KR860001389B1 - 나트로안식향산 아미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR860001389B1
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에꼬 무라야마치
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고바야시 유끼오
다이호오야꾸힝고오교 가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

니트로안식향산 아미드 유도체의 제조방법
제 1 도는 저산소 상태로 한 헤라 S3세포에 방사선을 조사한 경우의 방사선량과 생존분율의 관계를 표시한 그래프이며, A는 본 발명의 화합물을 불첨가할시, B 내지 D는 N1·N10-비스(4-니트로벤조알) 스펠미딘 염산염을 각각 0.1mM, 0.5mM, 및1.0mM 첨가할시를 표시함.
본 발명은 신규의 니트로 안식향산 아미드 유도체와 그 제조방법 및 이것을 함유하는 방사선 증감체에 관한 것이다.
암치료에 있어서 방사선요법은 외과요법이나 화학요법과 더불어 중요한 지위를 점하고 있다. 그러나 고형(固型)암 중에 존재하는 저산소세포는 방사선에 대하여 강하게 저항하기 때문에 방사선 조사만으로는 암조직을 완전히 파괴하기는 곤란한다.
그래서 이 저산소 세포의 방사선 감수성을 높이는 약물(방사선 증감제)의 개발 노력이 행해지고 있다. 예를들어 미소니다졸, 메트로니다졸과 같은 니트로이미다졸 유도체가 알려져 있다. 그러나 이제까지 알려져 있는 방사선 증감제의 대부분은 충분한 방사선 증감효과를 발휘할 수 없으며, 또한 신경독소를 가지고 있다는 여러가지 문제점을 가지게 된다. 그리하여 우수한 방사선 증감효과를 갖는 화합물을 얻기 위하여 각종 화합물을 합성하여 약리작용을 검토한 결과, 다음식(I)에 표시한 신규한 니트로 안식향산 아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 산부가염(酸付加鹽)이 방사선 증감제로서 우수한 물질임을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 신규한 니트로 안식향산 아미드 유도체는 일반식이,
Figure kpo00001
[식에서 A는 (CH2)xNH(CH2)y, 또는 (CH2)xNH(CH2)yNH(CH2)z를 표시하며, n는 1 또는 2, 그리고 x, y, z는 2-5임]이며, 본 발명의 신규한 니트로 안식향산 아미드 유도체로는 예를들어 다음의 종류를 열거할 수 있다.
(1) N1,N10-비스(2-니트로벤조일) 스펠미딘
(2) N1,N10-비스(3-니트로벤조일) 스펠미딘
(3) N1,N10-비스(4-니트로벤조일) 스펠미딘
(4) N1,N14-비스(2-니트로벤조일) 스펠민
(5) N1,N14-비스(3-니트로벤조일) 스펠민
(6) N1,N14-비스(4-니트로벤조일) 스펠민
(7) N1,N3-비스[3-(4-니트로벤조일) 아미노프로필]-1,3-프로판디아민
(8) N1-2-(4-니트로벤조일) 아미노에틸-N4[3-4(니트로벤조일) 아미노프로필]-1,4-부탄디아민
(9) N1-(4-니트로벤조일)-N2-[4-(4-니트로벤조일) 아미노부틸]-1,2-에탄디아민
(10) 비스[4-(4-니트로벤조일) 아미노부틸] 아민
(11) N1,N10-비스(2,4-디니트로벤조일) 스펠미딘
(12) N1,N10-비스(3,4-디니트로벤조일) 스펠미딘
(13) N1,N10-비스(3,5-디니트로벤조일) 스펠미딘
(14) N1,N14-비스(3,5-디니트로벤조일) 스펠미딘
(15) N1,N14-비스(3,5-디니트로벤조일) 스펠미딘
본 발명의 신규한 화합물을 일반식이 예를들어
Figure kpo00002
(식에서 n는 상기 (I)식에서 정의한 바와 같음)
으로 표시되는 니트로 안식향산 또는 그 반응성 유도체는 일반식이
H2N-A-NH2(II)
(식에서 A는 상기 (I)식에서의 정의와 같음)
으로 표시되는 폴리아민과 반응시켜서 제조된다.
