DE69521810T2

DE69521810T2 - Dreikernige kationische platinkomplexe mit antitumor wirkung, und diese enthaltende arzneizusammensetzungen

Info

Publication number: DE69521810T2
Application number: DE69521810T
Authority: DE
Inventors: Carlo Bugatti; Nicholas Farrell; C. Giuliani; Carla Manzotti; Ernesto Menta; Paolo Pavesi; Silvano Spinelli; Mariella Valsecchi
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1994-11-24
Filing date: 1995-11-13
Publication date: 2002-04-04
Anticipated expiration: 2015-11-14
Also published as: AU3928695A; CA2205868A1; ITMI942383A1; IT1271089B; DK0793667T3; ZA959986B; PT793667E; CA2205868C; US6011166A; WO1996016068A1; ITMI942383A0; DE69521810D1; EP0793667B1; ATE203244T1; ES2161913T3; GR3036926T3; JPH10509159A; EP0793667A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Platinkomplexe mit Wirksamkeit gegen Tumore, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Technologischer Hintergrund

Die Verwendung von Platinkomplexen, wie Gisplatin und Carboplatin, bei der zytostatischen Chemotherapie ist im Fachgebiet gut etabliert. Eine Zahl von Platinkomplexen, wie Cisplatin, wird verwendet, um Hoden-, Eierstock-, Kopf und Hals- und kleinzellige Lungenkarzinome zu behandeln. Die Behandlung mit Cisplatin kann jedoch zu schwerer Nephrotoxizität führen. Ein weiterer klinischer Nachteil ist das Problem einer erworbenen Arzneimittelresistenz, was dazu führt, dass der Tumor gegen eine Behandlung mit dem Mittel unempfindlich wird.
Allgemein wird angenommen, dass Platinkomplexe, wie Cisplatin, ihre biologische Wirksamkeit durch kovalente Wechselwirkung mit DNA äußern. Insbesondere löst Cisplatin die Bildung einer Reihe von Addukten an DNA einschließlich einzähniger Addukte, zweizähniger Addukte, wie GG oder AG, und GNG-Quervernetzungen innerhalb des Stranges aus [Reedijk et al., Structure and Bonding, (1987) 67, 53-89]. In geringerem Maß führt Cisplatin auch zu GG-Quervernetzungen innerhalb des Stranges und DNA-Protein-Quervernetzungen [Rahmouni et al., Biochemistry, (1987) 26, 7229-7234]. Diese DNA-Schädigungen führen zu Konformationsänderungen, die in Biegung und lokaler Abwicklung der DNA reflektiert werden. Es ist berichtet worden, dass diese DNA-Schädigungen die Wirksamkeit verschiedener DNA-Polymerasen hemmen [Vallan et al., Nucl. Acids Res., (1988) 16, 4407-4418; Pinto et al., Proc. Natl. Acad. Sci., (1985) 82, 4616-4619; Gralla et al., Cancer Res., (1987) 47, 5092-5096].
Es ist auch gezeigt worden, dass die Quervernetzungen innerhalb des Stranges zwischen zwei benachbarten Guaninbasen die RNA-Polymerasefhnktion hemmen [Lemaire et al., Proc. Natl. Acad. Sci., (1991) 88, 1982-1985]. Folglich sind die zytotoxischen Wirkungen von Cisplatin höchstwahrscheinlich eher den kombinierten Wirkungen dieser DNA-Schädigungen als dem Ergebnis irgendeines speziellen Schädigungsvorgangs zuzuschreiben.
Mono(platin)- bzw. Bis(platin)komplexe, die ein oder zwei Platinatome enthalten, sind im Fachgebiet bekannt (US-Patente Nr. 4 225 529, 4 250 189, 4 533 502, 4565 884, 4 571 335 und 4 797 393). Zum Beispiel schließen Mono(platin)komplexe monomere quadratisch-planare Chloramin-Pt(II)-Verbindungen ein, die vierfach koordiniert sind. Die relative Zahl von Chlorid- und Ammoniakgruppen in solchen Verbindungen kann variieren und diese Verbindungen können deshalb durch die allgemeine Formel:
[PtClm(NH&sub3;)4-m](2-m)&spplus;
beschrieben werden.
Folglich kann die Struktur dieser Verbindungen von [Pt(NH&sub3;)&sub4;]²&spplus;, wobei m = 0 ist, bis zu PtCl&sub4;²&supmin;, wobei m = 4 ist, variieren. Da Cl im Vergleich zu Ammoniak substitutionslabiler ist, werden die Komplexe [PtCl&sub2;(NH&sub3;)&sub2;] und [PtCl(NH&sub3;)&sub3;]Cl als bifunktional bzw. monofunktional betrachtet, wobei sich die Präfixe "bis" und "mono" auf die Zahl abgehender Liganden beziehen. Die Ladung der Komplexe wird dadurch erhalten, dass berücksichtigt wird, dass das Pt(II)-Kation eine formale Ladung von +2 aufweist und folglich eine negative Ladung von -2 zur Ladungsneutralisation erfordert. Wenn zum Beispiel m = 0 ist, wird eine Neutralisation durch die Anwesenheit von zwei Chloridanionen außerhalb der Koordinationssphäre bereitgestellt.
