TW202421125A - 用於疾病治療之cd73雜環抑制劑 - Google Patents
用於疾病治療之cd73雜環抑制劑 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202421125A TW202421125A TW112137617A TW112137617A TW202421125A TW 202421125 A TW202421125 A TW 202421125A TW 112137617 A TW112137617 A TW 112137617A TW 112137617 A TW112137617 A TW 112137617A TW 202421125 A TW202421125 A TW 202421125A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- methoxy
- methyl
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 181
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 claims abstract description 41
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 22
- -1 C3 to C12 cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 103
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005215 cycloalkylheteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 190
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 description 54
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 32
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 30
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 26
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 5
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 4
- UTLGQZBGMVTJJZ-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxyoxolan-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1COCC1OC(C)=O UTLGQZBGMVTJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBMYBHMAMVXIQL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C=NNC2=N1 KBMYBHMAMVXIQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127272 CD73 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M malachite green Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940107698 malachite green Drugs 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CNC(Cl)=O GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012011 nucleophilic catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDOGXHLESIJJK-UHFFFAOYSA-N (3-chlorobenzoyl) 3-chlorobenzenecarboperoxoate Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)OOC(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 XBDOGXHLESIJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- POPHMOPNVVKGRW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydronaphthalene Chemical compound C1CCC2CCCCC2=C1 POPHMOPNVVKGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLBSFVSLQRQNA-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylbenzene;2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1.CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 ZGLBSFVSLQRQNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNSBFCQQGGWONQ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-2-diethoxyphosphoryl-1-ethoxyethenolate Chemical compound CCOC(=O)C(=[N+]=[N-])P(=O)(OCC)OCC UNSBFCQQGGWONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- GXEXLSDIVMVEFZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroprop-1-ene Chemical compound CC(=C)[N+]([O-])=O GXEXLSDIVMVEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKWQSKVILVJWPC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1C=NN2 AKWQSKVILVJWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- IUCVYMZXACGJAT-UHFFFAOYSA-N 5-butylnonan-5-yl-chloro-methylsilane Chemical compound C(CCC)C([SiH](Cl)C)(CCCC)CCCC IUCVYMZXACGJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 1
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001251200 Agelas Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100516572 Caenorhabditis elegans nhr-8 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOTCXWQAPVALFW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide N-methylmethanamine Chemical compound C(C)(=O)N(C)C.CNC XOTCXWQAPVALFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150101087 Nt5e gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126530 T cell activator Drugs 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010953 base metal Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane Chemical compound C1C2CC1C2 MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CCC2 LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCCl ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical compound CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005433 dihydrobenzodioxinyl group Chemical group O1C(COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHWCTNYFFIPJT-UHFFFAOYSA-N disodium bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound [Na+].[Na+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C NLHWCTNYFFIPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000045309 human NT5E Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UQEIFYRRSNJVDO-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 UQEIFYRRSNJVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 108010028584 nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095050 propylene Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Abstract
提供可用作CD73之抑制劑之用於治療或預防癌症之化合物。
Description
本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、及前述化合物或其醫藥上可接受之鹽於抑制CD73及治療CD73介導之疾病的應用。本發明亦關於一種醫藥組成物,包含前述化合物或其醫藥上可接受之鹽、以及醫藥上可接受之載劑。
CD73為一種70-kD之醣基磷脂醯肌醇(glycosylphosphatidylinositol,GPI)錨定的細胞表面蛋白,其係由NT5E基因編碼,亦被稱為胞外-5'-核苷酸酶(ecto-5′-nucleotidase,ecto-5'-NT),在腺苷能訊號傳導(adenosinergic signaling)的切換中發揮關鍵作用。CD73在細胞中具有酵素功能及非酵素功能(enzymatic and nonenzymatic function)。作為一種核苷酸酶,CD73催化AMP水解成腺苷及磷酸。應注意的是,CD73所產生之腺苷係在腫瘤免疫逃逸(tumor immunoescape)中發揮重要作用。除了其酵素功能之外,CD73亦為一種訊號及黏附分子,可調節細胞與細胞外基質(extracellular matrix,ECM)組分(例如,層連結蛋白(laminin)及纖維連接蛋白(fibronectin))的交互作用,以介導癌症之侵襲及轉移性質。事實上,CD73之酵素功能及非酵素功能均參與癌症相關過程,且二者並非完全彼此獨立。
亦發現CD73在包括乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌、胃癌及膽囊癌在內之諸多類型之癌細胞株及患者活組織檢驗(biopsy)中過表達(overexpressed),並與癌症患者之臨床特性或預後相關。愈來愈多的證據已經證實CD73為癌症發展中的關鍵調控分子。具體而言,儘管尚未在臨床患者中進行研究,但由於對荷瘤小鼠模型(tumor-bearing mice model)之有利效果,抗CD73療法已成為一治療癌症患者的有望方法。
CD73在腫瘤生長及轉移中所表現出的作用(特別是作為腫瘤微環境中之關鍵免疫抑制因子)為開發針對各種人類癌症之抗CD73療法提供了潛在的機會。就此而言,在小鼠腫瘤模型中小分子抑制劑或靶向CD73之單株抗體的累積結果表明,靶向CD73的療法為一種有效控制腫瘤生長及轉移的重要方法。
CD73在癌症相關過程中發揮多種作用。CD73過表達與患者之癌症亞型、預後、藥物反應之間的連結已展示出CD73作為個體癌症療法之一可偵測生物標記物的潛在價值。此外,CD73對腫瘤生長及轉移之促進作用表明CD73為癌症治療之潛在治療標靶。小分子抑制劑之靶向CD73療法在小鼠腫瘤模型中已展示出良好的抗腫瘤效果。該等觀察結果為開發用於治療某些癌症患者之抗CD73療法提供了良好的機會。
因此,需要用於治療癌症之新穎CD73抑制劑。
提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽:
(I)
其中:
X係選自CH及N;
R
1係選自C
1至C
6烷基、C
3至C
12環烷基、雜環烷基、芳基、C
1至C
6烷基芳基、C
1至C
6烷基雜芳基、C
3至C
5環烷基芳基、C
3至C
5環烷基雜芳基及雜芳基,且該C
1至C
6烷基、C
3至C
12環烷基、雜環烷基、芳基、C
1至C
6烷基芳基、C
1至C
6烷基雜芳基、C
3至C
5環烷基芳基、C
3至C
5環烷基雜芳基及雜芳基各自視情況經一或多個選自以下之基團取代:C
1至C
6烷基、C
1至C
6烷氧基、C
1至C
6氟烷基、C
1至C
4氟烷氧基、鹵素及羥基;
R
2係選自氫、鹵素、芳基、氰基、C
3至C
5環烷基及雜芳基;
R
3係選自氫、C
1至C
6烷基、-C(O)R
8、-C(O)OR
8及-C(O)NHR
8;
R
4係選自氫、C
3至C
5環烷基及C
1至C
6烷基;
R
5為C
1至C
6烷基;
R
6及R
7係各自獨立選自氫、C
1至C
6烷基、-C(O)R
9及C
1至C
6烷基羧基甲基(C
1-C
6alkylcarboxylmethyl);
R
8係選自C
1至C
6烷基、C
3至C
7環烷基、3員至7員雜環烷基、雜芳基及芳基,且該C
1至C
6烷基、C
3至C
7環烷基、3員至7員雜環烷基、雜芳基及芳基中的任一者可經一或多個選自以下之基團取代: C
1至C
3烷基及鹵素;以及
R
9為C
1至C
7烷基。
亦提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽:
(I)
其中:
X係選自CH及N;
R
1係選自C
1至C
6烷基、C
3至C
7環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基,且該C
1至C
6烷基、C
3至C
7環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自視情況經C
1至C
6烷基、C
1至C
6烷氧基、C
1至C
6氟烷基、C
1至C
4氟烷氧基、鹵素及羥基取代;
R
2係選自氫、鹵素及雜芳基;
R
3係選自氫、C
1至C
6烷基、乙醯基、羧基、C
1至C
6烷氧基羰基、胺基羰基及芳基,且該芳基視需要經C
1至C
6烷基取代;
R
4係選自氫及C
1至C
6烷基;
R
5為C
1至C
6烷基;
R
6及R
7係各自獨立選自氫及C
1至C
6烷基。
亦提供一種醫藥組成物,其包含本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、以及醫藥上可接受之載劑。
亦提供一種治療CD73介導之疾病的方法,包含對患有CD73介導之疾病的患者投予一治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文所揭露之揭露內容的該等及其他態樣將隨著專利揭露內容的進展更詳細地闡述。
定義
在本說明書中所使用之以下用詞及片語通常意欲具有如下所述之含義,除非其所使用之上下文另有說明。
在以下說明中,闡述了某些具體細節以提供對各種實施態樣之透徹理解。然而,熟習此項技術者將理解,在無該等細節之情況下亦可實踐本發明。在其他情況下,未示出或詳述本領域所周知的結構,以避免不必要地使實施態樣之說明模糊不清。除非上下文另有要求,否則在整個說明書及後附的申請專利範圍中,用詞「包含(comprise)」及其變體(例如「comprises」及「comprising」)應被解釋為具有開放、包含性意義,即「包括,但不限於(including, but not limited to)」。此外,本文中提供的標題僅為方便起見,並非解釋所請發明之範圍或含義。
在本說明書通篇中提及「一個實施態樣」或「一實施態樣」或「一些實施態樣」或「某些實施態樣」意指結合該實施態樣所描述之具體的特徵、結構或特性係包括於至少一個實施態樣中。因此,在本說明書通篇各處出現之片語「在一個實施態樣中」或「在一實施態樣中」或「在一些實施態樣中」或「在某些實施態樣中」未必皆指同一實施態樣。此外,在一或多個實施態樣中,具體的特徵、結構或特性可以任何合適的方式進行組合。
此外,除非上下文另有明確規定,否則在本說明書及後附申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a及an)」及「該(the)」係包括所指對象的複數形式。
當揭露數值範圍及使用記法「自n
1…至n
2」或「在n
1…與n
2之間」時(其中,n
1及n
2為數字),除非另有說明,否則此記法意欲包括數字本身及該等數字之間的範圍。此範圍可為介於端值之間並包含端值在內的完整或連續範圍。舉例而言,範圍「2至6個碳」意欲包括2、3、4、5及6個碳,因為碳係以整數為單位。相比而言,例如範圍「自1 µM至3 µM(微莫耳濃度)」意欲包括1 µM、3 µM、以及在二者之間的任何有效數字(例如:1.255 µM、2.1 µM、2.9999 µM等)。
本文中所使用之術語「約」意欲限定其所修飾之數值,表示此數值在一範圍內係可變的。當未敘述具體範圍(例如,在資料圖表或表格中給出之平均值的誤差邊際(margin of error)或標準偏差)時,術語「約」應被理解為意指所載數值涵蓋之範圍、以及透過進位或捨去至該數字(考慮有效數字)而包括之範圍、以及涵蓋所載數值±20%之範圍的較大者。
本文中單獨或組合使用之術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵且含有2至20個碳原子之直鏈或支鏈烴基。在某些實施態樣中,烯基將包含2至6個碳原子。合適之烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。
本文中單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指烷基醚基,其中術語烷基係如下定義。合適之烷基醚基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基等。
本文中單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有1至20個碳原子之直鏈或支鏈烷基。在某些實施態樣中,烷基將包含1至10個碳原子。在另一實施態樣中,烷基將包含1至8個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基等。
本文中單獨或組合使用之術語「炔基」係指具有一或多個三鍵且含有2至20個碳原子之直鏈或支鏈烴基。在某些實施態樣中,炔基包含2至6個碳原子。在另一實施態樣中,炔基包含2至4個碳原子。
本文中單獨或組合使用之術語「醯胺基(amido)」及「胺甲醯基(carbamoyl)」係指下述藉由羰基連結至母體分子部分的胺基,反之亦然。本文中單獨或組合使用之術語「C-醯胺基」係指-C(O)N(RR')基,其中,R及R'係如本文定義、或如具體列舉之指定「R」基定義。本文中單獨或組合使用之術語「N-醯胺基」係指RC(O)N(R')-基,其中,R及R'係如本文定義、或如具體列舉之指定「R」基所定義。本文中單獨或組合使用之術語「醯基胺基(acylamino)」包含透過胺基連結至母體部分的醯基。「醯基胺基」基團之一實例為乙醯胺基(CH
3C(O)NH-)。
本文中單獨或組合使用之術語「芳基」意指含有一個、二個或三個環之碳環芳族系統,其中此種多環系統稠合於一起。術語「芳基」包含芳族基,例如苯基、萘基、蒽基及菲基。
本文中單獨或組合使用之術語「胺甲酸酯(carbamate)」係指可自氮端或酸端連接至母體分子部分之胺甲酸的酯(-NHCOO-)。
本文中使用之術語「羰基」在單獨使用時係包括甲醯基[-C(O)H],在組合使用時則為-C(O)-基。
本文中使用之術語「羧基(carboxyl或carboxy)」係指-C(O)OH或對應之「羧酸根(carboxylate)」陰離子,例如在一羧酸鹽中。「O-羧基」基團係指RC(O)O-基團,其中R係如本文定義。「C-羧基」基團係指-C(O)OR基團,其中R係如本文定義。
本文中單獨或組合使用之術語「環烷基(cycloalkyl)」、或替代地「碳環(carbocycle)」係指飽和或部分飽和的單環、雙環或三環烷基,其中每一環狀部分含有3至12個碳原子之環成員,且可視情況為苯并稠環系統。在某些實施態樣中,環烷基將包含5至7個碳原子。該等環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、四氫萘基(tetrahydronapthyl)、二氫茚基(indanyl)、八氫萘基(octahydronaphthyl)、2,3-二氫-1H-茚基、金剛烷基(adamantyl)等。本文中使用之「雙環」及「三環」意欲皆包括稠環系統(例如:十氫萘(decahydronaphthalene)、八氫萘(octahydronaphthalene))、以及多環(多中心)飽和或部分不飽和型態。後種型態的異構體通常以雙環[1,1,1]戊烷、樟腦、金剛烷及雙環[3,2,1]辛烷為例。
本文中單獨或組合使用之術語「酯」係指在碳原子連接的二個部分進行橋接的羧基。
本文中單獨或組合使用之術語「醚」係指在碳原子連接的二個部分進行橋接的氧基基團。
本文中單獨或組合使用之術語「鹵素(halo或halogen)」係指氟、氯、溴或碘。
本文中單獨或組合使用之術語「鹵烷基」係指具有如上定義之意涵的烷基自由基,其中係以鹵素取代一或多個氫。具體包含單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基自由基。舉例而言,單鹵烷基自由基可在自由基基團內具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵及多鹵烷基自由基可具有二或更多個相同的鹵素原子、或不同鹵素自由基的組合。鹵烷基自由基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。「鹵伸烷基(haloalkylene)」係指在二或多個位置連接的鹵烷基基團。實例包括氟伸甲基(-CFH-)、二氟伸甲基(-CF
2-)、氯伸甲基(-CHCl-)等。
本文中單獨或組合使用之術語「雜芳基」係指3至15員不飽和雜單環、或稠合單環、雙環或三環系統,其中至少一個稠合環為芳族,且含有至少一個選自N、O及S的原子。在某些實施態樣中,雜芳基將包含1至4個雜原子作為環成員。在另一實施態樣中,雜芳基將包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施態樣中,雜芳基將包含5至7個原子。該術語亦包含稠合多環基團,其中雜環係與芳基環稠合、其中雜芳基環係與其他雜芳基環稠合、其中雜芳基環係與雜環烷基環稠合、或者其中雜芳基環係與環烷基環稠合。雜芳基之實例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二噁唑基(benzodioxolyl)、苯并哌喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基(chromonyl)、香豆素基、、四氫喹啉基、四唑噠嗪基、四氫異喹啉基、噻吩並吡啶基(thienopyridinyl)、呋喃吡啶基(furopyridinyl)、吡咯並吡啶基(pyrrolopyridinyl)等。例示性的三環雜環基團包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、啡啉基(phenanthrolinyl)、二苯并呋喃基(dibenzofuranyl)、吖啶基、啡啶基(phenanthridinyl)、呫噸基(xanthenyl)等。
本文中單獨或組合使用之術語「雜環烷基」及可互換使用之「雜環」係各指含有至少一個雜原子作為環成員之飽和、部分不飽和或完全不飽和(但非芳族)的單環、雙環或三環雜環基團,其中各雜原子可獨立地選自氮、氧及硫。在某些實施態樣中,雜環烷基將包含1至4個雜原子作為環成員。在另一實施態樣中,雜環烷基將包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施態樣中,雜環烷基將在每一環中包含3至8個環成員。在另一實施態樣中,雜環烷基將在每一環中包含3至7個環成員。還在另一實施例中,雜環烷基在每一環中包含5至6個環成員。「雜環烷基」及「雜環」意欲包括碸、亞碸、三級氮環成員之N-氧化物以及碳環稠環系統及苯并稠環系統;此外,所述二個術語亦包括其中雜環稠合至本文所定義之芳基或額外之雜環基的系統。雜環基之實例包括氮丙啶基(aziridinyl)、吖呾基(azetidinyl)、1,3-苯并二噁唑基(1,3-benzodioxolyl)、二氫異吲哚基(dihydroisoindolyl)、二氫異喹啉基(dihydroisoquinolinyl)、二氫桂皮啉基(dihydrocinnolinyl)、二氫苯并二氧雜苯基(dihydrobenzodioxinyl)、二氫[1,3]噁唑並[4,5-b]吡啶基(dihydro[1,3]oxazolo[4,5-b]pyridinyl)、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3- 1,3-二噁戊基(1,3-dioxolanyl)、異吲哚基(isoindolinyl)、嗎啉基、哌嗪基、吡咯啶基、四氫吡啶基、哌啶基、硫嗎啉基等。
本文中單獨或組合使用之術語「羥烷基」係指藉由烷基連結至母體分子部分之羥基。
本文中單獨或組合使用之術語「低級(lower)」在沒有其他特殊定義的情況下,意指含有1至6個(且包含6個)碳原子(即,C
1至C
6烷基)。
本文中單獨或組合使用之術語「側氧基(oxo)」係指=O。
本文中單獨或組合使用之術語「磺酸鹽(sulfonate)」、「磺酸(sulfonic acid)」及「磺酸的(sulfonic)」係指-SO
3H基團及其陰離子,乃因磺酸係用於形成鹽。