니트로 안식향산의 반응성 유도체로서는 니트로 안식향산의 산무수물, 산하라이드, 활성 에스텔, 활성아미드 등이 있다.
니트로 안식향산의 산무수물은 통상의 제법, 예를들어 일반식(II)으로 표시되는 니트로 안식향산과 무수초산과의 반응으로 제조된다. 니트로 안식향산의 산하라이드로서는 부로마이드, 크로라이드 등이 있으며, 크로라이드가 바람직하다.
이는 통상의 제법 예를들어 일반식(II)으로 표시되는 니트로안식향산과 티오닐크로라이드나 5염화인과 같은 크롤화제를 반응시켜 제조된다.
니트로 안식향산의 활성 에스텔로서는 N-하이드로 옥사코이니마이드에스텔, N-프타리마이드에스텔, N-하이드로 옥시피레리딘에스텔, 8-하이드로 옥시키노린에스텔, 2-하이드로 옥시페닐에스텔, 2-하이드로 옥시피리딘에스텔, 2-필리딜치올에스텔와 p-니트롤페닐에스텔 등이 있으며, 바람직하기는 일반식이
Figure kpo00003
(식에서 n는 상기 (I)식에서 정의한 바와 같음)
로 표시되는 N-하이드로 옥사코이니마이드에스텔의 니트로 벤조이크산이며, 이는 통상의 제법 예를들어 디시크로헥실카부디아미드와 같은 응축제의 존재하에서 일반식(II)으로 표시되는 니트로 안식향산을 N-하이드록시삭시니마이드와 반응시켜서 제조된다.
또한 니트로 안식향산의 활성 아미드로서는 3-아실-1,3-치아조리딘-2-치온, 3-아실-2-옥사졸론 등이 있으며, 바람직하기는 일반식이
Figure kpo00004
(식중 n는 상기 (I)식에서 정의한 바와 같음)
으로 표시되는 3-아실-1,3-치아조리딘-2-치온이다.
이들의 통상은 제법은 예를들어 디시크로헥실칼보이디마이드와 같은 응축제의 존재하에서 일반식(II)에 의해 표시되는 니트로 안식향산을 1,3-치아조리딘-2-치온과 반응시키던가, 또는 니트로 안식향산의 산크로라이드와 1,3-치아조리딘-2-치온을 트리에칠아민, 디매칠아니린, 피리딘과 같은 유기염기 또는 탄산칼륨과 같은 무기염기의 존재하에서 반응시키므로서 제조된다.
본 발명의 반응성분인 상기 일반식(II)으로 표시되는 니트로 안식향산의 예로서는, 0-니트로 안식향산, M-니트로 안식향산, p-니트로 안식향산, 2,4-디니트로 안식향산, 3,4-디니트로 안식향산, 3,5-디니트로 안식향산을 들 수 있다.
또한 일반식(III)으로 표시되는 포리아민의 예로서는 스펠민, 스펠미딘, N1,N3-비스(3-아미노프로필)-1,3-프로판디아민, N1-(2-아미노에칠)-N4-(3-아미노프로필)-1,4-부탄디아민, N-(4-아미노부칠)-1,2-에탄디아민, 비스(4-아미노부칠) 아민 등이 있다.
일반식(II)으로 표시되는 니트로 안식향산과 그 반응성 유도체를 인반식(III)으로 표시되는 포리아민과의 사용비율은 적의 선택하며는 되나, 일반적으로 포리아민에 대하여 니트로 안식향산을 2배당량 이상으로 적합하게는 2-2,2 배당량을 사용하면 된다.
또한 필요하면 포리아민과의 반응에 있어서 활성에스텔, 활성아미드를 합성할 때 사용한 응축제나 유기염기 및 무기염기를 첨가하므로서 반응을 촉진시킬 수가 있다.
이들 응축제, 유기염기, 무기염기의 사용비율은 반응조건 등에 의하여 적의 선택되나, 일반적으로 니트로 안식향산과 같은 몰량을 사용하는 것이 좋다. 본 반응에 사용하는 용매로서는 크롤로포름, 디크롤메탄 등의 하로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족, 즉 탄화수소류, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에치렌그리콜, 디에틸에테르 등의 에테르류, 디메칠포름아미드, 아세트니트릴 등의 비프로톤성 극성 용매류 등이 사용된다.
