JP3523284B2 - ３，５−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬 - Google Patents
３，５−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬Info
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Description
【０００１】本発明は式Ｉ
【化３】
〔式中、Ｒ(１)はＲ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ
−ＳＯ2−であり、ここでｍは０、１または２であり、
Ｒ(４)およびＲ(５)はＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−
アルケニルまたは−Ｃ nＨ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは０、
１、２、３または４であり、Ｒ(７)はＣ5〜Ｃ7−シクロ
アルキルであるかまたは、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ
(９)（ここでＲ(８)およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−
アルキルである）からなる群より選択される置換基１〜
３個によって置換されているフェニルである｝であり、
Ｒ(５)はまたＨの意味も有し、Ｒ(６)はＨまたはＣ1〜
Ｃ4−アルキルであり、または
−ＳＯ2−であり、ここでｍは０、１または２であり、
Ｒ(４)およびＲ(５)はＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−
アルケニルまたは−Ｃ nＨ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは０、
１、２、３または４であり、Ｒ(７)はＣ5〜Ｃ7−シクロ
アルキルであるかまたは、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ
(９)（ここでＲ(８)およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−
アルキルである）からなる群より選択される置換基１〜
３個によって置換されているフェニルである｝であり、
Ｒ(５)はまたＨの意味も有し、Ｒ(６)はＨまたはＣ1〜
Ｃ4−アルキルであり、または
【０００２】Ｒ(５)およびＲ(６)は一緒になって４また
は５個のメチレン基であることができ、そのうちの１つ
のＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジ
ルによって置き換えることができ、Ｒ(２)は水素、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｏ−（ＣＨ2)mＣpＦ
2p +1または−Ｘ−Ｒ(１０)であり、ここでｍは０または
１であり、ｐは１、２または３であり、ＸはＯ、Ｓまた
はＮＲ(１１)であり、Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルキル、シクロヘキシルメチ
ル、シクロペンチルメチルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)
｛ここでｎは０、１、２、３または４でありそしてＲ
(１２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（ここでＲ(８)
およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルである）か
らなる群より選択される置換基１〜３個で置換されてい
るフェニルである｝であり、Ｒ(１１)はＨまたはＣ1〜
Ｃ3アルキルであり、またはＲ(１０)およびＲ(１１)は
一緒になって４または５個のメチレン基であることがで
き、そのうちの１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ
Ｈ3またはＮ−ベンジルによって置き換えることがで
き、
は５個のメチレン基であることができ、そのうちの１つ
のＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジ
ルによって置き換えることができ、Ｒ(２)は水素、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｏ−（ＣＨ2)mＣpＦ
2p +1または−Ｘ−Ｒ(１０)であり、ここでｍは０または
１であり、ｐは１、２または３であり、ＸはＯ、Ｓまた
はＮＲ(１１)であり、Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルキル、シクロヘキシルメチ
ル、シクロペンチルメチルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)
｛ここでｎは０、１、２、３または４でありそしてＲ
(１２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（ここでＲ(８)
およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルである）か
らなる群より選択される置換基１〜３個で置換されてい
るフェニルである｝であり、Ｒ(１１)はＨまたはＣ1〜
Ｃ3アルキルであり、またはＲ(１０)およびＲ(１１)は
一緒になって４または５個のメチレン基であることがで
き、そのうちの１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ
Ｈ3またはＮ−ベンジルによって置き換えることがで
き、
【０００３】Ｒ(３)はＲ(１)と同じ定義を有するか、ま
たはＣ1〜Ｃ6−アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｘ−Ｒ(１０)で
あり、ここでＸはＯ、ＳまたはＮＲ(１１)であり、Ｒ
(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロア
ルキル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル
または−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)｛ここでｎは０〜４であり
そしてＲ(１２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（ここ
でＲ(８)およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルで
ある）からなる群より選択される置換基１〜３個で置換
されているフェニルである｝であり、Ｒ(１１)はＨまた
はＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、Ｒ(１０)およびＲ(１１)
はまた一緒になって４または５個のメチレン基であるこ
とができかつ１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3
またはＮ−ベンジルによって置き換えることができる〕
で表されるベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的
に許容しうる塩〔但し、同時に、
たはＣ1〜Ｃ6−アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｘ−Ｒ(１０)で
あり、ここでＸはＯ、ＳまたはＮＲ(１１)であり、Ｒ
(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロア
ルキル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル
または−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)｛ここでｎは０〜４であり
そしてＲ(１２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（ここ
でＲ(８)およびＲ(９)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルで
ある）からなる群より選択される置換基１〜３個で置換
されているフェニルである｝であり、Ｒ(１１)はＨまた
はＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、Ｒ(１０)およびＲ(１１)
はまた一緒になって４または５個のメチレン基であるこ
とができかつ１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3
またはＮ−ベンジルによって置き換えることができる〕
で表されるベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的
に許容しうる塩〔但し、同時に、
【０００４】Ｒ(１)がＲ(４)−ＳＯm（ここでｍ＝０〜
２）またはＲ(５)Ｒ(６)ＮＳＯ2−であり、Ｒ(２)がハ
ロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルでありそしてＲ(３)が−Ｎ
Ｒ(１０)Ｒ(１１)である化合物は除外する〕に関する。
２）またはＲ(５)Ｒ(６)ＮＳＯ2−であり、Ｒ(２)がハ
ロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルでありそしてＲ(３)が−Ｎ
Ｒ(１０)Ｒ(１１)である化合物は除外する〕に関する。
【０００５】式Ｉの好ましい化合物は式中、Ｒ(１)がＲ
(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−であり、こ
こでｍは０、１または２であり、Ｒ(４)はメチルまたは
ＣnＨ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは０または１であり、Ｒ
（７）は置換されていないかまたはＣｌ、ＣＦ3、メチ
ルおよびメトキシからなる群より選択される置換基１〜
３個によって置換されているフェニルである｝であり、
Ｒ(５)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリルまたは−Ｃn
Ｈ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは０、１、２または３であり、
Ｒ(７)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（ここでＲ(８)
およびＲ(９)はＨまたはメチルである）からなる群より
選択される置換基１〜３個によって置換されているフェ
ニルである｝であり、Ｒ(６)はＨまたはメチルであり、
Ｒ(５)およびＲ(６)は一緒になって４または５個のメチ