Die Bildung der Bindung zwischen Platin und Ammoniak, das ein neutraler Ligand ist, kann als Elektronenpaarabgabe aus NH&sub3; an die leeren Orbitale am Pt(II)-Atom beschrieben werden. Folglich findet keine Elektronenteilung zwischen dem Pt und der NH&sub3;-Gruppe statt. Aufgrund dieses Fehlens einer Elektronenteilung beeinflußt die Zahl neutraler Liganden die Gesamtladung in der Pt-Koordinationssphäre nicht. Folglich ist [Pt(NH&sub3;)&sub4;]²&spplus; formal ein 2+-Kation, das ein nicht-koordinierendes Anion oder Anionen oder Gegenionen mit einer negativen Nettoladung von 2- zur Neutralisation des Komplexes erfordert. Zum Beispiel kann die Neutralisation durch zwei einfach negativ geladene Anionen (z. B. NO&sub3;&supmin;, Cl&supmin;, PF&sub6;&supmin;, BF&sub4;&supmin; und Monocarboxylate mit der allgemeinen Formel RCOO&supmin;) oder ein einzelnes zweifach negativ geladenes Anion (z. B. SO&sub4;²&supmin;, Dicarboxylate mit der allgemeinen Formel [R(COO)&sub2;]²&supmin;) bereitgestellt werden. Deshalb ist nach denselben Prinzipien [PtCl&sub2;(NH&sub3;)&sub2;] ein neutraler Komplex.
Diese Überlegung kann nicht nur auf Ammoniak, sondern auch auf neutrale Liganden, wie primäre oder sekundäre Amine, angewandt werden.
Es wird angemerkt, dass anionische Liganden, wie Cl&supmin; entweder koordiniert gebunden sein können (d. h. Bildung einer Pt-Cl-Bindung) oder als Gegenanion ohne irgendeinen Bedarf an einer kovalenten Bindungsbildung fungieren können. Die exakte Form, in der Anionen, wie Cl&supmin;, in einem gegebenen Platinkomplex enthalten sind, hängt sowohl von theoretischen Überlegungen (kinetische gegen thermodynamische Effekte) als auch von den tatsächlichen Syntheseverfahren, die zum Herstellen des Komplexes verwendet werden (z. B. Reaktionsgrad, Acidität, Konzentration des einzelnen Anions, wie die Cl&supmin;-Konzentration, die im Umsetzungsgemisch enthalten ist); ab. Diese Überlegungen sind auch auf andere anionische und neutrale Liganden anwendbar.
Die Tatsache, dass die Gesamtladung von Monoplatinkomplexen von der relativen Zahl neutraler und anionischer Liganden, die an das Pt(II)-Metall gebunden sind, abhängt, ist genauso auf mehrkernige Komplexe (die mehr als eine Pt(II)-koordinierte Sphäre enthalten) und auf Pt(IV)-haltige Komplexe, in denen die Oxidationsstufe der Platineinheit 4+ ist, anwendbar. Zum Beispiel können zweikernige Komplexe, in denen zwei äquivalente Pt(II)-Koordinationssphären durch ein Diaminverbrückungsmittel verknüpft sind, durch die allgemeine Formel
[(PtClm(NH&sub3;)3-m)&sub2;(Diamin)]²(2-m)&spplus;
wiedergegeben werden.
Folglich ist die Verbindung neutral, wenn m = 2 ist und zwei bifunktionale Koordinationssphären vorliegen. Im Gegensatz dazu liegen, wenn m = 1 ist, nur monofunktionale Koordinationssphären vor und die Platineinheit weist eine formale Ladung von 2+ auf, die durch ein oder mehr Gegenanionen mit einer Nettoladung von 2- kompensiert werden muß.
Beispiele dreikerniger Platinkomplexe (auch Tris-Platinkomplexe genannt) wurden kürzlich in der Literatur beschrieben [Yun Qu et al., Inorg. Chem., 32, 2591-2593 (1993)]. Besagte Verbindungen, in denen die Liganden eine cis-Konfiguration aufweisen, sind neutrale oder eine Gesamtladung von 2+ tragende Komplexe und sie können durch die folgenden allgemeinen Formeln:
wiedergegeben werden, in denen X einen labilen Liganden (wie ein Chloratom) bedeutet und R eine Alkylenkette bedeutet. Aus dem vorstehend angegebenen ist offensichtlich, dass sich im Fall der Komplexe mit einer Gesamtladung von 2+ die besagte Ladung am Zentralplatinatom befindet, das vier neutrale Liganden trägt, während die zwei peripheren Platinatome formal neutral und, wie vorstehend definiert, bifunktional sind.
Beispiele dreikerniger Platinkomplexe wurden auch in WO 95/26968 beschrieben. In den besagten Verbindungen liegen die Liganden in trans-Konfiguration vor. Sie können durch die folgenden allgemeinen Formeln:
wiedergegeben werden, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 7 bedeutet; Z-m für ein aus Chlorid, Bromid, Jodid, Nitrat, Sulfat (m = 2) ausgewähltes Anion steht; m die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet.