반응온도는 여러가지로 변화하나, 보통 빙냉(氷冷) 내지 160℃이며 적합하게는 실온 내지 50℃이다.
또한 반응시간도 여러가지로 변화될 수 있으나, 보통 2 내지 15시간이며, 적합하게는 5 내지 10시간이 좋다.
반응후 반응액에 물을 가하여 석출되는 목적물을 여과하여 얻으나, 반응액으로 부터 용매를 유거(溜去)하여 얻는 잔재를 컬럼 크로매토그래피(Colum chromet graphy)에 의하여 분리시켜 목적물을 얻게 된다.
필요하며는 얻는 목적 화합물을 재결정 등의 방법에 의하여 정제할 수가 있다.
또한 여기서 얻어진 일반식(I)으로 표시되는 니트로 안식 향산 아미드 유도체는 메타놀이나 에타놀 등의 알콜 또는 수중에서 무기산 또는 유기산과 처리하여 약리학적으로 허용되는 산부가염(酸部加鹽)으로 유도될 수 있다.
무기산으로서는 염산, 취화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 들 수 있고, 유기산으로서는 구엔산, 마레인산, 능금산, 프말산, 삭시린산, 메탄설폰산, p-톨엔설폰산 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물과 그 약리학적으로 허용되는 산부가염은 저산소세포에 대하여 우수한 방사선 증감작용을 가지고 있으며, 방사선증감제, 제암제, 항균제 및 항원충제 등의 의약으로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 의약으로서의 투여상태로서는 치료목적에 따라 각종의 형태를 채용 가능하며, 예를들어 경구제, 주사제, 직장좌제들의 어느 형태라도 좋으며, 당업자에 공지관용의 제제방법 등에 의하여 제조된다.
경구용 고형제제를 조제할 경우에는 본 발명 화합물에 부형제(賦型劑), 또한 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제(嬌味劑), 교취제(矯臭劑) 등을 가한 후, 통상의 제법에 의하여 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.
경구 액상제제를 조제할 경우에는 본 발명 화합물에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 가하여 통상의 제법에 의해 내복액제, 시럽제, 드라이 시럽제 등을 제조할 수 있다.
주사제를 조제할 경우에는 본 발명 화합물에 pH조정제, 완충제, 안정화제, 등장화제(等張化劑), 극소마취제 등을 첨가하여 통상의 제법에 의하여 피하, 근육, 정맥용 주사제를 제조할 수가 있다.
직장좌약제를 조제할 경우에는 본 발명 화합물에 부형제 또는 필요에 따라 개면활성제 등을 가한후 통상의 제법에 의하여 좌제를 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은 환자의 연령, 증상에 의해 일정하지 않으나, 통상 성인 1일 0.1 내지 1.5g/㎡(체표면적)로 하는 것이 적합하다.
또한 본 발명 화합물을 방사선 증감제로서 사용할 시에는 사전에 방사선 조사에 앞서 1 내지 수회에 나누어 투여하게 된다.
다음에 참고예와 실시예를 제시하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명코져 한다.
[참고예 1]
3-4(4-니트로벤조일)-1,3-치아조리딘)의 합성에 있어서 4-니트로벤조일 크로라이드(3.1g)와 테트라하이드로푸란(50㎖)의 용액에 1,3-치아조리린-2-치온(2,0g)과 트리에칠아민(2,5g)을 가하여 질소 분위기하에서 50℃로 30분간 가온 교반하였다.
반응액을 여과하여 용매를 감압식에 의해 제거하였다.
잔재에 물을 가하여 디크롤메탄으로 추출하여 이 추출액을 포화식염수를 가지고 세척하고, 망초를 가지고 건조시켰다.
용매를 제거한 후 얻어진 결정을 실리카겔 컬럼 크로매토그래피(용출용매 : 디크롤로메탄)에 의하여 정제하고, 또한 디클롤로메탄으로 부터 재결정하여 황색 침상결정의 목적물 3.3g(수율 82.5%)를 얻었다.
