ITMI942383A1 - Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale - Google Patents
Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI942383A1 ITMI942383A1 IT002383A ITMI942383A ITMI942383A1 IT MI942383 A1 ITMI942383 A1 IT MI942383A1 IT 002383 A IT002383 A IT 002383A IT MI942383 A ITMI942383 A IT MI942383A IT MI942383 A1 ITMI942383 A1 IT MI942383A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- platinum
- formula
- complexes
- compounds
- solution
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 81
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- -1 cationic platinum complexes Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 12
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 7
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L ammonia dichloroplatinum(2+) Chemical compound N.N.Cl[Pt+2]Cl BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKNZUZCGFROMAZ-UHFFFAOYSA-L [Ag+2].[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound [Ag+2].[O-]S([O-])(=O)=O JKNZUZCGFROMAZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical group [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- RRVXZLSGEQVYGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-aminohexyl)carbamate Chemical compound CCCCCC(N)NC(=O)OC(C)(C)C RRVXZLSGEQVYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFHYCAYSGTVONB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-aminohexyl)carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(N)NC(=O)OC(C)(C)C VFHYCAYSGTVONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PLATINO COMPLESSI CATIONICI TRINUCLEARI AD ATTIVITÀ* ANTITUMORALE"
La presente invenzione riguarda platino-complessi ad attività antitumorale, un metodo per la loro preparazione e ccnposizioni farmaceutiche che li contengono.
Stato dell'arte
L'uso di platino complessi nella chemoterapia antitumorale è ampiamente noto. Alcuni platino complessi, tra cui il cis-platino, sono usati nel trattamento di tumori testicolari, avarici, di testa e collo e microcitoma polmonare. Il trattamento con cis-platino però dà luogo ad una pesante nefrotossicità. Un ulteriore svantaggio clinico è il fenomeno della "drug resistancc" che risulta in una nefrattività acquisita del tumore nei confronti del trattamento con il farmaco.
E' generalmente ritenuto che i platino complessi quale il cisplatino manifestino la loro attività biologica mediante interazione di tipo covalente con il DNA. In particolare, il cis-platino induce la formazione di vari addotti sul DNA, tra cui addotti monodentati o bidentati, quali GG o AG, oppure "intrastrand crosslink" quale (3⁄4G [Recdijk et al., Strutture and Bcnding, 67, 53-89 (1987)]. In minor misura il cis-platino dà luogo a "interstrand crosslink" GG e a crosslink DNA-proteina [Rahmouni et al., Biochemistry, 26, 7229-7234 (1987)]. Queste lesioni al DNA risultano in cambi canfornazionali che si riflettono in piegamenti e in locali disawolgimenti della catena. E' stato riportato che tali lesioni inibiscono l'attività di varie DNA polimerasi [Vallan et al., Nucl. Acids Res., 16, 4407-4418 (1988); Pinto et al., Proc. Nati. Acad. Sci., 82, 4616-4619 (1985); Gralla et al., Cancer Res., 47, 5092-5096 (1987)]. Il crosslink interstrand tra due basi guaninichc vicinali è stato inoltre dimostrato inibire la funzionalità di RNA polimerasi [Lemaire et al., Proc. Nati. Acad. Sci., 88, 1982-1985 (1991)]. In accordo a quanto detto, l'attività citotossica del cis-platino è più probabilmente attribuibile agli effetti combinati di queste lesioni del DNA piuttosto che ad una singola specifica lesione.
Mono(platino) e bis(platino) oonplessi, contenenti rispettivamente uno o due atomi di platino, sano composti noti (U.S. Patent No.
4,225,529, 4,250,189, 4,533,502, 4,565,884, 4,571,335 e 4,797,393). Per esempio, i mono(platino) ccmplessi ccrprendono composti monomeri cloraminici contenenti un atomo centrale di platino(II) tetracoordinato con struttura planare quadrata. Il numero relativo di gruppi cloruro ed anmcniaca in tali complessi può variare e questi corposti possono perciò essere rappresentati dalla formula generale:
Quindi la struttura di tali composti può variare da
in cui m = 0, a in cui m = 4. Poiché il cloro è più labile del gruppo anneriiaca nei confronti della sostituzione, i complessi sono rispettivamente considerati rispettivamente bifunzionale e monofunzionale, deve i prefissi "bi" e "meno" si riferiscono al numero dei leganti labili. La carica del complesso è ottenuta considerando che il catione Pt(II) ha la carica formale 2 e quindi richiedo una carica negativa -2 per raggiungere la neutralizzazione di carica. Per esempio, quando m = 0 la neutralizzazione è raggiunta mediante la presenza di due anioni cloruro.
