KR830000793B1 - Sf-1739 hp 물질유도체의 제법 - Google Patents
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Abstract
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Description
제1(a)도 및 제1(b)도는 각각 SF-1739 HP-C 및 HP-F의 자외부 흡수스펙트럼을 나타내며, 실선(―)은 50내지 45mg/ml의 메타놀 용액, 파선(---)은 0.1N 염산-90% 메타놀 용액, 쇄선(
)은 0.1N 가성소다 90%-메타놀용액을 나타낸다.
제2(a)도 및 제2(b)도는 각각 SF-1739 HP-C 및 HP-F 의 뉴졸(nujol) 중의 적외부 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 SF-1739 HP 물질 유도체의 제법에 관한 것이다.
구체화하면, SF-1739 HP 물질을 시안 또는 포름아미드로 처리를 함으로써 얻어지는 항균성 및 항암성을 가진 신규유도체(이하, SF-1739 HP-C 및 HP-F라 함)의 제법으로 이것을 함유하고 있는 제암제에 관한 것이다.
본 발명의 원료물질인 SF-1739 HP 물질은 예컨데 본 발명자들이 분리한 스트렙토미세스 그리제오 프라누스(streptomyces griseoplanus) SF-1739주를 호기적 조건하에서 배양함으로써 생산되는 SF-1739 물질(일본국 특개소 51-125798호)을 산처리함으로써 얻어진다(일본국 특허출원소 53-13122).
SF-1739 HP 물질은 강한 항균성 및 제암성을 나타내는 유용한 항생물질이나 독성도 비교적 강하며 마우쓰 정맥내에 주사할 경우LD50은 약 2mg/kg이다. 본 발명자들은 SF-1739 HP 물질의 독성을 감소시키고 제암활성을 가진 유도체를 여러가지로 검토한 결과 SF-1739 HP 물질과 시안 화합물 또는 포름아미드와의 반응물인 SF-1739 HP-C 또는 HP-F가 목적에 부합된다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
SF-1739 HP-C 물질은 명확한 융점을 나타내지 않으며 120~150℃정도에서 서서히 흑화(黑化)한다.
메타놀 중의 자외부 흡수 스펙트럼은 제1(a)도와 같이 222nm(E 1% 1cm, 400), 273nm(146), 540nm (30)으로 3개의 극대흡수를 나타내며, 0.1N 염산-90% 메타놀 중에서는 204nm, 266nm(E 1% 1cm, 174), 410nm (22)에서 극대 흡수를 나타내고, 0.1N 가성소다-90% 메타놀 중에서는 222nm(E 1% 1cm, 422), 275nm(410), 550nm(32)에서 극대흡수를나타낸다. SF-1739 HP-C 물질을 제2도 (a)의 적외부 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
SF-1739 HP-C의 원소 분석치는 탄소 59.58%, 수소 6.14%, 질소 12.63%, 산소 21.65%(차이)이다. SF-1739 HP-C 물질은 물, 메타놀에 용해가 용이하고, 아세톤, 초산에틸에 가용이며, 헥산에 난용인 흑자색 물질로서, 실리카겔 박층 프레이트(서독, 이·메트크사 제품) 상의 Rf값은 클로로포름-메타놀(9:1)전개인 경우 0.40(SF-1739 Hp는 0.26), 초산메틸-메타놀(3:2) 전개인 경우 0.70(SF-1739 HP는 0.31)이다.
SF-1739 HP-F 물질은 명확한 융점을 나타내지 않으며 110~140℃정도에서 서서히 흑화한다. 메타놀 중의 자외부 흡수 스펙트럼은 제1(b)도와 같이 220nm, 275nm(121), 540nm(24)에서 3개의 극대흡수를 나타내며, 0.1N 염산-90% 메타놀 중에서는 205mm, 268nm E1% 1cm, 133), 405nm(19)에서 극대흡수를 나타내고, 0.1N 가성소다-90% 메타놀 중에서는 221nm, 277nm E 1% 1cm=117), 540nm(29)에서 극대 흡수를 나타낸다.
SF-1739 HP-F 물질은 제2(b)의 적외부 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
SF-1739 HP-F의 원소분석치는 탄소 57.26%, 수소 6.33%, 질소 12.14%, 산소 24.27%(차이)이다.