융점 : 166-167℃
원소 분석치 : C10H8O3N2S2로 하여
C H N
이론치(%) 44.78 3.01 10.45
실측치(%) 44.60 2.91 10.60
NMR 스펙트로 측정치 : δ(CDCl3) :
3.51(2H, t, J=8Hz)
4.58(2H, t, J=8Hz)
7.78, 8.20(각각 2H, AB형, J=8Hz)
[참고예 2]
3-(3,5-디니트로벤조일)-1,3-치아조리딘-2-치온의 합성에 있어서 3.5-디니트로벤조일 크로라이드(2.5g)와 1.3-치아조리딘-2-치온(1.3g)를 디메칠포름아미드(15㎖)에 용해하여 어름 냉각하에서 트리에칠아민(1.2g)과 디메칠포름아미드(2㎖)의 용액을 적하하였다.
어름 냉각하에서 한시간, 실온하에서 5시간 교반한 후에 반응액을 여과하여 용매를 감압식에 의해 제거하였다. 잔재에 물을 가하고 불용물을 여과 채취한 후 냉메타놀로 다음에 에테르로 세착하여 조결정을 얻었다. 토루엔에 의해 재결정하여 황색 침상결정의 목적 화합물 2.4g(수율 76.7%)를 얻었다.
융점 : 215-216℃(분해)
원소 분석치 : C10H7O5N3S로 하여
C H N
이론치(%) 42.71 2.51 14.94
실측치(%) 42.68 2.48 15.01
NMR 스펙트로 측정치 : δ(DMSO-d6) :
3.65(2H, t, J=8Hz)
4.61(2H, t, J=8Hz)
8.8.-8.94(3H, m)
[참고예 3]
4-니트로 안식향산 N-하이드로옥시삭시리니마이드에스텔의 합성에 있어서 4-니트로 안식향산(1.7g)과 N-하이드로 옥시삭시리니마이드(1.4g)를 테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해시켜서 어름 냉각하에 교반하면서 다시 크로헥실칼보디마이드(2.1g)를 첨가하였다.
빙냉하에서 2시간 반응시킨 후 실온으로 방치하였다. 석출한 결정을 여과하여 결정을 테트라하이드로푸란에 의해 잘 세척하였다. 여과액과 세척액을 합하여 감압식으로 용매를 제거하고 잔재에 에테르를 가하여 여과하였다.
메타놀에 의해 재결정하여 무색 침상결정의 목적물 2.4g(수율 90.0%)를 얻었다.
융점 : 217℃
원소분석치 : C11H8O6N2로 하여
C H N
이론치(%) 50.01 3.05 10.60
실측치(%) 49.80 3.00 10.42
NMR 스펙트로 측정치 : δ(DMSO-d6) :
2.93(4H,s)
8.35, 8.47(각각 2H, AB형 : J=9Hz)
[참고예 4]
3,4-디니트로 안식향산 N-하이드로옥시삭시니마이드 에스텔의 합성에 있어서 참고예 3에 따라 3,4-디니트로안식향산(2.5g)과 N-하이드로옥시삭시니마이드(1.6g)를 디시크로헥실칼보디마이드(2.4g)의 존재하에 용해시켜서 얻은 조성생물을 디옥산과 석유 에테르의 혼합액에 의하여 재결정하여 무색 판상 결정의 목적 화합물 2.9g(수율 94.3%)을 얻었다.
융점 : 220-221℃
원소 분석치 : C11H7O8N3로 하여
C H N
이론치(%) 47.66 2.55 15.16
실측치(%) 47.38 2.50 15.00
NMR 스텍트로 측정치 : δ(DMSO-d6) :
2.93(4H, S)
9.02-9.19(3H, m)
[실시예 1]
N1,N10-비스(4-니트로벤조일) 스펠미딘의 합성에 있어서 3-(4-니트로벤조일)-1,3-치아조리딘-2-치온(0.8g)와 디크롤메탄(25㎖)의 용액에 스펠미딘(0.22g)과 디크롤메탄(25㎖)의 용액을 가하여 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응액을 2% 가성소다 수용액(100㎖)으로 세척하여 1,3-치아조리딘-2-치온을 제거하고 유층(油層)을 포화식염수로 세척한 후에 망초에 의하여 건조하고 용매를 감압식에 의해 제거하였다. 그리하여 담황색의 조결정을 얻었다.