Offenbarung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Tris-Platinkomplexe, in denen die drei Platinatome durch Diaminketten verknüpft sind und in denen das Zentralplatinatom vier neutrale Liganden koordinativ anlagert, während die zwei peripheren Platinatome beide drei neutrale Liganden und einen Liganden mit der Ladung -1 koordinativ anlagern.
Deshalb unterscheiden sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung von den Verbindungen im Stand der Technik dadurch, dass sie eine Gesamtladung von +4 aufweisen, und insbesondere dadurch, dass sie das Zentralplatinatom mit einer formalen Ladung von +2 und die zwei peripheren Platinatome jeweils mit einer formalen Ladung von +1 aufweisen. Außerdem sind die zwei peripheren Platinatome, wie vorstehend gezeigt, monofunktional.
Die Anwesenheit der drei Platinatome, die durch Diaminketten verknüpft sind, könnte zu einem Anstieg in der Bildung von Addukten mit DNA in bezug auf Mono(platin)- und Bis(platin)komplexe und als Folge zu einer erhöhten zytotoxischen Wirkung führen. Insbesondere betrifft die Erfindung Tris-Platinkomplexe der Formel (I):
[PtCl(NH&sub3;)&sub2;-NH&sub2;-(CH&sub2;)n-NH&sub2;Pt(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)n-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;·4/mZ-m
worin mindestens eines der drei Platin-Atome in cis-Konfiguration vorliegt; n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet; Z-m für ein Halogenid (Chlorid, Bromid, Jodid; m = 1), ein Nitratanion (m = 1) oder ein Sulfatanion (m = 2) steht.
Ganz besonders betrifft die Erfindung Tris-Platinkomplexe der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id) und (Ie):
wobei n und Z-m wie vorstehend definiert sind und die Stereochemie der Platinatome wie in den vorstehenden Formeln definiert ist.
In der folgenden Beschreibung wird die Formulierung "Verbindungen der Formel (I)" im allgemeinen die Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id) und (Ie) bedeuten. Die Verbindungen der Formel (Ia) werden auch als Verbindungen der Formel (t,c,t)- [PtCl(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)n-NH&sub2;Pt(NH&sub3;)&sub2;(NH&sub2;)-(CH&sub2;)n-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;·4/mZ-m beschrieben werden. Analog werden die Verbindungen der Formel (Ib), (Ic), (Id) und (Ie) als Verbindungen der Formeln (c,c,c)-, (c,t,c)-, (c,c,t)- bzw. (t,t,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)n- NH&sub2;Pt(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)n-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;·4/mZ-m beschrieben werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen n die ganze Zahl 6 bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen n die ganze Zahl 6 bedeutet, Z-m für ein Chlorid- oder Nitratanion steht und m die ganze Zahl 1 bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia) (t,c,t)- [PtCl(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)n-NH&sub2;Pt(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)n-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;·4/mZ-m ist das, das die Synthese des Zwischenproduktes (III) ausgehend von trans-Platin, das vorher durch Substitution eines Chloratoms mit Dimethylformamid aktiviert wird, durch Umsetzung mit einem Amin der Formel (II) umfasst, wie es im folgenden Schema gezeigt ist:
wobei P eine geeignete übliche Schutzgruppe, wie die tert.-Butoxycarbonyl- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, bedeutet und n wie vorstehend definiert ist. Das Zwischenprodukt der Formel (III) liefert nach Abspaltung der Schutzgruppe P das Zwischenprodukt der Formel (IV):
in der n wie vorstehend definiert ist und Q-m ein Gegenion bedeutet, das von den Abspaltungsbedingungen der Gruppe P abhängt. Wenn zum Beispiel P eine tert.-Butoxycarbonylgruppe bedeutet, kann Q-m ein Chlorid- oder ein Trifluoracetatanion sein.
Das Zwischenprodukt (IV) wird dann mittels einer Austauschreaktion zwischen dem Ion Q-m und dem Nitration in das Zwischenprodukt (V):
in dem n wie vorstehend definiert ist, umgewandelt. Wenn Q-m ein Chloridanion ist, kann besagte Austauschreaktion in Gegenwart von Silbernitrat und in Lösungsmitteln, wie Wasser oder Alkoholen (Methanol, Ethanol) ausgeführt werden. Das Zwischenprodukt (V) wird dann mit einem halben Mol cis-Platin, das vorher durch Substitution beider Chloratome mit zwei Molekülen Dimethylformamid aktiviert wird, umgesetzt, wobei die Verbindungen der Formel (Ia):
in denen Z-m ein Nitratanion bedeutet, erhalten werden.
Analog können die Verbindungen der Formel (Ib) durch Substituieren von trans-Platin mit cis-Platin im ersten Syntheseschritt hergestellt werden, wobei das Zwischenprodukt der Formel (IIIb) erhalten wird:
das, wie vorstehend beschrieben, gemäß den folgenden Syntheseschritten umgesetzt werden kann:
i) Abspaltung der Schutzgruppe P;
ii) Austauschreaktion des Anions Q-m mit einem Nitratanion;
iii) Umsetzung des in Schritt ii) erhaltenen Zwischenproduktes mit einem halben Mol cis- Platin, das vorher mit zwei Molekülen Dimethylformamid aktiviert wird.
Die Verbindungen der Formel (Ic) können ausgehend vom vorstehenden Zwischenprodukt der Formel (IIIb) gemäß den folgenden Syntheseschritten hergestellt werden:
i) Abspaltung der Schutzgruppe P;
ii) Austauschreaktion des Anions Q-m mit einem Nitratanion;
iii) Umsetzung des in Schritt ii) erhaltenen Zwischenproduktes mit einem halben Mol trans-Platin, das vorher mit zwei Molekülen Dimethylformamid aktiviert wird.
Die Verbindungen der Formel (Ie) (t,t,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)n-NH&sub2;Pt(NH&sub3;)&sub2;- NH&sub2;-(CH&sub2;)n-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;·4/mZ-m können ausgehend von dem Zwischenprodukt (III), wie es in dem folgenden Schema veranschaulicht ist, hergestellt werden:
Das Zwischenprodukt (III), das durch Substitution des Chloratoms mit einem Molekül Dimethylformamid aktiviert wird, wird mit dem Zwischenprodukt (V), das wie vorstehend beschrieben hergestellt wird, umgesetzt, wobei das Zwischenprodukt (VI) erhalten wird, das als nächstes mittels der folgenden Syntheseschritte in die Verbindungen der Formel (Ie) umgewandelt wird:
i) Abspaltung der Schutzgruppe P;
ii) Austauschreaktion des Anions Q-m mit einem Nitratanion;
iii) Umsetzung des in Schritt ii) erhaltenen Zwischenproduktes mit einem Mol cis-Platin, das vorher mit einem Molekül Dimethylformamid aktiviert wird.
Analog können die Verbindungen der Formel (Id) (c,c,t)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)n- NH&sub2;Pt(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)n-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4/mZ-m ausgehend von dem Zwischenprodukt (IIIb) hergestellt werden, wobei ein Syntheseschema befolgt wird, das mit dem vorstehend veranschaulichten identisch ist, wobei der einzige Unterschied die unterschiedliche Stereochemie der Platinatome ist:
Das Zwischenprodukt (VIb) wird gemäß den folgenden Syntheseschritten umgesetzt, wobei die Verbindungen der Formel (Id) erhalten werden:
i) Abspaltung der Schutzgruppe P;
ii) Austauschreaktion des Anions Q-m mit einem Nitratanion;
iii) Umsetzung des in Schritt ii) erhaltenen Zwischenproduktes mit einem Mol trans-Platin, das vorher mit einem Molekül Dimethylformamid aktiviert wird.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) besteht im Synthetisieren eines Zwischenproduktes, das am Zentralplatinatom zwei Diaminketten trägt, und im Umsetzen eines solchen Zwischenproduktes mit je nachdem zwei Äquivalenten trans- oder cis-Platin, das mit Dimethylformamid monoaktiviert ist.
Zum Beispiel können die Verbindungen der Formel (Ia) nach diesem Verfahren dadurch erhalten werden, dass anfangs zwei Mol eines Amins der Formel (II) mit cis-Platin, das vorher durch Substitution beider Chloratome mit zwei Molekülen Dimethylformamid aktiviert wird, umgesetzt werden, wobei das Zwischenprodukt der Formel (VII):
in der P wie vorstehend definiert ist, erhalten wird. Durch Abspaltung der Schutzgruppen P, wird das Zwischenprodukt der Formel (VIII) erhalten, in der Q-m wie vorstehend definiert ist. Ein solches Zwischenprodukt wird nacheinander in das Zwischenprodukt der Formel (IX) umgewandelt:
Besagte Umwandlung wird mittels einer Austauschreaktion zwischen dem Ion Q-m und dem Nitration durchgeführt. Besagte Austauschreaktion kann, wenn Q-m ein Chloridanion ist, in Gegenwart von Silbernitrat und in Lösungsmitteln, wie Wasser oder Alkoholen (Methanol, Ethanol), ausgeführt werden.
Das Zwischenprodukt (IX) wird dann mit zwei Mol trans-Platin, das vorher durch Substitution eines Chloratoms mit Dimethylformamid aktiviert wird, umgesetzt, wobei die Verbindungen der Formel (Ia) erhalten werden:
in der Z-m ein Nitratanion bedeutet.
Analog werden unter Verwendung von Platinatomen mit der geeigneten Stereochemie (trans- oder cis-Platin) in den verschiedenen Syntheseschritten alle anderen Verbindungen der Formel (I), das heißt die Verbindungen der Formel (Ib), (Ic), (Id) und (Ie), hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (I), in der Z-m ein Nitratanion bedeutet, die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden, können dann durch übliche Austauschreaktionen, die überall in der Literatur beschrieben sind, wie Behandlung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhalogenid oder -sulfat in die Verbindungen der Formel (I), in der Z-m Halogenid oder Sulfat bedeutet, umgewandelt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel (I), in der Z-m ein Sulfatanion ist, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I) mit Z-m = Halogenid durch Behandlung mit Silbersulfat erhalten werden.
Mögliche Verfahren zum Entfernen der Schutzgruppen P umfassen die Behandlung mit anorganischen (wie wässriger Salzsäure oder in Alkohol- oder Etherlösung) oder organischen Säuren (wie Trifluoressigsäure). Wenn P eine tert.-Butoxycarbonylgruppe bedeutet, sind bevorzugte Bedingungen für ihre Abspaltung diejenigen, die die Verwendung von Chlorwasserstoff in alkoholischer Lösung vorstellen. In diesem Fall wird, wie vorstehend erwähnt, das Gegenion Q-m das Chloridion sein.
Die Verbindungen der Erfindung weisen im allgemeinen eine gute Löslichkeit in Wasser, in physiologischen und in wassermischbaren Lösungsmitteln auf.
Die Verbindungen der Erfindung weisen nicht nur eine ausgeprägte Wirksamkeit gegen Tumore auf, sondern auch eine geringe Toxizität, und deshalb ist deren therapeutischer Index besonders günstig.