本文中單獨或組合使用之術語「磺醯基(sulfonyl)」係指-S(O)
2-、-S(O)
2R或-S(O)
2R-基團,其中R係如本文定義。
本文中單獨或組合使用之術語「磺醯胺基(sulfonamido)」包括N-磺醯胺基及S-磺醯胺基二者。術語「N-磺醯胺基」係指RS(O)
2NR'-基或-S(O)
2NR'-基,其中R及R'係如本文定義。術語「S-磺醯胺基」係指-S(O)
2NRR'基或-S(O)
2NR-基,其中R及R'係如本文定義。
本文中之任何定義可與任何其他定義結合使用來說明複合結構基團。按照慣例,任何此類定義之尾部元素皆係連結至母體部分的元素。舉例而言,複合基團烷基醯胺基(alkylamido)係表示一透過醯胺基連結至母體分子的烷基,以及術語烷氧基烷基(alkoxyalkyl)係表示透過烷基連結至母體分子的烷氧基。
術語「視情況經取代」意指先前基團可為經取代或未經取代的。
本文所揭露之化合物中存在不對稱中心。根據手性碳原子周圍之取代基構型,該等中心係透過符號「R」或「S」指定。應理解,本發明涵蓋所有的立體化學異構形式,包括非對映體(diastereomeric)形式、對映體(enantiomeric)形式及差向異構物(epimeric)形式、及d-異構物與1-異構物、以及前述的混合物。化合物的單獨立體異構物可自含有手性中心的市售起始材料來合成製備;或者,透過在製備對映體產物的混合物之後進行分離(例如轉化成非對映體混合物),接著透過分離或再結晶、層析技術、於手性層析管柱上直接分離對映體、或本領域已知的任何其他適當方法來製備。特定立體化學的起始化合物係市售可得或可透過本領域已知的技術進行製造及解析。此外,本文所揭露之化合物可作為幾何異構物存在。本發明包括所有順式(cis)、反式(trans)、同式(syn)、逆式(anti)、異側(entgegen,E)及同側(zusammen;Z)異構物、及其適當的混合物。此外,化合物可以互變異構體(tautomer)之形式存在;本發明提供所有的互變異構體。
本文中所使用之術語「疾病(disease)」意欲與術語「障礙(disorder)」、「症候群(syndrome)」及「病症(condition)」(如在醫學條件中)通常為同義的,並可互換使用,乃因其均反映人體或動物體、或其某些部分之損害正常功能的異常狀況,通常是透過區分體徵及症狀來顯示、並造成人或動物的壽命減少或生活品質降低。
術語「聯合療法」意指投予二或更多種治療劑,以治療本說明書描述之治療性病症或障礙。此類投予包括以實質上同時的方式共投予(co-administration)該些治療用劑,例如:具有固定比率之活性成分的單一膠囊、或各個活性成分的多個單獨膠囊。此外,此類投予亦包括依序使用每種類型的治療用劑。不論是哪種情況,治療方案係在治療本文所述之病症或障礙中提供藥物組合的有益效果。
本文使用之「CD73抑制劑」係指在本文一般描述之CD73試驗中量測時,對於CD73活性表現出不超過約100 μM且更通常不超過約50 μM之IC
50的化合物。「IC
50」係將酵素(例如CD73)活性降低至半最大量(half-maximal level)的抑制劑濃度。本文中所揭露之某些化合物已被發現會展現出CD73抑制作用。
片語「治療上有效(therapeutically effective)」意欲確定用於治療疾病或障礙或影響臨床終點的活性成分含量。
術語「醫藥上可接受的(pharmaceutically acceptable)」係指適合用於與患者之組織接觸而無不適當毒性、刺激性及過敏反應的該等化合物(或鹽)係與合理的效益/風險比相稱,且對其預期用途有效。
本文中使用之術語「治療(treat、treating或treatment)」意指對已經表現出至少一種疾病或病症之症狀、或先前已經表現出至少一種疾病或病症之症狀的個體施用療法。舉例而言,「治療」可包括:減輕、緩和或改善疾病或病症的症狀;預防額外的症狀;改善症狀之潛在代謝原因;抑制疾病或障礙,例如阻止疾病或病症之發展;緩解疾病或病症;使疾病或病症消退;緩解由疾病或病症所引起之狀況;或者,停止疾病或病症之症狀。舉例而言,關於一障礙之術語「治療」意指降低與該特定障礙相關之一或多種症狀的嚴重程度。因此,治療疾病未必意指降低與一障礙相關之所有症狀的嚴重程度,且亦未必意指完全降低與一障礙相關之一或多種症狀的嚴重程度。
術語「患者」通常係與術語「個體」同義,且包括所有的哺乳動物(包括人類)。患者之實例包括人類、家畜(例如,牛、山羊、綿羊、豬及兔)以及伴生動物(例如,狗、貓、兔及馬)。較佳地,患者為人類。
本文所揭露之化合物可以治療上可接受之鹽的形式存在。合適的鹽包括與有機酸及無機酸二者所形成的鹽。此種酸加成鹽通常為醫藥上可接受的。然而,可使用非醫藥上可接受之鹽對所論述之化合物進行製備及純化。亦可形成鹼性加成鹽,且其為醫藥上可接受的。關於鹽之製備及選擇的更完整論述,參見
Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(
醫藥用鹽:性質、選擇及使用)(Stahl, P. Heinrich.(斯塔爾P.海因里希),Wiley-VCHA(威利-VCHA),蘇黎士,瑞士,2002)。
本文中使用之術語「治療上可接受之鹽」係代表本文所揭露之化合物的鹽或兩性離子形式,該等化合物之鹽或兩性離子形式係為水溶性或油溶性的、或可分散的,且如本文中所定義為治療上可接受的。該等鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備、或者透過將游離鹼形式之合適化合物與合適的酸進行反應而單獨製備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate、besylate)、硫酸氫鹽(bisulfate)、丁酸鹽、樟腦鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽(2-hydroxyethansulfonate、isethionate)、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、DL-杏仁酸鹽、均三甲苯磺酸鹽(mesitylenesulfonate)、甲磺酸鹽、伸萘磺酸鹽(naphthylenesulfonate)、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸酯鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽(pivalate)、丙酸鹽、焦麩胺酸鹽(pyroglutamate)、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽(para-toluenesulfonate、p-tosylate)及十一烷酸鹽(undecanoate)。此外,本文所揭露之化合物中的鹼性基團可使用以下進行四元化(quaternized):甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物;二甲基、二乙基、二丁基及二戊基之硫酸鹽;癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物;以及,苯甲基及苯乙基之溴化物。可用於形成治療上可接受之加成鹽之酸的實例包括無機酸(例如,鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸)以及有機酸(例如,草酸、馬來酸、琥珀酸及檸檬酸)。亦可透過化合物與鹼金屬或鹼土金屬離子的配位來形成鹽。因此,本發明係涵蓋本文所揭露之化合物的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽等。
鹼性加成鹽可在化合物之最終分離及純化期間藉由使羧基與合適的鹼(例如,金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、或與氨或有機一級胺、二級胺或三級胺進行反應來製備。治療上可接受之鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁、以及無毒的四級銨陽離子(例如:銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、
N,
N-二甲基苯胺、
N-甲基哌啶、
N-甲基嗎啉、二環己胺、普魯卡因、二苯胺、
N,
N-二苄基苯乙胺(
N,N-dibenzylphenethylamine)、1-二苯羥甲胺(1-ephenamine)及
N,
N'-二苄基乙二胺(
N,N'-dibenzylethylenediamine)。用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。
化合物之鹽可透過將游離鹼形式之適當化合物與適當的酸進行反應來製成。
提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽:
(I)
其中:
X係選自CH及N;
R
1係選自C
1至C
6烷基、C
3至C
12環烷基、雜環烷基、芳基、C
1至C
6烷基芳基、C
1至C
6烷基雜芳基、C
3至C
5環烷基芳基、C
3至C
5環烷基雜芳基及雜芳基,且該C
1至C
6烷基、C
3至C
12環烷基、雜環烷基、芳基、C
1至C
6烷基芳基、C
1至C
6烷基雜芳基、C
3至C
5環烷基芳基、C
3至C
5環烷基雜芳基及雜芳基各自視情況經一或多個選自以下之基團取代:C
1至C
6烷基、C
1至C
6烷氧基、C
1至C
6氟烷基、C
1至C
4氟烷氧基、鹵素及羥基;
R
2係選自氫、鹵素、芳基、氰基、C
3至C
5環烷基及雜芳基;
R
3係選自氫、C
1至C
6烷基、-C(O)R
8、-C(O)OR
8及-C(O)NHR
8;
R
4係選自氫、C
3至C
5環烷基及C
1至C
6烷基;
R
5為C
1至C
6烷基;
R
6及R
7係各自獨立選自氫、C
1至C
6烷基、-C(O)R
9及C
1至C
6烷基羧基甲基;
R
8係選自C
1至C
6烷基、C
3至C
7環烷基、3員至7員雜環烷基、雜芳基及芳基,且該C
1至C
6烷基、C
3至C
7環烷基、3員至7員雜環烷基、雜芳基及芳基中的任一者可經一或多個選自以下之基團取代: C
1至C
3烷基及鹵素;以及
R
9為C
1至C
7烷基。
亦提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽:
(I)
其中:
X係選自CH及N;
R
1係選自C
1至C
6烷基、C
3至C
7環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基,且該C
1至C
6烷基、C
3至C
7環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自視情況經C
1至C
6烷基、C
1至C
6烷氧基、C
1至C
6氟烷基、C
1至C
4氟烷氧基、鹵素及羥基取代;
R
2係選自氫、鹵素及雜芳基;
R
3係選自氫、C
1至C
6烷基、乙醯基、羧基、C
1至C
6烷氧基羰基、胺基羰基及芳基,且該芳基視需要經C
1至C
6烷基取代;
R
4係選自氫及C
1至C
6烷基;
R
5為C
1至C
6烷基;
R
6及R
7係各自獨立選自氫及C
1至C
6烷基。
在一些實施態樣中,X為N。
在一些實施態樣中,X為CN。
在一些實施態樣中,R
1為環戊基或環己基,且該環戊基或環己基各自視情況經C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6氟烷基、C
1-C
4氟烷氧基、鹵素及羥基取代。
在一些實施態樣中,R
1為環戊基或環己基。
在一些實施態樣中,R
1為環戊基。
在一些實施態樣中,R
2為鹵素。
在一些實施態樣中,R
2為氯。
在一些實施態樣中,R
2為1H-1,2,3-三唑-1-基。
在一些實施態樣中,X為N,且R
2為鹵素。
在一些實施態樣中,X為N,且R
2為鹵素且為R
2為氯。
在一些實施態樣中,該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽:
(II)。
在一些實施態樣中,該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽:
(III)。
在一些實施態樣中,R
4為C
1至C
6烷基。
在一些實施態樣中,R
4為甲基。
在一些實施態樣中,R
6為氫。
在一些實施態樣中,R
7為氫。
在一些實施態樣中,R
6及R
7各自為氫。
在一些實施態樣中,R
6及R
7各自為-CH
2OC(O)CH(CH
3)
2。
在一些實施態樣中,R
5為甲基。
在一些實施態樣中,R
3係選自氫、乙醯基、C
1至C
6烷氧基羰基及胺基羰基。
在一些實施態樣中,R
3係選自氫、-C(O)R
8、-C(O)OR
8及-C(O)NHR
8。
在一些實施態樣中,R
3為氫。
在一些實施態樣中,R
3為乙醯基。
在一些實施態樣中,R
3為-C(O)OR
8或-C(O)NHR
8,其中R
8為C
1至C
3烷基。
在一些實施態樣中,R
3係選自-C(O)OR
8或-C(O)NHR
8,且R
8為C
1至C
3烷基。
在一些實施態樣中,R
8為甲基。
在一些實施態樣中,R
3為-C(O)OR
8,其中R
8係選自甲基、環丙基、乙基、異丙基、氧呾基(oxetanyl)、甲基吡唑基、吡啶基及氟苯基。
在一些實施態樣中,該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自以下或其醫藥上可接受之鹽:
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、及
。
醫藥組成物
儘管本文所述之化合物可作為化學原料投予,但其亦可作為醫藥製劑呈現。因此,本文係提供醫藥組成物,該醫藥組成物包含一或多種本文所揭露之某些化合物或其一或多種醫藥上可接受之鹽,以及包含一或多種其醫藥上可接受之載劑與視情況之一或多種其他治療成分。
在與製劑的其他成分相容且對接受者無害的意義上,載劑必須為「可接受的」。合適的製劑係取決於所選擇之投予途徑。適當的製劑係取決於所選的投予途徑。任何已知的技術、載劑、及賦形劑皆可被適當地使用且如本領域中所理解。本文所揭露之醫藥組成物可以本領域已知的任何方式來製造,例如:透過常規的混合、溶解、製粒、糖衣錠製作、浸出、乳化、囊裝、包埋或壓製方法。
如本文以下記載,較佳的單位劑量製劑係含有活性成分的有效劑量者、或其適當部分者。
應理解,除了以上特別提及的成分之外,慮及所論述之製劑的類型,上述製劑可包括其他的本領域傳統用劑,例如適於口服投予之製劑可包含調味劑。
化合物可以每天0.1 mg/kg(毫克/公斤)至500 mg/kg之劑量口服或注射投予。成年人的劑量範圍通常為每天5 mg(毫克)至2 g(公克)。以離散單位提供之錠劑或其他形式的藥物製劑可便利地含有一定量之在該劑量下有效或以其倍數有效的一或多種化合物,例如:含有5 mg至500 mg、通常約10 mg至200 mg的單位。
可與載劑材料結合以產生單一劑型的活性成分含量將依據所治療之宿主及特定之投予方式而變化。
化合物可以各種方式投予,例如:口服投予、局部投予或注射投予。投予至患者之化合物的精確量將由主治醫師負責。任何特定患者之具體劑量水平將取決於多種因素,包括所採用之具體化合物之活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投予時間、投予途徑、排泄速率、藥物組合、所治療之確切障礙、以及所治療之適應症或病症的嚴重性。此外,投予途徑可依據病症及其嚴重性而變化。
適應症及治療方法
亦提供一種對CD73介導之疾病進行治療之方法,包含對患有CD73介導之疾病的患者投予一治療有效量之本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中,該CD73介導之疾病為癌症。
在一些實施態樣中,該癌症為乳癌。
在一些實施態樣中,該乳癌為三陰性乳癌。
在一些實施態樣中,該癌症係選自黑色素瘤、腎細胞癌、結腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、白血病及淋巴瘤。
聯合療法
在某些情況下,將本文所述之至少一種化合物(或其醫藥上可接受之鹽)與另一種治療劑聯合投予可為恰當的。因此,亦提供一種方法,更包含投予一或多種額外的醫藥活性劑;例如其中該額外的醫藥活性劑為化學治療劑。
僅舉例而言,若患者接受本文中之一種化合物所經歷之一副作用為高血壓,則將抗高血壓劑與初始治療劑聯合投予可能為恰當的。或者,僅舉例而言,本文所述之一種化合物之治療效力可透過佐劑投予而提升(即,佐劑本身可能僅具有極小的治療有益效果,但與另一種治療劑聯合投予時,提升了患者的總體治療有益效果)。或者,僅舉例而言,藉由將本文所述之一種化合物與另一種亦具有治療有益效果之治療劑(其亦包括一治療方案)一起投予,可增加患者所體驗到的有益效果。僅舉例而言,在涉及投予本文所述之一種化合物的糖尿病治療中,亦可透過對患者提供另一種糖尿病治療劑來增加治療有益效果。在任何情形中,無論所治療之疾病、障礙或病症如何,患者所體驗到的總體有益效果可能單純為二種治療劑的加總,或者患者可能體驗到協同的有益效果。
可能之聯合療法的具體非限制性實例包括本文所述之某些化合物或鹽與化學治療劑一起使用。
在任何情形中,所述多種治療劑(至少一種為本文中所揭露之化合物)可以任何次序投予、或甚至可同時投予。若同時投予,可以單一、統一的形式或多種形式(僅舉例而言,作為單一藥丸或作為二粒分開的藥丸)提供所述多種治療劑。其中一種治療劑可以多次服藥、或者二者皆多次服藥。若非同時投予,則多次服藥之間的時間間隔可為幾分鐘至四週的任何期間。
其他的實施態樣包括在以下實施例中所揭露之實施態樣,且該實施例不應被解釋為以任何方式作為限制。
合成方法總體方案
以下方案係提供用於製備本文所提供之化合物的例示性合成方法。本領域中具有通常知識者將理解,可採用類似的方法來製備本文所提供之化合物。換言之,本領域中具有通常知識者將認識到,可對試劑、保護基團、反應條件、反應順序、純化方法及手性分離條件進行合適的調整來製備所欲實施態樣。反應可按比例放大或縮小,以符合欲製備之材料的量。在一些實施態樣中,可使用本領域已知的及/或可自商業來源獲得的合適起始材料,按照本文所提供之方案來製備式(I)化合物。在一個實施態樣中,本文所提供之方案的起始材料可使用本領域已知的程序及條件從可商購獲得之化合物製備。在一些實施態樣中,本文係提供一種製備式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的製程。
方案I
參照方案I之步驟1,對式
101化合物在有機溶劑(例如二氯甲烷)中的溶液添加有機鹼(例如吡啶)及式
102化合物。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
103化合物)。
方案II
參照方案II之步驟1,對式
104化合物在有機溶劑(例如二氯甲烷)中的溶液添加保護基團(例如三級丁基二甲基氯矽烷(
tert-butyldimethylsilyl chloride))及有機鹼(例如三乙胺)。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
105化合物)。
參照方案II之步驟2,對1,1,1,2,2,2-六氯乙烷在二氯甲烷中的混合物添加親核劑(例如PPh
3),並將混合物在升高的溫度下攪拌18小時,然後在環境溫度下添加有機鹼(例如三乙胺)。將所得混合物在環境溫度下攪拌0.5小時,然後在0ºC下添加式
105化合物,將所得混合物在0ºC下攪拌0.5小時,在0ºC下將NH
3打入(bubble)溶液中,歷時6分鐘,所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
106化合物)。
參照方案II之步驟3,對式
106化合物在有機溶劑(例如THF)中的溶液添加有機鋰試劑(例如正丁基鋰),並將混合物在-78ºC下攪拌0.5小時。在-78ºC下將式
103化合物添加至混合物中,並將混合物在0ºC下攪拌1小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
107化合物)。
參照方案II之步驟4,對式
107化合物在有機溶劑(例如THF)中的溶液添加去保護劑(例如四-正丁基氟化銨)。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
107及
108化合物)。透過使用本領域錫知方法(例如手性層析法)分離個別對映體。
方案III
參照方案III之步驟1,對式
110化合物在有機溶劑(例如DMSO)中的溶液添加甲苯磺醯基疊氮化物(tosyl azide)及無機鹼(例如K
2CO
3)。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
111化合物)。
方案IV
參照方案IV之步驟1,對式
112化合物在溶劑(例如六甲基二矽氮烷)中的溶液添加無機鹽(例如硫酸銨)。將混合物回流攪拌3小時。然後使用本領域已知的方法對混合物進行過濾及濃縮。在環境溫度下對粗產物添加式
113化合物在有機溶劑(例如乙腈)中的溶液。然後在0ºC下滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate),並將所得混合物在環境溫度下攪拌12小時。將強鹼(例如氫氧化鈉)與水在0ºC下一起滴加入溶液中至pH=8。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
114化合物)。
參照方案IV之步驟2,對式
114化合物之溶液添加有機鹼(例如三乙胺)及式
115化合物。將混合物在升高的溫度下攪拌1小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
116化合物)。
參照方案IV之步驟3,對式
116化合物在有機溶劑(例如THF)中的溶液添加二碳酸二-三級丁酯、有機鹼(例如三乙胺)(16.80 g,166.06 mmol(毫莫耳),23.11 mL(毫升),1.5
eq(當量))及親核觸媒(例如4-二甲基胺基吡啶)。將混合物在升高的溫度下攪拌1小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
117化合物)。
參照方案IV之步驟4,對式
117化合物在質子溶劑(例如甲醇)中的溶液添加鹼(NH
3/MeOH)。將混合物在環境溫度下攪拌12小時。使用本領域已知的方法分離及純化式
118化合物。
參照方案IV之步驟5,對式
118化合物在有機溶劑(例如THF)中的溶液添加式
119化合物及有機酸(例如對甲苯磺酸)。將混合物在升高的溫度下攪拌2小時。使用本領域習知的方法分離及純化產物(式
120化合物)。
參照方案IV之步驟6,在惰性氣氛(例如N
2)下對式
120化合物在非質子溶劑(例如甲苯)中的溶液添加式
111化合物及觸媒(例如Rh(OAc)
2)。將混合物在升高的溫度下攪拌2小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
121化合物)。
參照方案IV之步驟7,在-78°C下對式
121化合物在有機溶劑(例如THF)中的溶液添加強鹼(例如雙(三甲基矽基)胺化鈉(sodium bis(trimethylsilyl)amide))。將混合物在-78°C下攪拌0.5小時。然後,在-78°C下對混合物添加有機銨鹽(例如四正丁基碘化銨(tetra-
n-butylammonium iodide))。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。使用水對反應混合物進行淬火。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
122化合物)。
參照方案IV之步驟8,對式
122化合物在有機溶劑(例如THF)及H
2O中的溶液添加強鹼(例如LiOH.H
2O)。將混合物在升高的溫度下攪拌12小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
123化合物)。使用本領域已知的方法(例如手性層析法)分離個別對映體。
參照方案IV之步驟9,對式
123化合物在有機鹼(例如DMF)中的溶液添加在非質子溶劑(例如4-甲基嗎啉)中的偶合劑(例如1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1
H-1,2,3-三唑並[4,5-
b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(1-[bis(dimethylamino)methylene]-1
H-1,2,3-triazolo[4,5-
b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate))。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。然後,緩慢地加入鹼金屬氫化物(例如NaH)與式
124化合物在有機溶劑(例如DMF)中的混合物。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
125化合物)。
參照方案IV之步驟10,對式
125化合物在有機溶劑(例如二氯甲烷)中的溶液添加酸(例如三氟乙酸)。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。在高真空下對有機層進行濃縮。將混合物以二氯甲烷稀釋,然後添加Boc去保護試劑(例如三甲基矽基碘化物)及有機鹼(例如三乙胺)。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。在高真空下對混合物進行濃縮。將混合物以H
2O稀釋,然後添加酸(例如三氟乙酸)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
126化合物)。
方案V
參照方案V之步驟1,對式
125化合物在質子溶劑(例如乙醇)中的溶液添加在有機溶劑(例如二氯甲烷)中的觸媒(例如PtO
2)。在H
2下將該混合物在環境溫度下攪拌2小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
127化合物)。
參照方案V之步驟2,對式
128化合物在有機溶劑(例如二氯甲烷)中的溶液添加有機鹼(例如三乙胺)及式
127化合物。將混合物在環境溫度下攪拌0.5小時。將混合物倒入酸性溶液(例如10%檸檬酸)中。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
129化合物)。
參照方案V之步驟3,對式
127化合物在有機溶劑(例如二氯甲烷)中的溶液添加酸(例如三氟乙酸)及H
2O。將混合物在升高的溫度下攪拌1小時,然後進行濃縮。對所得混合物添加在有機溶劑(例如二氯甲烷)中之有機鹼(如三乙胺)及Boc去保護試劑(例如三甲基矽基碘化物);將混合物在環境溫度下攪拌1小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
130化合物)。
方案VI
參照方案VI之步驟1,對式
131化合物在有機溶劑(例如四氫呋喃)中的溶液添加氧化劑(例如3-氯苯碳過氧酸(3-chlorobenzenecarboperoxoic acid))。將混合物在環境溫度下攪拌12小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
132化合物)。
參照方案VI之步驟2,對式
132化合物及觸媒(例如苄基三乙基氯化銨(benzyltriethylammonium chloride))在有機溶劑(例如乙腈)中的溶液滴加鹵化劑(例如氧氯化磷(phosphorus oxychloride))。將混合物在環境溫度下攪拌12小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
133化合物)。
