FI81358B - Foerfarande foer framstaellning av ferriceniumtrikloracetat-mono(trikloraettiksyra). - Google Patents

Description

1 81358

Menetelmä ferriseniumtriklooriasetaatti-mono(trikloori-etikkahapon) valmistamiseksi

Metalliseniumyhdisteitä syntyy metalloseenien ke-5 miallisessa tai sähkökemiallisessa yksielektronihapetuk-sessa [kts. Wilkinson et ai., J. Am. Chem. Soc. 74 (1952), s. 2125 ja Rosenblum, Chemistry of Iron Group Metallocenes, Wiley, New York (1965)]. Ne ovat suolamaisia aineita, jotka ovat osaksi hydrofiilisiä tai jopa vesiliukoisia. 10 Niissä on syklopentadienyylirengas liittynyt hapto-5-si-doksen välityksellä keskusmetalliatomiin.

Metalliseniumyhdisteiden on havaittu olevan kemo-terapeuttisesti aktiivisia ja että niillä on todettu olevan erityisesti sytostaattisia ominaisuuksia.

15 Keksintö koskee metalliseniumsuoloihin kuuluvan ferriseniumtriklooriasetaatin trikloorietikkahappo-mono-solvaatin valmistusmenetelmää. Tällä yhdisteellä on kaava

Cp2 F e* CC13 COCT . CC13 COOH

20 jossa Cp on syklopentadienyyli. Tämä yhdiste on tarkoitettu käytettäväksi lääkeaineena, erityisesti sytostaattina kamppailussa syöpää vastaan.

Ferriseniumtrikloriasetaatti-mono(trikloorietikka-25 happoa) on kyllä kuvattu kirjallisuudessa [Castagnola et ai. Journal of O^ganometallic Chemistry, voi. 60 (1973), ss. C 17 - 18], mutta sitä ei voida valmistaa toistettavalla tavalla näiden kirjoittajien menetelmällä ferrosee-nista ja trikloorietikkahaposta moolisuhteessa 1:3 bent-30 seeniliuoksessa. Tämä ohje johtaa päinvastoin suurimmaksi osaksi tai yksinomaan disolvaatin ferriseniumtriklooriase-taatti-bis(trikloorietikkahapon) muodostumiseen.

Nyt on todettu, että monosolvaattia voidaan saada helposti disolvaatista lohkaisemalla hydrolyyttisesti yksi 35 ekvivalentti trikloorietikkahappoa esimerkiksi varovasti 2 81 358 vedestä suoritettavalla uudelleenkiteytyksellä. Tätä menetelmää havainnollistaa seuraava esimerkki.

Esimerkki Lähtöaineeksi tarvittava disolvaatti valmistetaan 5 Hendrickson et al.:n, julkaisussa J. Chem. Phys. 58 (1973), s. 4666, kuvaaman erään menetelmän mukaisesti.

Liuos, joka sisältää 1,0 g ferriseniumtriklooriase-taatti-bis(trikloorietikkahappoa) 9,0 mlrssa vettä, pidetään kiehuvana 10-15 minuuttia ja suodatetaan sen olles-10 sa yhä kuumaa. Jo jäähdytettäessä erottuu tummansinisiä neulasmaisia kiteitä, jotka usean tunnin seisotuksen jälkeen erotetaan suodattamalla, pestään pienellä määrällä jäävettä ja kuivataan 60°C:ssa 0,2 torrin paineessa; sp. 125 - 127° C.

15 Emäliuoksen (johon on yhdistetty vettä sisältävä pesuliuos) voimakkaan haihdutuksen, jo erottuneiden kiteiden liuottamiseksi suoritetun lyhyen lämmittämisen ja 50°C:ssa seisotuksen jälkeen on mahdollista saada toinen erä suolaa; sp. 127 -129°C. Kokonaissaannot ovat 0,4 -20 0,6 g:n tienoilla.

Analyysi yhdisteelle Cx 4H1 xCl6 Fe04;

Laskettu; C 32,85 H 2,17 Cl 41,56 Saatu: C 32,78 H 2,19 Cl 41,89.

Suola liukenee helposti veteen ja huonommin orgaa-25 nisiin liuottimiin, kuten metanoliin tai asetonitriiliin.

Keksinnön mukaisesti valmistetulla ferriseniumtrik-looriasetaatin trikloorietikkahapposolvaatilla on eläinkokeessa sytostaattinen vaikutus.

Naaraspuoliset CF2-hiiret saivat kukin intraperito-30 neaalisen injektion välityksellä noin 6 x 106 Erlich-as-kiiteskasvainsoluja ja 24 tuntia myöhemmin intraperitone-aalisen kerta-annoksen monosolvaattia (annosalue 20 - 500 mg/kg) fysiologisessa keittosuolaliuoksessa (0,4 ml). Testissä käytettiin kutakin annosta kohti 5-10 eläintä. 35 Mahdollisesti voidaan suorittaa puskurointi pH-arvoon 3 81358 4-7 esimerkiksi natriumvetykarbonaatilla tai tris(hydr-oksimetyyli)aminometaanilla paikallisen ärsytyksen välttämiseksi injektioalueella. Kuhunkin koesarjaan otettiin mukaan ryhmä käsittelemättömiä vertailueläimiä, joihin 5 injektoitiin intraperitoneaalisesti 0,4 ml fysiologista keittosuolaliuosta, antamatta vaikuttavaa ainetta.