이것을 에타놀에 의해 재결정하고 황색 침상결정의 목적률 0.65g(수율 98%) 를 얻었다,
융점 : 126-127℃
원소 분석치 : C21H25O6N5로 하여
C H N
이론치(%) 56.87 5.68 15.79
실측치(%) 56.83 5.79 16.11
NS 스펙트로의 피크 : M+m/e, 443
NMR 스펙트로의 측정치 : δ(CDCl3) :
1.50-2.05(6H, m)
2.56-2.82(4H, m)
3.40-3.60(4H, m)
8.01-8.31(각각 4H, AB형, J=9Hz)
IR 스펙트로 측정치 : νmax(KBr정제법) : (cm-1)
3320, 1638, 1600, 1545, 1528.
상기 방법에 의해 얻는 표준 화합물(0.32ℓ)을 에타놀에 용해시켜 염화수소의 에타놀용액(에타놀 80㎖에 염화수소가스 8g를 용해시킨 것) 3㎖를 가하였다.
용매를 감압식에 의하여 제거하고 얻은 결정을 에타놀로부터 재결정하여 무색침상결정의 염산염 0.25g(수윤 71.4%)를 얻었다.
융점 : 167-168℃
[실시예 2]
N1,N14-비스(4-니트로벤조일) 스펠민의 합성에 있어서 a) 실시예 1의 방법에 따라 3-(4-니트로벤조일)-1,3-치아조리딘-2-치온(6.2g)와 스펠민(2.2g)을 반응시켜서 얻은 조생성물을 함수에타놀로부터 재결정하여 담황색 침상결정의 목적 화합물 4.0g(수율 79.3%)를 얻었다.
융점 : 200-203℃
원소 분석치 : C24H32O6N6로 하여
C H N
이론치(%) 57.59 6.44 16.79
실측치(%) 57.10 6.32 16.40
FD-MS 스펙트로의 피크 : M++1m/e, 501
13C-NMR 스펙트로 측정치 : δ(DMSO-d6) :
22.5, 25.6, 36.5, 44.5, 45.9, 123.3, 128.6, 139.7, 148.9, 164.6.
NMR 스펙트로의 측정치 : δ(DMSO-d6) :
1.30-1.83(8H, m)
2.50-2.70(8H, m)
3.20-3.45(4H, m)
8.50, 8.31(각각 2H, AB형, J=9Hz)
IR 스펙트로 측정치 : νmax(KBr정제법) : (cm-1)
3250, 1650, 1600, 1560, 1520, 1350, 1240, 1085, 710, 665.
b) 4-니트로 안식향산 N-하이드로 옥시삭시니마이드에스텔(1.1g)를 테트라하이드로푸란(20㎖)에 첨가하여 실온하에서 교반하면서 스펠민(0.5g)의 테트라하이드로푸란(10㎖) 용액을 첨가하였다.
실온으로 5시간 교반한 후에 반응액을 빙수(200㎖) 속에 주입하여 석출되는 결정을 여과하였다.
조결정을 함수 에타놀로부터 재결정하게 되며는 담황색 침상결정의 목적 화합물 0.84g(수율 80%)를 얻었다.
상기 방법으로 얻은 표준화합물(0.5g)를 물(5㎖)에 헌탁하여 농염산(0.5㎖)을 가하고 결정을 석출시켰으며 함수에타놀로 부터 재결정하여 무색 침상결정의 염산염 0.45g(수율 79.0%)를 얻었다.
융점 : 255-258℃
[실시예 3]
N1,N10-비스(3,5-디니트로벤조일) 스펠미딘합성에 있어서 실시예 2의 ⓑ법에 따라 3,5-디니트로 안식향산 N-하이드로옥시삭시니마이드에스텔(2.1g)와 스펠미딘(0.5g)를 반응시켜서 얻은 조결정을 벤젠으로 부터 재결정하여 황색 침상결정의 목적 화학물 1.4g(수올 76.8%)를 얻었다.