レン基であることができ、そのうちの１つのＣＨ2基は
Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置き換
えることができ、
(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−であり、こ
こでｍは０、１または２であり、Ｒ(４)はメチルまたは
ＣnＨ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは０または１であり、Ｒ
（７）は置換されていないかまたはＣｌ、ＣＦ3、メチ
ルおよびメトキシからなる群より選択される置換基１〜
３個によって置換されているフェニルである｝であり、
Ｒ(５)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリルまたは−Ｃn
Ｈ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは０、１、２または３であり、
Ｒ(７)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（ここでＲ(８)
およびＲ(９)はＨまたはメチルである）からなる群より
選択される置換基１〜３個によって置換されているフェ
ニルである｝であり、Ｒ(６)はＨまたはメチルであり、
Ｒ(５)およびＲ(６)は一緒になって４または５個のメチ
レン基であることができ、そのうちの１つのＣＨ2基は
Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置き換
えることができ、
【０００６】Ｒ(２)が水素、Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3または−Ｘ
−Ｒ(１０)であり、ここでＸはＯ、ＳまたはＮＲ(１１)
であり、Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは−Ｃ
nＨ2n−Ｒ(１２)｛ここで酸素または硫黄の意味を有す
るＸの場合のｎは０であり、そしてＮＲ(１１)の意味を
有するＸの場合のｎは０または１であり、そしてＲ(１
２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3および
メチルからなる群より選択される置換基１〜３個によっ
て置換されているフェニルである）であり、Ｒ(１１)は
水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、Ｒ(１０)および
Ｒ(１１)はまた一緒になって４または５個のメチレン基
であることができ、１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3
またはＮ−ベンジルによって置き換えることができ、Ｒ
(３)がメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
Ｆ、Ｃｌまたは−Ｘ−Ｒ(１０)であり、ここでＸはＯ、
ＳまたはＮＲ(１１)であり、Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−
アルキルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)｛ここでｎは０ま
たは１であり、Ｒ(１２)は置換されていないかまたはＣ
ｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択
される置換基１〜３個で置換されているフェニルであ
る）であり、Ｒ(１１)は水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキル
であり、Ｒ(１０)およびＲ(１１)はまた一緒になって４
または５個のメチレン基であることもできる、化合物お
よびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
−Ｒ(１０)であり、ここでＸはＯ、ＳまたはＮＲ(１１)
であり、Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは−Ｃ
nＨ2n−Ｒ(１２)｛ここで酸素または硫黄の意味を有す
るＸの場合のｎは０であり、そしてＮＲ(１１)の意味を
有するＸの場合のｎは０または１であり、そしてＲ(１
２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3および
メチルからなる群より選択される置換基１〜３個によっ
て置換されているフェニルである）であり、Ｒ(１１)は
水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、Ｒ(１０)および
Ｒ(１１)はまた一緒になって４または５個のメチレン基
であることができ、１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3
またはＮ−ベンジルによって置き換えることができ、Ｒ
(３)がメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
Ｆ、Ｃｌまたは−Ｘ−Ｒ(１０)であり、ここでＸはＯ、
ＳまたはＮＲ(１１)であり、Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−
アルキルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)｛ここでｎは０ま
たは１であり、Ｒ(１２)は置換されていないかまたはＣ
ｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択
される置換基１〜３個で置換されているフェニルであ
る）であり、Ｒ(１１)は水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキル
であり、Ｒ(１０)およびＲ(１１)はまた一緒になって４
または５個のメチレン基であることもできる、化合物お
よびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【０００７】式Ｉの特に好ましい化合物は式中、Ｒ(１)
がＲ(４)−ＳＯ2−またはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−であ
り、ここでＲ(４)はメチルであり、Ｒ(５)およびＲ(６)
は水素であり、Ｒ(２)が水素、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3また
はＸ−Ｒ(１０)であり、ここでＸは酸素またはＮ−Ｒ
(１１)であり、Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまた
は−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)（ここでｎ＝０または１、Ｒ(１
２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌおよびメチル
からなる群より選択される置換基１つによって置換され
ているフェニルである）であり、Ｒ(１１)は水素または
Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、Ｒ(３)がメチル、Ｆまたは
Ｃｌである化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩
である。
がＲ(４)−ＳＯ2−またはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−であ
り、ここでＲ(４)はメチルであり、Ｒ(５)およびＲ(６)
は水素であり、Ｒ(２)が水素、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3また
はＸ−Ｒ(１０)であり、ここでＸは酸素またはＮ−Ｒ
(１１)であり、Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまた
は−ＣnＨ2n−Ｒ(１２)（ここでｎ＝０または１、Ｒ(１
２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌおよびメチル
からなる群より選択される置換基１つによって置換され
ているフェニルである）であり、Ｒ(１１)は水素または
Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、Ｒ(３)がメチル、Ｆまたは
Ｃｌである化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩
である。
【０００８】極めて特に好ましい化合物は３−クロロ−
４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−５−メチルスルホニルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩および３,４−ジメチル−５
−スルファモイルベンゾイルグアニジン塩酸塩である。
４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−５−メチルスルホニルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩および３,４−ジメチル−５
−スルファモイルベンゾイルグアニジン塩酸塩である。
【０００９】置換基Ｒ(１)〜Ｒ(１２)の１つが不斉中心
を有する場合には、本発明はＳおよびＲの両配置を有す
る化合物を包含する。該化合物は光学異性体、ジアステ
レオマー、ラセミ体またはそれらの混合物として存在す
ることができる。
を有する場合には、本発明はＳおよびＲの両配置を有す
る化合物を包含する。該化合物は光学異性体、ジアステ
レオマー、ラセミ体またはそれらの混合物として存在す
ることができる。
【００１０】意図されたアルキル基は直鎖または分枝鎖
状形態のいずれかで存在することができる。
状形態のいずれかで存在することができる。
【００１１】〔製造方法〕本発明はさらに式Ｉの化合物
(＝化合物Ｉ)の製造方法に関する。それは式II
(＝化合物Ｉ)の製造方法に関する。それは式II
【化４】
（式中Ｒ(１)〜Ｒ(３)は前述の定義を有しそしてＬは求
核的に容易に置換されうる離脱基である）の化合物をグ
アニジンと反応させることからなる。
核的に容易に置換されうる離脱基である）の化合物をグ
アニジンと反応させることからなる。
【００１２】式IIにおいてＬがアルコキシ基好ましくは
メトキシ基、フェノキシ基またはフェニルチオ、メチル
チオもしくは２−ピリジルチオ基または窒素複素環好ま
しくは１−イミダゾリルである活性化された酸誘導体は
それの基となるカルボニルクロリド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）
から例えばチオニルクロリドを用いて、それ自体知られ
ている方法で得るのが有利である。該カルボニルクロリ