La formazione del legame tra platino e amnoniaca, che è un legante neutro, può essere descritta cene donazione di un doppietto elettronico da parte di NH3 verso gli orbitali vuoti dell'atomo Pt(II). Non esiste quindi condivisione di elettroni tra il platino e l'atomo di azoto dell'amnoniaca e questo è il motivo per cui il manero di leganti neutri non influenza la carica totale nella sfera di coordinazione del platino. Quindi è formalmente un catione 2, che richiede ccntroioni con una carica negativa netta di -2 per la neutralizzazione del corpiesso. Per esempio, la neutralizzazione può essere ottenuta per mezzo di due anioni con una carica negativa ciascuno (cane
o monocarbossilati di formula generale RCOCT) oppure per
mezzo di un anione portante duo cariche negative (come o dicarbossilati di formula generale . Per lo stesso principio, c un complesso neutro. Quanto detto per l'amnoniaca è naturalmente valido anche nel caso in cui i leganti neutri siano annone primarie o secondarie.
Si è visto come leganti anionici quale Cl- possono essere all'interno della sfera di coordinazione (formando legami Pt-Cl) o possano agire come controioni senza formare alcun legame covalente.
L'esatta forma in cui anicni come CI- sono compresi in un dato platino complesso dipende sia da considerazioni teoriche (effetti cinetici vs. termodinamici), sia dalle procedure sintetiche utilizzate (ad esempio, tempo di reazione, acidità, concentrazione del particolare anione). Queste considerazioni saio applicabili anche ad altri leganti anionici e neutri.
La considerazione che la carica totale di monoplatino complessi dipende dal relativonumero di leganti neutri e anionici che seno legati all'atomo di Pt(II) è ugualmente applicabile a complessi polinucleari (comprendenti cioè più di un atomo di Pt(II) tetracoordinato) e a conplessi contenenti un atomo di Pt(IV), in cui lo stato di ossidazione del platino è 4. Per esempio, complessi binucIcari deve due equivalenti sfere di coordinazione di Pt(II) sono unite da una catena diamminica a ponte possonoessere rappresentate dalla formula generale
Quindi, quando m= 2 e due sfere di coordinazione bifunzionali sono presenti, il composto è neutro. Invece, quando m = 1, allora seno presenti solo sfere di coordinazione monofunzionali e l'atomo di platino ha una carica formale di 2 che deve essere bilanciata da uno o più controicni aventi una carica netta di -2.
Esempi di platino ccnplessi trinucleari (chiamati anche tri-platino complessi) seno stati recentemente riportati in letteratura [Yun Qu et al., Inorg. Chcan., 32, 2591-2593 (1993)]. Tali composti, che hanno i leganti in configurazione cis, seno complessi neutri o portanti una carica totale di 2 e possono essere rappresentati dalle seguenti formule generali:
in cui ccn X è indicato il legante labile (come ad esempio un atemo di cloro) e con R fi indicata una catena alchilica. In base a quanto visto sopraf si può notare che, nel caso dei carpiessi ccn carica catplessiva 2, tale carica fi localizzata sull'atomo di platino centrale, portante quattro leganti neutri, mentre i due atomi di platino periferici sono formalmente neutri e, come precedentemente definito, bifunzionali.
Descrizione dell'invenzione
La presente invenzione riguarda tri-platino corpiessi in cui i tre atomi di platino sono uniti da catene diamminiche ed in cui l'atomo centrale di platino coordina quattro leganti neutri, mentre i due atomi di platino periferici coordinano ambedue tre leganti neutri ed un legante avente carica -1. Per quanto detto precedentemente, i conposti della presente invenzione si discostano dai composti della prior art per avere una carica totale di 4 ed in particolare per avere l'atomo di platino centrale una carica formale di 2 e i due atomi di platino periferici ognuno una carica formale di 1. Per quanto visto in precedenza, inoltre, i due atomi di platino periferici sono monofunzionali.
La presenza di tre atomi di platino collegati da catene diamminiche potrebbe comportare un aumento nella formazione di addotti con il DNA rispetto ai mono(platino) e ai bis(platino) complessi e conseguentemente potrebbe risultare in un aumentato effetto citotossico.