융점 : 182-184℃
원소 분석치 : C21H23O10N7로 하여
C H N
이론치(%) 47.47 4.35 18.38
실측치(%) 46.98 4.38 18.02
FD-MS 스펙트로의 피크 : M++1m/e, 534
13C-NMR 스펙트로 측정치 : δ(DMSO-d6) :
23.0, 25.5, 25.9, 36.9, 39.0, 44.7, 46.4, 120.6, 127.4, 136.8, 137.0, 148.8, 161.9, 162.1.
IR 스펙트로 측정치 : νmax(KBr정제법) : (cm-1)
3330, 1650, 1540, 1350, 1250, 1080, 635, 630,
상기 방법에 의해 얻은 표준 화합물(0.5㎖)를 가하여 석출한 결정을 여과 채취하여 물로 부터 재결정해서 무색 침상 결정의 염산염 0.43g(수율 75.4%)를 얻었다.
융점 : 121-124℃(분해)
[실시예 4]
N1,N14-비스(3,5-디니트로벤조일) 스펠민의 합성에 있어서, (a) 실시예 1의 방법에 따라 3-(3,5-디니트로벤조일)-1,3-치아조리딘-2-치온(3.6g)과 스펠민(1.1g)을 반응시켜서 얻은 결정(2.6g)를 물(10㎖)에 헌탁시켜서 농염산(2㎖)을 가하여 석출한 결정을 냉간 여과하였다. 함수에타놀로 부터 재결정하여 무색침상 결정의 목적 화합물 2.4g(수율 71.9%)를 얻었다.
융점 : 270℃ 이상에서 서서히 분해
원소 분석치 : C24H30O10N8·2HCl로 하여
C H N
이론치(%) 43.45 4.86 16.89
실측치(%) 43.46 4.87 16.43
FD-MS 스펙트로의 피크 : M++1m/e, 591
13C-NMR 스펙트로 측정치 : δ(CF3CO2H+D2O) :
24.8, 28.2, 42.3, 50.8, 52.6, 127.0, 133.1, 141.8, 153.9, 171.3,
IR 스펙트로 측정치 : νmax(KBr정제법) : (cm-1)
3340, 2950, 2800, 1670, 1540, 1350, 1300, 735, 725.
(b) 실시예 2의 ⓑ법에 따라 3-5-디니트로안식향산 N-하이드로 옥시삭시니마이드에스텔(2.4g)와 스펠미딘(1g)을 반응시켜서 얻은 조결정을 상기 ⓐ의 방법에 따르는 염산염을 얻었다,
융점 : 270℃ 이상에서 서서히 분해
[실시예 5]
실시예 1의 방법에 따라 다음의 화합물을 제조하였다.
N1,N10-비스(4-디니트로벤조일) 스펠미딘 에탄설폰산염
융점 : 113-115℃
N1,N10-비스(4-니트로벤조일) 스펠미딘 초산염
융점 : 128-130℃
N1,N10-비스(4-니트로벤조일) 스펠미딘 황산염
융점 : 155-156℃(분해)
N1,N9-비스(4-니트로벤조일) 디프로피렌트리아민
융점 : 150℃
N1,N9-비스(4-니트로벤조일) 디프로피렌트리아민 염산염
융점 : 233-234℃
N1,N7-비스(4-니트로벤조일) 디에치렌트리아민
융점 : 188℃
N1,N7-비스(4-니트로벤조일) 디에치렌트리아민 염산염
융점 : 251-252℃
N1,N10-비스(4-니트로벤조일) 트리에치렌 레트라민
융점 : 193-194℃
N1,N10-비스(4-니트로벤조일) 트리에치렌테트라민염산염
융점 : 270-272℃(분해)
[실시예 6]
실시예 2-ⓑ의 방법에 따라 다음의 화합물을 제조하였다.
N1,N10-비스(2,4-디니트로벤조일) 스펠미딘 염산염
융점 : 264-265℃
N1,N14-비스(2,4-디니트로벤조일) 스펠민 염산염
융점 : 239-241℃(분해)
N1,N7-비스(2,4-디니트로벤조일) 디에치렌트아민 염산염
융점 : 229-230℃
N1,N9-비스(2,4-디니트로벤조일) 디프로피렌트리아민 염산염
융점 : 199-200℃
다음에 본 발명의 화합물을 이용한 약리 조성물과 제제예를 표시한다.