參照方案VI之步驟3,對式
133化合物在溶劑(例如六甲基二矽氮烷)中的溶液添加無機鹽(例如硫酸銨)。將混合物回流攪拌3小時。然後,在真空中濃縮混合物,且高真空下進行乾燥。然後,將殘餘物以有機溶劑(例如乙腈)稀釋。在環境溫度下對粗產物添加式
113化合物在有機溶劑(例如乙腈)中的溶液。然後,在0ºC下滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯,並將所得混合物在環境溫度下攪拌12小時。在0ºC下對反應混合物額外攪拌1小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
134化合物)。
參照方案VI之步驟4,對式
134化合物在有機溶劑(例如DMSO)中的溶液添加有機鹼(例如三乙胺)及式
115化合物。將混合物在升高的溫度下攪拌12小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
135化合物)。
參照方案VI之步驟5,對式
135化合物在有機溶劑(例如THF)中的溶液添加二碳酸二-三級丁酯、有機鹼(例如三乙胺)及親核觸媒(例如4-二甲基胺基吡啶)。將混合物在升高的溫度下攪拌12小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
136化合物)。
參照方案VI之步驟6,對式
136化合物在質子溶劑(例如甲醇)中的溶液添加鹼(例如NH
3/MeOH)。將混合物在環境溫度下攪拌12小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
137化合物)。
參照方案VI之步驟7,對式
137化合物在有機溶劑(例如DMF)中的溶液添加式
119化合物及有機酸(例如對甲苯磺酸)。將混合物在升高的溫度下攪拌1小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
138化合物)。
參照方案VI之步驟8,在惰性氣氛(例如N
2)下對式
138化合物在非質子溶劑(例如甲苯)中的溶液添加式
111化合物及觸媒(例如Rh(OAc)
2)。將混合物在升高的溫度下攪拌1小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
139化合物)。
參照方案VI之步驟9,在-78°C下對式
139化合物在有機溶劑(例如THF)中的溶液滴加強鹼(例如雙(三甲基矽基)胺化鈉)。將混合物在-78°C下攪拌0.5小時。然後,在-78°C下對混合物添加有機銨鹽(例如四正丁基碘化銨)及對映體選擇性試劑(例如溴甲基甲醚)。將混合物在環境溫度下攪拌4小時。藉由在0°C下添加NH
4Cl(
35 mL)對反應混合物進行淬火,然後以水稀釋。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
140化合物)。
參照方案VI之步驟10,對式
140化合物在有機溶劑(例如THF)及H
2O中的溶液添加強鹼(例如LiOH.H
2O)。將混合物在升高的溫度下攪拌36小時。透過緩慢添加酸(例如檸檬酸)將混合物酸化。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
141化合物)。可透過使用本領域已知的方法(例如手性層析法)分離個別對映體。
參照方案VI之步驟11,對鹼金屬氫化物(例如NaH)在有機溶劑(例如DMF)中的溶液添加式
141化合物。將混合物在環境溫度下攪拌0.5小時。然後,對式
124化合物在有機溶劑(例如DMF)中的混合物添加在非質子溶劑(例如4-甲基嗎啉)中的偶合劑(例如1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1
H-1,2,3-三唑並[4,5-
b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)。將混合物在環境溫度下攪拌0.5小時。然後將二個混合物一起添加並在環境溫度下攪拌1小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
142化合物)。
參照方案VI之步驟12,對式
142化合物在有機溶劑(例如THF)中的溶液添加在有機溶劑(例如氯仿)中的觸媒(例如PtO
2)。在H
2下將混合物在環境溫度下攪拌2小時。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
143化合物)。
參照方案VI之步驟13,對式
143化合物在有機溶劑(例如二氯甲烷)中的溶液添加有機鹼(例如三乙胺)及親核試劑(例如式
128化合物)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。藉由在0°C下添加水對混合物進行淬火。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
144化合物)。
參照方案VI之步驟14,對式
144化合物在有機溶劑(例如二氯甲烷)中的溶液添加酸(三氟乙酸)及H
2O。將混合物在環境溫度下攪拌10分鐘,然後進行濃縮。對所得混合物添加在有機溶劑(例如乙酸乙酯)中的有機鹼(如三乙胺)。使用本領域已知的方法分離及純化產物(式
145化合物)。
本發明係透過以下實施例進一步闡明。所有IUPAC名稱皆係使用CambridgeSoft(劍橋軟體)的ChemDraw 19.0生成。
以下化學縮寫係於合成方法中使用,且定義如下。
實施例1
((2
S)-1-((
胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )-λ
6-
亞硫烷基 ) 胺基 )-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸 步驟 1 (
R)-4-
硝基苯基 (1- 苯乙基 ) 碳酸酯
縮寫 | 含意 |
DMSO | 二甲基亞碸 |
TsN3 | 甲苯磺醯基疊氮化物 |
HMDS | 六甲基二矽氮烷 |
EtOH | 乙醇 |
TEA | 三乙胺 |
THF | 四氫呋喃 |
DMAP | 二甲基胺基吡啶 |
PTSA | 對甲苯磺酸 |
OAc | 乙酸酯 |
HPLC | 高效能液相層析術 |
TFA | 三氟乙酸 |
ACN | 乙腈 |
TBAI | 四正丁基碘化銨 |
NaHMDS | 雙(三甲基矽基)胺化鈉 |
MeOH | 甲醇 |
SFC | 超臨界流體層析術 |
DMA | 二甲胺 |
HATU | 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 |
DCM | 二氯甲烷 |
TMSI | 三甲基矽基碘化物 |
t-BuOH | 三級丁醇 |
在0°C下對(
R)-1-苯乙-1-醇(20 g,163.71 mmol,19.80 mL,1 eq)在二氯甲烷(200 mL)中的溶液添加吡啶(13.60 g,171.90 mmol,13.87 mL,1.05 eq)及氯甲酸(4-硝基苯酯)(33.00 g,163.71 mmol,1 eq)。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。將混合物倒入水(500 mL)中,使用二氯甲烷(3×200 mL)萃取水層,使用飽和NaCl水溶液(3×50 mL)洗滌合併的有機層,將合併的有機層以無水Na
2SO
4乾燥、過濾及濃縮,以獲得一殘餘物。透過管柱層析法(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯=0/1至10/1)將該殘餘物進行純化,以獲得無色油狀的(
R)-4-硝基苯基(1-苯乙基)碳酸酯(30 g,產率63.79%)。
1 H NMR :DMSO-
d
6 ; δ = 1.63 (d, J=6.63 Hz, 3H), 5.84 (q, J=6.59 Hz, 1H), 7.33-7.49 (m, 5H), 7.51-7.57 (m, 2H), 8.27-8.32 (m, 2H)。
步驟 2 N- ( 三級丁基二甲基矽基 ) 甲磺醯胺
在0°C下對甲磺醯胺(10 g,105.13 mmol,1 eq)在CHCl
3(100 mL)中的溶液添加三級丁基(氯)二(甲基)矽烷(47.54 g,315.39 mmol,38.65 mL,3 eq)及三乙胺(31.91 g,315.39 mmol,43.90 mL,3 eq)。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。將混合物倒入水(50 mL)中,使用二氯甲烷(3×20 mL)對水層進行萃取,使用飽和NaCl水溶液(2×5 mL)洗滌合併的有機層,將合併的有機層以無水Na
2SO
4乾燥、過濾及濃縮,以獲得一殘餘物。透過管柱層析法(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)對殘餘物進行純化,以獲得白色固體狀的
N-(三級丁基二甲基矽基)甲磺醯胺(19 g,產率100.00%)。
1 H NMR :400 MHz, DMSO-
d
6 ; δ = 0.16 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 2.90 (s, 3H), 7.06 (s, 1H)。
步驟 3 N'- ( 三級丁基二甲基矽基 ) 甲磺醯亞胺醯胺( N'-(tert -Butyldimethylsilyl)methanesulfonimidamide )
對1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(8.79 g,37.11 mmol,4.20 mL,1.11 eq)在CHCl
3(30 mL)中的混合物添加PPh
3(9.73 g,37.11 mmol,1.11 eq),並將混合物在70°C下攪拌18小時,然後在環境溫度下添加三乙胺(5.07 g,50.15 mmol,6.98 mL,1.5 eq),將所得混合物在環境溫度下攪拌0.5小時,接著在0°C下添加
N-(三級丁基二甲基矽基)甲磺醯胺(7 g,33.43 mmol,1 eq),將所得混合物在0°C下攪拌0.5小時,在0°C下將NH
3打入溶液中,歷時6分鐘,將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物倒入水(20 mL)中,以二氯甲烷(3×20 mL)萃取水層,使用鹽水(3×10 mL)洗滌合併的有機層,將合併的有機層以無水Na
2SO
4乾燥、過濾並真空濃縮。透過快速矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=20:1至1:1)純化殘餘物,以獲得白色固體狀的
N'-(三級丁基二甲基矽基)甲磺醯亞胺醯胺(2.8 g,產率40.19%)。
1 H NMR :400 MHz, DMSO-
d
6 ; δ = 0.01 (d, J=2.75 Hz, 6H), 0.85 (s, 9H), 2.92 (s, 3H), 6.18 (s, 2H)。
步驟 4 (
R)-1-
苯乙基 (
N-(
三級丁基二甲基矽基 )-
S-
甲磺醯亞胺基 ) 胺甲酸酯
對
N'-(三級丁基二甲基矽基)甲磺醯亞胺醯胺(5.4 g,25.91 mmol,1 eq)在THF(60 mL)中的溶液添加n-BuLi(2.5 M,22.80 mL,2.2 eq),將混合物在78°C下攪拌0.5小時。在-78°C下對混合物添加(
R)-4-硝基苯基(1-苯乙基)碳酸酯(9.68 g,33.69 mmol,1.3 eq),將混合物在0°C下攪拌1小時。將混合物倒入飽和NH
4Cl(10 mL)中,使用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取水層,以鹽水(2×5 mL)洗滌合併的有機層,將合併的有機層以無水Na
2SO
4乾燥、過濾並真空濃縮,以獲得無色油狀的(
R)-1-苯乙基(
N-(三級丁基二甲基矽基)-
S-甲磺醯亞胺基)胺甲酸酯(9 g,產率97.41%)。
步驟 5 (
R)-1-
苯乙基 ((
R)-
胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )-λ
6-
亞硫烷基 ) 胺甲酸酯及 (
R)-1-
苯乙基 ((
S)-
胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )-λ
6-
亞硫烷基 ) 胺甲酸酯
對(
R)-1-苯乙基(
N-(三級丁基二甲基矽基)-
S-甲磺醯亞胺基)胺甲酸酯(9 g,25.24 mmol,1 eq)在THF(90 mL)中的溶液添加四正丁基氟化銨(tetra-
n-butylammonium fluoride)(1 M,50.48 mL,2 eq),將混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物倒入飽和NH
4Cl(100 mL)中,使用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水層,以鹽水(2×50 mL)洗滌合併的有機層,將合併的有機層以無水Na
2SO
4乾燥、過濾並真空濃縮。透過prep-HPLC(製備型HPLC)(管柱:Welch Xtimate C18 250*70mm(毫米)#10um(微米);移動層:[水(NH
4HCO
3)-ACN];B%:10%至40%,20分鐘)純化殘餘物,然後透過SFC(管柱:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um);移動層:[0.1%NH
3H
2O IPA];B%:50%至50%,8分鐘)進行分離,以獲得白色固體狀的(
R)-1-苯乙基((
R)-胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺甲酸酯(0.9 g,3.71 mmol,45.00%產率)及白色固體狀的(
R)-1-苯乙基((
S)-胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺甲酸酯(0.9 g,3.71 mmol,45.00%產率)。
1 H NMR :(
R)-1-苯乙基((
R)-胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺甲酸酯;400 MHz, DMSO-
d
6 ; δ = 1.42 (d, J=6.63 Hz, 3H), 3.22 (s, 3H), 5.62 (q, J=6.55 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.31-7.38 (m, 4H)。
1 H NMR :(
R)-1-苯乙基((
S)-胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺甲酸酯;DMSO-
d
6 ; δ = 1.43 (d, J=6.63 Hz, 3H), 3.20 (s, 3H), 5.63 (q, J=6.59 Hz, 1H), 7.21-7.40 (m, 7H)。
SFC:Rt (P1): 2.301分鐘;Rt (P2): 2.721分鐘。管柱:ChiralPak IC-3,100×4.6mm I.D.,3um,移動層:A:CO
2B:IPA(0.1%IPAm, v/v),流速: 3.4mL/min(毫升/分鐘),管柱溫度:35°C,ABPR:2000 psi。
步驟 6 (6- 氯 -1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(
二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧基 -1-((
S)-N'-(((R)-1-
苯基乙氧基 ) 羰基 ) 甲基磺醯胺醯亞胺醯胺 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -4- 基 )( 環戊基 ) 胺甲酸三級丁酯
對(
S)-2-(((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基丙酸(50 mg,66.83 µmol(微莫耳),1 eq)在DMF(0.5 mL)中的溶液添加1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1
H-1,2,3-三唑並[4,5-
b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(30.49 mg,80.20 µmol,1.2 eq)及4-甲基嗎啉(20.28 mg,200.49 µmol,22.04 µL,3 eq),將混合物攪拌1小時,然後添加在DMF(0.5 mL)中的(
R)-1-苯乙基((
R)-胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺甲酸酯(19.43 mg,80.20 µmol,1.2 eq)及NaH(8.02 mg, 200.49 µmol, 60% purity, 3 eq),將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物倒入飽和NH
4Cl(10 mL)中,使用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取水層,以鹽水(2×5 mL)洗滌合併的有機層,將合併的有機層以無水Na
2SO
4乾燥、過濾並真空濃縮,以獲得無色油狀的(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧基-1-((
S)-N'-(((R)-1-苯基乙氧基)羰基)甲基磺醯胺醯亞胺醯胺)丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3] 二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(60 mg,產率92.32%)。
LCMS (ESI+):m/z 972.5 [M+H]
+,Rt:1.091分鐘。
步驟 7 ((2
S)-1-((
胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )-λ
6-
亞硫烷基 ) 胺基 )-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
對(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧-1-((
S)-N'-(((R)-1-苯基乙氧基)羰基)甲基磺醯胺醯亞胺醯胺)丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(60 mg,61.70 µmol,1 eq)在二氯甲烷(1 mL)中的溶液添加三氟乙酸(308.00 mg,2.70 mmol,0.2 mL,43.78 eq),將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。對混合物進行過濾且在減壓下濃縮,以獲得一殘餘物。對混合物添加在二氯甲烷(1 mL)中的三乙胺(111.79 mg,1.10 mmol,153.76 µL,20 eq)及三甲基矽基碘化物(165.79 mg,828.54 µmol,112.78 µL,15 eq),將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。對混合物進行過濾並在減壓下濃縮,以獲得一殘餘物。對混合物添加H
2O(0.5 mL)及三氟乙酸(0.5 mL),將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物濃縮並透過prep-HPLC(管柱:Waters XBridge BEH C18 100*30mm*10um;移動層:[水(NH
3H
2O+NH
4HCO
3)-ACN];B%:5%至35%,8分鐘)純化殘餘物,以獲得白色固體狀的((2
S)-1-((胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)膦酸(6 mg,產率18.24%,純度100%)。
1 H NMR :400 MHz, CD
3OD ; δ = 1.58-1.74 (m, 4H), 1.77-1.89 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 3.32-3.32 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.85-3.92 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 2H), 4.20-4.29 (m, 2H), 4.50-4.61 (m, 1H), 4.70 (t, J=4.89 Hz, 2H), 6.22 (d, J=4.27 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 628.2 [M+H]
+,Rt:1.472分鐘。
實施例2
((2
R)-1-((
胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
((2
R)-1-((胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)膦酸係類似於實施例1般地進行製備。
1 H NMR :400 MHz, CD
3OD ; δ = 1.55-1.74 (m, 4H), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.04-4.11 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 2H), 4.49-4.58 (m, 1H), 4.72-4.77 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 6.20-6.26 (m, 1H), 8.16 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 628.2 [M+H]
+,Rt:1.473分鐘。
實施例3
((2
S)-1-((
胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
((2
S)-1-((胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)膦酸係類似於實施例1般地進行製備。
1 H NMR :400 MHz, MeOD ; δ = 1.57-1.71 (m, 4H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.89 (dd,
J=10.51, 2.88 Hz, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 4.12-4.17 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 2H), 4.51-4.59 (m, 2H), 4.66 (br s, 1H), 6.21 (br d,
J=4.38 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 628.1 [M+H]
+,Rt:1.471分鐘。
實施例4
((2
R)-1-((
胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )-λ
6-
亞硫烷基 ) 胺基 )-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
((2
R)-1-((胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)膦酸係類似於實施例1般地進行製備。
1 H NMR :400 MHz, MeOD ; δ =1.57-1.71 (m, 4H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 3.30 (br s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.87 (dd,
J=10.82, 2.69 Hz, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.06-4.12 (m, 1H), 4.22-4.30 (m, 2H), 4.52-4.57 (m, 1H), 4.76 (br d,
J=1.88 Hz, 1H), 4.99 (t,
J=5.38 Hz, 1H), 6.23 (d,
J=5.63 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 628.1 [M+H]
+,Rt:1.481分鐘。
實施例5
((
S)-1-(((
R)-
乙醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸 步驟 1 (1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
S)-
胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-2-( 二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 )-6- 氯 -1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -4- 基 )( 環戊基 ) 胺甲酸三級丁酯
對(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧基-1-((
S)-N'-(((R)-1-苯基乙氧基)羰基)甲基磺醯胺醯亞胺醯胺)丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(50 mg,51.42 µmol,1
eq)在EtOH(1 mL)中的溶液添加PtO
2(11.68 mg,51.42 µmol,1
eq)及CHCl
3(12.28 mg,102.83 µmol,8.29 µL,2
eq)。在H
2(15 psi(磅每平方英吋))下將混合物在環境溫度下攪拌2小時。對混合物進行過濾,且將過濾物濃縮以獲得粗產物,透過prep-TLC(乙酸乙酯/甲醇=10/1)純化粗產物,以獲得白色固體狀的(1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
S)-胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(20 mg,產率47.19%)。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 ; δ = 1.28 (dd,
J=7.19, 3.94 Hz, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.59 (s, 3H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 5H), 2.01 (s, 3H), 2.04-2.09 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.69 (dd,