In particolare l'invenzione riguarda tri-platino corpiessi di formula (I):
deve n è un intero da 2 a 7;
Z-m è un alogcnuro (cloruro,bromuro, ioduro;m = 1), un anione nitrato (m = 1) o un anione solfato (m = 2).
Più in particolare, l'invenzione riguarda tri-platino complessi di formule (la), (Ib), (le), (Id) ed (le):
in cui n e Z-m sono come sopra definiti e la stereochimica degli atomi di platino e quella definita dalle formule sopra riportate.
Nel seguito della descrizione, il termine ''conposti di formula (I)" indicherà i composti di formula (la), (Ib), (le), (Id) e (le) senza distinzione. I composti di formula (la) verranno anche descritti come conposti di formula (
^4 Analogamente, i ccrposti di formula (Ib), (le), (Id) ed (le) verranno descritti come composti di formula (
4 ispettivamente.
Corposti di formula (I) preferiti seno quelli in cui n è l'intero 6.
Composti di formula (I) particolarmente preferiti sono quelli in cui n è l'intero 6e Z-m è un anione cloruro o nitrato.
La presente invenzione comprende anche dei procedimenti per l'ottenimento dei composti di formula (I).
Un metodo di preparazione dei composti di formula (la) (t,c,t)~ [ è quello che prevede la sintesi dell'intermedio (III) a partire da transplatino,previamente attivato per sostituzione di un atomo di cloro con dimetilfomarrmide, per reazione con un'amnina di formula (II), come mostrato nol seguente schema:
dove P è un opportuno gruppo protettivo quale ad esempio terzbutossicarbenile o p-metossi benzilossicarbonile.
L'intermedio di formula (III) fornisce, dopo sblocco del gruppo protettivo P,l'intermedio di formula (IV):
in cui Q-m è un ccntroiane che dipende dalle condizioni di sblocco del gruppo P. Se P è un gruppo terzbutossicarbonile ad esempio, Q-m può essere un anione cloruro o trifluoroacetato.
L'intermedio (IV)viene quindi trasformato nell'intermedio (V):
mediante una reazione di scambio tra lo ione Q-m e lo iene nitrato.Tale reazione di scambio, nel caso in cui Q-m sia un anione cloruro, può essere condotta in presenza di argento nitrato ed in solventi quali acqua o alcoli (metanolo,etanolo).
L'intermedio (V) è poi fatto reagire con mezza mole di cis-platino, previamente attivato per sostituzione di entrambi gli atomi di cloro ccn due molecole di dimetilformanmide,a dare i conposti di formula (la):
in cui m è un anione nitrato.
Analogamente, i composti di formula (Ib) possono essere preparati per sostituzione del trans-platino con il cis-platino nel primo passaggio di sintesi a dare l'intermedio di formula (IlIb):
e sottoponendo, cane descritto precedentemente, l'intermedio (Illb) ai seguenti stadi di sintesi:
i) sblocco del gruppo protettivaP;
ii) scambio dell'anione Q-m con un anione nitrato;
iii)reazione dell'intermedio ottenuto nello stadio ii) con mezza mole di cis-platino, previamente attivato con due molecole di dimetilfomtamnide.
I composti di formula (le) possono essere preparati sottoponendo l'intermedio di formula (lllb), ottenuto come sopra descritto, ai seguenti stadi di sintesi:
i) sblocco del gruppo protettiva P;
ii) scantoio dell'anione Q-m con un anione nitrato;
iii)reazione dell'intermedio ottenuto allo stadio ii) con mezza mole di
trans-platino, previamente attivato con due molecole di dimetilformanmide.
I composti di formula (le) (t,t,c)-
possono invece essere preparati, a partire dall'intermedio (III), come riportato nel seguente schema:
L'intermedio (III), attivato per sostituzione dell'atomo di cloro con una molecola di dimetilformairmide, viene fatto reagire con l'intermedio (V), preparato come descritto in precedenza, a dare l'intermedio (VI), il quale a sua volta viene convertito nei composti di formula (le) secondo i seguenti stadi di reazione:
i) sblocco del gruppo protettivo P;
ii) scambio dell'anione Q-m con un anione nitrato;
iii)reazione dell'intermedio ottenuto allo stadio ii) con una mole di cis-platino, previamente attivato ccn una molecola di dimetilformanmide-
preparati a partire dall'intermedio (Illb) seguendo uno schema di sintesi uguale a quello sopra riportato, la cui unica differenza consiste nella diversa stereochimica degli atomi di platino:
L'intermedio (VIb) viene sottoposto ai seguenti stadi di reazione, a dare i composti di formula (Id):
i) sblocco del gruppo protettivo P;
ii) scambio dell'anione Q-m con un anione nitrato;
ili)reazione dell'intermedio ottenuto allo stadio ii) con una mole di trans-platino, previamente attivato con una molecola di dimetilformammide .
