JPS6117542A - スペルミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬として有用なスベ〃ミン誘導体に関する。

従来の技術 これまで抗腫瘍作用および抗菌作用を有する化合物は種
々知られてはいるものの、スベ〃ミン誘導体の抗８！瘍
作用についての報告は殆んど知られておらず、ジャーナ
ル・オプ・フ１−マシューティカ〃・サイエンセス（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　　　ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
　　８ｃｉｅｎｃｅａ　）第７０巻第８号（ｔｓａ１年
）第９５６〜９５９頁においてポリアミン類の一種とし
てスベ〃ミン誘導体の抗１瘍作用が議論されているにす
ぎない。

発明が解決しようとする問題点 従来知られている抗腫瘍作用を有する化合物とは化学−
造が全く異な〕、かつ優れ九抗腫瘍作用を有する化合物
が求められている。

問題点を解決するための手段 本発明着らは従来知られている抗＠瘍作用を有する化合
物とは全く異なる化学構造を有し、かつ、がん細胞分化
誘導作用を含め、優れた抗腫瘍作用を有する化金物を創
製すべく栖究した結果、本発明を完成した。、 すなわち、本発明は式 〔式中　１１　およびＲ２はそれぞれ戻素数４〜１４の
アμキμ、ア〃カノイ／Ｉ／、アルコキシカμボニルも
しくはアルキル力μバモイル基を示す〕で表わされる化
合物およびその塩を提供するものである。

上記式（１）において、Ｒ１またはＲで示される炭素数
４〜１４のアルキル基としては、たとえばｎ−ブチμ、
ｎ−ベンチ／’　ｏ　ｎ−へキシ！。

ｎ−へブチル、ｎ−オクチρ、ｎ−ノ二μ＋　ｎ　−デ
シ／ｌ／　、　！１−ウンデＶ）ｖ、Ｈ−ドブＶ　／’
　＊　ｎ−）リゾＶｆｉ／、ｎ−テトフデシμという直
鎖状ア〃キμ基、３−メチルノニμ、８−メチμノニμ
、３−エチ〃ノニμ、３．Ｔ−ジメチμオクチμ、３゜
５．７−トＩＪ）チｐオクチμなどの分校状アルキμ基
などがあげられ、なかでも炭素数６〜１０程度のアμキ
〃基が好ましい。

Ｒ１またはＲ２で示される炭素数４〜１４の７μカノイ
μ基としては、たとえばブチリμ、パレリ〃、ヘキサノ
イμ、ヘプタノイル、オクタノイμ、ノナノイμ、デヵ
ノイｐ、フウロイμ、ドデカノイμ、ミリストイμ、テ
トラデカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチμノ
ナノイ〃、３−エチルノナノイμ、３．７−ジメチμオ
クタノイμ、３．５．７−）リメチルオクタノイルなど
のアρカノイμ基があげられ、なかでも炭素数６〜１０
程度のア〃カノイμ基が好ましい。

Ｒ１またはＲ２で示される炭素数４〜１４のアルキ〃力
μバモイμ基としては、たとえばＮ−プロピμカルバモ
イＡ／、Ｈ−プチルヵルバモイ！。

Ｎ−ベンチル力μパモイ／Ｌ／、Ｎ−ヘキシルカμパモ
イμ、Ｎ−へブチμカμパモイル、Ｎ−オクチルカルバ
モイμ、Ｈ−ノ二μ力μバモイ１．Ｈ−デＶ／Ｌ／力μ
バモイル、Ｎ−ウンデシルカルバモイル、Ｈ−ドデＶｆ
ｉ／力μバモイＩＶ、Ｈ−）リゾシルカルバモイル、Ｎ
−（３−メチルノニ／Ｌ／）カルバモイμ、Ｈ−（８−
メチμ）二局力〃バモイμ。

Ｎ−（３−エチμノニ／Ｌ／）カルバモイル、Ｈ−（３
，７−シメチルオクチ／Ｌ／）力μパモイ／ｌ／　、　
Ｎ−（３，５，７−）リメチμオクチμン力μバモイル
などのアμキルヵμバモイμ基があげられ、なかでも炭
素数６〜１０程度のアｐキμカルバモイμ基が好ましい
。

化合物（Ｉ）の塩としては、たとえば酸付加塩があげら
れ、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、燐
酸塩などの無機酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、７マーμ
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、ベンゼ
ンスμホン酸塩などの有機酸塩などの薬理学的に許容さ
れうる塩があげられる。

化合物（１）はたとえば式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義　Ｒ３およびＲ
４はその一方が水素を示し、他方は保護基を示すか、゛
またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子とともに７り
μイミド、スクシンイミドを示し、ＲおよびＲはそれぞ
れＲ３およびＲ４と同意義〕で表わされる化合物を脱保
護反応に付すことによシ得ることができる。

Ｒ３，Ｒ’　　、Ｒ５またはＲでボされる保護基として
はたとえば加水分解反応によって除去しうる保護基やた
とえば、接触還元反応や金属水素化合物との還元反応な
どの還元反応によって除去しうる保護基があげられる。

加水分解反応によって除去しうる保護基としてはあらゆ
る種類のアシμ基やトリチル基があげられるが、比較的
緩和な条件下においてはベンジルオキＶ力μボニρ＋ｔ
ｅｒｔ−プトキシカμボニμ、トリフ１ｖオロア七チ〃
。

トリチμなどの保護基が有利である。接触還元反応によ
って除去しうる保護基としてはたとえばベンジμ、ジフ
ェニμメチル、ベンジμオキＶカルボニμなどの保護基
がわげられ、金属水素化合物による還元によって除去し
うる保護基としてはｔｅｒｔ−プトキシカμボニ／Ｉ／
、ベンジｐオキシカμボールなどの基があげられる。加
水分解反応は水またはたとえばメタノ−μ、エクノーｐ
、ジオキサン、ピリジン、酢酸、アセトン、塩化メチレ
ンなどの有機溶ＩＩＸあるいはそれらの混合溶媒中で行
われ、反応速度促進のため酸（例、塩酸、臭化水素酸、
沃化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、メタンスμホン酸ｓ
　ｐ　−）　／’二ンヌμホン酸、トリフｐオロ酢酸）
あるいけ塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、次酸カリウム、次酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム
、トリエチルアミン）を添加して行うこともできる。反
応は通常−２０〜＋１５０℃程度の温度範囲で行われる
。接触還元反応は水または九とえばメタノ−μ、エタノ
ーμ、ジオキサン、エチμエーテμ、塩化メチレン。

クロロホルム、ベンゼン、トルエン、酢酸、ジメチμホ
μムアミド、ジメチμアセトアミドなどの有機溶媒ある
いはそれらの混合溶媒中、たとえば白金、バフジウム、
フネ一ニッケル、ロジウムなどの金属やそれらと任意の
担体との混合物を触媒として行われる。反応温度は通常
−２０〜＋１００℃程度が好ましく、常圧で反応を行っ
てもよいが、都合によって加圧あるいは減圧下に反応を
行ってもよ−。金属水素化合物による還元反応に使用さ
れる金属水素化合物としてはたとえば水素化リチウムア
ルミ二りム、水素化ホつ素リチウム、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化
ホウ素ナトリウムなどがあげられる。反応は通常水また
は有機溶媒（例、二−テ／Ｉ／、テトラヒドロフラン、
ジオキサン）の存在下で行われ、反応温度は通常−２０
〜＋１５０”Ｃ程度が好ましい。

Ｒ３およびＲ４またはＲ５およびＲ６が隣接する鼠素原
子とともに７りμイミド、スクシンイミドを形成してい
る場合には、メタノール、エタノ−μ、ジオキサンなど
の溶媒中、ヒドラジン水和物で一１０〜＋１００°Ｃ程
度の温度範囲で処理して化合物（１）を得ることもでき
る。

また化合物（１）はたとえば式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義〕で表わされる
化合物を還元反応に付すことによシ製造することができ
る。

還元反応としてはたとえば白金、パラジウム會フネー二
ッケμ、ロジツムなどの金属やそれらと任意の担体との
混合物を触媒とする接触還元、喪とえば水素化リチウム
１μミニクム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素
化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化合物による還元な
どがあけられ、該反応は通常水または有機溶媒（例、エ
ーテル、テトフヒドロフラン、ジオキサン）の存在下で
行われ、反応温度は還元手段によって異なるが、一般に
は一２０〜＋１５０℃程度が好ましい。

式（１）中、Ｒ１および／またはＲ２がアルキルである
化合物は式（１）中、Ｒ１および／またはＲ２がアμカ
ノイμである化合物をたとえば金属水素化合物による還
元反応に付すことにより製造することができる。該還元
反応は適当な溶媒の存在下で行われ、反応温度は一般に
は、−２０〜＋１５０°Ｃ程度が好ましい。式（１［）
中、Ｒ１および／または−がアμカノイμである化合物
または式（Ｉ［）中、Ｒ１および／またはＲ２がアμ力
ノイμであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５ま九はＲ６が金属
水素化合物との還元によ〕脱離しうる保膿基である化合
物を金属水素化合物との還元反応に付すことによシ、式
（１）中、Ｒ１および／またはＲ２がアμキμである化
合物を得ることもできる。

原料化合物ＣＭ＞および（Ｉ［）はたとえば次に示す方
法によって製造することができる。

Ｈ８Ｎ−（ＣＨ８）、　−ＮＨ２（Ｖｌ　）上記反応式
中、化合物（Ｖ）は化合物（ＩＶ）に自体公知のアミノ
基の保護基付加反応を付すことによ）得ることができる
。

式（ＩＦ）中、Ｅｌ　またはＲ２がアμキ〃基あるいは
ア〃カノイμ基である化合物は化合物（Ｖ）に式 ％式％ 〔式中、Ｙはハロゲン（例、臭素、塩素＞１示す〕で表
わされる化合物を反応させることによって得ることがで
きる。反応ｉｉ通常、適当な溶媒もしくは混合溶媒中、
−２０〜＋１５０’Ｃ程度の温度範囲で行われ、この際
、反応速度促進の目的でたとえば炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチ
ルアミンなどの塩基を反応系中に加えて行ってもよい。

式（Ｉ［）中　Ｒ１またはＲ２がア〃カノイμ基である
化合物は化合物（Ｖ）に式 ％式％） で表わされる化合物を反応させることによって得ること
ができる。反応は通常水または適当な有機溶媒あるいは
それらの混合溶媒中、−２０〜＋１５０℃程度の温度範
囲で行われる。この際、反応速度−促進の目的でたとえ
ば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ピリジン。

トリエチルアミンなどの塩基を反応系中に加えて行って
もよい。

式（ＩＩ）中　Ｒ１またはＲ２がアルコキシヵμボニμ
である化合物は化合物（Ｖ）にア〃コキシカμボニ／ｌ
／ハフイドを反応させることによって得ることができる
。反応は、適当な溶［（例、水。

塩化メチレン、クロヮホμム、ベンゼン、トルエン、ア
セトニトリ！、エーテμンもしくは混合溶媒中、−２０
〜＋ｓｏ”ｃで、反応速度を促進するため、ｊＮＭす）
リウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルア
ミンなどの塩基を加えておこなってもよい。

式（Ｉｔ）中、Ｒ１ｔたは２　がアμキ〃力〃バモイｐ
基である化合物は、化合物（Ｖ）にアルキルイソシアネ
ートを反応させることによって得ることができる。反応
は適当な有機溶Ｋ（例、塩化メチレン、クロロホμム、
トルエン、ベンゼン。

囲でおこなわれ、反応を促進するため、ピリジン。

トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下におこなって
もよい。また式（Ｉｔ）中、Ｒ１またはＲ２がアルキル
力μパモイｐ基である化合物は化合物（Ｖ）にクロ／Ｉ
／ｆＪｐ酸フエ二μを反応させた後、アルキルアミンを
反応させることによっても合成できる。

化合物（■）は化合物（Ｖｌ）にアクリロニトリ／Ｉ／
ｌ−反応させることによって得ることができる。

反応は適当な有機溶［（例、メタノール、ニゲノー！、
エーテ１．Ｈ，Ｈ−ジメチ〃ホρムアミド。

ジメチルスμホキシト、塩化メチレン、クロロホＩレム
、トルエン、ベンゼン、アセトニトリ／Ｉ／）中、また
は無溶媒中、反応温度を＋３０〜＋１５０℃できる。

化合物（１）の塩は化合物（１）′ｔ−製造する反応自
体で得ることもできるが、化合物（１）にたとえば酸を
加えて製造することもできる。

作用 化合物（１）およびその塩は低毒性であシ、安定性に優
れ、また、公知のスペルミン誘導体に比べ水溶性に優れ
、かつ優れた抗腫瘍活性および抗菌作用を示し、たとえ
ば抗＠腐剤、抗菌剤として安全に使用されうる。

化合物（１）の抗腫瘍剤の剤型としては、たとえば注射
剤１錠剤、カブ七ｐ剤、液剤、軟膏などの各種医薬組成
物があげられ、これらは非経口的または経口的に安全に
投与できる。

注射剤９点滴注射剤等の製剤化は、たとえば生理食塩水
またはブドウ糖やその他の補助薬を含む水溶液を用い、
常法に従って行われる。錠剤、カブ七μ剤醇も常法に従
ってｍ製しうる。これらの剤型は投薬単位形態としてそ
の投与目的に応じて、たとえば注射剤の場合、静脈内、
皮下９ｍ部への直接投与など適当な投与経路によシ使用
される。

症状、投与経路にもよるが、たとえば担がん温血動物に
対して静脈内投与する場合には化合物（１）として通常
約０．５〜２０ダ／＃（体重）程度、−日１〜３回程度
投与することが望ましい。また、長時間組織における薬
物濃度を必要水準に持続させるために１日１〜３回投与
または長時間かけて点滴静注することも可能である。

化合物（Ｉ）は水溶性に優れているため、とルわけ注射
剤としての適用が有利である。

実施例 製造例Ｉ Ｈ４、ｘ、８−ジオクタノイルスペルミン　ジハイドロ
クロライド １）ｆｆ　　、Ｎ　　−ジベンジｐオキシカμポニμス
ベμミン ヌベ！ミン（１，５０ｆ、７．４１３ミリモ／Ｌ／）を
塩化メチレン（５０ｄ）に溶解し、氷冷下、３−ペンジ
μオキシカ〃ポニ、／Ｌ／−１，３−チアゾリジン−２
−チオン（３，７５１ｆ！、１４．８２６ミリモ／Ｉ／
）を塩化メチレン（４０ｇ／）に溶解した溶液を滴下し
、さらに室温にて１４時間攪拌した。

反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ−
（シリカグ／！’１７０Ｆ、溶出溶１ｉｉ　、　ＭｅＯ
Ｈ−濃アンモニア水、２０：１）にて精製し、目的化合
物（無色固体）３．２７７１Ｃ収率９４％）を得た。

ＴＬＣ：　（，５／リカゲμ、ＭｅＯＨＷアンモニア水
、２ｏ：１＞：Ｒｆ−０，１２ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３　）δ：ｌ−２
０（２ｕ。

ｂｒ　８＋　ＮＨＸ２）　Ｉ　１−５３　（ｓＨｌ　ｍ
　＋−ＣＨ５−ｘ４　＞　＋２．６２（８Ｅ［、ｍ、−
ＣＨｇＭＨ−Ｘ４）　、　３．２４（４Ｈ，ｑ　。

（ｂ電　ＮＨＣ旦、−Ｘ２）１５．０７（４Ｈ１８１φ
ｃｕ２−ｘ２）＋５．７１（２Ｈ，ｂｒｓ、ｃｂｘ　Ｎ
ＨＸ２）、７．２９（ｌ　ＯＨ＊　ｓ　＋　ａｒｏｍａ
ｔｉｃ　　　ｐｒｏ七（＋ｎｓ　　）工Ｒ（ＫＢｒ）ｃ
Ｉｌ　：３２７．０．２８００，１６６０゜１５０Ｂ、
１４４２．１３４２．１２２３．１１２５゜１０２０、
　９９４．　７４５．　７２２ｉ）ｆｆ、Ｎ　　−ジヘ
ンジルオキシカμポニμｍＮ、Ｎ　　−ジオクタノイμ
スベμミンｎ−カプリμ酸（９９５１１Ｆ、６．９ミリ
モ／Ｌ／）をオキサリルクロリド（８＋ｍ？）に溶解し
、４５分間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮し、残渣
にベンゼンを加えて再び減圧濃縮し、粗酸クロリドを得
た（本品は精製することなく次の度広に用いた。） 上ｉｆ５　ｉ　）で得たジアミン体（１，４１Ｆ、３．
０ミリモ／ｌ／）　、　）リエチ〃アミン（６９７ダ、
６．９ミリモ／Ｌ／）、ジメチルアミノピリジン（１８
Ｗ９）を塩化メチレン（３５ｇ／）に溶解し？粗酸クロ
リドを塩化メチレン（１５ａｌ）に溶解し、滴下した。

室温にて１．５時間攪拌後、反応液に５％塩酸を加え、
クロロホμムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー〔シリカゲル。８０ｆ、溶出溶
媒、ヘキサン−酢酸エチμ、１：５）にて精製し、目的
物（無色油状物）、１．９９１Ｆ（収率９２９６）を得
た。

ＴＬＣ（シリカゲ／Ｉ／　＋　ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
、メｌ／、１：５）　　二　Ｒｆ　　＝　　０　　、　
２　９Ｘ２）−３，２１（１２］Ｉ１ｍ、ＩｃＥ］Ｘ６
　）　、５．０８（４Ｈ。

ｓ、ＰｈＣ旦２０　Ｘ２）ｔ５−７８（２Ｈ＋ｍ　ｌＮ
旦×２）。

７．３０（１０Ｈ１ｓ＋ａｒｏｍａｔｉｃ　　ｐｒｏｔ
ｏｎｓ）ＩＪＪ）Ｈ’、Ｈ８−ジオクタノイｐスベルミ
ンジハイドロクロフィド 酸化白金（３２０ｑ）に９０％酢酸１０ｄ）を加え、更
に１ｉ）で得九アミド体（１、９０８ｆ。

２．６４３ミリ七ｌｖ）の工１１／−）ＶＣ４０ｒｐｔ
ｌ＞溶液を加えた後、水素気流中、１．５時間接触還元
をおこなった。触媒をｐ別後、母液を減圧濃縮し、得ら
れた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲｙ
ｖ、７０ｇ、溶出溶媒、　ＭｅＯＨ−濃アンモニア水、
７．５：１）にて精製し、目的物（Ｆｒｅｅ　　Ｂａ５
ｅ）　　９８４ｓＩ／（無色油状物）（収率８２％）ｔ
−得た。このＦｒｅｅ　　Ｂａ日ｅ　をクロロホμムに
溶解し、水冷下、塩化水素ガスを飽和したメタノ−／Ｉ
／′ｆｔ加えた後、溶ｉｔ−減圧留去し、目的物（ガム
状シロップ）１．１４２９を得た。