ドそれ自体は、それの基となるカルボン酸（式II、Ｌ＝
ＯＨ）からそれ自体知られている方法で順次製造されう
る。
メトキシ基、フェノキシ基またはフェニルチオ、メチル
チオもしくは２−ピリジルチオ基または窒素複素環好ま
しくは１−イミダゾリルである活性化された酸誘導体は
それの基となるカルボニルクロリド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）
から例えばチオニルクロリドを用いて、それ自体知られ
ている方法で得るのが有利である。該カルボニルクロリ
ドそれ自体は、それの基となるカルボン酸（式II、Ｌ＝
ＯＨ）からそれ自体知られている方法で順次製造されう
る。
【００１３】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロリドの
外に、式IIで表されるその他の活性化された酸誘導体も
それの基となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から
直接、それ自体知られている方法で製造されうる。例え
ばＬ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルはメタノー
ル中において気体ＨＣｌで処理することにより、式IIの
イミダゾリド(Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. C
hem. Int. Ed. Engl.１, ３５１−３６７（１９６
２））はカルボニルジイミダゾールで処理することによ
り、混合無水物IIは不活性溶媒中でトリエチルアミンの
存在下にＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドを用
いることにより製造されそしてまた安息香酸の活性化は
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−
〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕
−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラフル
オロボレート（“ＴＯＴＵ”）（Weiss and Krommer, C
hemiker Zeitung ９８，８１７（１９７４））を用いて
なされる。式IIの活性カルボン酸誘導体を製造するため
に適当な多数の方法は原典文献の詳説の項にJ. March,A
dvanced Organic Chemistry, Third Edition （John Wi
ley & Sons, １９８５）、p．３５０中に示されてい
る。
外に、式IIで表されるその他の活性化された酸誘導体も
それの基となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から
直接、それ自体知られている方法で製造されうる。例え
ばＬ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルはメタノー
ル中において気体ＨＣｌで処理することにより、式IIの
イミダゾリド(Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. C
hem. Int. Ed. Engl.１, ３５１−３６７（１９６
２））はカルボニルジイミダゾールで処理することによ
り、混合無水物IIは不活性溶媒中でトリエチルアミンの
存在下にＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドを用
いることにより製造されそしてまた安息香酸の活性化は
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−
〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕
−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラフル
オロボレート（“ＴＯＴＵ”）（Weiss and Krommer, C
hemiker Zeitung ９８，８１７（１９７４））を用いて
なされる。式IIの活性カルボン酸誘導体を製造するため
に適当な多数の方法は原典文献の詳説の項にJ. March,A
dvanced Organic Chemistry, Third Edition （John Wi
ley & Sons, １９８５）、p．３５０中に示されてい
る。
【００１４】式IIの活性カルボン酸誘導体とグアニジン
との反応はそれ自体知られた方法で、プロトン性または
非プロトン性極性不活性有機溶媒中で実施される。メタ
ノールまたはＴＨＦは、２０°ないし該溶媒の沸点にお
けるメチルベンゾエート（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジ
ンとの反応の場合には適当であることが判明した。化合
物IIと塩不含グアニジンとの反応の大部分では、非プロ
トン性不活性溶媒例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンまた
はジオキサン中で反応を行うのが有利であった。しか
し、前記のIIとグアニジンとの反応では塩基例えばＮａ
ＯＨを用いる場合には、水を溶媒として使用することも
できる。
との反応はそれ自体知られた方法で、プロトン性または
非プロトン性極性不活性有機溶媒中で実施される。メタ
ノールまたはＴＨＦは、２０°ないし該溶媒の沸点にお
けるメチルベンゾエート（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジ
ンとの反応の場合には適当であることが判明した。化合
物IIと塩不含グアニジンとの反応の大部分では、非プロ
トン性不活性溶媒例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンまた
はジオキサン中で反応を行うのが有利であった。しか
し、前記のIIとグアニジンとの反応では塩基例えばＮａ
ＯＨを用いる場合には、水を溶媒として使用することも
できる。
【００１５】Ｌ＝Ｃｌの場合には、反応は例えばハロゲ
ン化水素酸を結合させる過剰グアニジン形態での酸スカ
ベンジャーを加えて実施するのが有利である。
ン化水素酸を結合させる過剰グアニジン形態での酸スカ
ベンジャーを加えて実施するのが有利である。
【００１６】式IIで表される基本的な安息香酸誘導体の
いくつかは文献で知られており、記載されている。知ら
れていない式IIの化合物は文献で知られている方法によ
って製造することができる。
いくつかは文献で知られており、記載されている。知ら
れていない式IIの化合物は文献で知られている方法によ
って製造することができる。
【００１７】Ｒ(２)がハロゲンの意味を有するかまたは
Ｒ(３)がニトロの意味を有する式II（例えばＬ＝−ＯＨ
または−Ｏ−メチル）のカルボン酸またはそれらのエス
テルは、式IIで表されるその他のカルボン酸のための出
発化合物として他方面に使用できる。Ｒ(２)の位置にあ
るハロゲンを多数の求核性試薬例えばメルカプタンＲ
(１０)−ＳＨ、フェノールＲ(１０)−ＯＨまたは第１も
しくは第２アミンＲ(１０)Ｒ(１１)ＮＨにより、知られ
た方法で極めて好都合に置き換えてＬ＝−ＯＨまたは−
Ｏ−メチルであるその他の安息香酸誘導体IIを生成させ
ることが可能であるか、またはニトロを、ＮＨ2への還
元的変換の後に多数の反応（アルキル化、アシル化また
はジアゾ化、それに続くサンドマイヤー、ウルマン、メ
ーヤワイン等の各反応）でＬ＝−ＯＨまたは−Ｏ−メチ
ルであるその他の安息香酸誘導体IIに変換することが可
能である。
Ｒ(３)がニトロの意味を有する式II（例えばＬ＝−ＯＨ
または−Ｏ−メチル）のカルボン酸またはそれらのエス
テルは、式IIで表されるその他のカルボン酸のための出
発化合物として他方面に使用できる。Ｒ(２)の位置にあ
るハロゲンを多数の求核性試薬例えばメルカプタンＲ
(１０)−ＳＨ、フェノールＲ(１０)−ＯＨまたは第１も
しくは第２アミンＲ(１０)Ｒ(１１)ＮＨにより、知られ
た方法で極めて好都合に置き換えてＬ＝−ＯＨまたは−
Ｏ−メチルであるその他の安息香酸誘導体IIを生成させ
ることが可能であるか、またはニトロを、ＮＨ2への還
元的変換の後に多数の反応（アルキル化、アシル化また
はジアゾ化、それに続くサンドマイヤー、ウルマン、メ
ーヤワイン等の各反応）でＬ＝−ＯＨまたは−Ｏ−メチ
ルであるその他の安息香酸誘導体IIに変換することが可
能である。
【００１８】一般に、ベンゾイルグアニジンＩは弱塩基
であって、酸と結合して塩を形成することができる。可
能な酸付加塩は薬学的に許容しうる全ての酸の塩、例え
ばハロゲン化物特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩
およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
であって、酸と結合して塩を形成することができる。可
能な酸付加塩は薬学的に許容しうる全ての酸の塩、例え
ばハロゲン化物特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩
およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１９】化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。
アシルグアニジンを代表する主なエステルはピラジン誘
導体のアミロライドであり、それはカリウム貯留性利尿
剤として治療に使用されている。アミロライド型のその
他の多数の化合物例えばジメチルアミロライドまたはエ
チルイソプロピルアミロライドは文献に記載されてい
る。
アシルグアニジンを代表する主なエステルはピラジン誘
導体のアミロライドであり、それはカリウム貯留性利尿
剤として治療に使用されている。アミロライド型のその
他の多数の化合物例えばジメチルアミロライドまたはエ
チルイソプロピルアミロライドは文献に記載されてい
る。
【００２０】
【化５】
【００２１】さらに、アミロライドの抗不整脈性質を示
す研究が開示されている（Circulation ７９，１２５７
−６３（１９８９））。しかし、抗不整脈剤として広く
使用するのに障害であるのは、この作用の顕著性が極く
僅かであるにすぎず、しかも降圧および塩分排泄性作用
を伴いそしてこれらの副作用が心臓不整脈の治療に望ま
しくないという点にある。
す研究が開示されている（Circulation ７９，１２５７
−６３（１９８９））。しかし、抗不整脈剤として広く
使用するのに障害であるのは、この作用の顕著性が極く
僅かであるにすぎず、しかも降圧および塩分排泄性作用
を伴いそしてこれらの副作用が心臓不整脈の治療に望ま
しくないという点にある。
【００２２】また、アミロライドの抗不整脈性質の指摘
は単離した動物心臓での実験でもなされた（Eur. Heart
J. ９（suppl. １）：１６７（１９８８）（アブスト