Außerdem macht die hohe Wasserlöslichkeit der Tris-Platinkomplexe der vorliegenden Erfindung die Herstellung der parenteralen und oralen pharmazeutischen Formen leicht.
Die Verbindungen der Erfindung wurden auf ihre zytotoxische Wirkung in vitro an verschiedenen Tumorzelllinien, zu denen die murine Leukämie L-1210, Humaneierstockkarzinom A2780 oder die jeweiligen cis-Platin-resistenten Unterlinien L-1210/CDDP und A2780/CDDP gehören, geprüft.
Die Prüfling an der Zelllinie A2780 ist ein etabliertes Verfahren für die Bewertung von Platinkomplexen als Antitumormittel. Außerdem wurden die Verbindungen der Erfindung in einer in vivo-Prüfung geprüft, bei der einer Maus intraperitoneal L-1210-Tumorzellen eingeimpft werden und die Verbindung wird 24, 120 und 216 Stunden nach Einimpfen des Tumors intraperitoneal verabreicht. Die Verbindungen der Erfindung zeigten eine hohe Antitumorwirkung in den vorstehenden Versuchsmodellen.
Die Platinkomplexe der Erfindung ergaben sich als besonders wirksam, wenn sie in Verbindung mit anderen Platinkomplexen mit Wirksamkeit gegen Tumore verabreicht wurden, wobei eine synergistische Wirkung gezeigt wurde.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem Platinkomplex mit Wirksamkeit gegen Tumore enthält, ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) Menschen und Tieren, die Tumoren tragen, die mit Platinkomplexen behandelt werden können, in Dosen, die im Bereich von 1 mg bis 1,2 g pro Quadratmeter Körperfläche liegen, verabreicht werden, können sie die Rückbildung besagter Tumoren auslösen.
Deshalb ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Medikamentes, das zur Behandlung von Tumoren verwendbar ist.
Die wirksame Dosierung der Verbindungen der Erfindung kann durch erfahrene Kliniker nach üblichen Verfahren bestimmt werden. Das Verhältnis zwischen den Dosierungen, die für Tiere verschiedener Arten und Größen verwendet werden, und denjenigen für Menschen (auf der Basis von mg/m² Körperfläche) wird von E. J. Freirech et al., Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man (Quantitativer Vergleich der Toxizität von antineoplastischen Mitteln bei Maus, Ratte, Hamster, Hund, Affe und Mensch), Cancer Chemother. Rep., 50, N. 4, 219-244 (1966) beschrieben.
Normalerweise jedoch wird der Patient Dosen von 1 bis 1200 mg/kg Körpergewicht Komplex mit einer Dosierungsvorschrift erhalten, die in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, die erfahrenen Klinikern gut bekannt sind, variieren wird.
Manchmal kann es sich als vorteilhaft erweisen, die Platinkomplexe der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem oder mehreren Mitteln zu verabreichen, die die Wirksamkeit gegen Tumore erhöhen oder die unerwünschten Nebenwirkungen des Platinkomplexes vermindern.
Zum Beispiel können die Platinkomplexe der vorliegenden Erfindung zusammen mit reduziertem Glutathion verabreicht werden, wie es in GB 2 174 905 und US 4 871 528 offenbart ist.
Die Tumoren bei Patienten, die mit den Platinkomplexen der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, sind diejenigen Tumoren, die als für eine Therapie mit Cisplatin empfänglich bekannt sind. Die Komplexe der vorliegenden Erfindung sind auch gegen einige Cisplatin-resistente Tumoren wirksam.
Allgemeiner können die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung derselben pathologischen Farmen verwendet werden, für die Cisplatin verwendet wird. Dies schließt die Behandlung von Tumoren, Sensibilisierung oder Steigerung von Bestrahlungen [Douple et al., Cisplatin Current Status and Developments, Hg. A. W. Prestayk et al., Academic Press, 125 (I980); Douple et al., Platin Metals Res., 29, 118 (1985)] und die Behandlung von Parasitenerkrankungen, wie der afrikanischen Schlafkrankheit, ein [Farrell et al., Biochem. Pharmacol., 33, 961 (1984)].
Die Behandlungsvorschrift kann, wie es dem erfahrenen Kliniker gut bekannt ist, gemäß der Tumorart, die zu behandeln ist, und den Beschwerden des Patienten angemessen variiert werden.
Ein weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) in Mischung mit üblichen Trägern und Exzipientien enthalten.
Die Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise als sterile wässrige Lösungen verabreicht, die gegebenenfalls Natriumchlorid in geeigneter Konzentration (0,1-0,9 mg/ml) enthalten. Die Lösungen werden vorzugsweise auf intravenösen oder intraarteriellen Wegen verabreicht, selbst wenn in besonderen Fällen andere Verabreichungsformen verwendet werden können.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile Kochsalzlösungen, wie vorstehend definiert, oder sterile Pulver zur Herstellung der Lösungen aus dem Stegreif, auch als ölige Zubereitungen für intramuskuläre oder intraperitoneale Verabreichungen.
Andere nützliche pharmazeutische Zusammensetzungen können sowohl Sirupe oder ähnliche flüssige Formen als auch feste Formen, wie Tabletten, Kapseln und dergleichen, sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden nach bekannten Verfahren hergestellt, wie denjenigen, die in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII. Aufl., Mack Pub., N.Y., U.S.A. beschrieben sind.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter.