Ｆｒｅｅ　　　　Ｂａ５ｅ ’Ｉ’ＬＣ（シリカゲル。ＭｅＯＨ−濃アンモニア水。

７．５：　１）：Ｒｆ−０，１６にンヒドリン発色） 工Ｒ（ｆｉｌｍ）　ｅｘ’　：　３３７０，３３００，
２９３５＋２８５５、１６４０．１４６６、１４３４．
１３８２゜製造例２ ｕ４　　、　Ｈ８−ジテトラデカノイルスベμミンジハ
イドロクロライド １）ａｌ　、Ｈ”−ヅベンジルオキシカμボニル−４７
’、Ｎ”　　−ジテ゛トヲデカノイルヌペμミン製造例
１−１）で得たＮｌ、Ｎ１２−ジベンジｐオキシカμボ
ニルスベ〃ミン（９４（ｌｆ、２ミリモ／Ｉ／）、）リ
エチμアミン（４６５Ｗ、４．６ミリモ／Ｉ／）　、及
びジメチルアミノピリジン（１５η）を塩化メチレン（
２０ｇｌ）に溶解し、水冷下、ミリストイルクロライド
（１，１３５ｆ、４．６ミリモ／Ｌ’）の塩化メチレン
溶液（ｉｏｇｌ）を滴下した後、室温にて１時間攪拌し
た。反応液に５９６塩酸を加え、クロロホルム抽出し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
友。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー〔シ
リカグ／Ｉ／：６０ｆ、溶出液：ヘキサンー酢酸エチル
１：２〕にて′ｆＩｉ製し目的物（無色油状物）。

１．５６６ｆ（収率８７．９％）を得た。

’ｌ”Ｌｃ（シリカゲ／ｌ’　＋　ｎ−ヘキサン−酢酸
エチμ、１：２）：Ｒｆ＝Ｑ、ｉ８ ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３，１δ：０．８８
（６Ｈ，ｔ。

ＣＨ３×２　）　−１，２６（４４Ｈ、ｓ　、ＣＨ２×
２２　）　、ｆ　、４　Ｆ６）、５．０９（４Ｈ，ｓ、
Ｃ旦２φ）、５．８３（２Ｈ，ｂｒ　。

Ｎ）ｔＸ２）＋７＋３０（ｉ０Ｈ＊ｓｓａｒｏｍａｔｉ
ｃ　　ｐｒｏｔｏｎｓ）ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｌｌ　：３
３２０．２９４０．２Ｂ５５゜１７２０．１６３０，１
５２８．ｔ４６３．１２５０．７６０ｉｉ）　Ｎ’　　
ｌ　Ｈ８−ジテトラデカノイルスベμミン　シバイドシ
クロライド 酸化白金（３００ｗｇ）に９０９６酢酸（５０ｇｔ）を
加え、更に１）で得九アミド体（ｉ５０９ｆ。

１．６９４ミリモル）のエタノ−／ｌ’（２０ｍ）溶液
を加えた後、水素気流中、８時間接触還元を行なった。

触媒をｐ別後、母液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を
カラムクロアトグツフィー（シリカクル；４０Ｆ、溶出
液：　ＭｅＯＨ−濃アンモニア水。

７：１）にて精製し、目的物（Ｆｒｅｅ　　Ｂａ５ｅ　
）８４０１Ｆ（無色プリズム晶、ｒｎｐ７２〜７３°（
１）収率７９．６％）ｆｔ得た。このＦｒｅｅ　　Ｂａ
ａｅ　　をクロロホμムに溶解し、水冷下、塩化水素ガ
スにて処理した後、溶媒を減圧留去し、目的物（無色固
体’）　９３６ｑを得た。

Ｆｒｅｅ　　　Ｂａａｅ ＴＬＣ（シリカゲル＋　ＭｅＯＨｌ！１１アンモニア水
。

７：１）：Ｒｆ−０，４５ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ−ＣＤ０１３）’　：０．８７（６
Ｈ−ｔ。

ＣへＮ２）＋１．２７（４４ｕ、ｓ、−ａｎ２−Ｎ２２
）。

工Ｒ（ＫＢｒ）ｆｆｉ　　　：３６００−３１００．　
２９２０゜２８５０、　１６４０．　１４７０ 製造例３ Ｈ４，Ｈ８−ジグタノイμスベ！ミン　シバイドシクロ
ライド １）Ｎ”１Ｎ１２−ジベンジルオキシカμボニμｘ４　
　、　ｙ８−ジグタノイμスベμミン製造例１−１）で
得た。ｌ、Ｈ１２−ジベンジ！オキシカルボニμスペμ
ミン（９４０１／Ｉｇ、２ミリモｌｖ）＋）リエチルア
ミン（４６５４，４，６ミリモ／Ｌ’）、及びジメチル
アミノピリジン（１５ｍｇ）を塩化メチレン（２（１＋
Ｊ）に溶解し、氷冷下、ｎ−ブチリ！クロライド（４９
０１Ｆ、４．６ミリ七μ）の塩化メチレン溶液（１０ｓ
ｌ）を滴下した後、室温にて２時間攪拌した。製造例２
−１）と同様に処理し、得られた粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー〔シリカゲｙｖ：ｓｏｙ、溶出液：酢酸
工チμ〕にて精製し目的物（無色油状物）　、　１．２
２Ｏｆ（収率９９．２９６）を得た。