ラクトの書物））。例えば、ラット心臓において、人工
的に生起させた心室細動がアミロライドによって完全に
抑制されうることが見出された。前記アミロライド誘導
体のエチルイソプロピルアミロライドは、このモデルで
アミロライドよりも強力でさえあった。
は単離した動物心臓での実験でもなされた（Eur. Heart
J. ９（suppl. １）：１６７（１９８８）（アブスト
ラクトの書物））。例えば、ラット心臓において、人工
的に生起させた心室細動がアミロライドによって完全に
抑制されうることが見出された。前記アミロライド誘導
体のエチルイソプロピルアミロライドは、このモデルで
アミロライドよりも強力でさえあった。
【００２３】米国特許第５,０９１,３９４号（ＨＯＥ
８９／Ｆ ２８８）には基Ｒ(３)に相当する位置に水素
原子を担持しているベンゾイルグアニジンが記載されて
いる。
８９／Ｆ ２８８）には基Ｒ(３)に相当する位置に水素
原子を担持しているベンゾイルグアニジンが記載されて
いる。
【００２４】米国特許第３,７８０,０２７号には、構造
的に式Ｉの化合物と類似していて、商業的に入手しうる
ループ利尿剤例えばブメタニドから誘導されるアシルグ
アニジンが請求されている。強い塩利尿（salidiureti
c）活性が相応してこれらの化合物について報告されて
いる。
的に式Ｉの化合物と類似していて、商業的に入手しうる
ループ利尿剤例えばブメタニドから誘導されるアシルグ
アニジンが請求されている。強い塩利尿（salidiureti
c）活性が相応してこれらの化合物について報告されて
いる。
【００２５】従って、本発明化合物が所望されない不利
な塩利尿性質を有しないで、例えば酸素欠乏症の場合に
発揮される極めて良好な抗不整脈性質を有することは意
外であった。それらの薬理学的性質の結果として、該化
合物は梗塞予防および梗塞治療並びに狭心症治療のため
の心臓保護成分を有する抗不整脈製剤として非常に適し
ている。それらはまた虚血で生起される傷害特に虚血で
生起される心臓不整脈の発生における病態生理学的過程
を予防的に妨げるかまたは大いに減少させる。病理学上
の低酸素および虚血状態に対するそれらの保護作用のた
めに、式Ｉの本発明化合物は細胞性Ｎａ+／Ｈ+交換機序
の抑制の結果、虚血またはそれにより惹起される一次も
しくは二次性疾患により生ずる急性または慢性の全傷害
の治療製剤として使用されうる。これは例えば器官移植
のような外科的処置関与の際の製剤としてのそれらの使
用に関する。そこでは本発明化合物を、除去前または除
去中のドナーの器官および除去された器官を保護するた
めに、例えばそれを生理学的浴液中で処置または貯蔵中
並びにレシピエントの身体への移植中の両方の場合に使
用することができる。該化合物はまた例えば心臓血管お
よび末梢血管の血管形成外科関与の処置中における有用
な保護製剤でもある。虚血で惹起される損傷に対する保
護作用によって、該化合物はまた神経系特に中枢神経系
の虚血の治療用製剤としても適当である。例えばそれら
は発作または脳水腫の治療に適している。さらにまた、
式Ｉの本発明化合物はショック形態例えばアレルギー
性、心臓性、血液量減少性および細菌性ショックの治療
に適している。
な塩利尿性質を有しないで、例えば酸素欠乏症の場合に
発揮される極めて良好な抗不整脈性質を有することは意
外であった。それらの薬理学的性質の結果として、該化
合物は梗塞予防および梗塞治療並びに狭心症治療のため
の心臓保護成分を有する抗不整脈製剤として非常に適し
ている。それらはまた虚血で生起される傷害特に虚血で
生起される心臓不整脈の発生における病態生理学的過程
を予防的に妨げるかまたは大いに減少させる。病理学上
の低酸素および虚血状態に対するそれらの保護作用のた
めに、式Ｉの本発明化合物は細胞性Ｎａ+／Ｈ+交換機序
の抑制の結果、虚血またはそれにより惹起される一次も
しくは二次性疾患により生ずる急性または慢性の全傷害
の治療製剤として使用されうる。これは例えば器官移植
のような外科的処置関与の際の製剤としてのそれらの使
用に関する。そこでは本発明化合物を、除去前または除
去中のドナーの器官および除去された器官を保護するた
めに、例えばそれを生理学的浴液中で処置または貯蔵中
並びにレシピエントの身体への移植中の両方の場合に使
用することができる。該化合物はまた例えば心臓血管お
よび末梢血管の血管形成外科関与の処置中における有用
な保護製剤でもある。虚血で惹起される損傷に対する保
護作用によって、該化合物はまた神経系特に中枢神経系
の虚血の治療用製剤としても適当である。例えばそれら
は発作または脳水腫の治療に適している。さらにまた、
式Ｉの本発明化合物はショック形態例えばアレルギー
性、心臓性、血液量減少性および細菌性ショックの治療
に適している。
【００２６】さらに、式Ｉの本発明化合物は細胞増殖例
えば繊維芽細胞増殖および血管性平滑筋細胞の増殖に対
する強力な阻止作用を有することを特徴とする。すなわ
ち、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次または二次原因であ
る疾患のための有用な治療剤としてみなすことができ
る。従って、該化合物は抗アテローム性動脈硬化剤とし
て並びに遅発性の糖尿病合併症、癌、繊維症性疾患例え
ば肺繊維症、肝繊維症もしくは腎繊維症、器官肥大およ
び過形成特に前立腺過形成もしくは前立腺肥大に対する
剤として使用することができる。
えば繊維芽細胞増殖および血管性平滑筋細胞の増殖に対
する強力な阻止作用を有することを特徴とする。すなわ
ち、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次または二次原因であ
る疾患のための有用な治療剤としてみなすことができ
る。従って、該化合物は抗アテローム性動脈硬化剤とし
て並びに遅発性の糖尿病合併症、癌、繊維症性疾患例え
ば肺繊維症、肝繊維症もしくは腎繊維症、器官肥大およ
び過形成特に前立腺過形成もしくは前立腺肥大に対する
剤として使用することができる。
【００２７】本発明化合物は細胞性ナトリウム−プロト
ン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の活性阻害剤であ
る。この交互輸送機構は多くの疾患（本態性高血圧、ア
テローム性動脈硬化、糖尿病等）において、容易に測定
可能な細胞例えば赤血球、血小板または白血球中にさえ
生じている。従って、本発明化合物は例えばある種の形
態の高血圧症およびまたアテローム性動脈硬化症または
糖尿病、増殖性疾患等の測定および鑑別のための診断剤
としての使用において、優れている簡単な科学的ツール
として適当である。さらに、式Ｉの化合物は高血圧例え
ば本態性高血圧を防止するための予防治療にも適してい
る。
ン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の活性阻害剤であ
る。この交互輸送機構は多くの疾患（本態性高血圧、ア
テローム性動脈硬化、糖尿病等）において、容易に測定
可能な細胞例えば赤血球、血小板または白血球中にさえ
生じている。従って、本発明化合物は例えばある種の形
態の高血圧症およびまたアテローム性動脈硬化症または
糖尿病、増殖性疾患等の測定および鑑別のための診断剤
としての使用において、優れている簡単な科学的ツール
として適当である。さらに、式Ｉの化合物は高血圧例え
ば本態性高血圧を防止するための予防治療にも適してい
る。
【００２８】〔製剤の調製〕化合物Ｉを含有する製剤は
経口、非経口、静脈内、直腸または吸入投与されうる
が、好ましい投与は疾患の個々の種類による。化合物Ｉ
は獣またはヒトの医薬に適合するように、それ自体でま
たは製剤補助剤と一緒に使用されうる。
経口、非経口、静脈内、直腸または吸入投与されうる
が、好ましい投与は疾患の個々の種類による。化合物Ｉ
は獣またはヒトの医薬に適合するように、それ自体でま
たは製剤補助剤と一緒に使用されうる。
【００２９】所望の製剤に適した補助剤は当業者ならば
よく知っている。溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤化用
補助剤および他の活性化合物の外に、例えば賦形剤、抗
酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味調整剤、保存
剤、溶解剤または着色剤を使用することができる。
よく知っている。溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤化用
補助剤および他の活性化合物の外に、例えば賦形剤、抗
酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味調整剤、保存
剤、溶解剤または着色剤を使用することができる。
【００３０】経口投与形態では、活性化合物を経口用に
適した添加物例えば賦形剤、溶解剤または不活性希釈剤
と混合し次に慣用法で適当な投与形態例えば錠剤、コー
ティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、または水
性、アルコール性もしくは油性溶液にする。使用できる
不活性賦形剤としては例えばアラビアゴム、マグネシ
ア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、
グルコースまたはデンプン特にコーンスターチがある。
ここでの調製は乾湿の両顆粒として実施されうる。適当
な油性賦形剤または溶媒は、例えば植物性油または動物
性油例えばヒマワリ油もしくは魚肝油である。
適した添加物例えば賦形剤、溶解剤または不活性希釈剤
と混合し次に慣用法で適当な投与形態例えば錠剤、コー
ティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、または水
性、アルコール性もしくは油性溶液にする。使用できる
不活性賦形剤としては例えばアラビアゴム、マグネシ
ア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、
グルコースまたはデンプン特にコーンスターチがある。
ここでの調製は乾湿の両顆粒として実施されうる。適当
な油性賦形剤または溶媒は、例えば植物性油または動物
性油例えばヒマワリ油もしくは魚肝油である。
【００３１】皮下または静脈内投与では活性化合物を、
所望によりこの目的に慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤
またはその他の補助剤を用いて溶液、懸濁液または乳液
にする。適当な溶媒は例えば水、生理食塩溶液またはア
ルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロー
ル、およびまた糖溶液例えばグルコースもしくはマンニ
トール溶液あるいはまた前記の種々の溶媒の混合物であ
る。
所望によりこの目的に慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤
またはその他の補助剤を用いて溶液、懸濁液または乳液
にする。適当な溶媒は例えば水、生理食塩溶液またはア
ルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロー
ル、およびまた糖溶液例えばグルコースもしくはマンニ
トール溶液あるいはまた前記の種々の溶媒の混合物であ
る。
【００３２】エーロゾルまたはスプレー形態での投与に
適当な製剤は例えば、薬学的に許容しうる溶媒特にエタ
ノールまたは水またはこれら溶媒の混合物中に入れた式
Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。また
必要により、該製剤はさらにその他の製薬補助剤例えば
界面活性剤、乳化剤および安定剤並びに噴射ガスを含有
することもできる。このような製剤は活性化合物を通
常、約０.１〜１０重量％特に約０.３〜３重量％の濃度
で含有する。
適当な製剤は例えば、薬学的に許容しうる溶媒特にエタ
ノールまたは水またはこれら溶媒の混合物中に入れた式
Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。また
必要により、該製剤はさらにその他の製薬補助剤例えば
界面活性剤、乳化剤および安定剤並びに噴射ガスを含有
することもできる。このような製剤は活性化合物を通
常、約０.１〜１０重量％特に約０.３〜３重量％の濃度
で含有する。
【００３３】投与すべき式Ｉの活性化合物の量および投
与頻度は用いる化合物の効力および作用期間、さらに治
療すべき疾患の種類および重度並びに治療すべき哺乳動
物の性、年令、重量および個々の反応性に左右される。
与頻度は用いる化合物の効力および作用期間、さらに治
療すべき疾患の種類および重度並びに治療すべき哺乳動
物の性、年令、重量および個々の反応性に左右される。
【００３４】平均して、約７５kgの患者の場合の式Ｉの
化合物の１日当たりの用量は体重１kgにつき少なくとも
０.００１mg好ましくは０.０１〜１０mgより好ましくは
１mgである。疾患の急性発現では例えば心臓性梗塞に罹
患した直後では、より多くの特により多くの頻度での投
与量、例えば１日当たり４回までの個別用量が必要とさ
れうる。特に、例えば集中介護病棟の梗塞患者の場合に
静脈内投与する際には、１日当たり２００mgまでが必要
とされうる。
化合物の１日当たりの用量は体重１kgにつき少なくとも
０.００１mg好ましくは０.０１〜１０mgより好ましくは
１mgである。疾患の急性発現では例えば心臓性梗塞に罹
患した直後では、より多くの特により多くの頻度での投
与量、例えば１日当たり４回までの個別用量が必要とさ
れうる。特に、例えば集中介護病棟の梗塞患者の場合に
静脈内投与する際には、１日当たり２００mgまでが必要
とされうる。
【００３５】実験
安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）からベンゾイルグアニジン
(Ｉ)を製造するための一般的方法 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを無水テトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)６０ml中に溶解または懸濁し、次にカル
ボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）で処
理する。室温で２時間撹拌した後に、グアニジン２.９
５ｇ（０.０５モル）をこの反応溶液中に入れる。一夜
撹拌した後に、ＴＨＦを減圧下（Rotavapor）で留去
し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH６
〜７に調整しそして対応するベンゾイルグアニジン（式
Ｉ）を濾去する。こうして得られたベンゾイルグアニジ
ンは水性またはメタノール性塩酸またはその他の薬理学
的に許容しうる酸での処理によって対応する塩に変換さ
れうる。
(Ｉ)を製造するための一般的方法 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを無水テトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)６０ml中に溶解または懸濁し、次にカル
ボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）で処
理する。室温で２時間撹拌した後に、グアニジン２.９
５ｇ（０.０５モル）をこの反応溶液中に入れる。一夜
撹拌した後に、ＴＨＦを減圧下（Rotavapor）で留去
し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH６
〜７に調整しそして対応するベンゾイルグアニジン（式
Ｉ）を濾去する。こうして得られたベンゾイルグアニジ
ンは水性またはメタノール性塩酸またはその他の薬理学
的に許容しうる酸での処理によって対応する塩に変換さ
れうる。
【００３６】
実施例１
【化６】
【００３７】３−クロロ−５−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジン塩酸塩：無色結晶、融点２３０℃。 合成経路： ａ） １０〜１５℃で水中における重亜硫酸ナトリウム
および一定のpH８〜９（ＮａＯＨ、ガラス電極）を用い
て３−クロロ−５−クロロスルホニル安息香酸を還元し
て３−クロロ−５−カルボキシベンゼンスルフィン酸に
し、ＨＣｌで酸性化し次に白色沈殿を濾去する。 ｂ） 水中でＮａＯＨ２当量を用いてａ）からジナトリ
ウム３−クロロ−５−カルボキシベンゼンスルフィネー
トを得、蒸発させ、アセトン中に懸濁し次に結晶を濾去
する。白色結晶、融点＞３００℃。 ｃ） ＤＭＦでヨウ化メチル１当量を用いてｂ）から８
０℃／８時間でメチル３−クロロ−５−メチルスルホニ
ルベンゾエートを得、溶媒を留去し、酢酸エチル／トル
エン混合物（１：３）によるシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィーにかける。無色結晶、融点７５℃。 ｄ） ｃ）からアルカリ加水分解によって３−クロロ−
５−メチルスルホニル安息香酸を得次いでＨＣｌで酸性
化する。白色結晶性粉末、融点２１４℃。 ｅ） ｄ）から一般的方法（前記参照）によって３−ク
ロロ−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸
塩を得る。無色結晶、融点２３０℃。
イルグアニジン塩酸塩：無色結晶、融点２３０℃。 合成経路： ａ） １０〜１５℃で水中における重亜硫酸ナトリウム
および一定のpH８〜９（ＮａＯＨ、ガラス電極）を用い
て３−クロロ−５−クロロスルホニル安息香酸を還元し
て３−クロロ−５−カルボキシベンゼンスルフィン酸に
し、ＨＣｌで酸性化し次に白色沈殿を濾去する。 ｂ） 水中でＮａＯＨ２当量を用いてａ）からジナトリ
ウム３−クロロ−５−カルボキシベンゼンスルフィネー
トを得、蒸発させ、アセトン中に懸濁し次に結晶を濾去
する。白色結晶、融点＞３００℃。 ｃ） ＤＭＦでヨウ化メチル１当量を用いてｂ）から８
０℃／８時間でメチル３−クロロ−５−メチルスルホニ
ルベンゾエートを得、溶媒を留去し、酢酸エチル／トル
エン混合物（１：３）によるシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィーにかける。無色結晶、融点７５℃。 ｄ） ｃ）からアルカリ加水分解によって３−クロロ−
５−メチルスルホニル安息香酸を得次いでＨＣｌで酸性
化する。白色結晶性粉末、融点２１４℃。 ｅ） ｄ）から一般的方法（前記参照）によって３−ク
ロロ−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸
塩を得る。無色結晶、融点２３０℃。
【００３８】実施例２
【化７】
【００３９】３,４−ジメチル−５−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩：無色結晶、融点２８８
℃。 合成経路： ａ） 実施例１、ａ）と類似の方法で５−クロロスルホ
ニル−３,４−ジメチルベンゾイル安息香酸から重亜硫
酸ナトリウムによる還元で２,３−ジメチル−５−カル
ボキシベンゼンスルフィン酸を得る。白色結晶、融点２
１３℃。 ｂ） 実施例１、ｂ）と類似の方法で２,３−ジメチル
−５−カルボキシベンゼンスルフィン酸からジナトリウ
ム２,３−ジメチル−５−カルボキシベンゼンスルフィ
ネートを得る。無色結晶、融点＞３２０℃。 ｃ） 実施例１、ｃ）と類似の方法でジナトリウム２,
３−ジメチル−５−カルボキシベンゼンスルフィネート
からメチル３,４−ジメチル−５−メチルスルホニルベ
ンゾエートを得る。無色結晶、融点１０２℃。 ｄ） 実施例１、ｄ）と類似の方法でメチル３,４−ジ
メチル−５−メチルスルホニルベンゾエートから３,４
−ジメチル−５−メチルスルホニル安息香酸を得る。エ
タノールから無色結晶として得られる。融点２２４℃。 ｅ） 一般的方法に従って３,４−ジメチル−５−メチ
ルスルホニル安息香酸から３,４−ジメチル−５−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得る。無色
結晶、融点２８８℃。
ベンゾイルグアニジン塩酸塩：無色結晶、融点２８８
℃。 合成経路： ａ） 実施例１、ａ）と類似の方法で５−クロロスルホ
ニル−３,４−ジメチルベンゾイル安息香酸から重亜硫
酸ナトリウムによる還元で２,３−ジメチル−５−カル
ボキシベンゼンスルフィン酸を得る。白色結晶、融点２
１３℃。 ｂ） 実施例１、ｂ）と類似の方法で２,３−ジメチル
−５−カルボキシベンゼンスルフィン酸からジナトリウ
ム２,３−ジメチル−５−カルボキシベンゼンスルフィ
ネートを得る。無色結晶、融点＞３２０℃。 ｃ） 実施例１、ｃ）と類似の方法でジナトリウム２,
３−ジメチル−５−カルボキシベンゼンスルフィネート
からメチル３,４−ジメチル−５−メチルスルホニルベ
ンゾエートを得る。無色結晶、融点１０２℃。 ｄ） 実施例１、ｄ）と類似の方法でメチル３,４−ジ
メチル−５−メチルスルホニルベンゾエートから３,４
−ジメチル−５−メチルスルホニル安息香酸を得る。エ
タノールから無色結晶として得られる。融点２２４℃。 ｅ） 一般的方法に従って３,４−ジメチル−５−メチ
ルスルホニル安息香酸から３,４−ジメチル−５−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得る。無色
結晶、融点２８８℃。
【００４０】実施例３
【化８】
【００４１】一般的方法に従って３,４−ジメチル−５
−スルファモイル安息香酸から３,４−ジメチル−５−
スルファモイルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得る。無
色結晶、融点２７０℃。
−スルファモイル安息香酸から３,４−ジメチル−５−
スルファモイルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得る。無
色結晶、融点２７０℃。
【００４２】
【化９】
【００４３】５−（１−ブチルスルファモイル）−３,
４−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩は、３,４−