[제제례 1(정제)]
N1,N10-비스(4-니트로벤조일) 스펠미딘 200mg
결정세루로즈 40mg
유 당 39mg
옥수수 전분 15mg
하이드로옥시프로필 세루로즈 54mg
스테아린산 마그네슘 1mg
1정당 900mg
상기 배합 비율로 제제를 조제함.
[제제례 2(캡슐제)]
N1,N10-비스(4-니트로벤조일) 스펠민 450mg
결정세루로즈 37mg
유 당 10mg
결질무수규산 1.5mg
스테아린산 마그네슘 1.5mg
1캡슐당 500mg
상기 배합 비율로 제제를 조제함.
[제제례 3(과립제)]
N1,N10-비스(3,5-디니트로벤조일) 스펠미딘 700mg
결정세루로즈 30mg
유 당 120mg
옥수수 전분 120mg
하이드로옥시프로필 세루로즈 25mg
스테아린산 마그네슘 5mg
1포당 1000mg
상기 배합 비율로 제제를 조제함.
[제제례 4(주사제)]
N1,N14-비스(2,4-디니트로벤조일) 스펠미딘 염화염 500mg
주사용 증류수 적당량
앰플당 10㎖
주사제는 상기 배합 비율로 조제됨.
[제제례 5(연고례)]
N1,N14-비스(2,4-디니트로벤조일) 스펠미딘 염산염 5.0g
백 페트로 라탐 25.0g
스테아릴 알콜 17.0g
프로피렌 그리콜 12.0g
소듐 라우틸 쌀페이드 1.5g
메칠 p-하이드로옥시 벤조네이트 0.025g
프로필 p-하이드로옥시 벤조네이트 0.015g
순수(純水) 적당량
계 100g
연고는 상기 배합 비율로 조제됨.
[제제례 6(좌약제)]
N1,N10-비스(4-니트로벤조일) 트리에칠렌 데트라민 500mg
윗텝솔 W-35(다이나마이트 노벨사제 좌약가제의 상표) 1500mg
계 2000mg
좌약은 상기 배합 비율로 조제됨.
다음에 본 발명 화합물의 방사선 증감효과 시험결과를 예시한다.
제산소세포에 대한 방사선 증감 효과
시험방법은 오히즈미등의 방법[암 71.319-324(1980)]에 분하여 행하였다.
즉 헤라 S3세포, 2×105/0.5㎖에 시험 화합물을 가하여 혼합가스(95% 질소, 5% 탄산가스)를 통과시켜서 저산소 상태로 한 후에,60C0의 γ선을, 4,8 및 12Gy 조사하였다.
세포를 항크스 BSS에 의해 세척하고서 시험 화합물을 제거한 후에 10% 소혈청 첨가 MEM에 뿌려서 10-12일 후에 배향된 코로니수에 따라 생존율을 구했다.
시험 화합물을 포함하지 않은 저산소상태의 세포에 방사선을 조사한 균을 "콘트롤"로 하였다.
"콘트롤"과 각 농도에서의 생존율과 방사선과의 관계는 예를들어 실시예 1의 화합물의 경우에는 제 1 도와 같이 되었다.
생존율 곡선중의 직선부분에 있어서 생존율을 37%까지 감소시키는데 필요한 방사선량을 "콘트롤"(D0)와 각 농도(D0')에 대해 구하고서
Figure kpo00005
를 구했다.
상기 결과를 제 1 표에 표시했다.
[제 1 표]
Figure kpo00006

Claims (1)

  1. 일반식(II)로 표시되는 니트로 안식향 또는 이의 반응성 유도체를 일반식(III)으로 표시되는 폴리아민과 반응시켜 일반식(I)의 니트로 안식향 아미드 유도체 및 약제학적으로 무독한 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    위의 식에서, A는 (CH2)xNH(CH2)y또는 (CH2)xNH(CH2)yNH(CH2)z이고;
    n은 1 또는 2이며; x, y 및 z는 각각 2 내지 5임.
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