Ｉ’ＬＣ（シリカグμ、酢酸エチル）　：　Ｒｆ＝０．
２３ ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ、、　ＣＤＣ１３）δ：０．９１
（６Ｈ，ｔ。

５−７３（２Ｈ＋ｂｒ　、ＮＨＸ２）＋７−３２（ＩＯ
Ｈ９ａ＋ａｒｏｍａｔｉｃ　　ｐｒｏｔｏｎｓ　）工Ｒ
（ｆｌｌｍ）ｘ　　：　３３１０．２９６０，２９４０
゜２８７０、＋７１０．＋６３０．１５３０．１４５９
゜１２５５、　７６０ ｎ　）　Ｈ’　　ｒ　ＩＪ”　　−ジグタノイルヌベ！
ミン　ジハイドロクロフィド 酸化白金（４００η）に９０９６酢酸（６０ＩＩｌンを
加え、更にｉ）で得たアミド体（１゜２０ｆ。

１．９６５ミリモ／Ｉ／）のエタノール（３０ｉｌ）溶
液を加えた後、水素気流中、１２２時間接触還を行なっ
た。触媒を戸別後、母液を減圧濃縮し、得られた粗生成
物をカラムクロマトグラフィー（シリカグμ：ｓａｙ、
溶出液：　ＭｅＯＨ−１％アンモニア水、６：１）にて
精製し、目的物（Ｆｒｅｅ　Ｂａ５ｅ）（無色油状物）
６００１１１ｇ（収″＊８９．１４）を得た。このＦｒ
ｅｅ　Ｂａ５ｅをクロロホルムに溶解し、水冷下、塩化
水素ガスにて処理した後、溶媒を減圧留去し、目的物（
ガム状シロップ）７２５１１ｆｌｔ−得た。

Ｆｒｅｅ　　Ｂａ５ｅ ＴＬＣＩ：ンリカゲｌｖ、ＭｅＯＨ−濃アンモニア水。

６：１）：Ｒｆ＝０．２９ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＥＩ　ｚ　、ＣＤＣｌ３　〕δ：０
．９３（６Ｈ，ｔ。

ＣＨ３×２　）　＋　１．３４　（４Ｈ、ｂｒ　、ｓ　
１Ｍ％　ｘ　’ｌ　）　。

工Ｒ（ｆｉ１ｍ″）＋１　　：　３６２０−３１００．
２９６０゜２９２５．２８γ０，１６３０．１４６０．
１４２５゜製造例４ Ｈ４、Ｈ８−ジオクチμオキシカμポニ！ヌベｐミン　
ジハイドロクロライド １）Ｎ’、Ｎ”−ジベンジルオキ７カルボニルーＮ４　
、Ｈ８−ジオクチμオキシカ〃ポニμスベμミン オクチμアμコー／Ｉ／（８９９ｊＦｆ、６．９ミリモ
／Ｌ’）、ピリジン（１，０９２ｇ、１３．８ミリモ／
Ｉ／）を塩化メチレン（３０Ｍりに溶解し、氷冷下、ク
ロμギ酸フェニ／Ｌ／（１，１８８ｆ、７．５９ミリモ
／Ｌ／）を滴下した後、室温にて３０分攪拌した。

反応液に１９６　ＭａＨＣＯ３溶液を加えてクロロホル
ム抽出し、有機Ｉｆｉを硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。得られた粗生成物を、製造例１−１
）で得たＨｌ、Ｈ１２−ジベンジルオキシカμボニμス
ベｐミンと共に１３５℃にて１２時間加熱した。冷後、
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ／’：
１００Ｎ、溶出液：ヘキサンー酢酸エチル、ｌ：１）に
て精製し、目的物（無色油状物）１．５５６ｆ（収率６
６．２＊）を得た。

ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル。

ｉ、ｉ）：Ｒｆ＝０．３３ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣ１３）δ：０．８６
（６ｎ、ｔ。

ＣＨ３Ｘ２）＝１−２７（２４Ｈ，ｓ、ＣＨ２Ｘ１２）
、１．４２５．６８（２Ｈ，ｂｒ、ＮＨ）、７．３Ｏ−
（１０Ｈ，ｓ。

ａｒｏｍａｔｉｃ　　ｐｒｏｔｏｎｓ　）工Ｒ（ｆｉｌ
ｍ、１ｍ−”＝３３３０．２９３０，２８５５゜１？２
０．１６９０，１５２Ｌ　　１４７０．１４２８゜１３
８０．１２４８，１２１５，１１４０，１０８５゜１０
３０、　７６０ ｉ）Ｈ４、Ｈ８−ジオクチルオキシカルボニρスベμミ
ン　ジハイドロクロライド 酸化白金（３００１Ｆ）に９０９６酢酸（５０ｇｔ）を
加え、更に１）で得た化合物＜１．５ｃｉ５ｙ。