Kasvainkehityksen arviointi kullakin eri annos-alueella tapahtui painonkehityksen ja hengissäpysymisajän avulla. Kunkin aineen tapauksessa määritettiin kasvaimen 10 aiheuttamien kuolemantapausten ja henkiin jääneiden, parantuneiden eläinten lukumäärä sekä asianomainen keskimääräisen elinajan prosentuaalinen lisääntyminen.

Ferriseniumtriklooriasetaatti-mono(trikloorietik-kahapolla) saavutetut tulokset on esitetty seuraavassa 15 taulukossa I.

4 81358

Taulukko I

Cp2 Fe+ CC13 COO" .CCI3 COOH:n (* vaikutus Ehrlich-askiiteskas-vainta kantavien hiirien hengissäpysymisaikaan 5

Koe- Henkiinjääneitä Keskimää- Keskimääräisen eläin- eläimiä (a) räinen elinajan lisäys

Annos ten luku- osuus elinaika (a) (b) 10 mg/kg luku- määrä (%) (a) (vrk) (%) määrä 20 6 1 17 27,3 + 72,8 40 6 1 17 28,3 + 79,1 15 60 6 3 50 50,3 + 218,4 80 6 4 67 64,0 + 305,1 100 6 3 50 58,3 + 269,0 120 6 5 83 76,8 + 386,1 140 6 5 83 76,4 + 383,5 20 160 6 5 83 75,7 + 379,1 180 6 4 67 61,3 + 288,0 200 6 4 67 61,0 + 286,1 220 6 2 33 32,5 + 105,7 240 6 1 17 17,8 + 12,7 25 260 6 0 0 3,3 - 79,1 (a) määräpäivään (90. päivä transplantaation jälkeen) mennessä 30 (b) käsittelemättömiin vertailueläimiin (keskielinaika 15,8 pv) verrattuna (* Cp = syklopentadienyyli C5 H5 5 81358

Keksinnön mukaisesti valmistettua ferriseniumtrik-looriasetaatti-mono( trikloorietikkahappoa) voidaan käyttää syövän torjuntaan sellaisenaan tai lääkevalmisteina, jotka sisältävät tämän yhdisteen ohella tavanomaisia farmaseut-5 tisesti sopivia kantaja-, laimennus- ja/tai apuaineita. Vaikuttavan aineen farmaseuttinen formulointi tapahtuu edullisesti yksikköannoksina, jotka sovitetaan kulloisenkin antotavan mukaisiksi. Yksikköannos voi olla esimerkiksi tabletti, kapseli, peräpuikko tai määrätty tilavuusmää-10 rä pulveria, granulaattia tai liuosta tai suspensiota. "Yksikköannoksella" tarkoitetaan fysikaalisesti määriteltyä yksikköä, joka sisältää yhdelle henkilölle tarkoitetun määrän vaikuttavaa ainetta sekoitettuna johonkin sopivaan farmaseuttiseen kantaja-, laimennus- ja/tai apuaineeseen. 15 Vaikuttavan aineen määrä valitaan tällöin siten, että yksi tai muutama yksikkö rittää tavallisesti yksittäiseen terapeuttiseen antoon. Yksikköannos voi myös olla jaettavissa osiin, esimerkiksi uritettujen tablettien muodossa, jossa yksittäiseen terapeuttiseen antoon tarvitaan ainoastaan 20 murto-osa, esimerkiksi puolet tai neljännes jaettavissa olevasta yksiköstä. Yksikköannoksena ollessaan lääkevalmiste sisältää 1 - 10 000 mg, edullisesti 5 - 7 500 mg vaikuttavaa ainetta.

Tällaisia lääkevalmisteita voidaan edullisesti 25 käyttää oraalisesti, rektaalisti tai parenteraalisesti, esimerkiksi laskimonsisäisesti, ihonalaisesti, intramus-kulaarisesti tai perifokaalisesti. Terapeuttinen anto voi tapahtua jatkuvana infuusiona muutaman tunnin aikana tai yhtenä tai useampana kerta-antona tai kertaruiskeena. An-30 toväli ja annettu annos voivat vaihdella voimakkaasti sairauden luonteesta ja tilasta sekä hoito-ohjeista, erityisesti annettavien yhdistelmävalmisteiden lukumäärästä ja annostustasosta riippuen. Esimerkiksi alkuhoito voi tapahtua päivittäisellä laskimoon annetulla 200 - 800 mg:11a 35 tai asianmukaisin välein annetuin kerta-annoksin, esimerkiksi 10 - 40 mg/kg i.v., ja sitä seuraava jatkuva hoito 1-4 tabletilla, jotka kukin sisältävät 50 mg vaikuttavaa ainetta.