SF-1739 HP-F 물질은 물, 메타놀에 용해가 용이하고, 아세톤, 초산에틸에 가용, 헥산에 난용인 흑자색 물질로 실리카겔 박층 프레이트(서독, 이·메르크사 제품) 상의 Rf값은 클로로포름-메타놀(9:1) 전개의 경우 0.28(SF-1739 HP는 0.26), 초산에틸-메타놀(3:2) 전개의 경우 0.53(SF-1739 HP는 0.31)이다.
본 발명의 화합물인 SF-1739 HP-C 및 HP-F의 신규성에 대해서는 신규 항생물질인 SF-1739 HP물질이 변환물이라는 점과 위 SF-1739 HP-C 및 HP-F의 이화학적 성상 및 후술하는 생물학적 성상을 나타내는 화합물이 문헌상에서 발견할 수 없다는 점에서 명백하다.
다음에 SF-1739 HP-C 및 HP-F의 제조법에 대해서 설명한다.
SF-1739 HP-C 물질은 SF-1739 HP 물질의 시안 처리에 의해 생성되나 시안처리에 사용하는 시안 화합물로는 청산 또는 시안화나트륨, 시안화칼리, 시안화리흄, 시안화암모늄, 시안화마그네슘 등 청산알칼리염, 알칼리토류 금속염, 암모니아를 함유한 유기아민염 외에 2차적으로 시안(CN
)을 발생시키는 화합물, 예컨대 브롬시안 등이 사용될 수 있다.
SF-1739 HP-F 물질은 SF-1739 물질의 포름아미드 처리에 의하여 생성된다.
통상의 반응은 냉소(冷所) 또는 실온에서 신속하게 진행되어 5-30분 정도에서 거의 반응이 완료한다. 실온 이상의 고온에서는 부반응생성물이 증가하는 경향이 확인되었다.
반응용매로서는 물, 알콜류, 디메틸포름아미드나 함수유기용매가 사용될 수 있고, SF-1739 HP-F를 제조할 경우 포름아미드도 용매로서 사용할 수 있다. 반응용액에서 SF-1739 HP-C 또는 HP-F 물질을 취출하는데는 위 SF-1739 HP-C 및 HP-F의 이화학적 성질을 이용할 수 있다.
예로서, 반응액을 건고하여 건고물의 메타놀 추출물을 직접 조제용 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
또, 본 반응에서는 부반응물의 생성이 적기 때문에 반응액의 농축잔사를 메타놀에 용해하여 세파딕스 LH-20(스웨덴, 팔 마시아사 제품)의 컬럼에 통과하여 메타놀 내지 초산에틸-메타놀 혼액으로 전개하여도 정제할 수 있다.
SF-1739 HP-C 및 HP-F 물질의 항균 스펙트럼은 표 1에 나타난 바와 같으며 그랠을성균, 특히 양성균에 강한 활서을 나타내었다.
[표 1]
[표 2]
또 본 발명의 SF-1739 물질 유도체는 항암성을 나타내며, 이것을 함유하는 조성물을 유효한 제암제로 된다. 시험관내 항세포 활성시험은 표 2와 같이 3종의 암세포에 대해서 SF-1739 HP 물질과 거의 동등한 활성을 나타내며, 마우스를 사용한 생체내 제암시험에서도 표 3에서 나타낸 바와같이 P-388 백혈병에 대해서 유효하였다.
CDF1계 옹마우스(
) (약 5주령, 체중 19±1g, 1군 3-4마리)에 P-388종양(腫瘍)세포 106개/0.02ml를 마우스 복강내에 이식하고, SF-1739 HP-C 및 HP-F 물질 각 16.8mg/kg을 물에 용해하여 0.2ml/일 마우스로 3일간 연속적으로 복강내 투여하여 연명율을 측정하여 다음의 결과를 얻었다.
[표 3]
SF-1739 HP-C 및 HP-F 물질을 마우스에 정맥주사할 경우 급성 독성 (LD50)은 어느것이나 >25mg/kg이며, SF-1739 HP 물질의 급성 독성(LD50=2mg/kg)보다도 감소하고 있다.
본 발명의 SF-1739 HP-C 및 HP-F 물질을 암치료에 사용하는데도 통상 고체 또는 액체의 의약용 담체와 혼합하여 조제하고 경구 투여 또는 비경구투여를 할 수 있다.
고체 조성물에는 경구 투여용으로서 캡셀제, 정제, 과립제, 트로키(troche)제 등이 있고 국부 투여용으로서 좌제(坐濟), 연고제 등이 있다.