HERSTELLUNG 1

N-BOC-Hexandiamin wird ausgehend von seinem salzsauren Salz, das ein käufliches Produkt ist, hergestellt.
2,1 g N-BOC-Hexandiaminhydrochlorid werden in Diethylether (20 ml) gelöst und unter Rühren mit 16 ml einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung behandelt.
Die organische Phase wird dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei N-BOC-Hexandiamin, freie Base, mit einer theatralischen Ausbeute erhalten wird.

HERSTELLUNG 2

Herstellung von trans-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH-BOC]&spplus;NO&sub3;&supmin;-Zwischenprodukt (III)

2 g trans-Platin werden in 133 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) gelöst und mit 1,13 g Silbernitrat in einer Portion versetzt. Das Umsetzungsgemisch wird lichtgeschützt 18 Stunden unter Rühren gehalten. Danach wird das ausgefallene Silberchlorid abfiltriert und das klare Filtrat wird auf -29ºC abgekühlt und mit einer Lösung von N-BOC-1,6-Hexandiamin (1,36 g) in 40 ml wasserfreiem DMF versetzt. Die Zugabe dauert etwa 30 Minuten. Die Lösung wird unter Rühren bei -20ºC 3 Stunden und eine Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die Temperatur der Lösung nicht über 40ºC gehalten wird, und der Rückstand wird in 200 ml Diethylether aufgenommen, unter Rühren 20 Minuten gehalten, dann filtriert. Der erhaltene Feststoff wird in 200 ml Methanol gelöst und unter Rühren 15 Stunden gehalten, um irgendwelche Spuren von trans-Platin auszufällen. Das abgeschiedene trans-Platin wird abfiltriert und die Lösung wird mit Aktivkohle (1 g) behandelt, erneut filtriert und schließlich wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird dadurch gereinigt, dass er in Aceton (100 ml) unter Rühren 30 Minuten suspendiert wird. Nach Filtration werden 2,3 g Produkt erhalten.
Elementaranalyse (berechnet/gefunden %):
C 24,33/24,05; H 5,57/5,64; N 12,90/12,84; Cl 6,53/6,40; Pt 35,93/36,06.
¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in DMF/d&sub7;-DMF: -2433 ppm.

HERSTELLUNG 3

Herstellung von trans-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub3;]²&spplus; 2NO&sub3;&supmin;-Zwischenprodukt (V)

Eine Lösung von 1,5 g trans-[PtCl(NH&sub3;)2H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;NH-BOC]&spplus;NO&sub3;&supmin; in 150 ml Methanol wird mit 21 ml einer 6,5 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol versetzt. Das Umsetzungsgemisch wird unter Rühren 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann wird der Feststoff abfiltriert, auf dem Filter mit Methanol und Diethylether gewaschen und schließlich getrocknet.
Der erhaltene Feststoff wird in 180 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von Silbernitrat (0,825 g) in 45 ml Methanol versetzt. Das Umsetzungsgemisch wird unter Rühren bei Raumtemperatur 30 Minuten gehalten, das Silberchlorid wird abfiltriert und das klare Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton aufgenommen, unter Rühren 15 Minuten gehalten, filtriert und getrocknet, wobei 0,925 g Produkt erhalten werden. Elementaranalyse (berechnet/gefunden %):
C 14,16/14,19; H 4,58/4,66; N 16,61/16,62; Cl 7,01/6,91; Pt 38,57/36,10. ¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in DMF/d&sub7;-DMF: -2433 ppm.

HERSTELLUNG 4

Herstellung von trans-[BOC-NH-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N(CH&sub2;)&sub6;NH-BOC]²&spplus; 2NO&sub3;&supmin;

Eine Suspension von 1,028 g trans-Platin in 35 ml wasserfreiem DMF wird mit 1,16 g Silbernitrat versetzt. Das Umsetzungsgemisch wird lichtgeschützt 5 Stunden auf 60ºC erhitzt, dann wird der Silberchloridniederschlag abfiltriert. Danach wird eine Lösung von N-BOC-1,6-Hexandiamin (1,48 g) in 5 ml DMF zugesetzt und das erhaltene Umsetzungsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gehalten. Durch Verdünnung mit 300 ml Diethylether scheidet sich ein weißer Feststoff ab, der filtriert, in Methanol gelöst und durch ein 0,2 Mikrometer-Filter filtriert wird, um irgendwelche Spuren von Silbersalzen zu entfernen. Die Methanollösung wird dann mit Diethylether verdünnt. Ein weißer Feststoff kristallisiert, der filtriert und getrocknet wird, wobei 1,94 g Produkt erhalten werden.
Elementaranalyse (berechnet/gefunden %):
C 33,63/33,44; H 6,93/7,00; N 14,26/14,30; Pt 24,83/25,06.
¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in DMF/d&sub7;-DMF: -2687 ppm.