ジクロロ安息香酸をクロロスルホン酸と１４０〜１６０
℃で反応させて３,４−ジクロロ−５−クロロスルホニ
ル安息香酸（融点２０３℃）を調製し、それをＮ−ブチ
ルアミンと反応させて５−（１−ブチルスルファモイ
ル）−３,４−ジクロロ安息香酸（融点１６０〜１６５
℃）を得次いでそれをカルボニルジイミダゾールで活性
化してグアニジンと反応させそしてＨＣｌで処理して５
−（１−ブチルスルファモイル）−３,４−ジクロロベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩にすることにより得られる。
融点１４０〜１４５℃。
４−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩は、３,４−
ジクロロ安息香酸をクロロスルホン酸と１４０〜１６０
℃で反応させて３,４−ジクロロ−５−クロロスルホニ
ル安息香酸（融点２０３℃）を調製し、それをＮ−ブチ
ルアミンと反応させて５−（１−ブチルスルファモイ
ル）−３,４−ジクロロ安息香酸（融点１６０〜１６５
℃）を得次いでそれをカルボニルジイミダゾールで活性
化してグアニジンと反応させそしてＨＣｌで処理して５
−（１−ブチルスルファモイル）−３,４−ジクロロベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩にすることにより得られる。
融点１４０〜１４５℃。
【００４４】実施例５
【化１０】
５−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファモイル−３,４
−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩は、３,４−ジ
クロロ−５−クロロスルホニル安息香酸をＮ−メチルベ
ンジルアミンと反応させて５−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルスルファモイル−３,４−ジクロロベンズアミド（融
点１５５〜１６０℃）を得次いで一般的方法（前記参
照）に従って反応を行うことにより得られる。無色結
晶、融点１８５〜１９０℃。
−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩は、３,４−ジ
クロロ−５−クロロスルホニル安息香酸をＮ−メチルベ
ンジルアミンと反応させて５−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルスルファモイル−３,４−ジクロロベンズアミド（融
点１５５〜１６０℃）を得次いで一般的方法（前記参
照）に従って反応を行うことにより得られる。無色結
晶、融点１８５〜１９０℃。
【００４５】実施例６
【化１１】
３,４−ジクロロ−５−スルファモイルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩（無色結晶性物質、融点２３４〜２３６
℃）は一般的方法（前記参照）に従って３,４−ジクロ
ロ−５−スルファモイル安息香酸から得られる。
ニジン塩酸塩（無色結晶性物質、融点２３４〜２３６
℃）は一般的方法（前記参照）に従って３,４−ジクロ
ロ−５−スルファモイル安息香酸から得られる。
【００４６】実施例７
【化１２】
３,４−ジクロロ−５−メチルスルホニルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩（無色結晶、融点２３６〜２４０℃）
は、３,４−ジクロロ−５−クロロスルホニル安息香酸
から出発して亜硫酸で還元することによりジナトリウム
２,３−ジクロロ−５−カルボキシベンゼンスルフィネ
ート（融点＞３００℃）を得、それを過剰のヨウ化メチ
ルと反応させてメチル３,４−ジクロロ−５−メチルス
ルホニルベンゾエートを得、それを加水分解して３,４
−ジクロロ−５−メチルスルホニル安息香酸（１９６〜
１９９℃）を得次いで一般的方法に従って反応を行うこ
とにより得られる。
アニジン塩酸塩（無色結晶、融点２３６〜２４０℃）
は、３,４−ジクロロ−５−クロロスルホニル安息香酸
から出発して亜硫酸で還元することによりジナトリウム
２,３−ジクロロ−５−カルボキシベンゼンスルフィネ
ート（融点＞３００℃）を得、それを過剰のヨウ化メチ
ルと反応させてメチル３,４−ジクロロ−５−メチルス
ルホニルベンゾエートを得、それを加水分解して３,４
−ジクロロ−５−メチルスルホニル安息香酸（１９６〜
１９９℃）を得次いで一般的方法に従って反応を行うこ
とにより得られる。
【００４７】実施例８
【化１３】
３−クロロ−４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−５−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融
点２２２〜２２４℃）は、メチル３,４−ジクロロ−５
−メチルスルホニルベンゾエートから出発して、オート
クレーブ中でジエチルアミンと反応（１６０℃、１２時
間）させ次にアルカリ加水分解に付して３−クロロ−４
−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−５−メチルスルホニル安息
香酸（融点１１５〜１１７℃）を得そして一般的方法
（前記参照）に従ってグアニジンとの反応を行うことに
より得られる。
スルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融
点２２２〜２２４℃）は、メチル３,４−ジクロロ−５
−メチルスルホニルベンゾエートから出発して、オート
クレーブ中でジエチルアミンと反応（１６０℃、１２時
間）させ次にアルカリ加水分解に付して３−クロロ−４
−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−５−メチルスルホニル安息
香酸（融点１１５〜１１７℃）を得そして一般的方法
（前記参照）に従ってグアニジンとの反応を行うことに
より得られる。
【００４８】実施例９
【化１４】
３−クロロ−５−メチルスルホニル−４−フェノキシベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２７１〜２
７４℃）は、メチル３,４−ジクロロ−５−メチルスル
ホニルベンゾエートから出発して、ＤＭＦ中でフェノー
ルおよび炭酸カリウムと反応（８０℃、６.５時間）さ
せ次にアルカリ加水分解に付して３−クロロ−５−メチ
ルスルホニル−４−フェノキシ安息香酸（融点２１０〜
２１２℃）を得そして一般的方法（前記参照）に従って
グアニジンと反応させることにより得られる。
ンゾイルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２７１〜２
７４℃）は、メチル３,４−ジクロロ−５−メチルスル
ホニルベンゾエートから出発して、ＤＭＦ中でフェノー
ルおよび炭酸カリウムと反応（８０℃、６.５時間）さ
せ次にアルカリ加水分解に付して３−クロロ−５−メチ
ルスルホニル−４−フェノキシ安息香酸（融点２１０〜
２１２℃）を得そして一般的方法（前記参照）に従って
グアニジンと反応させることにより得られる。
【００４９】実施例１０
【化１５】
３−クロロ−５−メチルスルホニル−４−フェニルチオ
ベンゾイルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２２８〜
２３０℃）はメチル３,４−ジクロロ−５−メチルスル
ホニルベンゾエートから出発して、ＤＭＦでチオフェノ
ールおよび炭酸カリウムと反応（１２０℃、６.５時
間）させ次にアルカリ加水分解に付して３−クロロ−５
−メチルスルホニル−４−フェニルチオ安息香酸（融点
２３１〜２３３℃）を得そして一般的方法（前記参照）
に従ってグアニジンと反応させることにより得られる。
ベンゾイルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２２８〜
２３０℃）はメチル３,４−ジクロロ−５−メチルスル
ホニルベンゾエートから出発して、ＤＭＦでチオフェノ
ールおよび炭酸カリウムと反応（１２０℃、６.５時
間）させ次にアルカリ加水分解に付して３−クロロ−５
−メチルスルホニル−４−フェニルチオ安息香酸（融点
２３１〜２３３℃）を得そして一般的方法（前記参照）
に従ってグアニジンと反応させることにより得られる。
【００５０】実施例１１
【化１６】
３−ベンジルスルホニル−４,５−ジクロロベンゾイル
グアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２６２℃）はジナト
リウム２,３−ジクロロ−５−カルボキシベンゼンスル
ホネートをＤＭＦ中でベンジルクロライド２当量と反応
（８０℃、５時間）させ次に酸加水分解（２０％ＨＣｌ
水溶液、氷酢酸中、３時間還流）に付して５−ベンジル
スルホニル−３,４−ジクロロ安息香酸（融点１８３
℃）を得次いで一般的方法に従ってグアニジンと反応さ
せることにより得られる。
グアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２６２℃）はジナト
リウム２,３−ジクロロ−５−カルボキシベンゼンスル
ホネートをＤＭＦ中でベンジルクロライド２当量と反応
（８０℃、５時間）させ次に酸加水分解（２０％ＨＣｌ
水溶液、氷酢酸中、３時間還流）に付して５−ベンジル
スルホニル−３,４−ジクロロ安息香酸（融点１８３
℃）を得次いで一般的方法に従ってグアニジンと反応さ
せることにより得られる。
【００５１】実施例１２
【化１７】
４−（１−ブチルアミノ）−３−クロロ−５−メチルス
ルホニルベンゾイルグアニジンジ塩酸塩（無色結晶、融
点２００℃）は３,４−ジクロロ−５−メチルスルホニ
ル安息香酸（融点２１５〜２２０℃）から出発して、オ
ートクレーブ中でｎ−ブチルアミンと反応（１４０℃、
１２時間）させて４−（１−ブチルアミノ）−３−クロ
ロ−５−メチルスルホニル安息香酸（融点１５５〜１６
０℃）を得、それを前記方法（前記参照）に従ってグア
ニジンと反応させることにより得られる。
ルホニルベンゾイルグアニジンジ塩酸塩（無色結晶、融
点２００℃）は３,４−ジクロロ−５−メチルスルホニ
ル安息香酸（融点２１５〜２２０℃）から出発して、オ
ートクレーブ中でｎ−ブチルアミンと反応（１４０℃、
１２時間）させて４−（１−ブチルアミノ）−３−クロ
ロ−５−メチルスルホニル安息香酸（融点１５５〜１６
０℃）を得、それを前記方法（前記参照）に従ってグア
ニジンと反応させることにより得られる。
【００５２】実施例１３
【化１８】
４−アミノ−３−クロロ−５−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジンジ塩酸塩（無色結晶、融点２７０℃）は
４−アミノ−３−クロロ−５−メチルスルホニル安息香
酸（融点２５５〜２６１℃）から出発して、前記方法
（前記参照）に従ってグアニジンと反応させることによ
り得られる。
イルグアニジンジ塩酸塩（無色結晶、融点２７０℃）は
４−アミノ−３−クロロ−５−メチルスルホニル安息香
