021-12-21 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivados de amida úteis no tratamento da infecção por hbv ou doenças induzidas por hbv |
| CN116492469A (zh) * | 2023-05-22 | 2023-07-28 | 遵义医科大学附属医院 | 一种通道阻滞剂在制备治疗和/或预防肝纤维疾病药物中的应用 |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| DE68908392T2 (de) * | 1988-01-15 | 1994-02-10 | Abbott Lab | Aminomethyl-chroman- und -thiochroman-verbindungen. |
| US5140039A (en) * | 1988-01-15 | 1992-08-18 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-thiochroman compounds |
| US5185364A (en) * | 1988-01-15 | 1993-02-09 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds |
| DE4010325A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Ciba Geigy Ag | Neue carbaminsaeureester |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| US5140026A (en) * | 1991-05-09 | 1992-08-18 | A. H. Robins Company, Incorporated | N-aminoalkyl-S-aryl-S-alkyl (or substituted alkyl) sulfoximines as antiarrhythmic agents |
| ATE158278T1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-10-15 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| ES2089600T3 (es) * | 1992-02-15 | 1996-10-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidina sustituida en 3,5, con efecto antiarritmico y efecto inhibidor de la proliferacion de celulas. |
| EP0577024B1 (de) * | 1992-07-01 | 1996-10-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| ES2108855T3 (es) * | 1992-07-21 | 1998-01-01 | Ciba Geigy Ag | Derivados de acido oxamico como agentes hipocolesteremicos. |
| DE59305042D1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-02-20 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika |
| EP0590455B1 (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Antiarrhythmic and cardioprotective substituted 1(2H)-isoquinolines, process for their production, medicament containing them and their use for the production of a medicament for combating heart failures |
| DE59309360D1 (de) * | 1992-12-02 | 1999-03-18 | Hoechst Ag | Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| TW250477B (pl) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| TW250479B (pl) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| ES2100435T3 (es) * | 1992-12-16 | 1997-06-16 | Hoechst Ag | Aminobenzoilguanidinas 3,5-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene. |
| EP0604852A1 (de) * | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
| DK0612723T3 (da) * | 1993-02-20 | 1998-03-30 | Hoechst Ag | Substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling, deres anvendelse som lægemiddel, som inhibitor af den cellulære Na+/H+-udbytning eller som diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf |
| ATE146775T1 (de) * | 1993-02-23 | 1997-01-15 | Hoechst Ag | Substituierte benzolsulfonylharnstoffe und - thioharnstoffe- verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pharmazeutika |
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4325822A1 (de) * | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0639573A1 (de) * | 1993-08-03 | 1995-02-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4327244A1 (de) * | 1993-08-13 | 1995-02-16 | Hoechst Ag | Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4344550A1 (de) * | 1993-12-24 | 1995-06-29 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen |
| TW415937B (en) * | 1994-01-25 | 2000-12-21 | Hoechst Ag | Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |
| DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4415873A1 (de) * | 1994-05-05 | 1995-11-09 | Hoechst Ag | Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4422685A1 (de) * | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| IL114670A0 (en) * | 1994-08-05 | 1995-11-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4432106A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
| DE4432105A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4432101A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4441880A1 (de) * | 1994-11-24 | 1996-05-30 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0723956B1 (de) * | 1995-01-30 | 1999-10-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1995
- 1995-11-03 DE DE19540995A patent/DE19540995A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-10-08 PL PL96316440A patent/PL184570B1/pl unknown
- 1996-10-22 AT AT96116938T patent/ATE188688T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 DE DE59604165T patent/DE59604165D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 PT PT96116938T patent/PT771788E/pt unknown
- 1996-10-22 SI SI9630136T patent/SI0771788T1/xx unknown
- 1996-10-22 EP EP96116938A patent/EP0771788B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 DK DK96116938T patent/DK0771788T3/da active
- 1996-10-22 ES ES96116938T patent/ES2143122T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 HR HR960496A patent/HRP960496B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-30 CZ CZ19963184A patent/CZ290811B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-30 CN CN96122091A patent/CN1069312C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-30 CA CA002189221A patent/CA2189221C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-30 TW TW085113224A patent/TW352382B/zh active
- 1996-10-31 RU RU96121572/04A patent/RU2180658C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-31 US US08/740,634 patent/US5708034A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-31 SK SK1418-96A patent/SK281766B6/sk unknown
- 1996-10-31 AR ARP960104995A patent/AR004253A1/es unknown
- 1996-11-01 JP JP29139696A patent/JP3924028B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-01 NZ NZ299682A patent/NZ299682A/en unknown
- 1996-11-01 HU HU9603023A patent/HUP9603023A3/hu unknown
- 1996-11-01 ZA ZA969211A patent/ZA969211B/xx unknown
- 1996-11-01 NO NO964639A patent/NO306550B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-11-01 TR TR96/00873A patent/TR199600873A2/xx unknown
- 1996-11-01 KR KR1019960051506A patent/KR970025611A/ko not_active Ceased
- 1996-11-01 MX MX9605317A patent/MX9605317A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-11-01 MY MYPI96004552A patent/MY132862A/en unknown
- 1996-11-01 AU AU70608/96A patent/AU707256B2/en not_active Ceased
- 1996-11-03 IL IL11955296A patent/IL119552A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-04 BR BR9605417A patent/BR9605417A/pt not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-18 GR GR20000400387T patent/GR3032689T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184570B1 (pl) | Nowe sulfonoimidoamidy sposób ich wytwarzania środek farmaceutyczny oraz zastosowanie sulfonoimidoamidów do wytwarzania leku | |
| JP3523284B2 (ja) | ３，５−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬 | |
| EP0676395B1 (de) | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, als Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters, als Antiarrhythmika und als Inhibitoren der Proliferation von Zellen | |
| KR100275603B1 (ko) | 아미노-치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| KR100360127B1 (ko) | 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제 | |
| JPH07304729A (ja) | ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| PL183431B1 (pl) | Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny | |
| RU2154055C2 (ru) | Замещенные аминокислотой бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования целлюлярного na+/н+-ионообмена и лекарственное средство | |
| EP0748795B1 (de) | Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine als Natrium-protonen Antiporter-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament | |
| JPH08259515A (ja) | 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| PL183906B1 (pl) | Nowe 4-fluoroalkilo-podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, oraz środek farmaceutyczny | |
| KR100476796B1 (ko) | 오르토치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제 | |
| HU221851B1 (hu) | Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPH09169721A (ja) | スルホニルアミノ置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断助剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬 | |
| JPH09169719A (ja) | 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH09221465A (ja) | 置換ジアリールジカルボン酸ジグアニジド、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
| JPH107644A (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH09169718A (ja) | 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| DE19626327A1 (de) | Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |