JPS61501092A

JPS61501092A - メタリセニウム塩および癌の治療における細胞増殖抑制剤としてのその使用

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Publication number: JPS61501092A
Application number: JP60501069A
Authority: JP
Inventors: コツプフ−マイア−，ペトラ; コツプフ，ハルトムート; ノイゼ，エバーハルト　ウイルヘルム
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Priority date: 1984-02-08
Filing date: 1985-02-08
Publication date: 1986-05-29
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】メタリセニウム塩および癌の治療におｔする細胞増殖抑制剤としてのその使用メタリセニウム化合物はメタロセンの化学的あるいは電気化学的−電子酸化によって形成される（ウィルキンソンなど（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、）によって１９５２年、ジャーナル　オブアメリカン　ケミカル　ソサイアティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、７４゜２１２５、　に発表された論文および１９５２年、ニューヨークのウィリイ（Ｗｉｌｅｙ）社から発行されたローゼンブルム（Ｒｏｓｅｎｂ　Ｉｕｍ）による「鉄族メタロセンの化学Ｊ　（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＩｒｏｎＧｒｏｕｐ　Ｍｅｔａｌｌｏｃｅｎｅｓ）　参照）。それらは、塩形の物質で、あるものは親水性もしくは水溶性でさえある。これらの化合物では、シクロペンタジェン環が、５価の原子価で中心金属原子と結合した形となっている。

現在、メタリセニウム化合物が化学治療作用を有し、特に細胞増殖抑制剤性を示すこ止が見いだされている。

本発明は、以下の一般弐■；上記式において、ＭはＦｅ、　Ｃｏ、　Ｎｉ、ＲｕもしくはＯ８であり、Ｃ５Ｈｓ−、Ｒ，、およびＣ３Ｈ，−、Ｒ’、は環状シクロペンタジェニル基を表し、たがいに同一である必要はなく、未置換（Ｘ、ｙ＝０）もしくは、モノ−、ジー、トリー、テトラあるいはペンタ置換体（ｘ、ｙ＝１．２．３．４もしくは５）でありうる。またＲとＲ′と；ま互いに同一である必要はなく、同一または違った置換基を表し、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、フェロセニル、フェロセニリウム、フェロセニルアルキル、アシル、ハロゲニル、トリアリールシリル、トリシクロアルキルシリル、トリアリールノリル、トリアラルキルシリルもしくはカルボニル、エステル、アミドもしくは、ヒドラジド基を表すかまたは、ＲとＲ゛とが一緒に炭素数２〜４のアルキレンの架橋を形成していてもよい。ａＳｂ、ｍおよびｎは自然数であり、ｍは１もしく：ま２であり、ｎは１．２もしくは３であり、ａＸｍ＝ｂｘｙ１の式を満たす。Ａは錯化されているかもしくは非常にかさ高い陰イオンであり、メタリセニウム陽イオンを安定化させる。これらの塩の溶媒和主成物は薬剤、特に癌治療における細胞増殖抑制剤として用いられる。

本発明において用いられる好ましい一群の化合物は、フェリセニウムおよびコバルチセニウム化合物（Ｍ　＝Ｆｅ　ｏｒ　Ｃｏ）を含み、これらは安価に入手できる。同様の理由により、未置換化合物（ｘ、ｙ＝０）が好ましい。

ＲもしくはＲ゛がアルキル、ハイドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキルあるいはハロゲニルであった場合、Ｘもしくはｙは１．２．３．４あるいは５であることｂ＜好マシい。ＲもしくはＲ゛がシクロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、フェロセニル、フェロセニリウム、フェロセニルアルキル、アシル、トリアルキルシリル、トリシクロアルキルシリル、トリアリールシリル、もしくはトリアラルキルシリル、もしくはカルボニル、エステル、アミドもしくはヒドラジド基であった場合、ＸあるいはＹは、１もしくは２であることが好ましい。

「アルキル」は、炭素数１〜１０、好ましくは１〜６の直鎖あるいは分枝アルキル基を意味するものと理解すべきである。

特定の例として、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、２−エチルエキシルおよびｎ−デシルが挙げられる。

「シクロアルキル」は、炭素数３〜８、好ましくは３〜６の脂環式基を意味するものと理解すべきである。特定の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。

「アルケニル」は、炭素数２〜１０、好ましくは２〜６、枠に２〜４の不飽和炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特定の例としてビニル基がある。

「アリール」は炭素数６〜１８、好ましくは６〜１４、特に６〜１０の芳香族および縮合環式芳香族炭化水素基を意味するものと考えるべきである。特定の例としてフェニルがある。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味するものと考えるべきであり、フッ素、塩素および臭素が好ましい。

「アシル」は、炭素数１２以下、好ましくは７以下、特に４以下の脂肪族あるいは芳香族アシル基を意味するものと考えるべきである。特定の例として、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイルが挙げられる。

ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノアルキル、アルキレ／、アラルキル、フェロセニルアルキル、トリアラキルシリルベ　トリシクロアルキルシリル、トリアリールシリルおよびトリアラルキルシリル置換基などは好ましくはアルキル、シクロアルキル、アリルもしくはハロゲン基から誘導される。上記エルテル基は、好ましくはアルキル基の炭素数が１〜４であるアルキルエステル基であることが好ましい。

陰イオンＡの好ましい例としては、ＣＭ’Ｘ４：］　’−（ｎ＝　１もしくは２）型または［Ｍ’　ＸＪ　’−（ｎ　＝　１．２もしくは３）型の陰イオン性錯体が挙げられる。上記式中、Ｍ′はＢ、Ｂｉ。

Ｃｏ、　Ｆｅ、　Ｇａ、　Ｈｇ、　Ｒｕもしくはｓｂであり、ＸはＦＳＣｌ、Ｂｒもしくはフェニルである。これらの中で、ＢＦ、＼Ｂφ４−１ＦｅＣＬ−１ＦｅＢｒ４−ＢｉＣＩ＜＼ＧａＣ］４−１Ｐ　Ｆ　ｓ−およびＲＬＩＣ１４−が特に好ましい。

陰イオンＡの別の好ましい例としては、Ｂｒ、および■３のようなポリハライド、バナジン酸塩、モリブデン酸塩、タングステン酸塩、オキシバナジン酸塩、およびモリブデンリン酸塩、タングステンリン酸塩、タングステンケイ酸塩の様なヘテロポリ陰イオン、ライネヶ塩、ヘキサフルオロリン酸塩、キノナイド、キノジメタナイド、（ＣＩ３Ｆｅ　Ｏ−ＦｅＣ１３）　”−およびモノ−、ジー、トリハロゲン化酢酸、シアノ化酢酸、過塩素酸、ピクリン酸等の有機強酸等が挙げられる。

上記メタリセニウム塩は、例えば１．２もしくは３モルの陰イオンＡに対応する遊離酸により適宜溶媒和することができるっ本発明において用いることのできる代表的メタリセニウム塩としては、１、フェリセニウム　テトラクロロ鉄酸塩２．１．１’−ヒス（トリフェニルシリル）フエリセニウムテトラクロロ鉄酸塩３．７エリセニウム　テトラブロモ鉄酸塩４、ルテニセニウム　テトラクロロルテニウム酸塩５、フエリセニウム　テトラフルオロホウ酸塩６、アセチルフェリセニウム　テトラフルオロホウ酸塩７、ビフェリセニウム　テトラフルオロホウ酸塩８、ビフェリセニウム　ビス（テトラフルオロホウ酸塩）９．１’、１”− ジエチルビフェリセニウム　ビス（テトラフルオロホウ酸塩）１０、オスモセニウム　テトラフルオロホウ酸塩１１、フエロセニルメチルーフエロセニリウム　テトラブル　−オロホウ酸塩１２、フェリセニウム　テトラフェニルホウ酸塩１３、フエリセニウム　テトラクロロアンチモン酸塩１４、フエリセニウム　へキサクロロアンチモン酸塩１５゜フエリセニウム　テトラクロロビスムテート１６、フエリセニウム　テトラクロロ没食子酸塩１７、フエリセニウム　へキサフルオロリン酸塩１８、　１．１ °−ジメチルフェリセニウム　へキサフルオロリン酸塩１９、デカメチルフエリセニウム　ヘキサフルオロリン酸塩２０、　１．１’− トリメチレンフェリセニウム　へキサフルオロリン酸塩２１、コパルチセニウム　ヘキサフルオロリン酸塩２２、　１．Ｆ−シメチルコ／＜ルテセニウム　へキサフルオロリン酸塩２３　フエリセニウム　２．３−シクロロー５．６−’、；シアノヒドロキシナイド２４、テ゛カメチルフエリセニウム　２．３−ジクロロ−５，６−ジ／γノヒドロキシナイド２５、コハルチセニウム　２．３−ジクロロ−５，６−シシアノヒドロキシナイド２６、フェリセリウム　テトラシアノキノジメタナイド−テトラシアノキノジメタン２７．１．１′−ジメチルフェリセニウム　テトラシアノキノジメタナイド−テトラシアノキノジメタン２８、コパルチセニウム　テトラシアノキノジメタナイド−テトラシアノキノジメタン２９、フエリセニウム　過塩素酸塩　３０、１．　ｌ’　−１−リメチレンフエリセニウム　過塩素酸塩３１６　コハルチセニウム　過塩素酸塩３２．７エリセニウム　トリクロロアセテート−ビス（トリクロロ酢酸）３３、フェリセリウム　トリクロロアセテート−モノ（トリクロロ酢酸）３４．１．１″−ジメチルフエリセニウム　トリクロロアセテート−ビス（トリクロロ酢酸）３５、ビフェリセニウム　トリクロロアセテート−ビス（トリクロロ酢酸）３６、フエリセニウム　ピクリン酸塩３７．７エリセニウム　ピクリン酸塩−ピクリン酸３８、ビフェリセニウム　ピクリン酸塩３９．７エリセニウム　トリアイオダイド４０、ヒドロキシメチルフエリセニウム　トリアイオダイド４１、ビフエリセニウム　トリアイオダイド４２、フエリセニウム　ライネケ酸塩４３．７エリセニウム　タングステンケイ酸塩４４、フエリセニウム　オキシトリクロロバナジン酸塩４５．７エリセニウム　メタタングステン酸塩４６、ジフェリセニウム　μｍオキソ−ビス（トリクロロ鉄酸塩）が挙げられる。

これらの化合物のほとんどが公知であり、以下の実施例において説明される文献の方法もしくは、改良された方法により調製できる。

本発明において用いられるいくつかのメタリセニウム塩は新規であり、例えばジフエリセニウム　μｍオキソ−ビス（トリクロロ鉄酸塩）が挙げられる。これらの新規化合物の調製も実施例において具体的に示される。

実施例１フエリセニウム　テトラクロロ鉄酸塩は、エーテル中でモル比１：２の７エロセンおよび塩化鉄（ＩＩＩ）からネスメヤソフ等（Ｎｅｓｍｅｙａｎｏｖ　ａｔ　ａｔ、）によるケム、ベル、（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）９３、２７２９（１９６０）に記載されている方法に従って調整できる。

しかし最終生成物は、数回の無水アルコールからの再結晶を行った後でさえ、ジフェリセニウム　μｍオキソ−ビス（トリクロロ鉄酸塩）により汚染されたままである。上記不純物は、３６５および３１６ｃ＋ｎ−’において赤外吸収を示す。

現在、粗製テトラクロロ鉄酸塩を、１度塩素イオンを含有する酸性溶媒（ｐｔ（（０）から再結晶することにより、この不純物を定量的に取り除くことができるということがわかってきた。

粗製フェリセリウム　テトラクロロ鉄酸塩は、エーテル中でフェロセン（２ｍｍｏｌ＞と無水鉄（ＩＩＩ）塩化物（４ｍｍｏｌ）とから調整し、無水アルコールから再結晶するネスメヤノフ等の方法によって得る。赤外スペクトルによって、ジフェリセニウム　μｍオキソ−ビス（トリクロロ鉄酸塩）による汚染が確認されている生成物は、新たに蒸留した塩化チオニルもしくは、０．１５〜０．２５Ｍの水−メタノール＜２：９８）塩化水素のどちらかからの再結晶を行うことができる。ブルーブラックの結晶片として得られたフエリセニウム　テトラクロロ鉄酸塩は、分光分析（３６５および３１６二ｍ−’における極大吸収の消失）および元素分析（実測値：　Ｃ，３１，２２；　Ｈ，２，７１；　Ｃ１，３６，８０、ＣｌｏＨ１ｏＣＬＦｅｚとしての計算４．ｆ　：　Ｃ，３１，３０：　Ｈ、２，６３；ＣＩ、　３６．９６＞により純粋である。酸性溶媒からの再結晶は、無水エタノールからの再結晶をはふき、フェロセンと塩化鉄とから得られる粗生成物に対して直接行うことも可能である。

実施例２フエリセニウム　トリクロロアセテート−モノ−（トリクロロ酢酸）はすでに文献（キャスタグノーラ（Ｃａｓｔａｇｎｏｌａ）等、ジエイオーエム（ＪＯＭ）、６０．　Ｃ１７（１９７３）　）に記載されているが、この著者らによる、ベンゼン溶液中での、モル比１：３のフェロセンおよびトリクロロ酢酸から上記化合物　−を調製する方法は再現性がない。むしろ上記文献における指示は、主にもしくは完全に二溶媒和物であるフ、　ＩＪセニウムトリクロロアセテートービス（トリクロロ酢酸）の形成をまねく。

加水分解性の脱離反応により、トリクロロ酢酸１当量をはずすことにより、二溶媒和物から簡単に一溶媒和物が得られることが今や見出され、例えば、注意深い水からの再結晶があげられる。

出発物質である二溶媒和物は、ヘンドリクソン（）Ｉｅｎｄｒ　１ｃｋｓｏｎ）等の方法（ジャーナル　オブ　ケミカル　フィジックス（Ｊ。

Ｃｈｅｍ、Ｐｈｙｓ、）、５８．４６６６　（１９７３））により調製される。

　９．０ｍｌの水に、　１．０ｇのフェリセリウム　トリクロロアセテート−ビス（トリクロロ酢酸）を加えた溶液を、１０〜１５分間、沸点に推持し、熱時濾過を行う。これを単に冷却することによって、ダークブルーの針状結晶が析出する。この混合物を数時間装置（７た後、これらを濾別し、少量の氷水で洗浄し、６０℃／　Ｑ２Ｔｏｒｒで乾燥する。ｍ、ｐ、は１２５〜１２７℃であった。

母液（洗浄水溶液を合せたもの）を強く；縮し、すでに析出している結晶を１溶解するまで該濃縮物を加温し、混合物を５０℃に維持して放置することにより、更にｍ、ｐ、１２７〜１２９℃の塩が得られる。全収量は、０，４〜０．６ｇである。元素分計によれば実測値はＣ，３２，７８：　Ｈ、２，１９；　Ｃｌ、　４１．８９であり、−３Ｃ１４ＨｚｃｌｓＦｅｏ　４としての計算値は、Ｃ，３２，８５、Ｈ，２，１７；Ｃ１，４１，，５６である。この塩は容易に水に溶け、メタノールもしくはアセトニトリル等の有機溶媒には難溶である。

実施例３シフェリ七ニウム　μｍオキソ−ビス（トリクロロ鉄酸塩）は、論文（アーロニ（Ａｈａｒａ旧）およびリット　（Ｌｉｔｔ）　、ジエイオーエム（Ｊ　ＯＭ　＞　、　２２．１７９．　（１９７０））により公知であるが、これらの著者によりフエリセニウム　トリクロロ鉄酸塩の構造式はまちがって当てられている。

さらに、この著者等の調製法は、再現性が確認されていない。

この塩は、実施例２に記載されたフエリセニウム　トリクロロ鉄酸塩を、フォトン−捕獲剤として働く有機相である、ピリジンを加えたメタノール／アセトニトリルから再結晶すること）こより、容易に得られることが今や見出された。

実施例２で得られたフユリセニウム　テトラクロロ鉄酸塩２．０ｇを、Ｎ２で飽和したメタノール／アセトニトリル（１：１）混合液１５ｍ１に溶解した溶液を加熱下で濾過し、８ｍｌのニー・チルに２２５ｍｇのピリジノを加えた溶液を咳癖液に加えるっ一２０℃の温度下で、数時間、封止容器内に放置した後に混合物から析出するオキソ−ビス（トリクロロ鉄酸塩）の青黒色結晶を濾別し、エーテルで洗浄し、７５℃／　０．５Ｔｏｒｒで乾燥した。母液をロータリエバポレータにより元の容積の約１７３までａ縮し、濃縮液を上記と同様に処理するごとにより、さらに、上記結晶を得ることができる。また、３番目に上記処理により生成した最終溶液をさらに濃縮することにより、得られる不純物質の混入した塩は、同様の溶媒混合液から再結晶することにより精製することができる。全収量は、０．９〜１．１ｇであった。その元素分析値は、Ｃ，３３，４１：　Ｈ，２，８３；Ｃｌ。

３０．４４　；　０　、２．２５であった。また、Ｃ２０Ｈ２ｏｃＬＦｅｎｏとしての理論値はＣ、３３，７：　Ｈ、２，８３；　Ｃｌ、２９．８５．０．２．２５であった。この化合物は水に容易に溶解し、了セトニｌ−ＩＪルもしくはメタノールなどの有機溶媒に対しては難溶性であった。

実施例４フニリセニウト　ピクリン酸塩−ピクリン酸はすでに論文（アリ−（Ａい）等、ケミカル　コミュニケーション（Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍｕｎ、）、　４０４．１９６５）により言及されているが、Ａ製指針は与えられていない。

この塩が濃硫酸内でフェロセンを酸化し、次に水によって希釈されたフエリセニウム硫酸をピクリンサンと処理することにより得られることが今やわかった。

１４＋ｎｌの濃硫酸に４．６５ｇ　（２５ｍｍｏｌ）のフェロセンを加えた溶液を３０分放置し、　ＬＯＯｍｌの氷水により希釈して、濾過する。

６．８７ｇ　（３０ｍｍｏｌ）のピクリン酸を１００ｍ　ｌの水に加えた熱溶液を濾液に加え、該混合液を室温で２４時間放置する。形成された結晶沈殿物を濾別し、少量の水およびエーテルで洗浄し５０ｔ　／　０．２Ｔｏｒｒで乾退する。５．１ｇの粗生成物が緑黒色結晶として得られる。咳結晶を長く加熱せずに、エタノールから注意深く再結晶させると、黒みがかった針状結晶で、融点１２８゜〜１３０℃のフエリセニウムピクリン酸塩−ビクリン酸が得られる。元素分計は、Ｃ，４１，９９：　Ｈ，２，４０；　Ｎ、１２．３０であった。Ｃ＝−Ｈ，５ＦｅＮ　ｓｏ　ｌ−とじての計算値は、Ｃ，４１，０３：Ｈ、２，３５＋　Ｎ　、　１３．０６であった。この塩は水に容易に溶解し、アルコール、アセトニトリル等の有機溶媒には難溶であった。

本発明よるメタリセニウム塩は、動物実験において、細胞増殖抑制作用を示す。

この作用は以下の様にして試験された。

雌ＣＦ、マスウ１匹につき約６Ｘ１０’個のエールリッヒ（ＥｈｒＬｉｃｈ）腹水癌細胞を腹膜組織内注射により植え付け、２４時間後投薬量２０〜５００ｍｇ／　Ｋｇの範囲で０．４ｍｌの生理食塩水に溶解し、１回の腹膜組織内注射を行う。各投与量につき１０匹の実験動物を用い試験した。必要ならば、注入サイトの局部的刺激をさけるために、該調製薬は、たとえば重炭酸すｌ−ＩＪウムあるいはトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノ−メタンを用い、ｐＨ４〜７に緩衝することができる。薬品を加えていない生理食塩水０．４＋ｎｌを腹膜組織内に注射された未処理対照用動物に対する試験も、各試験群毎に行った。

個々の投薬量にたいする癌の進行は、体重変化と生存時間によって評価される。

癌致死率、毒性致死率、生存および治癒動物数および関連する平均生存時間の増加率の投薬量依存数が、それぞれ投薬物質に対して決定された。

フエリセニウム　トリクロロアセテート−モノ（トリクロロ酢酸）、フエリセニウム　トリクロロアセテート−ビス（トリクロロ酢酸）、フェリセニウムピタリン酸塩およびジフエリセニウムーオキソービス（トリクロロ鉄酸塩＞につい表Ｉ：エールリンヒ復水癌を植え付けたマウスの生存率におをするＣＰ２Ｆｅ″ＣＣ１３ＣＯＯ−ＣＣＩ、Ｃ○○Ｈ（＊）の効果（ａ）一定の期限までの！１ｔｉ（移殖後９０日）・、ｂ）非処理動物（コントロール）を基準として、（平均生存時間１５．８日）（幻　ＣＰ＝ンクロペンタジエニル（ＣｓＨｓ−）表■　１−ルリッヒ復水癌を植之付）すた７ウスの生存率におけるＣｐ２Ｆｅ’ＣＣ］ａＣＯ０・２　ＣＣｈＣＯＯＨ（不）　（Ｄ’ＪＪ果表■（続き）：・ａ）一定の期限までの値（移殖後９０日）Ｉｂ）　非処理動物（コントロール）を基準として、（平均生存３寺間１５．３日）；杓　ＣＰ＝シクロペンタジェニル（Ｃ３Ｈ１−）表ｍ（続き）：（ａ）　一定の期限までの値Ｃ移殖後９０日）ら）非処理動物（コントロール）を基準として、（平均生存時間１４．６日）（Ｃ３Ｈ，−；　Ｃ，８２Ｎ、０７＝ピクリン酸塩→表■：エールリノヒ腹水癌をほえ付けたマウスの生存率における　（Ｃｐ２Ｐｅ”）２（ＣＩｘＦｅ−○− ＦｅＣＩｔ）　２（＊　）の効果（ａ）　一定期限までの値（移殖後９０日）（ｂ）　非処理動物（コントロール）を基準として、（平均生存時間１６．１日）（＊）ＣＰ＝ンクロペンタジエニル（Ｃ，Ｈ５−）癌治療におり）で、本発明によるメタリセニウム塩は、そのまま用いるか、少なくとも１種の一般式丁のメタリセニウム塩およびそれに加えて製薬上許容できる賦形剤、希釈剤および／または助剤おを含む薬剤として用いることができる。活性化合物の製薬処方物は、特定の投与形式に合った単位投与形であることが好ましい。単位投与剤は、例えば錠剤、カプセル、坐薬、もしくは容積を測定された粉末剤、顆粒剤、溶液あるいは懸濁液であり得る。ニ一単位投与剤」□は、製薬上適当な賦形剤、希釈剤および／または助剤と、所定量の活性化合物との混合物を含む物理的に特定の単位と考えるべきである。活性化合物の唖は、１もしくはそれ以上の単位投与剤が通常は治療上の各投薬に十分であるように決定されている。

２あるいはＡの断片のみが各治療上の投薬に必要な場合には、単位投与剤は、分割可能な例えば溝付錠剤であり得る。

本発明の薬剤は、単位投与剤形にある場合には、１〜１０．０００ｍｇ、好ましくは５〜７．５００ｍｇの活性化合物を含む。

本発明の薬剤は、好ましくは、経口、直腸あるいは静脈、皮下、筋肉内、胸膜内、腸管内、病巣内あるいは病巣周辺に非経口的に用いられる。治療上の投与では、数時間にわたる点滴あるいは、１〜数回の投薬あるいは、注射を実施することにより、持続的な効果を達成することができる。投与頻度および投与量は、疾患の性質並びに段階によって大巾に変えることができ、治療形態、特に同時に投与される物質の数および量に依存する。例えば、治療初期は毎日２００〜８００ｎ＋ｇ　ｉ、ｖ。

（静脈内投与）あるいは投薬量、例えば１０〜４０ｍｇ／Ｋｇ　ｉ、ｖ。

を相当する間隔て投与することにより治療でき、しかる後、５０ｍｇの活性化合物を含む１〜４個の錠剤を用いて長期治療を行い得る。

薬剤は、一般に本発明による活性化合物と、毒性がなく製薬上許容できる賦形剤を含んでおり、該薬剤は固形、半固形あるいは液体状の混合物、または例えばカプセル、被覆錠剤、分包あるいは活性化合物を他の容器に充填した形状の被覆剤として用いられる。賦形剤は、例えば体内での吸収を促進するだめの薬剤、または処方の補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤あるいは保存剤として有効であり得る。

錠剤、被覆錠剤、硬質あるいは軟質ゼラチンカプセル、分散性粉末、顆粒、水性あるいは油性！ｖ：濁液、エマルジョン、溶液およびンロツブ等が、経口投薬剤として適当している。

錠剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムもしくはラクトースなどの不活性希釈剤；澱粉、ゼラチンもしくはアカシアゴム等の顆粒化剤あるいは分散剤；ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリコーンオイル等の滑剤等を含み得る。もし必要ならば、錠剤には、被覆を施すことができ、該被覆は胃腸管内での溶解、吸収を遅延させ、それにより例えば、より耐性の良好なもしくは作用の長期化の効果を達成できる。

セラチンカプセルは、固形希釈剤（例えば炭酸カルシウムもしくはカオリン）もしくは油性希釈剤（例えば、オリーブ油落花生油もしくはパラフィン油）と活性化合物との混合物を含み得る。