J=9.19, 6.19 Hz, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.88-3.99 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 4H), 4.46 (ddd,
J=7.91, 6.10, 1.75 Hz, 1H), 5.32 (dd,
J=6.00, 1.88 Hz, 1H), 5.48 (dd,
J=6.00, 1.25 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)。
步驟 2 (1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
R)-
乙醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-2-( 二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 )-6- 氯 -1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -4- 基 )( 環戊基 ) 胺甲酸三級丁酯
對(1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
S)-胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(20 mg,24.26 µmol,1
eq)在二氯甲烷(1 mL)中的溶液添加三乙胺(4.91 mg,48.53 µmol,6.75 µL,2
eq)、4-二甲基胺基吡啶(296.43 ug,2.43 µmol,0.1
eq)及乙酸酐(2.72 mg,26.69 µmol,2.50 µL,1.1
eq)。將混合物在30°C下攪拌1小時。將混合物倒入水(10 mL)中、使用二氯甲烷(3×5 mL)進行萃取、分離,將有機層以鹽水(3 mL)洗滌、以Na
2SO
4乾燥並進行濃縮,以獲得無色油狀的(1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
R)-乙醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(21 mg,產率99.91%)。
LCMS (ESI+):m/z 866.4 [M+H]
+,Rt:1.011分鐘。
步驟 3 ((
S)-1-(((
R)-
乙醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )-λ
6-
亞硫烷基 ) 胺基 )-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
對(1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
R)-乙醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(21 mg,24.24 µmol,1
eq)在二氯甲烷(0.4 mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.04 mL)及H
2O(0.83 mg,46.18 µmol,0.83 µL,2 eq)。將混合物在30°C下攪拌1小時。濃縮混合物。對混合物添加在二氯甲烷(0.4 mL)中的三乙胺(95.09 mg,939.71 µmol,130.80 µL,40
eq)及三甲基矽碘化物(141.02 mg,704.78 µmol,95.93 µL,30
eq),將混合物在環境溫度下攪拌1小時。對混合物進行過濾,將過濾物濃縮,並透過prep-HPLC(管柱:Waters XBridge BEH C18 100*30mm*10um;移動層:[水(NH
3H
2O+NH
4HCO
3)-ACN];B%:5%至35%,8分鐘)純化殘餘物,以獲得白色固體狀的((
S)-1-(((
R)-乙醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)膦酸(2 mg,產率12.64%,純度95.4%)。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 ; δ = 1.55-1.72 (m, 4H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.95-1.96 (s, 3H), 2.05-2.21 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.43-3.48 (m, 3H), 3.90 (br dd,
J=9.94, 2.81 Hz, 1H), 4.10 (br d,
J=4.25 Hz, 2H), 4.20-4.31 (m, 2H), 4.52-4.56 (m, 1H), 4.64 (br d,
J=4.25 Hz, 2H), 6.22 (d,
J=4.50 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 670.2 [M+H]
+,Rt:1.379分鐘。
實施例6
((
R)-1-(((
R)-
乙醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )-λ
6-
亞硫烷基 ) 胺基 )-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸 步驟 1 (1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
R)-1-(((
S)-
胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-2-( 二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 )-6- 氯 -1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -4- 基 )( 環戊基 ) 胺甲酸三級丁酯
對(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
R)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧基-1-((
S)-N'-(((R)-1-苯基乙氧基)羰基)甲基磺醯胺醯亞胺醯胺)丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(120 mg,123.40 µmol,1 eq)在EtOH(2 mL)中的溶液添加PtO
2(28.02 mg,123.40 µmol,1 eq)及CHCl
3(44.19 mg,370.20 µmol,29.86 µL,3 eq),在H
2(15 Psi)下將所得混合物在環境溫度下攪拌12小時。將混合物過濾並真空濃縮。透過prep-TLC(EtOAc/MeOH=20/1)純化殘餘物,以獲得無色油狀的(1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
R)-1-(((
S)-胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(80 mg,產率78.65%)。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 ; δ = 1.24 (s, 3H), 1.28-1.31 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.58-1.65 (m, 5H), 1.85-2.00 (m, 4H), 2.02-2.09 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.69 (dd, J=9.01, 5.50 Hz, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.12-4.24 (m, 4H), 4.41-4.48 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.03 (t, J=8.69 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=6.07, 1.94 Hz, 1H), 5.46 (dd, J=6.00, 1.25 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)。
步驟 2 (1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
R)-1-(((
R)-
乙醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-2-( 二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 )-6- 氯 -1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -4- 基 )( 環丙基 ) 胺甲酸三級丁酯
對(1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
R)-1-(((
S)-胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環丙基)胺甲酸三級丁酯(40 mg,48.53 µmol,1 eq)在二氯甲烷(1 mL)中的溶液添加三乙胺(9.82 mg,97.05 µmol,13.51 µL,2 eq)、DMAP(592.85 ug,4.85 µmol,0.1 eq)及Ac
2O(5.45 mg,53.38 µmol,5.00 µL,1.1 eq),將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物倒入水(5 mL)中,使用二氯甲烷(3×3 mL)萃取水層,以鹽水(2×3 mL)對合併的有機層進行洗滌,將合併的有機層以無水Na
2SO
4乾燥、過濾並真空濃縮,以獲得無色油狀的(1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
R)-1-(((
R)-乙醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫胺基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環丙基)胺甲酸三級丁酯(40 mg,產率95.15%)。
LCMS (ESI+):m/z 865.9 [M+H]
+, Rt:0.893分鐘。
步驟 3 ((
R)-1-(((
R)-
乙醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )-λ
6-
亞硫烷基 ) 胺基 )-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
對(1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
R)-1-(((
R)-乙醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(40 mg,46.17 µmol,1 eq)在二氯甲烷(1 mL)中的混合物添加H
2O(1.66 mg,92.35 µmol,1.66 µL,2 eq)及三氟乙酸(154.00 mg,1.35 mmol,100.00 µL,29.25 eq),將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。對混合物進行過濾及在減壓下濃縮,以獲得一殘餘物。對殘餘物添加在二氯甲烷(1 mL)中的三乙胺(83.73 mg,827.42 µmol,115.17 µL,20 eq)及三甲基矽基碘化物(124.17 mg,620.56 µmol,84.47 µL,15 eq),將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。對混合物進行過濾及在減壓下濃縮,以獲得一殘餘物。透過prep-HPLC(管柱:Waters XBridge BEH C18 100*30mm*10um;移動層:[水(NH
3H
2O+NH
4HCO
3)-ACN];B%:1%至30%,8分鐘)純化殘餘物,以獲得白色固體狀的((
R)-1-(((
R)-乙醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)膦酸(11 mg,16.29 µmol,39.37%產率, 99.2%純度)。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4; δ = 1.51-1.74 (m, 4H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.04-2.16 (m, 2H), 3.32 (br s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.91 (dd, J=10.69, 2.81 Hz, 1H), 4.02-4.13 (m, 2H), 4.17-4.28 (m, 2H), 4.52-4.57 (m, 1H), 4.68 (t, J=4.88 Hz, 1H), 4.88-4.88 (m, 1H), 6.21 (d, J=4.50 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 670.3 [M+H]
+,Rt:1.385分鐘。
實施例7
((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(((
R)-((
甲氧基羰基 ) 胺基 )( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸 步驟 1 (6- 氯 -1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(
二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基 -1-(((
R)-((
甲氧基羰基 ) 胺基 )( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -4- 基 )( 環戊基 ) 胺甲酸三級丁酯
對氯甲酸甲酯(0.08 g,846.59 µmol,65.57 µL,46.52 eq)在二氯甲烷(0.5 mL)中的溶液添加三乙胺(9.21 mg,90.99 µmol,12.66 µL,5 eq)及(1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
S)-胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(15 mg,18.20 µmol,1 eq)。將混合物在環境溫度下攪拌0.5小時。將混合物倒入10%檸檬酸(10 mL)中,使用二氯甲烷(3×5 mL)萃取、進行分離,將有機層以鹽水(3 mL)洗滌、以Na
2SO
4乾燥並濃縮,以獲得黃色油狀的(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-(((
R)-((甲氧基羰基)胺基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(16 mg,產率99.65%)。
LCMS (ESI+):m/z 882.1 [M+H]
+,Rt:1.033分鐘。
步驟 2 ((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(((
R)-((
甲氧基羰基 ) 胺基 )( 甲氧基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-(((
R)-((甲氧基羰基)胺基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)膦酸係類似於實施例5般地進行製備。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4; δ = 1.54-1.75 (m, 4H), 1.76-1.89 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.44-3.49 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.94 (br dd, J=11.07, 2.19 Hz, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.12 (br dd, J=9.82, 3.44 Hz, 1H), 4.20-4.29 (m, 2H), 4.51-4.59 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 6.24 (d, J=4.88 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 686.3 [M+H]
+,Rt:1.410分鐘。
實施例8
((
R)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(((
R)-((
甲氧基羰基 ) 胺基 )( 甲基 )( 側氧基 )-λ
6-
亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
((
R)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-(((
R)-((甲氧基羰基)胺基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)膦酸係類似於實施例7般地進行製備。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4; δ = 1.53-1.75 (m, 4H), 1.75-1.88 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 2H), 3.32-3.32 (m, 3H), 3.36-3.45 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.92 (br dd, J=10.82, 2.31 Hz, 1H), 3.96-4.06 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 4.16-4.29 (m, 2H), 4.55 (dt, J=13.51, 7.00 Hz, 1H), 4.66 (br t, J=4.82 Hz, 1H), 4.87-4.88 (m, 1H), 6.18-6.29 (m, 1H), 8.14 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 686.3 [M+H]
+,Rt:1.405分鐘。
實施例9
((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(((
R)-
甲基 (3- 甲基脲基 )( 側氧基 )-λ
6-
亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸 步驟 1 (6- 氯 -1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(
二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基 -1-(((
R)-
甲基 (3- 甲基脲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -4- 基 )( 環戊基 ) 胺甲酸三級丁酯
對(1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
S)-胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(30 mg,36.40 µmol,1 eq)及
N-甲基胺甲醯氯(
N-methylcarbamoyl chloride)(10.21 mg,109.19 µmol,3 eq)在二氯甲烷(0.5 mL)中的溶液添加三乙胺(14.73 mg,145.58 µmol,20.26 µL,4 eq)。將混合物在環境溫度下攪拌18小時。對混合物添加水(10 mL),使用乙酸乙酯(3×5 mL)對水層進行萃取,以飽和NaCl水溶液(2×2 mL)洗滌合併的有機層,將合併的有機層以無水Na
2SO
4乾燥、進行過濾且濃縮,以獲得黃色油狀的(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-(((
R)-甲基(3-甲基脲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(30 mg,產率93.53%)。
LCMS (ESI+):m/z 881.5 [M+H]
+,Rt:0.983分鐘。
步驟 2 ((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(((
R)-
甲基 (3- 甲基脲基 )( 側氧基 )-λ
6-
亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
對(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-(((
R)-甲氧基(3-甲基脲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-1-側氧烷基-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環丙基)胺甲酸三級丁酯(30 mg,34.04 µmol,1 eq)在二氯甲烷(1 mL)中的溶液添加三氟乙酸(3.88 mg,34.04 µmol,2.52 µL, 1 eq)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。對混合物進行過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(1 mL)中,並對溶液添加三乙胺(68.26 mg,674.63 µmol,93.90 µL,20 eq)及三甲基矽基碘化物(101.24 mg,505.97 µmol, 68.87 µL, 15 eq)。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。對混合物進行過濾並在減壓下濃縮。透過prep-HPLC(管柱:Waters XBridge BEH C18 100*30mm*10um;移動相:[水(NH
3H
2O+NH
4HCO
3)-ACN];B%:1%至30%,8分鐘)純化殘餘物,以獲得白色固體狀的((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-(((
R)-甲基(3-甲基脲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)膦酸(6 mg,產率24.98%,純化96.2%)。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 ; δ =1.55-1.74 (m, 4H), 1.80 (br d, J=6.00 Hz, 2H), 2.03-2.17 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.36 (br s, 3H), 3.94 (dd, J=10.88, 3.00 Hz, 1H), 4.02-4.13 (m, 2H), 4.19 (dd, J=10.69, 4.82 Hz, 1H), 4.26 (q, J=4.92 Hz, 1H), 4.50-4.58 (m, 1H), 4.64-4.67 (m, 1H), 4.76 (br s, 1H), 6.21 (d, J=4.13 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 685.1 [M+H]
+,Rt:1.943分鐘。
實施例10
((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(((
S)-
甲基 (3- 甲基脲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦 酸 步驟 1 (6- 氯 -1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(
二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧基 -1-((
R)-
N'-(((
R)-1-
苯基乙氧基 ) 羰基 ) 甲基磺醯胺醯亞胺醯胺 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -4- 基 )( 環戊基 ) 胺甲酸三級丁酯
對(
S)-2-(((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基丙酸(400 mg,534.65 µmol,1
eq)在DMF(4 mL)中的溶液添加1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1
H-1,2,3-三唑並[4,5-
b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(264.28 mg,695.04 µmol,1.3
eq)及4-甲基嗎啉(162.23 mg,1.60 mmol,176.34 µL,3
eq)。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。然後,緩慢加入NaH(64.15 mg,1.60 mmol,60%純度,3
eq)及(
R)-1-苯乙基(胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺甲酸酯(194.31 mg,801.97 µmol,1.5
eq)在DMF(4 mL)中的溶液。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。將反應混合物倒入水(80 mL)中。使用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取混合物。將合併的有機層以鹽水洗滌並以Na
2SO
4乾燥。對有機層進行濃縮,以獲得棕色固體狀的粗產物(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧基-1-((
R)-
N'-(((
R)-1-苯基以氧基)羰基)甲基磺醯胺醯亞胺醯胺)丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(400 mg,產率76.94%)。
LCMS (ESI+):m/z 972.4 [M+H]
+,Rt:0.942分鐘。