１．９２２ミリモ／Ｌ’）の：＃／−／Ｉ／（２０８６
）溶液を加えた後、水素気流中、８時間接触還元を行な
った。触媒を戸別後、母液を減圧Ｓ縮し、得られた粗生
成物をカラムクロマトグツフィー（シリカゲＩｖ：５ｏ
ｙ、溶出液：ＭｅＯＨ−濃アンモニア水、ｆＯ：ｌ）Ｋ
て精製し、目的物（Ｆｒｅｅ　Ｂａ５ｅ）８２５ｊｌＦ
（無色油状物）（収率８３．４％）を得意。このＦｒｅ
ｅ　　Ｂａ５ｅをクロロホμムに溶解し、水冷下、塩化
水素ガスにて処理した後、溶媒を減圧留去し、目的物（
ガム状シロップ）９４０ｑを得た。

Ｆｒｅｅ　　Ｂａ５ｅ ＴＬＣ（シリカゲル、ＭｅＯＨ−濃アンモニア水。

８：１）：Ｒｆ−０，２１ ＨＭ　ＲＣ９０ＭＨｚ　、ＣＤＣ１３）δ：０．８８（
６ａ、ｔ。

ＣＨ３Ｘ　２）、　１．３０（２％Ｈ＋ｅ　＋ＣＥ［、
Ｘｆｌ）　＋　ｌ　、４０〜１−８７（１２Ｈ＋ｍ、Ｃ
Ｈ２ｘ４．Ｈ，ａ２ｘ２）、２．７０１Ｒ（ｆｉｌｍ）
０１”　　：３３７５，２９３０，２８６０゜１６９５
．１４７２．１４３０．１３８５，１２８５゜１２０７
．１０８８．　７７９ 製造例５ Ｎ’、Ｎ８　−ジオクチμアミツカμポニルスペμミン
　ジハイドロクロライド ｔ）Ｎｌ、、１２−ジペンジルオキシカルボニｐ＋＋　
ｘ４　、−−ジオクチ！アミツカｐボニμスベμミン ｎ−ノナン酸（１，４２４Ｆ、９ミリモル）。

トリエチルアミン（１，６２７ｇ１）をトルエン（３１
ｇＪ？）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（２，
９７２ｆ、１０．８ミリモ／Ｉ／）を滴下した後、室温
で２．５時間撹拌し友。反応液を消量まで濃縮し、１．
５時間加熱還流した。冷後、上記反応液に、製造例１−
；）で得たＩＪ：Ｌ　　、　Ｎ１２−ジベンジμオキシ
カ〃ボニ／Ｉ／７ベμミン（１，４１Ｆ、３ミリ七μ）
のピリジン（１２ａ＋ｔ）溶液を水冷下加え、更に室温
にて１９９時間撹拌た。反応液に５９６塩酸を加えてク
ロロホルム抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロ
マトグツフィー（ンリカゲμ：　２００ｆ　、溶出液：
ヘキサンー酢酸エチル、１：２．５→１：３）にて精製
し、目的物（ガム状シロップ）２．３３４ｆ（収率９９
．６９６）ｔ−得た。

ＴＬＣ（シリカゲμ、ヘキサンー酢酸エチＩＬ／。

１　：　３　）　：　ＲｆｆＯ，２８ ＨＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３０に＋）　Ｊ
：０．８７（６ＥＩ、ｔ、ｃＨ３Ｘ２）、１．２８（２
４Ｈ，８１０Ｈ２Ｘ１２）。

１．３９〜１．９０（８Ｈ９ｍ−ＣＨ２Ｘ４）−３−１
８（６Ｈ−ａｒｏｍａｔｉｃ　　ｐｒｏｔｏｎｓ）工Ｒ
（ｆｉｌｍＪｃｒｌ：３３２０．２９３０．２８５５゜
１７０５．１６２０，１５２０，１２４０，１０９０゜
９２３、　７８０ ｉ）Ｎ４１Ｎ８−ジオクチρアミ７カ〃ボニμスベ〃ミ
ン　ジハイドロクロツイド 酸化白金（２００ｇＩｇ）に９０％酢酸（２０ｇｔ）を
加え、更に１）で得々化合物（６９４ｑ。

０．８８９ミリモ／ｌ／）のエタノ−７７（１０ｗｌ）
溶液を加えた後、水素気流中、８時間接触還元を行なっ
た。触媒′ｆｒ枦別後、母液を減圧濃縮し、得られた粗
生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ／Ｌ／：
２４ｆｔ溶出液：ＭｅＯＨ−濃アンモニア水、７：１）
にて精製し、目的物（Ｆｒｅｅ　　Ｂａ５ｅ　）３１９
１１ＦＣ無色板状晶、ｍ、ｐ、５５〜５６Ｃ）（収率７
０．０％）を得た。このＦｒｅｅ　Ｂａ５ｅ　ｆクロロ
ホμムに溶解し、水冷下、塩化水素ガスにて処理した後
、溶媒を減圧留去し、目的物（無色粉末）３６４１Ｉｖ
ｔ−得九。