適切ｒ、；　ｇ　７ｚ剤を例示すれば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロドリン、トラガカントゴムもしくはアカシアゴムが挙げられ、分散剤、あるいは湿潤剤としては、例えばポリオキシエチレンステアレート、ヘブタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびレシチンが挙げられ、適切な保存剤としては、メチルもしくはプロピルヒドロキシベンゾエートが、また芳香剤および甘味剤としては、シュークロース、ラクトース、デキストロースおよび転化糖シロップが挙げられる。

油性ｇ２液は、例えば落花生、オリーブ、ゴマ、ココナツツあるいはパラフィン油と、蜜蝋、ハードパラフィンもしくは七チルアルコールなどの増量剤、甘味剤、芳香剤および／または酸化防止剤を含み得る。

水分散性粉末および顆粒は、活性化合物と、分散剤、湿潤剤および懸濁剤、例えば上記物質および／またはジメチルスルホキシドおよび甘味剤、芳香剤および／また；ま着色剤を含み得る。

エマルジョンは、例えばオリーブ、落花生もしくはパラフィン油と、例えばアカシアゴム、トラガカントゴム、ホスファチド、ソルビタンモノオレエートもしくはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等の乳化剤と、甘味剤および／または芳香剤を含み得る。

直腸内温度で、＠解する、結合剤、例えばココアノ＼ターもしくはポリエチレングリコールとともに調剤される生薬は直腸投薬剤として有利に使用できる。

本発明の薬剤は、無菌等張塩溶液あるいはその他の溶液とり、−Ｃ非経は投与することができる。均一な溶液あるいは懸濁夜をｆ４るために、ジメチルスルホキシド等の可溶化剤を加えてもよ参が、必ずしも必要ではない。

上記すべての形状において、本発明の薬剤は、緩衝物質、例えば重炭酸ナトリウムもしくはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等をも含み得る。

なお、本発明によるメタリセニウム塩に加えて本発明の薬剤は、アルキル化剤、抗代謝剤；細胞増殖抑制性アルカロイド、抗生物質、酸素および重金属化合物等の細胞増殖抑制活性を有する別の薬剤群の中から選ばれる少なくとも１種の他の薬理活性成分を含み得る。本発明の薬剤は場合によっては、更に免疫抑制剤およびビタミン類を含むことができる。上記添加物は、調合剤として別々の製薬処方物として、本発明の活性化合物に加えることも可能である。