步驟 2 (1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
R)-
胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )-λ
6-
亞硫烷基 ) 胺基 )-2-( 二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 )-6- 氯 -1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -4- 基 )( 環戊基 ) 胺甲酸三級丁酯
在H
2(15 Psi)下對PtO
2(93.41 mg,411.34 µmol,1
eq)在EtOH(4 mL)中的混合物添加(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧基-1-((
R)-
N'-(((
R)-1-苯基乙氧基)羰基)甲基磺醯胺醯亞胺醯胺)丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(400 mg,411.34 µmol,1
eq)及CHCl
3(147.31 mg,1.23 mmol,99.54 µL,3
eq)。將混合物在環境溫度下攪拌12小時。對混合物進行過濾。濃縮有機層。透過prep-TLC(SiO2,乙酸乙酯:甲醇=20
: 1)純化殘餘物,以獲得白色固體狀的(1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
R)-胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(200 mg,產率59.06 %)。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 ; δ =1.25-1.29 (m, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.58-1.63 (m, 5H), 1.89-2.00 (m, 5H), 2.02-2.05 (m, 1H), 3.30 (br s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.66 (dd,
J=9.01, 6.25 Hz, 1H), 3.84-3.92 (m, 3H), 4.16 (tdd,
J=7.16, 5.00, 2.06 Hz, 4H), 4.42-4.48 (m, 1H), 5.03 (quin,
J=8.66 Hz, 1H), 5.31 (dd,
J=6.00, 1.75 Hz, 1H), 5.47 (dd,
J=6.07, 1.06 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)。
步驟 3 (6- 氯 -1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(
二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基 -1-(((
S)-
甲基 (3- 甲基脲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -4- 基 )( 環戊基 ) 胺甲酸三級丁酯
對(1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
R)-胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(30 mg,36.40 µmol,1 eq)在二氯甲烷(1 mL)中的溶液添加
N-甲基胺甲醯氯(5.11 mg,54.59 µmol,1.5 eq)及三乙胺(7.37 mg,72.79 µmol,10.13 µL,2 eq)。將混合物在環境溫度下攪拌18小時。將混合物倒入水(10 mL)中,使用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取水層,使用飽和NaCl水溶液(2×2 mL)洗滌合併的有機層,將合併的有機層以Na
2SO
4乾燥、進行過濾及濃縮,以獲得黃色油狀的(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-(((
S)-甲基(3-甲基脲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(25 mg,產率77.94%)。
LCMS (ESI+):m/z 881.2 [M+H]
+,Rt:0.662分鐘。
步驟 4 ((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(((
S)-
甲基 (3- 甲基脲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
對(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-(((
S)-甲基(3-甲基脲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(25 mg,28.37 µmol,1 eq)在二氯甲烷(1 mL)中的溶液添加三氟乙酸(154.00 mg,1.35 mmol,100.00 µL,47.61 eq)。將混合物在環境溫度下攪拌3小時。對混合物進行過濾並在減壓下濃縮,以獲得殘餘物。對在二氯甲烷(1 mL)中的混合物添加三乙胺(54.61 mg,539.70 µmol,75.12 µL,20 eq)及三甲基矽基碘化物(80.99 mg,404.78 µmol,55.10 µL,15 eq)。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。對混合物進行過濾並在減壓下濃縮,以獲得殘餘物。透過prep-HPLC(管柱:Waters XBridge BEH C18 100*30mm*10um;移動相:[水(NH
3H
2O+NH
4HCO
3)-ACN];B%:1%至25%,8分鐘)純化殘餘物,以獲得白色固體狀的((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-(((
S)-甲基(3-甲基脲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)膦酸(6.7 mg,產率34.79%,純度96.0%)。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 ; δ =1.56-1.71 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.18 (br d, J=4.00 Hz, 1H), 4.25 (q, J=4.54 Hz, 1H), 4.51-4.55 (m, 2H), 4.66 (br s, 1H), 6.22 (d, J=4.75 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 683.1 [M-H]
-,Rt:1.950分鐘。
實施例11
((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-1-(((
R)-
環丙基羧醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-1-(((
R)-環丙基羧醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)膦酸係類似於實施例9般地進行製備。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 ; δ =0.67-0.81 (m, 2H), 0.82-0.91 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.56-1.76 (m, 4H), 1.76-1.87 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.42 (br s, 3H), 3.92 (dd, J=10.82, 3.06 Hz, 1H), 4.09 (br d, J=3.63 Hz, 2H), 4.16-4.23 (m, 1H), 4.25 (q, J=4.71 Hz, 1H), 4.52-4.57 (m, 1H), 4.64 (br d, J=5.00 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 6.22 (d, J=4.38 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 696.2 [M+H]
+,Rt:2.011分鐘。
實施例12
((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-1-(((
S)-
環丙基羧醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-1-(((
S)-環丙基羧醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)膦酸係類似於實施例10般地進行製備。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 ; δ = 0.64-0.72 (m, 2H), 0.79-0.86 (m, 2H), 1.55-1.73 (m, 5H), 1.75-1.86 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 3.32 (br s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.92 (dd,
J=10.88, 3.25 Hz, 1H), 4.05-4.19 (m, 3H), 4.25 (q,
J=5.54 Hz, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.63 (br d,
J=5.50 Hz, 1H), 4.69 (br dd,
J=5.00, 3.38 Hz, 1H), 6.19 (d,
J=3.38 Hz, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 696.2 [M+H]
+,Rt:2.019分鐘。
實施例13
((2
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(( 甲基 ( 側氧基 )( 丙醯胺基 )-λ
6-
亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
((2
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-((甲基(側氧基)(丙醯胺基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)膦酸係類似於實施例9般地進行製備。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 ; δ =1.05 (t, J=7.50 Hz, 3H), 1.57-1.72 (m, 4H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.23 (q, J=7.46 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.10 (d, J=4.88 Hz, 2H), 4.19-4.24 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 4.64 (br t, J=4.82 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 6.22 (d, J=4.38 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 684.2 [M+H]
+,Rt:2.012分鐘。
實施例14
((2
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(( 甲基 ( 側氧基 )( 丙醯胺基 )-λ
6-
亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
((2
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-((甲基(側氧基)(丙醯胺基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)膦酸係類似於實施例10般地進行製備。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 ; δ =1.09 (t,
J=7.57 Hz, 3H), 1.59-1.70 (m, 4H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.28-2.34 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.87-3.92 (m, 1H), 4.12 (br d,
J=3.75 Hz, 2H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.54 (br s, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.73 (br s, 1H), 6.22 (d,
J=4.75 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 684.2 [M+H]
+,Rt:1.948分鐘。
實施例15
((2
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-1-(( 異丁醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
((2
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-1-((異丁醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)膦酸係類似於實施例9般地進行製備。
1 H NMR :400 MHz, MeOH-
d
4 ; δ =1.07 (t, J=6.84 Hz, 6H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.92 (dd, J=11.04, 2.89 Hz, 1H), 4.10 (d, J=5.14 Hz, 2H), 4.21 (br dd, J=10.98, 5.08 Hz, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.52-4.57 (m, 1H), 4.63-4.65 (m, 1H), 4.77 (br s, 1H), 6.23 (d, J=4.52 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 698.2 [M+H]
+,Rt:1.998分鐘。
實施例16
((2
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-1-(( 異丁醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
((2
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-1-((異丁醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)膦酸係類似於實施例10般地進行製備。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 ; δ =1.11 (dd,
J=6.88, 2.38 Hz, 6H), 1.28-1.32 (m, 1H), 1.58-1.68 (m, 4H), 1.79-1.83 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 3H), 2.41-2.48 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.90-3.94 (m, 1H), 4.12 (br d,
J=5.88 Hz, 2H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.54 (br s, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 6.22 (br d,
J=4.38 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 698.2 [M+H]
+,Rt:1.990 min。
實施例17
((
S)-1-(((
S)-
乙醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )-λ
6-
亞硫烷基 ) 胺基 )-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
((
S)-1-(((
S)-乙醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)膦酸係類似於實施例5般地進行製備。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 ; δ = 1.58-1.71 (m, 4H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.07-2.13 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.90 (dd,
J=10.88, 2.75 Hz, 1H), 4.11-4.14 (m, 2H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.51-4.57 (m, 1H), 4.66 (t,
J=5.00 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 6.21 (d,
J=4.13 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 670.1 [M+H]
+,Rt:1.942分鐘。
實施例18
((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
d]
嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(((
S)-((
甲氧基羰基 ) 胺基 )( 甲基 )( 側氧基 )-λ
6-
亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
d]嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-(((
S)-((甲氧基羰基)胺基)(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)膦酸係類似於實施例7般地進行製備。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 ; δ = 1.57-1.66 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 3.35 (br s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.94 (dd, J=10.38, 3.13 Hz, 1H), 4.13 (br d, J=5.38 Hz, 2H), 4.19 (dd, J=10.94, 5.19 Hz, 1H), 4.27 (q, J=5.04 Hz, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 6.22 (d, J=3.63 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)。
實施例19
((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
b]
吡啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-1-(((
R)-
環丙基羧醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸 步驟 1 4- 氯 -1
H-
吡唑並 [3,4-
b]
吡啶 7- 氧化物
對4-氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶(24 g,156.28 mmol,1 eq)在四氫呋喃(300 mL)中的溶液添加3-氯苯碳過氧酸(67.42 g,390.70 mmol,2.5 eq)。將混合物在20°C下攪拌12小時。使用甲基三級丁基醚(500 mL)稀釋反應混合物。在甲基三級丁基醚中研磨混合物。藉由過濾收集所得固體,以獲得淡黃色固體狀的4-氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶 7-氧化物(24 g,141.54 mmol,產率90.56%)。
1 H NMR :400 MHz, DMSO-
d6;δ= 7.19-7.38 (m, 1H), 7.84-7.96 (m, 1H), 8.36 (br d,
J=6.48 Hz, 1H), 14.66-15.07 (m, 1H)。
步驟 2 4,6- 二氯 -1
H-
吡唑並 [3,4-
b]
吡啶
對4-氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶 7-氧化物(24 g,141.54 mmol,1 eq)及苄基三乙基氯化銨((16.12 g,70.77 mmol,0.5 eq)在乙腈(300 mL)中的溶液滴加氧氯化磷(43.40 g,283.07 mmol,26.31 mL,2 eq)。將混合物在20°C下攪拌12小時。藉由添加100 mL的溫水對反應混合物進行淬火,然後藉由逐步添加固體NaHCO
3將pH調整至8。藉由過濾收集混合物。使用水(50 mL)洗滌濾餅,以獲得黃色固體狀的4,6-二氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶(24 g,127.65 mmol,產率90.19%)。
1 H NMR :400 MHz, DMSO-
d6;δ =7.54 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 13.97-14.50 (m, 1H)。
步驟 3 (2
R,3
R,4
R,5
R)-2-(
乙醯氧基甲基 )-5-(4,6- 二氯 -1
H-
吡唑並 [3,4-
b]
吡啶 -1- 基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二基二乙酸酯
對4,6-二氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶(24 g,127.65 mmol,1 eq)在1,1,1,3,3,3,-六甲基二矽氮烷(30 mL)中的混合物添加硫酸銨(1.69 g,12.77 mmol,952.98 µL,0.1 eq)。將混合物在130°C下攪拌3小時。然後,對混合物進行真空濃縮,接著在高真空下進行乾燥。然後將殘餘物以乙腈(60 mL)稀釋,並添加[(2
R,3
R,4
R,5
S)-3,4,5- 三乙醯氧基四氫呋喃-2-基]乙酸甲酯(48.75 g,153.18 mmol,1.2 eq)。將此混合物冷卻至0°C,且滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯(31.21 g,140.42 mmol,25.37 mL,1.1 eq)。將混合物在20°C下攪拌12小時。將反應混合物在0°C下額外攪拌1小時,然後藉由在0°C下緩慢添加飽和NaHCO
3水溶液(200 mL)進行淬火。使用乙酸乙酯(200 mL)稀釋混合物。將水層以乙酸乙酯(3×200 mL)進行萃取,然後將合併的有機層以鹽水洗滌、以Na
2SO
4乾燥並進行真空濃縮,以獲得白色固體狀的(2
R,3
R,4
R,5
R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(4,6-二氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-1-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯(24 g,53.78 mmol,42.13%產率)。
1 H NMR :400 MHz, DMSO-
d6;δ =1.98 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 4.08 (d, J=5.00 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=12.13, 3.25 Hz, 1H), 4.39-4.49 (m, 1H), 5.66 (t, J=5.75 Hz, 1H), 5.88 (dd, J=5.19, 3.44 Hz, 1H), 6.50 (d, J=3.25 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H)。
步驟 4 (2
R,3
R,4
R,5
R)-2-(
乙醯氧基甲基 )-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
b]
吡啶 -1- 基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二基二乙酸酯
對(2
R,3
R,4
R,5
R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(4,6-二氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-1-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯(24 g,53.78 mmol,1
eq)在DMSO(250 mL)中的溶液添加環戊胺(cyclopentanamine)(5.04 g,59.16 mmol,5.84 mL,1.1
eq)及三乙胺(19.05 g,188.24 mmol,26.20 mL,3.5
eq)。將混合物在80°C下攪拌12小時。將殘餘物以水(2 L)稀釋並以乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(2 L)洗滌、以Na
2SO
4乾燥、進行過濾並在減壓下濃縮,以獲得棕色油狀的(2
R,3
R,4
R,5