Ｆｒｅｅ　　　Ｂａ５ｅ ＴＬＣ（シリカゲル＊　Ｍ　ａ　ＯＨ−濃アンモニア水
。

５：ｉ〕：Ｒｆ−０，３５ １１ＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）’　：　０−８７
（６Ｈ１ｔ。

ＣＨ３Ｘ２）＊１−２９（２４Ｈ１ａ、ｃｕ２ｘ１２）
、１．４４７−１−７９（１２Ｈ１，Ｎｌｆ２Ｘ２−Ｃ
Ｈ２Ｘ４）　、２．７３工Ｒ（ＫＢｒ）Ｃ１ｌ　　：３
３６０．３２７５，２９６０゜２９２０．２８５０．１
６３０．１５７０．１２５０製造例６ １４　　、　ｎ８　−ジオクチμスベμミン　テトフハ
イドロクロライド 製造例１−１１１）で得たＨ４　、Ｈ８−ジオクタノイ
μスベ〃ミｙ　（Ｆｒｅｅ　　Ｂａ５ｅ）　（６８２’
ｌ？　＋１．５ミリ−Ｚｌ）ｔｔｌｆｋ水テトラハイド
ロフラン（１５ｍｌ）Ｋ溶解し、氷冷下、ＬｉＡＩＨ，
（３４２ダ、９ミリモ／ｌ／）を加えた後、室温にて１
．５時間攪拌し、更に８時間加熱還流した。冷後、過剰
の試薬を水飽和エーテル及び２０９６水酸化ナトリウム
水溶液にて分解し、不溶物ｔ−Ｆ別後、ろ液を無水次酸
カリウムで乾燥し溶ｔＩＩＥ、を減圧留去した。

得られ九粗生成物をカフムクロマトグラフィー（Ｖリカ
ゲｙｖ：　１ｏｙ　＋溶出液：ＭｅＯＨ−濃アンモニア
水、５：ｌ）にてＮ製し、目的物（ＦｒｅｅＢａｓｓ　
）　２０９岬（無色油状物）（収率３２．６５Ｎ）を得
た０このＦｒｅｅ　　Ｂａ５ｅ　　をクロロホルムに溶
解し、水冷下、塩化水素ガスにて処理した後、溶Ｖ＆を
減圧留去し、目的物〔ガム状シロップ）２８０１１ｖを
得々。

Ｆｒｅｅ　　　Ｂａ５ｅ ＴＩ、Ｃ（シリカゲ／ｌ／、ＭｅＯＨ−濃アンモニア水
。

５：ｌ）：Ｒｆ−０，２６ ＨＭ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　−ＣＤＣ１３）δ：０．８７
（６）１．ｔ。

ＣＨ３Ｘ２）、１．２７（２４Ｈ，８，−ｃＨ２ｘ１２
）、１．３９（４Ｈ１ｂｒ、ｓ、ＮＨ２Ｘ２）−１，３
８−１，７７（８Ｍ９ｍ　＋　ＣＨ２メ４）、２．２０
〜２．６０（１２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２ＮＸ６）　、２．７１Ｃ４Ｈ９ｔ、Ｃ旦２ＨＨ２
Ｘ２）工Ｒ（ｆｌｌｍ）ｃＩｇ　：３６００〜３１００
．２９３０−２８５５、　２８００．　１４７５．　１
３８５．　１１００発明の効果 試験例Ｉ Ｈ４１Ｍ８−ジオクタノイルヌペ！ミン　ジハイドロク
ロフイドの抗腫瘍作用 工ＣＲマウス（１群５匹）にマウスあたＪ４Ｘ１０５個
のザルコース１８０細胞を腹腔内移植した。翌日から製
造例１の化合物１２．５ｇｙ／＃を９日間連続腹腔内に
投与した。薬物を投与しない対照群が平均１２．９日で
金側死亡したのに対し、薬物を投与した群では３５日口
重５匹中３匹が生存しておシ、薬物を投与しない対照群
に対する生命延長率、Ｔ／Ｃ（に）は２７５以上であっ
た。

試験例２ Ｈ、Ｎ　　−ジオクタノイμスベμミン　シバイド・ロ
クロフィドの増殖抑制効果および分化誘導作用 製造例１の化合物のヒト骨髄性白血病到胞ＫＬ−６０に
対する増殖抑制効果（ＧＤ５ｏ）および細胞分化誘導活
性をＲ，ｆｊａｌｌｏらの方法（Ｂｌｏｏｄ＋Ｖｏｌ’
　　５４．ｈｈ３−７１３（１９７９））に従って覆り
定し次。ＧＤ５ｏは４．２μｇ　／　ｍｌであル、また
８〜１０μｇ／ｍｌにおいて強い細胞分化誘導作用が認
められた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ炭素数４〜１４
   のアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルもし
   くはアルキルカルバモイル基を示す〕で表わされる化合
   物またはその塩。