酸（融点２５５〜２６１℃）から出発して、前記方法
（前記参照）に従ってグアニジンと反応させることによ
り得られる。
【００５３】実施例１４
【化１９】
３−クロロ−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）
−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
（無色結晶、融点２６１℃）はメチル３,４−ジクロロ
−５−メチルスルホニルベンゾエートから出発して、Ｄ
ＭＦ中で２,２,２−トリフルオロエタノールおよび炭酸
カリウムと反応（１００℃、６時間）させ次にアルカリ
加水分解に付して３−クロロ−４−（２,２,２−トリフ
ルオロエトキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸（融
点２１４〜２２０℃）を得、それを前記方法（前記参
照）に従ってグアニジンと反応させることにより得られ
る。
−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
（無色結晶、融点２６１℃）はメチル３,４−ジクロロ
−５−メチルスルホニルベンゾエートから出発して、Ｄ
ＭＦ中で２,２,２−トリフルオロエタノールおよび炭酸
カリウムと反応（１００℃、６時間）させ次にアルカリ
加水分解に付して３−クロロ−４−（２,２,２−トリフ
ルオロエトキシ）−５−メチルスルホニル安息香酸（融
点２１４〜２２０℃）を得、それを前記方法（前記参
照）に従ってグアニジンと反応させることにより得られ
る。
【００５４】実施例１５
【化２０】
３−スルファモイル−５−トリフルオロメチルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２３５〜２３８
℃）は、３−トリフルオロメチル安息香酸をニトロ化
（２０％発煙硫酸中の１００％ ＨＮＯ3、室温で３時
間）による反応に付して５−ニトロ−３−トリフルオロ
メチル安息香酸（融点１２６〜１２９℃）を得、次に接
触水添（エタノール中の酸化白金（IV）、室温、１気
圧）して５−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸
（融点１３３〜１３７℃）を得、それをメーヤワイン
（Meerwein）反応に付して５−クロロスルホニル−３−
トリフルオロメチル安息香酸（融点１４４〜１４７℃）
を得、アンモニア水溶液（２５％、室温で１４時間）と
反応させて５−スルファモイル−３−トリフルオロメチ
ル安息香酸（融点２３５〜２４０℃）を得次に前記方法
（前記参照）に従ってグアニジンと反応させることによ
り得られる。
ルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２３５〜２３８
℃）は、３−トリフルオロメチル安息香酸をニトロ化
（２０％発煙硫酸中の１００％ ＨＮＯ3、室温で３時
間）による反応に付して５−ニトロ−３−トリフルオロ
メチル安息香酸（融点１２６〜１２９℃）を得、次に接
触水添（エタノール中の酸化白金（IV）、室温、１気
圧）して５−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸
（融点１３３〜１３７℃）を得、それをメーヤワイン
（Meerwein）反応に付して５−クロロスルホニル−３−
トリフルオロメチル安息香酸（融点１４４〜１４７℃）
を得、アンモニア水溶液（２５％、室温で１４時間）と
反応させて５−スルファモイル−３−トリフルオロメチ
ル安息香酸（融点２３５〜２４０℃）を得次に前記方法
（前記参照）に従ってグアニジンと反応させることによ
り得られる。
【００５５】実施例１６
【化２１】
３−アミノ−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ンジ塩酸塩（無色結晶、融点２６４℃）は、３−メチル
スルホニル安息香酸をニトロ化（２０％発煙硫酸中の１
００％ ＨＮＯ3、室温で３時間）による反応に付して５
−ニトロ−３−メチルスルホニル安息香酸（融点２１８
〜２２０℃）を得、次に接触水添（メタノール中のラネ
−ニッケル、室温、１気圧）して５−アミノ−３−メチ
ルスルホニル安息香酸（融点３００〜３１０℃）を得、
次に前記方法（前記参照）に従ってグアニジンと反応さ
せることにより得られる。
ンジ塩酸塩（無色結晶、融点２６４℃）は、３−メチル
スルホニル安息香酸をニトロ化（２０％発煙硫酸中の１
００％ ＨＮＯ3、室温で３時間）による反応に付して５
−ニトロ−３−メチルスルホニル安息香酸（融点２１８
〜２２０℃）を得、次に接触水添（メタノール中のラネ
−ニッケル、室温、１気圧）して５−アミノ−３−メチ
ルスルホニル安息香酸（融点３００〜３１０℃）を得、
次に前記方法（前記参照）に従ってグアニジンと反応さ
せることにより得られる。
【００５６】実施例１７
【化２２】
３−アミノ−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジンジ塩酸塩（無色結晶、融点２７９〜２８
１℃）は、４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸
をニトロ化（２０％発煙硫酸中の１００％ ＨＮＯ3、９
０〜１００℃で４時間）による反応に付して４−クロロ
−５−ニトロ−３−メチルスルホニル安息香酸（融点１
９０〜１９４℃）を得、それを重亜硫酸ナトリウムで還
元して（１時間、水中で１００℃）５−アミノ−４−ク
ロロ−３−メチルスルホニル安息香酸（融点２６５〜２
６７℃）を得、次に前記方法（前記参照）に従ってグア
ニジンと反応させることにより得られる。
イルグアニジンジ塩酸塩（無色結晶、融点２７９〜２８
１℃）は、４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸
をニトロ化（２０％発煙硫酸中の１００％ ＨＮＯ3、９
０〜１００℃で４時間）による反応に付して４−クロロ
−５−ニトロ−３−メチルスルホニル安息香酸（融点１
９０〜１９４℃）を得、それを重亜硫酸ナトリウムで還
元して（１時間、水中で１００℃）５−アミノ−４−ク
ロロ−３−メチルスルホニル安息香酸（融点２６５〜２
６７℃）を得、次に前記方法（前記参照）に従ってグア
ニジンと反応させることにより得られる。
【００５７】実施例１８
【化２３】
３−シアノ−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩（無色〜僅かに黄色の結晶、融点２７５〜２７
８℃（分解））は、シアン化銅（Ｉ）による３−アミノ
−５−メチルスルホニル安息香酸のサンドマイヤー（Sa
ndmeyer）反応により３−シアノ−５−メチルスルホニ
ル安息香酸（融点２２６〜２２８℃）を得次いでこれを
前記方法（前記参照）に従ってグアニジンと反応させる
ことにより得られる。
ン塩酸塩（無色〜僅かに黄色の結晶、融点２７５〜２７
８℃（分解））は、シアン化銅（Ｉ）による３−アミノ
−５−メチルスルホニル安息香酸のサンドマイヤー（Sa
ndmeyer）反応により３−シアノ−５−メチルスルホニ
ル安息香酸（融点２２６〜２２８℃）を得次いでこれを
前記方法（前記参照）に従ってグアニジンと反応させる
ことにより得られる。
【００５８】実施例１９
【化２４】
３−クロロ−４−メチル−５−スルファモイルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２５６〜２５９
℃）は、３−クロロ−４−メチル−５−スルファモイル
安息香酸から前記方法（前記参照）に従ってグアニジン
と反応させることにより得られる。
ルグアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２５６〜２５９
℃）は、３−クロロ−４−メチル−５−スルファモイル
安息香酸から前記方法（前記参照）に従ってグアニジン
と反応させることにより得られる。
【００５９】実施例２０
【化２５】
３−ジメチルアミノ−５−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２７８〜２９０℃
（分解））は、３−アミノ−５−メチルスルホニル安息
香酸をＤＭＦ／炭酸カリウム中でヨウ化メチルと反応
（６時間、７０℃）させ次に加水分解して３−ジメチル
アミノ−５−メチルスルホニル安息香酸（融点２００〜
２０３℃）にし、それを前記方法（前記参照）に従って
グアニジンと反応させることにより得られる。
グアニジン塩酸塩（無色結晶、融点２７８〜２９０℃
（分解））は、３−アミノ−５−メチルスルホニル安息
香酸をＤＭＦ／炭酸カリウム中でヨウ化メチルと反応
（６時間、７０℃）させ次に加水分解して３−ジメチル
アミノ−５−メチルスルホニル安息香酸（融点２００〜
２０３℃）にし、それを前記方法（前記参照）に従って
グアニジンと反応させることにより得られる。
【００６０】実施例２１
【化２６】
３−クロロ−４−（４−クロロベンジルアミノ）−５−
メチルスルホニルグアニジン塩酸塩は前記方法に従って
３−クロロ−４−（４−クロロベンジルアミノ）−５−
メチルスルホニル安息香酸およびグアニジンから得られ
る。無色結晶、融点２０９〜２１９℃。
メチルスルホニルグアニジン塩酸塩は前記方法に従って
３−クロロ−４−（４−クロロベンジルアミノ）−５−
メチルスルホニル安息香酸およびグアニジンから得られ
る。無色結晶、融点２０９〜２１９℃。
【００６１】実施例２２
【化２７】
３−（２,５−ジメトキシ−４−メチルフェニルスルホ
ニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン
塩酸塩は、前記方法に従って３−（２,５−ジメトキシ
−４−メチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロ
メチル安息香酸およびグアニジンが得られる。無色結
晶、融点１７４℃。
ニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン
塩酸塩は、前記方法に従って３−（２,５−ジメトキシ
−４−メチルフェニルスルホニル）−５−トリフルオロ
メチル安息香酸およびグアニジンが得られる。無色結
晶、融点１７４℃。
【００６２】実施例２３
【化２８】
４−アニリノ−３−クロロ−５−メチルスルホニルベン
ゾイルグアニジン塩酸塩は前記方法に従って４−アニリ
ノ−３−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸および
グアニジンから得られる。無色結晶、融点１７４℃。
ゾイルグアニジン塩酸塩は前記方法に従って４−アニリ
ノ−３−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸および
グアニジンから得られる。無色結晶、融点１７４℃。
【００６３】４−アニリノ−３−クロロ−５−メチルス
ルホニル安息香酸（融点１８７〜１８９℃）は １． メチル３,４−ジクロロ−５−メチルスルホニル
ベンゾエートを過剰のアニリン中において１２０℃で８