R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-1-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯(24 g,48.49 mmol,產率90.16%)。
LCMS (ESI+) :m/z 495.2 [M+H]
+,Rt : 0.798分鐘。
步驟 5 (2
R,3
R,4
R,5
R)-2-(
乙醯氧基甲基 )-5-(4-(( 三級丁氧基 羰基 )( 環戊基 ) 胺基 )-6- 氯 -1
H-
吡唑並 [3,4-
b]
吡啶 -1- 基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二基二乙酸酯
對(2
R,3
R,4
R,5
R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-1-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯(9 g,18.18 mmol,1
eq)在THF(50 mL)中的溶液添加Boc
2O(19.84 g,90.92 mmol,20.89 mL,5
eq)、三乙胺(4.60 g,45.46 mmol,6.33 mL,2.5
eq)及4-二甲基胺基吡啶(2.22 g,18.18 mmol,1
eq)。將混合物在80 °C下攪拌2小時。如上所述設置另外二個小瓶。合併所有三個反應混合物以進行純化。將混合物以水(100 mL)稀釋並以乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(300 mL)洗滌、以Na
2SO
4乾燥、進行過濾並在減壓下濃縮。透過管柱層析法(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯=0:1至1:1)純化殘餘物,以獲得淡黃色油狀的(2
R,3
R,4
R,5
R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-1-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯(25 g,42.01 mmol,產率77.01%)。
1 H NMR :400 MHz, DMSO-
d
6; δ =1.34 (s, 9H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.48-1.74 (m, 6H), 1.97 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.10-2.12 (m, 3H), 4.04-4.07 (m, 1H), 4.33-4.43 (m, 3H), 5.66 (t,
J=5.69 Hz, 1H), 5.88 (dd,
J=5.38, 3.38 Hz, 1H), 6.50 (d,
J=3.25 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)。
步驟 6 (6- 氯 -1-((2
R,3
R,4
S,5
R)-3,4-
二羥基 -5-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
b]
吡啶 -4- 基 )( 環戊基 ) 胺甲酸三級丁酯
將(2
R,3
R,4
R,5
R)-2-(乙醯胺基甲基)-5-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-1-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯(25 g,42.01 mmol,1
eq)在NH
3/MeOH(7 M,40 mL)中的溶液在20°C下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮,以獲得棕黃色油狀的(6-氯-1-((2
R,3
R,4
S,5
R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(19 g,40.52 mmol,產率96.44%)。
1 H NMR :400 MHz, DMSO-
d
6; δ =1.34 (s, 9H), 1.45-1.51 (m, 2H), 1.61 (br s, 4H), 1.91-1.98 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.93 (q,
J=4.92 Hz, 1H), 4.21 (q,
J=5.00 Hz, 1H), 4.36 (br t,
J=8.19 Hz, 1H), 4.66 (q,
J=5.13 Hz, 1H), 4.73 (t,
J=5.75 Hz, 1H), 5.20 (d,
J=5.63 Hz, 1H), 5.42 (d,
J=6.00 Hz, 1H), 6.20 (d,
J=4.88 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)。
步驟 7 (6- 氯 -1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-(
羥基甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
b]
吡啶 -4- 基 )( 環戊基 ) 胺甲酸三級丁酯
對(6-氯-1-((2
R,3
R,4
S,5
R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(19 g,40.52 mmol,1
eq)在DMF(220 mL)中的溶液添加2,2-二甲氧基丙烷(12.66 g,121.55 mmol,14.89 mL,3
eq)及對甲苯磺酸(1.40 g,8.10 mmol,0.2
eq)。將混合物在70°C下攪拌1小時。將混合物以水(2 L)稀釋並以乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(2500 mL)洗滌、以Na
2SO
4乾燥、進行過濾並在減壓下濃縮,以獲得一殘餘物。透過管柱層析法(SiO
2,石油醚/乙酸乙酯=0:1至1:1)純化殘餘物,以獲得淡黃色油狀的(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(18 g,35.36 mmol,產率87.28%)。
1 H NMR :400 MHz, DMSO-
d
6; δ =1.33 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.48 (br d,
J=2.88 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.58-1.65 (m, 4H), 1.91-1.98 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 1H), 4.37 (quin,
J=8.35 Hz, 1H), 4.89 (t,
J=5.82 Hz, 1H), 4.97 (dd,
J=6.13, 2.13 Hz, 1H), 5.40 (dd,
J=6.13, 1.75 Hz, 1H), 6.41 (d,
J=1.63 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H)。
步驟 8 2-(((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-(4-((
三級丁氧基 羰基 )( 環戊基 ) 胺基 )-6- 氯 -1
H-
吡唑並 [3,4-
b]
吡啶 -1- 基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 甲氧基 )-2-( 二乙氧基磷氧基 ) 乙酸乙酯
在氮氣下對(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁(13 g,25.54 mmol,1
eq)在甲苯(130 mL)中的溶液添加2-重氮-2-(二乙氧基磷氧基)乙酸乙酯(12.78 g,51.08 mmol,2
eq)及Rh(OAc)
2(1.13 g,5.11 mmol,0.2
eq)。將混合物在95°C下攪拌1小時。對混合物以水(200 mL)稀釋並以乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(600 mL)洗滌、以Na
2SO
4乾燥、進行過濾並在減壓下濃縮。透過管柱層析法(SiO
2,石油醚/乙酸以酯=0:1至1:1)純化殘餘物,以獲得淡黃色油狀的2-(((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-(4-((三級丁酯羰基)(環戊基)胺基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷氧基)乙酸乙酯(15 g,20.52 mmol,80.32%產率)。
LCMS (ESI+): m/z 731.4 [M+H]
+,Rt : 0.689分鐘。
步驟 9 2-(((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-(4-((
三級丁氧基 羰基 )( 環戊基 ) 胺基 )-6- 氯 -1
H-
吡唑並 [3,4-
b]
吡啶 -1- 基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 甲氧基 )-2-( 二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基丙酸乙酯
在-78°C下對2-(((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷氧基)乙酸乙酯(13 g,17.78 mmol,1
eq)在THF(130 mL)中的溶液滴加雙(三甲基矽基)胺化鈉(1 M,35.56 mL,2
eq)。將混合物在-78°C下攪拌30分鐘。對混合物添加四丁基碘化銨(3.28 g,8.89 mmol,0.5
eq),然後對混合物滴加溴(甲氧基)甲烷(7.78 g,62.23 mmol,5.08 mL,3.5
eq)。攪拌化合物並在4小時內緩慢升至25ºC。藉由在0°C下添加NH
4Cl(35 mL)對反應混合物進行淬火,然後以水(200 mL)稀釋並以乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(600 mL)洗滌、以Na
2SO
4乾燥、進行過濾並在減壓下濃縮。透過管柱層析法(SiO
2 ,石油醚/乙酸乙酯=0:1至1:1)純化殘餘物,以獲得淡黃色油狀的2-(((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基丙酸乙酯(12 g,15.48 mmol,產率87.06%)。
1 H NMR :400 MHz, DMSO-
d
6; δ =1.28-1.32 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.54 (br d,
J=5.13 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.66 (br dd,
J=10.13, 5.25 Hz, 4H), 1.91-1.99 (m, 2H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.81-3.91 (m, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 4.13-4.32 (m, 7H), 4.40 (br t,
J=8.38 Hz, 1H), 4.48 (td,
J=5.38, 2.63 Hz, 1H), 5.22 (td,
J=6.47, 2.44 Hz, 1H), 5.43 (dt,
J=6.00, 2.50 Hz, 1H), 6.66 (dd,
J=6.75, 1.88 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.85 (d,
J=1.50 Hz, 1H)。
步驟 10 (
S)-2-(((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-(4-((
三級丁氧基 羰基 )( 環戊基 ) 胺基 )-6- 氯 -1
H-
吡唑並 [3,4-
b]
吡啶 -1- 基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 甲氧基 )-2-( 二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基丙酸
對2-(((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基丙酸乙酯(9 g,11.61 mmol,1
eq)在THF(504 mL)及H
2O(252 mL)中的溶液添加LiOH.H
2O(730.71 mg,17.41 mmol,36 mL,1.5
eq)。將混合物在40°C下攪拌36小時。透過緩慢添加檸檬酸將混合物酸化至pH 6。將反應混合物在減壓下濃縮以移除THF。將殘餘物以水(500 mL)稀釋並以乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(600 mL)洗滌、以Na
2SO
4乾燥、進行過濾並在減壓下濃縮。透過prep-HPLC(管柱:Agela DuraShell C18 250*70mm*10um;移動相:[水(NH
4HCO
3)-ACN];B%:42%至62%,20分鐘)純化殘餘物,以獲得淡黃色油狀的所欲化合物(4.2 g,產率26%,純度90%),該化合物進一步透過SFC(管柱:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um);移動相:[0.1%NH
3H
2O ETOH];B%:40%至40%,10分鐘)分離,以獲得淡黃色油狀的(
S)-2-(((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基丙酸(1.9 g,2.54 mmol,21.90%產率)。
1 H NMR :400 MHz, MeOD; δ =1.25 (d,
J=7.15 Hz, 6H), 1.40 (s, 12H), 1.55-1.63 (m, 5H), 1.64-1.74 (m, 4H), 1.97-2.01 (m, 1H), 2.04 (br s, 1H), 3.31-3.31 (m, 3H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.87-3.99 (m, 2H), 4.11-4.20 (m, 4H), 4.40-4.49 (m, 2H), 5.22 (dd,
J=6.02, 2.01 Hz, 1H), 5.47 (dd,
J=6.02, 1.51 Hz, 1H), 6.57 (d,
J=1.13 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H)。
步驟 11 (6- 氯 -1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(
二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧基 -1-((
S)-
N'-(((
R)-1-
苯基乙氧基 ) 碳基 ) 甲基磺醯胺醯亞胺醯胺 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
b]
吡啶 -4- 基 )( 環戊基 ) 胺甲酸三級丁酯
對NaH(64.24 mg,1.61 mmol,60%純度,3
eq)在DMF(2 mL)中的溶液添加(
R)-1-苯乙基(胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺甲酸酯(168.63 mg,695.96 µmol,1.3
eq)。將混合物在25°C下攪拌0.5小時。對(
S)-2-(((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-1-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基丙酸(400 mg,535.35 µmol,1
eq)在DMF(2 mL)中的混合物添加HATU(223.91 mg,588.89 µmol,1.1
eq)及4-甲基嗎啉(162.45 mg,1.61 mmol,176.57 µL,3
eq)。將混合物在25°C下攪拌0.5小時。然後,在25°C下對混合物添加上述溶液並攪拌1小時。藉由在0°C下添加飽和NH
4Cl水溶液(5 mL)對反應混合物進行淬火,然後以水(20 mL)稀釋並以乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(50 mL)洗滌、以Na
2SO
4乾燥、進行過濾且在減壓下濃縮,以獲得淡黃色油狀的(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧基-1-((
S)-
N'-(((
R)-1-苯基乙氧基)羰基)甲基磺醯胺醯亞胺醯胺)丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(240 mg,247.05 µmol,產率46.15%)。
LCMS :m/z 971.5 [M+H]
+,Rt:0.702分鐘。
步驟 12 (1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
S)-
胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-2-( 二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 )-6- 氯 -1
H-
吡唑並 [3,4-
b]
吡啶 -4- 基 )( 環戊基 ) 胺甲酸三級丁酯
在H
2下對(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧基-1-((
S)-
N'-(((
R)-1-苯基乙氧基)羰基)甲基磺醯胺醯亞胺醯胺)丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(110 mg,113.23 µmol,1
eq)在THF(2 mL)中的溶液添加PtO
2(25.71 mg,113.23 µmol,1
eq)及CHCl
3(40.55 mg,339.70 µmol,27.40 µL,3
eq)。將混合物在25°C下攪拌2小時。如上所述設置另外二個小瓶。合併所有三個反應混合物以進行純化。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮。透過prep-TLC(SiO
2,乙酸乙酯:甲醇=20:1)純化殘餘物,以獲得無色油狀的(1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
S)-胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(210 mg,255.07 µmol,產率75.09%)。
1 H NMR :400 MHz, CDCl
3;δ = 1.24-1.29 (m, 6H), 1.40 (s, 12H), 1.56-1.62 (m, 5H), 1.65-1.73 (m, 4H), 1.98-2.05 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.69 (dd,
J=9.05, 6.11 Hz, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 4H), 4.45-4.48 (m, 1H), 5.35 (dd,
J=6.05, 1.65 Hz, 1H), 5.48-5.51 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H)。
步驟 13 (6- 氯 -1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
R)-
環丙基羧醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-2-( 二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-
d][1,3]
二氧雜環戊烯 -4- 基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
b]
吡啶 -4- 基 )( 環戊基 ) 胺甲酸三級丁酯
對(1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
S)-胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(50.00 mg,60.73 µmol,1
eq)在二氯甲烷(1 mL)中的溶液添加三乙胺(18.44 mg,182.20 µmol,25.36 µL,3
eq)及環丙基甲醯氯(cyclopropanecarbonyl chloride)(12.70 mg,121.46 µmol,11.04 µL,2
eq)。將混合物在25°C下攪拌2小時。藉由在0°C下添加水對反應混合物進行淬火,然後以水(3 mL)稀釋並以乙酸乙酯(3×2 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(6 mL)洗滌、以Na
2SO
4乾燥、進行過濾並在減壓下濃縮,以獲得無色油狀的(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
R)-環丙基羧醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(45 mg,50.48 µmol,產率83.13%)。
LCMS :m/z 891.4 [M+H]
+,Rt:0.659分鐘。
步驟 14 ((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
b]
吡啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-1-(((
R)-
環丙基羧醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸二乙酯
對(6-氯-1-((3a
R,4
R,6
R,6a
R)-6-((((
S)-1-(((
R)-環丙基羧醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-
d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(45 mg,50.48 µmol,1
eq)在二氯甲烷(1 mL)中的溶液添加H
2O(1.82 mg,100.97 µmol,1.82 µL,2
eq)及三氟乙酸(0.2 mL)。將混合物在25°C下攪拌10分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮,以獲得一殘餘物。對殘餘物添加乙酸乙酯(1 mL)及三乙胺(0.05 mL)。將混合物在減壓下濃縮,以獲得淡黃色固體狀的((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-1-(((
R)-環丙基羧醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)膦酸二乙酯(35 mg,46.59 µmol,產率92.29%)。
LCMS (ESI+) :m/z 751.3 [M+H]
+,Rt:0.459分鐘。
步驟 15 ((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-
氯 -4-( 環戊基胺基 )-1
H-
吡唑並 [3,4-
b]
吡啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-1-(((
R)-
環丙基羧醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
對((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-1-(((
R)-環丙基羧醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)膦酸二乙酯(35 mg,46.59 µmol,1
eq)在二氯甲烷(1 mL)中的溶液添加TEA(94.29 mg,931.86 µmol,129.70 µL,20
eq)及TMSI(139.84 mg,698.90 µmol,95.13 µL,15
eq)。將混合物在25°C下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮。透過prep-HPLC(管柱:Waters XBridge BEH C18 100*30mm*10um;移動相:[水(NH
3H
2O+NH
4HCO
3)-ACN];B%:5%至-35%,8分鐘)純化殘餘物,以獲得白色固體狀的((
S)-2-(((2
R,3
S,4
R,5
R)-5-(6-氯-4-(環戊基胺基)-1
H-吡唑並[3,4-
b]吡啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-1-(((
R)-環丙基羧醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)膦酸(11.5 mg,16.40 µmol,產率35.19%,純度99.1%)。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d4;δ = 0.67-0.80 (m, 2H), 0.84 (br d,
J=4.13 Hz, 2H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.62-1.73 (m, 4H), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 3.33 (br s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.92 (dd,
J=11.38, 2.88 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 4.77-4.79 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.31 (d,
J=4.50 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H)。
LCMS (ESI+) :m/z 695.2 [M+H]
+,Rt:2.122分鐘。
實施例20