HERSTELLUNG 5

Herstellung von trans-[NH&sub3;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2; N-(CH&sub2;)&sub6;NH&sub3;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;

500 mg trans-[BOC-NH-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2; N-(CH&sub2;)&sub6;-NH-BOC]²&spplus; 2NO&sub3;&supmin; werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 5 ml einer 6,5 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol versetzt. Das Umsetzungsgemisch wird unter Rühren bei Raumtemperatur 42 Stunden gehalten, dann wird der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, wobei 340 ml Produkt erhalten werden.
Elementaranalyse (berechnet/gefunden %):
C 23,81/23,14; H 6,66/6,73; N 13,88/13,51; Cl 23,42/22,03; Pt 32,23/31,68.
¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in Wasser: -2674 ppm.

HERSTELLUNG 6

Herstellung von cis-[BOC-NH-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH-BOC]²&spplus; 2NO&sub3;&supmin;- Zwischenprodukt (VII)

Eine Lösung von cis-Platin (3 g) in 100 ml DMF, die bei Raumtemperatur unter Rühren und Schutzgasatmosphäre gehalten wird, wird mit 3,4 g Silbernitrat versetzt. Nach 19 Stunden bei Raumtemperatur wird der Silberchloridniederschlag dadurch abfiltriert, dass er durch ein Doppelmikrofaserfilter filtriert wird. Die gelbe Lösung, die erhalten wird, wird dann unter Rühren gehalten und mit einer Lösung von 4,54 g N-BOC-1,6-Hexandiamin in 12 ml DMF versetzt. Die erhaltene rötliche Lösung, die unter Rühren über Nacht gehalten wird, wird mit Aktivkohle (1,5 g) behandelt, filtriert, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand (dunkelgelbes Öl) wird in 60 ml Methanol gelöst und durch ein 0,2 Mikrometer-Filter filtriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der gelbe Ölrückstand wird mit 350 ml Diethylether aufgenommen. Der Niederschlag, der filtriert und in einem Ofen getrocknet wird, ergibt 6,94 g Produkt.
Elementaranalyse (berechnet/gefunden %):
C 33,63/33,48; H 6,93/6,99; N 14,26/14, 17; Pt 24,83/25,13.
¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in d&sub7;-DMF: -2681 ppm.

HERSTELLUNG 7

Herstellung von cis-[NH&sub3;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;NH&sub3;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;

Eine Lösung von cis-[BOC-NH-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH-BOC]²&spplus; 2NO&sub3;&supmin; (100 mg) in 1,5 ml Methanol, die bei Raumtemperatur und unter Rühren gehalten wird, wird mit 1,39 ml einer 4,11 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol versetzt. Nach 1 Stunde fällt ein weißer Feststoff aus, der mehr und mehr gelblich wird. Nach 23 Stunden wird der Feststoff abfiltriert, auf dem Filter mit der Mutterlauge, dann mit Diethylether gewaschen und schließlich in einem Ofen über Nacht getrocknet. 62 mg Produkt werden erhalten. Elementaranalyse (berechnet/gefunden %):
C 23,81/23,10; H 6,66/6,21; N 13,88/13,57; Cl 23,42/22,69; Pt 32,23/32,92.

BEISPIEL 1

Herstellung von (t,c,t)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;Pt(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;PtCl- (NH&sub3;)&sub2;]4&spplus; 4 NO&sub3;&supmin; und von (t,c,t)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;Pt(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)&sub6;- NH&sub2;PtCl-(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;

Eine Lösung von cis-Platin (140 mg) in 4,6 ml DMF, die unter Rühren und in Schutzgasatmosphäre gehalten wird, wird mit 158 mg Silbernitrat versetzt. Nach 18 Stunden wird der Silberchloridniederschlag abfiltriert und die erhaltene Lösung wird rasch tropfenweise mit einer Lösung von 472 mg trans-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2; N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub3;]²&spplus; 2NO&sub3;&supmin; (Zwischenprodukt (V)-Herstellung 3) in 4,5 ml DMF und mit 1,04 ml einer 0,89 N Lösung von Natriumhydroxid in Methanol versetzt. Die Lösung wird unter Rühren über Nacht gehalten, dann wird unter Vakuum filtriert und mit 30 ml Aceton verdünnt. Ein gelbliches Öl scheidet sich ab, das durch Dekantieren aus der flüssigen Phase isoliert wird. Das Öl wird dann mit 10 ml Methanol aufgenommen und unter Rühren 3 Stunden gehalten. Danach wird der rosa Feststoff der sich abscheidet, abfiltriert, wobei 384 mg (t,c,t)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;Pt- (NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin; erhalten werden.
Elementaranalyse (berechnet/gefunden %):
C 11,63/11,51; H 4,07/4,08; N 15,83/15,48; Cl 5,72/5,34; Pt 47,24146,08.
¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in Wasser: -2415 ppm; -2660 ppm.
350 mg (t,c,t)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;Pt(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;PtCl- (NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin; werden in 175 ml Kochsalzlösung (Natriumchlorid 0,9%) gelöst. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird die Lösung durch ein Papierfilter, das über einem 0,2 Mikrometer-Millexfilter steht, filtriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, bis das Produkt zu kristallisieren beginnt (Restvolumen von etwa 10 ml). Nach 2 Stunden wird der Feststoff abfiltriert, auf dem Filter mit ein bißchen Kochsatzlösung, dann mit Methanol und Diethylether gewaschen. Nach seiner Trocknung in einem Ofen bei 40ºC über Nacht werden 195 mg Produkt erhalten.
Elementaranalyse (berechnet/gefunden %):
C 12,73/12,53; H 4,45/4,49; N 12,37/12,08; Cl 18,78/18,44; Pt 51,68/50,63.
¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in Wasser: -2414 ppm; -2667 ppm.