〜１０時間加熱し、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで処理す
ることによりメチル４−アニリノ−３−クロロ−５−メ
チルスルホニルベンゾエート（融点１６５〜１６９℃）
を除去し次に ２． メチル４−アニリノ−３−クロロ−５−メチルス
ルホニルベンゾエートをメタノール性／水性ＮａＯＨで
加水分解し、溶媒混合物を留去後に残留物を２Ｎ ＨＣ
ｌで処理することによって得られる。
ルホニル安息香酸（融点１８７〜１８９℃）は １． メチル３,４−ジクロロ−５−メチルスルホニル
ベンゾエートを過剰のアニリン中において１２０℃で８
〜１０時間加熱し、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで処理す
ることによりメチル４−アニリノ−３−クロロ−５−メ
チルスルホニルベンゾエート（融点１６５〜１６９℃）
を除去し次に ２． メチル４−アニリノ−３−クロロ−５−メチルス
ルホニルベンゾエートをメタノール性／水性ＮａＯＨで
加水分解し、溶媒混合物を留去後に残留物を２Ｎ ＨＣ
ｌで処理することによって得られる。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/18 Ａ６１Ｋ 31/18
31/275 31/275
Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16
3/08 3/08
9/00 9/00
9/04 9/04
9/06 9/06
9/10 １０１ 9/10 １０１
9/12 9/12
13/02 13/02
35/04 35/04
(72)発明者 デイーター・マニア
ドイツ連邦共和国デー−6240ケーニヒシ
ユタイン／タウヌス．ゲーテシユトラー
セ43
(72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト
ドイツ連邦共和国デー−6000フランクフ
ルト・アム・マイン．ラウエンターラー
ヴエーク11
(72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ
ドイツ連邦共和国デー−6236エシユボル
ン．ウンターオルトシユトラーセ30
(72)発明者 ウードー・アルブス
ドイツ連邦共和国デー−6364フロールシ
ユタト．アム・レーマーカステル９
(72)発明者 ハインリヒ・エングラート
ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイ
ム・アム・タウヌス．シユトルムシユト
ラーセ13
(72)発明者 フローリアン・ラング
ドイツ連邦共和国デー−7778マルクドル
フ．レープハルデ12
(56)参考文献 特開 平３−106858（ＪＰ，Ａ)
米国特許3780027（ＵＳ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07C 317/00
C07C 311/00
C07C 323/00
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ(１)はＲ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−
であり、ここでｍは２であり、 Ｒ(４)およびＲ(５)はＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−
アルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは０、
１、２、３または４であり、Ｒ(７)は置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌおよびメトキシからなる群より選択さ
れる置換基１〜３個によって置換されているフェニルで
ある｝であり、 Ｒ(５)はまたＨの意味も有し、 Ｒ(６)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、またはＲ
(５)およびＲ(６)は一緒になって４または５個のメチレ
ン基であることができ、 Ｒ(２)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
Ｏ−（ＣＨ2)mＣpＦ2p+1または−Ｘ−Ｒ(１０)であり、
ここでｍは０または１であり、 ｐは１、２または３であり、 ＸはＯ、ＳまたはＮＲ(１１)であり、 Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは−ＣnＨ2n−
Ｒ(１２)｛ここでｎは０、１、２、３または４でありそ
してＲ(１２)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌおよ
びメトキシからなる群より選択される置換基１〜３個で
置換されているフェニルである｝であり、 Ｒ(１１)はＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、 Ｒ(３)はＲ(１)と同じ定義を有するか、またはＣ1〜Ｃ6
−アルキル、ニトロ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−Ｘ−Ｒ
(１０)であり、ここでＸはＮＲ(１１)であり、 Ｒ(１０)はＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、Ｒ(１
１)はＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルである〕で表される
ベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的に許容しう
る塩〔但し、同時に、 Ｒ(１)がＲ(４)−ＳＯm（ここでｍ＝２）またはＲ(５)
Ｒ(６)ＮＳＯ2−であり、 Ｒ(２)がハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルでありそしてＲ
(３)が−ＮＲ(１０)Ｒ(１１)である化合物は除外す
る〕。 - 【請求項２】 Ｒ(１)がＲ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ
(６)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでｍは２であり、 Ｒ(４)はメチルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(７)｛ここでｎは
０または１であり、Ｒ（７）は置換されていないかまた
はＣｌおよびメトキシからなる群より選択される置換基
１〜３個によって置換されているフェニルである｝であ
り、 Ｒ(５)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ
(７)（ここでｎは０、１、２または３であり、Ｒ(７)は
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌおよびメトキシから
なる群より選択される置換基１〜３個によって置換され
ているフェニルである）であり、 Ｒ(６)はＨまたはメチルであり、またはＲ(５)およびＲ
(６)は一緒になって４または５個のメチレン基であるこ
とができ、 Ｒ(２)が水素、Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3または−Ｘ−Ｒ(１０)で
あり、ここでＸはＯ、ＳまたはＮＲ(１１)であり、 Ｒ(１０)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは−ＣnＨ2n−
Ｒ(１２)｛ここで酸素または硫黄の意味を有するＸの場
合のｎは０であり、そしてＮＲ(１１)の意味を有するＸ
の場合のｎは０または１であり、そしてＲ(１２)は置換
されていないかまたはＦおよびＣｌからなる群より選択
される置換基１〜３個によって置換されているフェニル
である）であり、 Ｒ(１１)は水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、 Ｒ(３)がメチル、ニトロ、Ｆ、Ｃｌまたは−Ｘ−Ｒ(１
０)であり、ここでＸはＮＲ(１１)であり、 Ｒ(１０)はＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、Ｒ(１
１)は水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキルである請求項１記
載の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項３】 Ｒ(１)がＲ(４)−ＳＯ2−またはＲ(５)
Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでＲ(４)はメチルであ
り、 Ｒ(５)およびＲ(６)は水素であり、 Ｒ(２)が水素、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3またはＸ−Ｒ(１０)
であり、ここでＸは酸素またはＮ−Ｒ(１１)であり、 Ｒ(１０)はＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、 Ｒ(１１)は水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、 Ｒ(３)がメチル、ＦまたはＣｌである、請求項１記載の
化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項４】 ３−クロロ−４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミ
ノ−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
および３,４−ジメチル−５−スルファモイルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩からなる群より選択される請求項１
記載の化合物。 - 【請求項５】 式II 【化２】 （式中Ｒ(１)〜Ｒ(３)は請求項１に記載の定義を有しそ
してＬはメトキシ、フェノキシ、フェニルチオ、メチル
チオ、２−ピリジルチオ、１−イミダゾリル、−ＯＣＯ
Ｏエチル、−Ｏ−ＳＯ2−ｐ−トリル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ
−シクロヘキシル）−（ＮＨ−シクロヘキシル）、−Ｏ
−Ｃ+［Ｎ(ＣＨ3)2］［Ｎ(ＣＨ3)2］、Ｏ−６−［（シ
アノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ］―１,
１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボ
レートから選択された求核的に容易に置換されうる離脱
基である）の化合物をグアニジンと反応させることから
なる、請求項１記載の化合物の製造方法。
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