((R)-1-(((R)- 乙醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸 步驟 1 (1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-1-(((S)- 胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-2-( 二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-6- 氯 -1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 )( 環戊基 ) 胺甲酸三級丁酯
對(6-氯-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧基-1-((S)-N'-(((R)-1-苯基乙氧基)羰基)甲基磺醯胺醯亞胺醯胺)丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(120 mg,123.40 µmol,1 eq)在EtOH(2 mL)中的混合物添加PtO
2(28.02 mg,123.40 µmol,1 eq)及CHCl
3(44.19 mg,370.20 µmol,29.86 µL,3 eq),在H
2(15 Psi)下將所得混合物在20°C下攪拌12小時。對混合物進行過濾並真空濃縮。透過prep-TLC(EtOAc/MeOH=20/1)純化殘餘物,以獲得無色油狀的標題化合物(80 mg,產率78.65%)。
1 H NMR :ET54743-405-P1C, 400 MHz, MeOD-
d
4 . δ = 1.24 (s, 3H), 1.28-1.31 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.58-1.65 (m, 5H), 1.85-2.00 (m, 4H), 2.02-2.09 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.69 (dd, J=9.01, 5.50 Hz, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.12-4.24 (m, 4H), 4.41-4.48 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.03 (t, J=8.69 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=6.07, 1.94 Hz, 1H), 5.46 (dd, J=6.00, 1.25 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)。
步驟 2 (1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-1-(((R)- 乙醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-2-( 二乙氧基磷氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃 [3,4-d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-6- 氯 -1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 )( 環戊基 ) 胺甲酸三級丁酯
對(1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-1-(((S)-胺基(甲基)(側氧基)-l6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(40 mg,48.53 µmol,1 eq)在DCM(1 mL)中的混合物添加TEA(9.82 mg,97.05 µmol,13.51 µL,2 eq)、DMAP(592.85 ug,4.85 µmol,0.1 eq)及Ac
2O(5.45 mg,53.38 µmol,5.00 µL,1.1 eq),將所得混合物在20°C下攪拌1小時。將混合物倒入水(5 mL)中,使用DCM(3×3 mL)對水層進行萃取,使用鹽水(2×3 mL)洗滌合併的有機層,將合併的有機層以無水Na
2SO
4乾燥、進行過濾並真空濃縮,以獲得無色油狀的標題化合物(40 mg,產率95.15%)。
LCMS (ESI+):m/z 865.9 [M+H]
+,Rt:0.893分鐘。
步驟 3 ((R)-1-(((R)- 乙醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
對(1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-1-(((R)-乙醯胺基(甲基)(側氧基)-l6-亞硫烷基)胺基)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(40 mg,46.17 µmol,1 eq)在DCM(1 mL)中的混合物添加H
2O(1.66 mg,92.35 µmol,1.66 µL,2 eq)及TFA(154.00 mg,1.35 mmol,100.00 µL,29.25 eq),將所得混合物在20°C下攪拌1小時。對混合物進行過濾並在減壓下濃縮。對殘餘物添加在DCM(1 mL)中的TEA(83.73 mg,827.42 µmol,115.17 µL,20 eq)及TMSI(124.17 mg,620.56 µmol,84.47 µL,15 eq),將所得混合物在20°C下攪拌1小時。對混合物進行過濾並在減壓下濃縮,且透過prep-HPLC(管柱:Waters XBridge BEH C18 100*30mm*10um;移動層:[水(NH
3H
2O+NH
4HCO
3)-ACN];B%:1%至30%,8分鐘)純化殘餘物,以獲得白色固體狀的標題化合物(11 mg,16.29 µmol,39.37%產率,99.2%純度)。
1 H NMR :HNMR, 400 MHz, CD
3OD. δ = 1.51-1.74 (m, 4H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.04-2.16 (m, 2H), 3.32 (br s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.91 (dd, J=10.69, 2.81 Hz, 1H), 4.02-4.13 (m, 2H), 4.17-4.28 (m, 2H), 4.52-4.57 (m, 1H), 4.68 (t, J=4.88 Hz, 1H), 4.88-4.88 (m, 1H), 6.21 (d, J=4.50 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 670.3 [M+H]
+,Rt:1.385分鐘。
通常可使用上述方法製造以下化合物。預期該等化合物在製造時將具有與本文所揭露之實施例中所製備者相似的活性。
實施例 21 ((2S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(( 甲基 ( 氧呾 -3- 羧醯胺基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
1 H NMR :HNMR, 400 MHz, CD
3OD. δ = 1.55-1.73 (m, 4H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.95 (dd, J=11.26, 2.75 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=10.13, 4.75 Hz, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.16-4.19 (m, 2H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.26-4.29 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 5.63 (d, J=1.00 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.23 (d, J=4.75 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 712.2 [M+H]
+,Rt:1.897分鐘。
實施例 22 ((2S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(( 甲基 ( 氧呾 -3- 羧醯胺基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
1 H NMR :400 MHz, CD
3OD. δ = 1.57 - 1.71 (m, 4 H), 1.81 (br d,
J=5.25 Hz, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 2 H), 3.32 (br s, 3 H), 3.34 - 3.35 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.92 - 3.98 (m, 1 H), 4.02 - 4.08 (m, 1 H), 4.11 - 4.16 (m, 1 H), 4.18 - 4.26 (m, 4 H), 4.52 - 4.56 (m, 1 H), 4.67 (br d,
J=4.38 Hz, 1 H), 4.76 (br s, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.23 (d,
J=4.50 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H)。
LCMS (ESI-):m/z 710.1 [M-H]
-,Rt:1.913分鐘。
實施例 23 ((2S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(( 甲基 (1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧醯胺基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
1 H NMR :HNMR, 400 MHz, CD
3OD. δ = 1.54-1.72 (m, 4H), 1.76-1.83 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 4.94-4.03 (m, 2H), 4.13-4.18 (m, 1H), 4.25-4.31 (m, 2H), 4.44-4.48 (m, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 6.24 (d, J=4.75 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.14 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 736.2 [M+H]
+,Rt:1.941分鐘。
實施例 24 ((2S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(( 甲基 (1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧醯胺基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
1 H NMR :HNMR, 400 MHz, CD
3OD. δ = 1.57 - 1.70 (m, 4 H), 1.76-1.83 (m, 2H), 2.05 - 2.13 (m, 2 H), 3.32 (br s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.90 - 3.95 (m, 1 H), 4.05 - 4.15 (m, 2 H), 4.17 - 4.23 (m, 2 H), 4.25 - 4.30 (m, 1 H), 4.50 - 4.56 (m, 1 H), 4.60 -4.65 (m, 1 H), 4.76 (br s, 1 H), 6.23 (d,
J=4.50 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.15 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 736.2 [M+H]
+,Rt:1.931分鐘。
實施例 25 ((2S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-1-(((4- 氟苄醯胺基 )( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
1 H NMR :HNMR, 400 MHz, MeOD-
d
4 .
δ = 1.58 (dt, J=12.51, 6.38 Hz, 2H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.55 (br s, 3H), 3.96 (dd, J=10.94, 2.94 Hz, 1H), 4.11 (br d, J=3.63 Hz, 2H), 4.22 (br dd, J=10.63, 5.50 Hz, 1H), 4.28 (q, J=4.29 Hz, 1H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.62 (t, J=4.88 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 6.21 (d, J=4.63 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8.76 Hz, 2H), 7.92 (br s, 2H), 8.11 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 750.1 [M+H]
+,Rt:2.171分鐘。
實施例 26 ((2S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-1-(((4- 氟苄醯胺基 )( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
1 H NMR :400 MHz, CD
3OD. δ = 1.52 - 1.62 (m, 2 H), 1.63 - 1.70 (m, 2 H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 2.03 - 2.11 (m, 2 H), 3.32 (br s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.93 - 4.00 (m, 1 H), 4.06 (dd,
J=10.44, 4.06 Hz, 1 H), 4.13 - 4.18 (m, 1 H), 4.21 - 4.29 (m, 2 H), 4.49 (t,
J=6.94 Hz, 1 H), 4.66 (t,
J=4.50 Hz, 1 H), 4.82 (br s, 1 H), 6.23 (d,
J=4.88 Hz, 1 H), 7.04 (t,
J=8.69 Hz, 2 H), 7.93 (br dd,
J=7.44, 5.82 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H)。
LCMS (ESI+):m/z 750.2 [M+H]
+,Rt:2.167分鐘。
實施例 27 ((2S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(( 甲基 ( 菸鹼醯胺基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
1 H NMR :HNMR, 400 MHz, CD
3OD. δ = 1.49-1.62 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.70 (br s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 4.26-4.32 (m, 2H), 4.39-4.44 (m, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.79-4.80 (m, 1H), 6.22 (d, J=5.63 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 8.11 (s, 2H), 8.56-8.60 (m, 1H), 8.94 (s, 1H)。
LCMS (ESI+) :m/z 733.1 [M+H]
+,Rt:1.988分鐘。
實施例 28 ((S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-1-(((S)- 環丙基羧醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 . δ = 0.74-0.82 (m, 2H), 0.89 (br d,
J=3.67 Hz, 2H), 1.55-1.73 (m, 5H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.92 (br dd,
J=11.25, 2.45 Hz, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.07-4.16 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, 2H), 4.64 (br t,
J=5.32 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.30 (d,
J=4.16 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H)。
LCMS (ESI+): m/z 695.1 [M+H]
+,Rt:1.537分鐘。
實施例 29 ((S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(((R)- 甲基 (3- 甲基脲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
1 H NMR :HNMR, 400 MHz, MeOD-
d
4 . δ = 1.60-1.74 (m, 4H), 1.75-1.86 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.32-3.32 (m, 3H), 3.32-3.33 (m, 3H), 3.90-3.97 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.67 (br d, J=5.63 Hz, 1H), 4.73 (br s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.28-6.31 (m, 1H), 8.19 (s, 1H)。
LCMS (ESI-) :m/z 682.1 [M-H]
-,Rt:2.084分鐘。
實施例 30 ((S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1-(((S)- 甲基 (3- 甲基脲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 .δ = 1.62-1.74 (m, 4H), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.93 (dd,
J=10.94, 3.31 Hz, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.09 (d,
J=4.75 Hz, 2H), 4.18 (dd,
J=10.82, 5.32 Hz, 1H), 4.25 (q,
J=5.09 Hz, 1H), 4.64 (t,
J=5.25 Hz, 1H), 4.77 (t,
J=4.69 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.30 (d,
J=4.00 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H)。
LCMS (ESI+):m/z 681.9 [M-H]
-,Rt:1.352分鐘。
實施例 31 ((S)-1-(((R)- 乙醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 .δ = 1.61-1.75 (m, 4H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.04-2.15 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.91 (dd, J=10.82, 3.31 Hz, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 4.10-4.19 (m, 2H), 4.24 (q, J=5.13 Hz, 1H), 4.63 (t, J=5.38 Hz, 1H), 4.73-4.77 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.29 (d, J=4.00 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H)。
LCMS (ESI+) :m/z 669.2 [M+H]
+,Rt:2.064分鐘。
實施例 32 ((S)-1-(((S)- 乙醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
1 H NMR :HNMR, 400 MHz, MeOD-
d
4 .δ = 1.68 (br dd,
J=7.40, 4.39 Hz, 4 H), 1.78 - 1.83 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 2.07 - 2.12 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.90 (dd,
J=11.04, 2.89 Hz, 1 H), 4.00 - 4.05 (m, 1 H), 4.08 - 4.16 (m, 2 H), 4.24 (d,
J=4.77 Hz, 2 H), 4.66 (t,
J=4.89 Hz, 1 H), 4.80 - 4.83 (m, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 6.32 (d,
J=4.27 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H)。
LCMS (ESI+) :m/z 669.1 [M+H]
+,Rt:1.481分鐘。
實施例 33 ((2S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-1-(( 異丁醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 膦酸
1 H NMR:400 MHz, MeOD-
d
4 .δ = 1.04 (dd, J=8.69, 6.94 Hz, 6H), 1.63-1.72 (m, 4H), 1.77-1.84 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.25-2.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.92 (dd, J=10.94, 3.06 Hz, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 4.10 (d, J=4.75 Hz, 2H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.62 (t, J=4.88 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.31 (d, J=4.75 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H)。
LCMS (ESI+) :m/z 697.2 [M+H]
+,Rt:2.140分鐘。
實施例 34 ((((S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-1-(((S)- 環丙基羧醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 磷氧基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 甲烯基 ) 雙 (2- 甲基丙酸酯 ) 步驟 1
在0°C下對(6-氯-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((S)-2-(二乙氧基磷氧基)-3-甲氧基-1-側氧基-1-((R)-N'-(((R)-1-苯基乙氧基)羰基)甲基磺醯胺醯亞胺醯胺)丙烷-2-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-基)(環戊基)胺甲酸三級丁酯(200 mg,205.67 μmol,1
eq)在DCM(3 mL)中的溶液添加TMSI(617.29 mg,3.09 mmol,419.93 μL,15
eq)及TEA(416.23 mg,4.11 mmol,572.53 μL,20
eq)。將混合物在0°C下攪拌2小時。將反應混合物倒入水(20 mL)中。使用乙酸乙酯(3×4 mL)對混合物進行萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌並以Na
2SO
4乾燥。在高真空下濃縮有機層。透過prep-HPLC(管柱:Waters Xbridge C18 150*50mm* 10um;移動相:[H
2O (0.05% NH
3H
2O+10mM NH
4HCO
3)-ACN];梯度:在8.0分鐘期間30%至60% B)純化殘餘物,以獲得白色固體狀的((S)-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((三級丁氧基碳基)(環戊基)胺基)-6-氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-側氧基-1-((R)-N'-(((R)-1-苯基乙氧基)羰基)甲基磺醯胺醯亞胺醯胺)丙烷-2-基)膦酸(60 mg,65.48 μmol,31.84%產率)。
1 H NMR :400 MHz, CDCl
3
.δ = 1.38 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.86-2.03 (m, 7H), 2.18-2.33 (m, 7H), 3.38 (br s, 3H), 3.49-3.56 (m, 3H), 3.95-4.07 (m, 4H), 4.46 (dt,