액체 조성물은 물, 에타놀, 글리세린 등의 용액제, 현탁제 또는 시럽제가 있고 주사 또는 경구 투여 또는 국부 적용을 할 수 있다.
본 발명에 의한 의약용 조성물 중의 활성 성분의 함량, 사용 조건은 질환의 종류, 병상 투여 경로, 환자의 년령, 체중에 의해 결정된다.
주사제의 경우 피하, 근육 내, 바람직하게 정맥내 또는 동맥내에 성인 1일당 1~20mg을 수일간 연속적으로 또는 5~100mg을 격일 또는 2일간 투여하는 것이 적당하다.
또 종양의 종류에 의해서 직접 종양 내에 주입하는 것이 효과적이다.
경구투여할 경우 성인 환자에 2일 1회 5~200mg을 매일 또는 격일간 투여하는 것이 적당하다
활성 성분으로서 1~20%를 함유하도록 적당한 기제와 혼합한 것을 사용하고, 직접 환부에 도포한다. 본 발명에 의한 활성성분 SF-1739 HP-C 및 HP-F는 다른 제암제 내지 면역 부활제와 같이 투여하는 것도 가능하다.
이하 본 발명 화합물인 SF-1739 HP-C 및 HP-F 물질의 제조에 대한 실시예를 예시한다.
[실시예 1]
SF-1739 HP 물질 71mg을 물 5ml에 용해하여 시안화나트륨 144mg을 가하고 실온에서 30분간 방치하였다. 그 다음 35℃ 이하에서 농축 건고하였다.
잔사를 소량의 메타놀에 용해하고 불용물을 여별한 다음 농축하여 조제용 실리카겔 박층 클로마토프레이트(2×100×100), 서독 이·메트크사 제품) 1매에 놓아 초산에틸-메타놀(3:2) 혼액으로 전개하였다.
Rf 0.70의 자색 밴드를 제거하고, 메타놀로 추출하여 추출액을 건고하였다.
잔사를 메타놀-아세톤(2:1)의 혼액에 다시 용해되어 불용물을 여별한 후 여액을 농축 건고하여 SF-1739 HP-C 물질 35mg을 얻었다.
[실시예 2]
SF-1739 HP 물질 35mg을 포름아미드 1.5ml에 용해하여 실온에서 5분간 방치하였다.
반응액을 50℃이하로 감압하에서 농축 견고하였다. 잔사를 소량의 메타놀에 용해하여 조제용 실리카겔 박층 클로마토프레이트(2×100×100mm, 서독 메르크사 제품) 1매에 놓아 초산 에틸-메타놀(3:2)의 혼액에 전개하였다.
Rf 0.53의 자색 밴드를 제거하고, 메타놀로 추출하여 추출액을 건고하였다.
잔사를 메타놀-아세톤(2:1)의 혼액에 다시 용해하여 불순물을 여별한 후 여액을 농축 건고하여 SF-1739 HP-F 물질 25mg을 얻었다.
[실시예 3]
SF-1739 HP 73mg을 메타놀 2ml에 용해하여 시안화카리 72mg을 가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 반응액을 조제용 실리카겔 박층 크로마토프레이트(2×100×100mm, 서독 메트크사 제품) 1매에 놓아 초산에틸-메타놀(3:2)의 혼액에 전개하였다.
Rf 0.70의 자색 밴드를 제거하고 메타놀-아세톤(2:1) 혼액에 다시 용해하여 불순물을 여별한 후 여액을 농축 견고하여 SF-1739 HP-C 물질 50mg을 얻었다.
Claims (1)
- SF-1739 HP 물질을 시안 또는 포름아미드로 처리함을 특징으로 하는 흑자색의 SF-1739 HP 물질유도체의 제법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790001953A KR830000793B1 (ko) | 1979-06-15 | 1979-06-15 | Sf-1739 hp 물질유도체의 제법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790001953A KR830000793B1 (ko) | 1979-06-15 | 1979-06-15 | Sf-1739 hp 물질유도체의 제법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830000793B1 true KR830000793B1 (ko) | 1983-04-15 |
Family
ID=19211984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019790001953A KR830000793B1 (ko) | 1979-06-15 | 1979-06-15 | Sf-1739 hp 물질유도체의 제법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR830000793B1 (ko) |
-
1979
- 1979-06-15 KR KR1019790001953A patent/KR830000793B1/ko active
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