薬剤の活性化合物量は、通常薬剤の最終重量を基準として、０．０１〜９５重量９る、好ましくは０．１〜８５重量％である。

ｑ序表ロＨ６１−５０１０９２（８）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）上記式において、ＭはＦｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＲｕもしくはＯｓであり、Ｃ５Ｈ５−ｘＲｘおよびＣ５Ｈ５−ｙＲ′ｙはシクロペンタジエニル基を表し、たがいに同一である必要はなく、末置換（ｘ、ｙ＝０）もしくは、モノ−、ジ−、トリ−、テトラあるいはペンタ置換体（ｘ、ｙ＝１、２、３、４もしくは５）であり得、またＲとＲ′とは互いに同一である必要はなく、同一または違った置換基を表し、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、フェロセニル、フェロセニリウム、フェロセニルアルキル、アシル、ハロゲニル、トリアルキルシリル、トリシクロアルキルシリル、トリアリールシリル、トリアラルキルシリルもしくはカルボニル、エステル、アミドもしくはヒドラジド基を表すか、またはＲとＲ′とが一緒に炭素数２〜４のアルキレンの架橋を形成していてもよく、ａ、ｂ、ｍおよびｎは自然数であり、ｍは１もしくは２であり、ｎは１、２もしくは３であり、ａ×ｍ＝ｂ×ｎの式を満たし、Ａは錯陰イオンもしくはバルキーな陰イオンであり、メタリセニウム陽イオンを安定化させる、を有するメタリセニウム塩あるいはその溶媒和物の少なくとも１種を、細胞増殖抑制上有効な量で含む薬理組成物。
（２）上記ｍがＦｅあるいはＣｏであることを特徴とする請求の範囲第１項記載の薬理組成物。
（３）上記ＸおよびＹが零であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の薬理組成物。
（４）上記〔Ａ〕ｎ−がＢＦ４−、Ｂφ４−、ＦｅＣｌ４−ＦｅＢｒ４−、ＢｉＣｌ４−、ＧａＣｌ４−、ＰＦ６−、ＲｕＣｌ４−もしくは（Ｃｌ３Ｆｅ−Ｏ− ＦｅＣｌ３）２−であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の薬理組成物。
（５）上記Ａがキノナイドもしくは、キノンジメタナイド、ポリハライド、バナジン酸塩、オキシバナジン酸塩、モリブデン酸塩、タングステン酸塩、ヘテロポリ陰イオンもしくは、ライネケ酸塩もしくは有機強酸の陰イオンであることを特徴とする請求の範囲第１項記載の薬理組成物。
（６）上記Ａがモノ−、ジ−、トリ−ハロゲノ酢酸塩およびシアノ酢酸塩およびピクリン酸塩からなる群から選択される一種の強有機酸陰イオンであり、上記メタリセニウム塩が場合により遊離酸で溶媒和されていることを特徴とする請求の範囲第５項記載の薬剤構成物。
（７）フェリセニウムトリクロロアセテート−モノ−および−ビス−（トリクロロ酢酸）；ジフェリセニウムμ−オキソ−ビス（トリクロロ鉄酸塩）；フェリセニウムピクリン酸塩およびフェリセニウムピクリン酸塩−ピクリン酸、から選択される少なくとも１種の化合物をも含むことを特徴とする請求の範囲第１項記載の薬理組成物。
（８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）上記式において、ＭはＦｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＲｕもしくはＯｓであり、Ｃ５Ｈ５−ｘＲｘおよびＣ５Ｈ５−ｙＲ′ｙはシクロペンタジエニル基を表し、たがいに同一である必要はなく、末置換（ｘ、ｙ＝０）もしくは、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−あるいはペンタ−置換体（ｘ、ｙ＝１、２、３、４もしくは５）であり得、またＲとＲ′とは互いに同一である必要はなく、同一または違った置換基を表し、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、フェロセニル、フェロセニリウム、フェロセニルアルキル、アシル、ハロゲニル、トリアルキルシリル、トリシクロアルキルシリル、トリアリールシリル、トリアラリキルシリルもしくはカルボニル、エステル、アミドもしくはヒドラジド基を表すか、またはＲとＲ′とが一緒に炭素数２〜４のアルキレンの架橋を形成していてもよく、ａ、ｂ、ｍおよびｎは自然数であり、ｍは１もしくは２であり、ｎは１、２もしくは３であり、ａ×ｍ＝ｂ×ｎの式を満たし、Ａは錯化した陰イオンもしくはバルキーな陰イオンであり、メタリセニウム陽イオンを安定化させる、を有する一種のメタリセニウム塩の使用法。
（９）上記ｍがＦｅあるいはＣｏであることを特徴とする請求の範囲第８項記載のメタリセニウム化合物の使用法。
（１０）上記ＸおよびＹがＯであることを特徴とする特許請求の範囲第８項記載のメタリセニウム塩の使用。
（１１）上記〔Ａ〕ｎ−がＢＦ４−、Ｂφ４−、ＦｅＣｌ４−、ＦｅＢｒ４−、ＢｉＣｌ４−、ＧａＣｌ４−、ＰＦ６−、ＲｕＣｌ４−もしくは（Ｃｌ３Ｆｅ− Ｏ−ＦｅＣｌ３）２−であることを特徴とする請求の範囲第８項記載のメタリセニウム塩の使用法。
（１２）上記Ａがキノナイドもしくは、キノンジメタナイド、ポリハライド、バナジン酸塩、オキシバナジン酸塩、モリブデン酸塩、タングステン酸塩、ヘテロポリ陰イオンもしくはライネケ酸塩もしくは有機強酸の陰イオンであることを特徴とする請求の範囲第８項記載のメタリセニウム塩の使用法。
（１３）上記Ａがモノ−、ジ−、トリ−ハロゲノ酢酸塩、シアノ酢酸塩およびピクリン酸塩からなる群から選択される一種の強有機酸の陰イオンであり、上記メタリセニウム塩は場合により遊離酸で溶媒和されていることを特徴とする請求の範囲第１２項記載のメタリセニウム塩の使用。
（１４）フェリセニウムトリクロロアセテート−モノ−および−ビスー（トリクロロ酢酸）；ジフェリセニウムμ−オキソービス（トリクロロ鉄酸塩）；フェリセニウムピクリン酸塩およびフェリセニウムピクリン酸塩−ピクリン酸、から選択される少なくとも１種の化合物を使用することを特徴とする請求の範囲第８項記載のメタリセニウム塩の使用。