J=4.10, 2.02 Hz, 1H), 5.00-5.06 (m, 1H), 5.09-5.16 (m, 1H), 5.29-5.35 (m, 1H), 5.79 (dt,
J=6.85, 3.39 Hz, 1H), 6.58 (br d,
J=3.00 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 5H), 8.04-8.11 (m, 1H)。
步驟 2
對((S)-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)-6-氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-側氧基-1-((R)-N'-(((R)-1-苯基乙氧基)羰基)甲基磺醯胺醯亞胺醯胺)丙烷-2-基)膦酸(50 mg,54.57 μmol,1
eq)在NMP(1 mL)中的溶液添加TEA(143.56 mg,1.42 mmol,197.47 μL,26
eq)、TBAB(70.36 mg,218.26 μmol,4
eq)及2-甲基丙酸氯甲酯(chloromethyl 2-methylpropanoate)(119.24 mg,873.05 μmol,16
eq)。將混合物在60°C下攪拌12小時。將反應混合物倒入水(10 mL)中。使用乙酸乙酯(3×2 mL)萃取混合物。將合併的有機層以鹽水洗滌並以Na
2SO
4乾燥。在高真空下濃縮有機層,以獲得棕色固體狀的((((S)-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)-6-氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-側氧基-1-((R)-N'-(((R)-1-苯基乙氧基)羰基)甲基磺醯胺醯亞胺醯胺)丙烷-2-基)磷氧基)雙(氧基))雙(甲烯基) 雙(2-甲基丙酸酯)(50 mg,44.78 μmol,82.07%產率)。
LCMS (ESI+) :m/z 1116.3 [M+H]
+,Rt:0.783分鐘。
步驟 3
在H
2下對PtO
2(10.17 mg,44.78 μmol,1
eq)在EtOH(1 mL)中的混合物添加((((S)-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((三級丁氧基碳基)(環戊基)胺基)-6-氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-側氧基-1-((R)-N'-(((R)-1-苯基乙氧基)羰基)甲基磺醯胺醯亞胺醯胺)丙烷-2-基)磷氧基)雙(氧基))雙(甲烯基) 雙(2-甲基丙酸酯)(50 mg,44.78 μmol,1
eq)及CHCl
3(5.35 mg,44.78 μmol,3.60 μL,1
eq)。將混合物在25°C下攪拌2小時。過濾混合物。在高真空下乾燥過濾物,以獲得棕色固體狀的((((2S)-1-((胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)-6-氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)磷氧基)雙(氧基))雙(甲烯基) 雙(2-甲基丙酸酯)(50 mg,30.98 μmol,69.18%產率,60%純度)。
LCMS (ESI+) :m/z 968.4 [M+H]
+,Rt:0.701分鐘。
步驟 4
對((((2S)-1-((胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((三級丁氧基碳基)(環戊基)胺基)-6-氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)磷氧基)雙(氧基))雙(甲烯基) 雙(2-甲基丙酸酯)(50 mg,51.63 μmol,1
eq)在DCM(1 mL)中的溶液添加TEA(15.67 mg,154.89 μmol,21.56 μL,3
eq)及環丙基甲醯氯(10.79 mg,103.26 μmol,9.37 μL,2
eq)。將混合物在25°C下攪拌2小時。將反應混合物倒入水(10 mL)中。使用DCM(3×2 mL)萃取混合物。將合併的有機層以鹽水洗滌並以Na
2SO
4乾燥。在高真空下濃縮有機層。透過prep-TLC(乙酸乙酯:甲醇=50:1)純化殘餘物,以獲得白色固體狀的((((S)-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)-6-氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-1-(((S)-環丙基羧醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)磷氧基)雙(氧基))雙(甲烯基) 雙(2-甲基丙酸酯)(30 mg,28.94 μmol,56.06%產率)。
LCMS (ESI+) :m/z 1036.4 [M+H]
+,Rt:0.756分鐘。
步驟 5
在0°C下對((((S)-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((三級丁氧基羰基)(環戊基)胺基)-6-氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-1-(((S)-環丙基羧醯胺基(甲基)(側氧基)-λ
6-亞硫烷基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)磷氧基)雙(氧基))雙(甲烯基) 雙(2-甲基丙酸酯)(30 mg,28.94 μmol, 1
eq)在H
2O(0.2 mL)中的溶液添加HCOOH(1.39 mg,28.94 μmol,0.8 mL,1
eq)。將混合物在25°C下攪拌12小時。將有機層分離並在高真空下濃縮。透過prep-HPLC(管柱:Waters Xbridge C18 150*50mm* 10um;移動相:[H
2O (10mM NH
4HCO
3)-ACN];梯度:在8.0分鐘期間25%至60% B)純化殘餘物,以獲得白色固體狀的標題化合物(3 mg,3.16 μmol,10.93%產率, 94.5%純度)。
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 .δ = 0.73-0.81 (m, 2H), 0.89 (br s, 2H), 1.11-1.19 (m, 12H), 1.54-1.74 (m, 5H), 1.76-1.86 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.58 (quin,
J=6.91 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 2H), 4.22 (q,
J=4.96 Hz, 1H), 4.50-4.58 (m, 1H), 4.70 (t,
J=4.88 Hz, 1H), 4.79-4.82 (m, 1H), 5.61 (dd,
J=13.07, 5.32 Hz, 1H), 5.65-5.71 (m, 3H), 6.17 (d,
J=3.75 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H)。
LCMS (ESI+) :m/z 895.9 [M+H]
+,Rt:1.950分鐘。
實施例 35 ((((S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6- 氯 -4-( 環戊基胺基 )-1H- 吡唑並 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 )-3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )-1-(((R)- 環丙基羧醯胺基 ( 甲基 )( 側氧基 )- λ 6 - 亞硫烷基 ) 胺基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧丙烷 -2- 基 ) 磷氧基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 甲烯基 ) 雙 (2- 甲基丙酸酯 )
1 H NMR :400 MHz, MeOD-
d
4 .δ = 0.77-0.85 (m, 2H), 0.89-0.95 (m, 2H), 1.15-1.19 (m, 12H), 1.59-1.75 (m, 5H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 2H), 2.53-2.66 (m, 2H), 3.36 (br s, 3H), 3.45 (br s, 3H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.95-4.03 (m, 2H), 4.07 (dd, J=9.94, 3.94 Hz, 1H), 4.22 (br d, J=4.88 Hz, 1H), 4.53-4.59 (m, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H), 4.82 (br s, 1H), 5.60-5.73 (m, 4H), 6.15-6.24 (m, 1H), 8.12 (s, 1H)。
LCMS method:m/z 896.0 [M+H]
+, Rt : 2.113分鐘。
生物學及藥理學試驗及方法
作為CD73抑制劑之化合物活性係在以下試驗中闡述。預計尚未被製造及/或測試的其他上列化合物於本試驗中亦具有活性。
生物化學 CD73 試驗
藉由使用孔雀石綠(Malachite Green)檢測系統(R&D Systems #DY996)對游離磷酸鹽進行量化而量測重組CD73之活性。將測試化合物溶解於DMSO中,並在8點3x滴定(8-point 3x titration)中分配至384孔聚苯乙烯盤中(二重複)。然後,將在無磷酸鹽的試驗緩衝液(10 mM(毫莫耳濃度)HEPES,pH 7.4,125 mM NaCl,1 mM KCl,10 mM葡萄糖,2 mM MgCl2)中之10 μL的4 nM(奈米莫耳濃度)人CD73酶(Novoprotein #C446)添加至該等盤中。將化合物及酶在室溫下培養15分鐘。然後,添加10 μL之在試驗緩衝液中的80 μM AMP(Sigma Aldrich #A1752),並將反應混合物在37ºC下培養45分鐘。在反應中CD73及AMP之最終濃度分別為2 nM及40 μM。藉由添加5 μL孔雀石綠試劑A並在室溫下培養10分鐘、且然後添加5 μL孔雀石綠試劑B並在室溫下培養20分鐘而終止反應。然後,使用Flexstation分光光度計(Molecular Devices)在620 nm下讀取吸光度。使用四參數非線性迴歸曲線擬合而確定IC
50值。
細胞 CD73 試驗
將自AllCell獲得之初代人周邊血CD3+ T細胞解凍,並在補充有1mM的L-麩胺醯胺、50 IU/mL的IL-2及25 μL/mL的Dynabeads™人T-活化劑CD3/CD28(Thermo-Fisher #11161D)之完全生長培養基(幹細胞系T-細胞擴增培養基,Sigma#S1694)中以每毫升10
6個細胞之密度培養24小時。然後,根據製造商之說明,使用1.25 μM的Cell Trace Violet(細胞追蹤紫)(Thermo-Fisher #C34557)對細胞進行標記。將經標記之細胞重新懸浮於溫熱的完全生長培養基中,並以每孔每90 μL有25,000個細胞(25,000 cells/90 μL/well)之密度鋪於U形底的96孔盤中。接下來,在8點3倍滴定中以DMSO製備500×系列化合物稀釋液,然後以1:25稀釋至完全生長培養基中,藉此產生20×化合物稀釋液。然後,將5 μL的20×化合物稀釋液添加至細胞中,並在37ºC下培養60分鐘。之後,添加5 μL的20×AMP,使終濃度為40 μM。將經處理之細胞在37ºC、5% CO
2下培養3天。此後,藉由離心分離輕輕地使細胞沈澱,且收集上清液並在-80ºC下冷凍,用於隨後之細胞因子分析。將細胞沈澱物(cell pellet)重新懸浮於100 μL之PBS/2% FBS中,並輕輕上下吸取以產生單一細胞懸浮液。然後,向每一孔中添加了3 μL的7-AAD(BD Biosciences #559925),並將盤在冰上培養5分鐘。然後,對細胞進行洗滌並使其重新懸浮於150 μL的PBS/2% FBS中。藉由Attune NxT流式細胞儀對分裂及未分裂的活細胞進行量化。將在無T細胞激活劑之情況下培養的經Cell Trace Violet標記之細胞用作未分裂對照。
為進行IL-2及IFN-γ細胞因子分析,將上清液在冰上解凍,在緩衝液中以1:10進行稀釋。根據製造商之說明(Meso Scale Discovery)使用Meso Scale Discovery來測定細胞因子之濃度。使用四參數非線性迴歸曲線擬合(GraphPad Prism Version 9.2,GraphPad Software Inc.,聖地亞哥,加利福尼亞州)來測定定EC
50值。
表 2. 生物活性
實施例# | CD73 IC 50(nM) | CD73 EC 50(nM) |
1 | 0.94 | 0.51 |
2 | 19 | - |
3 | 1 | 1.5 |
4 | 275 | - |
5 | 1.6 | - |
6 | 220 | - |
7 | 1.7 | - |
8 | 879 | - |
9 | 0.9 | 1.57 |
10 | 0.31 | 0.72 |
11 | 0.77 | 0.9 |
12 | 0.45 | 0.92 |
13 | 0.7 | 0.68 |
14 | 0.74 | 1.15 |
15 | 6.3 | 7.78 |
16 | 0.78 | 1.34 |
17 | 0.58 | 0.98 |
18 | 0.5 | 1 |
19 | - | - |
20 | 220 | - |
21 | 5.1 | - |
22 | 0.21 | - |
23 | 0.47 | - |
24 | 2.3 | - |
25 | 1.13 | - |
26 | 2.36 | - |
27 | 7.8 | - |
28 | 1 | - |
29 | 10 | - |
30 | 0.6 | - |
31 | 0.5 | - |
32 | 1 | - |
33 | 11 | - |
34 | - | - |
35 | - | - |
在本申請案中引用之所有參考文獻、專利或申請案(無論是來自美國還是其他國家)皆如同全文寫入本文中以引用方式併入供參考。如有任何不一致之處,以本文書面揭露之內容為準。
本申請案主張於2022年10月3日提出申請之美國第63/378,109號臨時申請案的優先權權益,該臨時申請案之內容係如同全文寫入本文中以引用方式併入供參考。
本領域中具有通常知識者自前述說明中可容易地確定本發明之本質特性,並且在不背離本發明之精神及範圍之情況下,可對本發明進行各種改變及潤飾以使其適應各種用途及條件。
無
無
Claims (42)
- 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽: (I) 其中: X係選自CH及N; R 1係選自C 1至C 6烷基、C 3至C 12環烷基、雜環烷基、芳基、C 1至C 6烷基芳基、C 1至C 6烷基雜芳基、C 3至C 5環烷基芳基、C 3至C 5環烷基雜芳基及雜芳基,且該C 1至C 6烷基、C 3至C 12環烷基、雜環烷基、芳基、C 1至C 6烷基芳基、C 1至C 6烷基雜芳基、C 3至C 5環烷基芳基、C 3至C 5環烷基雜芳基及雜芳基各自視情況經一或多個選自以下之基團取代:C 1至C 6烷基、C 1至C 6烷氧基、C 1至C 6氟烷基、C 1至C 4氟烷氧基、鹵素及羥基; R 2係選自氫、鹵素、芳基、氰基、C 3至C 5環烷基及雜芳基; R 3係選自氫、C 1至C 6烷基、-C(O)R 8、-C(O)OR 8及-C(O)NHR 8; R 4係選自氫、C 3至C 5環烷基及C 1至C 6烷基; R 5為C 1至C 6烷基; R 6及R 7係各自獨立選自氫、C 1至C 6烷基、-C(O)R 9及C 1至C 6烷基羧基甲基(C 1-C 6alkylcarboxylmethyl); R 8係選自C 1至C 6烷基、C 3至C 7環烷基、3員至7員雜環烷基、雜芳基及芳基,且該C 1至C 6烷基、C 3至C 7環烷基、3員至7員雜環烷基、雜芳基及芳基中的任一者可經一或多個選自以下之基團取代:C 1至C 3烷基及鹵素;以及 R 9為C 1至C 7烷基。
- 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中X為N。
- 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中X為CH。
- 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 1為環戊基或環己基,且該環戊基或環己基各自視情況經C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、鹵素及羥基取代。
- 如請求項4所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 1為環戊基或環己基。
- 如請求項5所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 1為環戊基。
- 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 2為鹵素。
- 如請求項7所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 2為氯。
- 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 2為1H-1,2,3-三唑-1-基。
- 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中X為N,且R 2為鹵素。
- 如請求項10所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 2為氯。
- 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中該式(I)化合物為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽: (II)。
- 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中該式(I)化合物為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽: (III)。
- 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 4為C 1-C 6烷基。
- 如請求項14所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 4為甲基。
- 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 6為氫。
- 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 7為氫。
- 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 6及R 7各自為氫。
- 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 6及R 7各自為-CH 2OC(O)CH(CH 3) 2。
- 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 5為甲基。
- 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 3係選自氫、-C(O)R 8、-C(O)OR 8及-C(O)NHR 8。
- 如請求項21所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 3為氫。
- 如請求項21所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 3為-C(O)R 8,且R 8係選自甲基、環丙基、乙基、異丙基、氧呾基(oxetanyl)、甲基吡唑基、吡啶基及氟苯基。
- 如請求項21所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 3為-C(O)OR 8或-C(O)NHR 8,且R 8為C 1至C 3烷基。
- 如請求項24所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R 8為甲基。
- 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中該式(I)化合物係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 。
- 一種醫藥組成物,其包含如請求項1至26中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、以及醫藥上可接受之載劑。
- 如請求項27所述之醫藥組成物,其更包含至少一種額外的醫藥活性劑,其中該額外的醫藥活性劑為化學治療劑。
- 如請求項27所述之醫藥組成物,其係用於抑制CD73。
- 如請求項27所述之醫藥組成物,其係用於治療CD73介導之疾病。
- 如請求項30所述之醫藥組成物,其中該CD73介導之疾病為癌症。
- 如請求項31所述之醫藥組成物,其中該癌症為乳癌。
- 如請求項32所述之醫藥組成物,其中該乳癌為三陰性乳癌。
- 如請求項31所述之醫藥組成物,其中該癌症係選自黑色素瘤、腎細胞癌、結腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、白血病及淋巴瘤。
- 一種使用如請求項1至26中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製備一藥物的用途,其中該藥物係用於抑制CD73。
- 一種使用如請求項1至26中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製備一藥物的用途,其中該藥物係用於治療CD73介導之疾病。
- 如請求項36所述之用途,其中該CD73介導之疾病為癌症。
- 如請求項37所述之用途,其中該癌症為乳癌。
- 如請求項38所述之用途,其中該乳癌為三陰性乳癌。
- 如請求項37所述之用途,其中該癌症係選自黑色素瘤、腎細胞癌、結腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、白血病及淋巴瘤。
- 如請求項36至40中任一項所述之用途,其中該藥物係與一或多種額外的醫藥活性劑聯合投予。
- 如請求項41所述之用途,其中該額外的醫藥活性劑為化學治療劑。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63/378,109 | 2022-10-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202421125A true TW202421125A (zh) | 2024-06-01 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3582784B1 (en) | Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives | |
EP3402799B1 (en) | Heterocyclic compounds as rsv inhibitors | |
AU2018360059B2 (en) | Substituted pyrrolopyrimidine JAK inhibitors and methods of making and using the same | |
WO2022184178A1 (en) | Kras g12d inhibitors | |
ES2573523T3 (es) | Inhibidores del virus de la hepatitis C | |
AU2022228165A1 (en) | Pyrrolo [1,2-b] pyridazine derivatives | |
KR101982912B1 (ko) | 융합된 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 방법, 약학적 조성물, 및 그 용도 | |
WO2019094920A1 (en) | Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors | |
CA2921314A1 (en) | Substituted nucleoside derivatives as prmt5 inhibitors | |
EA022384B1 (ru) | Ингибиторы вируса гепатита c | |
AU2010212235A1 (en) | Derivatives of azaspiranyl-alkylcarbamates of 5-member heterocyclic compounds, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
CN112513021B (zh) | RORγ拮抗剂及其在药物中的应用 | |
KR20210049895A (ko) | 고 활성 sting 단백질 작용제 화합물 | |
CN113072542B (zh) | RORγt抑制剂及其制备方法和用途 | |
CA3230060A1 (en) | Benzamides of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof | |
JP2019508504A (ja) | 疾病の処置に有用なc−グリコシド化合物 | |
CA3073611A1 (en) | Boronic acid derivatives | |
TW202421125A (zh) | 用於疾病治療之cd73雜環抑制劑 | |
US20240140980A1 (en) | Heterocyclic inhibitors of cd73 for treatment of disease | |
TW202421124A (zh) | 用於疾病治療之cd73雜環抑制劑 | |
EP4274832A1 (en) | Tyk2 inhibitors | |
WO2024076872A1 (en) | Heterocyclic inhibitors of cd73 for treatment of disease | |
CA3172830A1 (en) | Potent and selective irreversible inhibitors of irak1 | |
KR102384924B1 (ko) | 신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
CN113072538B (zh) | RORγt抑制剂及其在药物中的应用 |