BEISPIEL 2

Herstellung von (c,t,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;Pt(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;PtCl- (NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin;

200 mg trans-[NH&sub3;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;NH&sub3;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin; (Herstellung 5) werden in 10 ml destilliertem Wasser gelöst und mit 224 mg Silbernitrat behandelt. Die erhaltene Suspension wird bei Raumtemperatur und unter Rühren 10 Minuten gehalten, der Silberchloridniederschlag wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird fast zur Trockne eingeengt, dann wird mit Aceton verdünnt. Es scheidet sich ein weißer Feststoff ab, der filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet wird, wobei 204 mg trans-[NH&sub3;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt- (NH&sub3;)&sub2;H&sub2; N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub3;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin; erhalten werden.
84 mg cis-Platin werden in 10 ml DMF gelöst und die erhaltene Lösung wird mit 48 mg Silbernitrat versetzt: plötzlich fällt Silberchlorid aus. Die Suspension wird unter Rühren bei Raumtemperatur und lichtgeschützt 1 Stunde und 15 Minuten gehalten, dann wird zentrifugiert und durch ein 0,2 Mikrometer-Millexfilter filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von trans-[NH&sub3;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2; N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub3;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin; (100 mg) in 1 ml DMF und mit 0,14 ml einer 1 N Lösung von Natriumhydroxid in Methanol versetzt. Nach 2 Stunden unter Rühren wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit Diethylether verdünnt. Ein rötliches Öl scheidet sich ab, das durch Dekantieren aus der Mutterlauge isoliert wird. Der Rückstand wird dann mit 5 ml Methanol aufgenommen und unter Rühren 3 Stunden gehalten. Danach wird der Feststoff, der sich abscheidet, filtriert, wobei 90 mg Produkt erhalten werden.
¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in Wasser: -2416 ppm; -2678 ppm.

BEISPIEL 3

Nach den Verfahren, die in den Beispielen 1 oder 2 und in den Herstellungen 2-7 beschrieben sind, werden ausgehend von dem geeigneten Diamin die folgenden Tris-Platinkomplexe hergestellt:
(t,c,t)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin;
(t,c,t)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin;
(t,c,t)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin;
(t,c,t)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin;
(t,c,t)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin;
(t,c,t)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;
(t,c,t)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;
(t,c,t)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;
(t,c,t)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;
(t,c,t)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;
(c,t,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin;
(c,t,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin;
(c,t,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin;
(c,t,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;-
(c,t,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin;
(c,t,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;
(c,t, c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;
(c,t,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;
(c,t,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;
(c,t,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;
(c,c,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin;
(c,c,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin;
(c,c,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin;
(c,c,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin;
(c,c,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4NO&sub3;&supmin;
(c,c,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;
(c,c,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;
(c,c,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;
(c,c,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;
(c,c,c)-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus; 4Cl&supmin;

Claims

1. Tris-Platinkomplexe der Formel (I):

[PtCl(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)n-NH&sub2;Pt(NH&sub3;)&sub2;NH&sub2;-(CH&sub2;)n-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;·4/mZ-m (I)

worin mindestens eines der drei Platin-Atome in cis-Konfiguration vorliegt, n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet;

Z-m für ein aus Chlorid, Bromid, Iodid ausgewähltes Halogenid (m = 1), ein Nitratanion (m = 1) oder ein Sulfatanion (m = 2) steht.

2. Komplexe nach Anspruch 1 der Formel (Ia):

3. Komplexe nach Anspruch 1 der Formel (Ib):

4. Komplexe nach Anspruch 1 der Formel (Ic):

5. Komplexe nach Anspruch 1 der Formel (Id):

6. Komplexe nach Anspruch 1 der Formel (Ie):

7. Komplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei n für die ganze Zahl 6 steht.

8. Komplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Z-m für das Chlorid- oder Nitratanion steht.

9. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 8 als Wirkstoff in Mischung mit einem geeigneten Träger.

10. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 9, wobei ein Tris-Platinkomplex nach den Ansprüchen 1 bis 8 mit einem Platinkomplex mit Wirksamkeit gegen Tumore kombiniert wird.