Un altro metodo per la preparazione dei composti di formula (I) consiste nel sintetizzare un intermedio portante sull'atomo di platino centrale le due catene diamminiche e nel far reagire tale intermedio, a seconda dei casi, con due equivalenti di trans- o cis-platino monoattivato con dimetilformammide.
Ad esempio, i ccrposti di formula (la) possono essere ottenuti •secondo questo metodo facendo reagire inizialmente due moli di arrmina di formula (II) con cis-platino, previamente attivato per sostituzione di entrambi gli atomi di cloro con due molecole di dimctilformamtd.de, a
dare l'intermedio di formula (VII):
dove P ha i significati sopra definiti- Lo sblocco dei gruppi P porta all'intermedio di formula (VIII), dove Q-m ha i significati sopra definiti, che è successivamente trasformato nell'intermedio di formula
(IX):
Tale trasformazione viene effettuata mediante una reazione di scanbio tra lo ione Q-m e lo ione nitrato. Tale reazione di scambio, nel caso in cui Q-m sia un anione cloruro, può essere condotta in presenza di argento nitrato ed in solventi quali acqua o alcoli (metanolo, etanolo).
L'intermedio (IX) è poi fatto reagire con due moli di transplatino, previamente attivato per sostituzione di un atomo di cloro con dimetilformanniide, a dare i conposti di formula (la):
in cui Z-mè un anione nitrato.
Analogamente, usando atomi di platino con la stereochimica voluta (trans- o cis-platino) nei vari stadi della sintesi, possono essere preparati gli altri composti di formula (I), ovvero i ccnposti di formula (Ib), (le), (Id)ed (le).
I ccnposti di formula (I) in cui z-m è un anione nitrato, sintetizzati secondo i metodi sopra riportati, possono poi essere trasformati nei composti di fonnula (I) in cui è alogenuro o solfato tramite comuni reazioni di scambio ampiamente riportate in letteratura, quale ad esempio il trattamento con un alogenuro o un solfato di un metallo alcalino o alcalino terroso. Alternativamente, composti di formula (I) in cui Ζ-m è un anione solfato possono essere ottenuti dai corrispondenti composti di formula (I) con Z-m = alogenuro per trattamento con argento solfato.
Possibili metodi di sblocco dei gruppi P prevedono ad esenpio il trattamento oon acidi inorganici (come acido cloridrico acquoso o in soluzione alcolica od eterea) o organici (come acido trifluoroacetico). Nel caso in cui P sia un gruppo terzbutossicarbonile, condizioni preferite per il suo sblocco sono quelle che prevedono l'uso di cloruro di idrogeno in soluzione alcolica. In questo caso, come sopra detto, il controiane Q-m sarà lo ione cloruro.
I conposti dell'invenzione sono generalmente dotati di una buona solubilità in acqua, in soluzione fisiologica ed in solventi miscibili con acqua.
I composti dell'invenzione sono dotati non solo di una spiccata attività antitumorale, ma anche di una bassa tossicità e pertanto il loro indice terapeutico è particolarmente favorevole.
L'elevata solubilità in acqua dei tri-platino complessi della presente invenzione facilita inoltre la preparazione delle forme farmaceutiche parenterali ed orali.
I conposti dell'invenzione sono stati valutati per il loro effetto citotossico "in vitro" su varie linee cellulari di tumore, tra cui L-1210, A2780 o L-1210 e A2780 resistenti a cis-platino. Il test sulla linea cellulare A2780 in particolare è un metodo accettato per la valutazione di platino complessi cane agenti antitumorali. I composti dell'invenzione seno inoltre stati valutati in un test "in vivo" in cui un tumore L-1210 viene inoculato intra peritoneo nel topo ed il ccnposto viene somministrato , sempre intra peritoneo, dopo 24, 120 e 216 ore dalla inoculazione del tumore. I composti dell'invenzione hanno evidenziato un elevato effetto citotossico su entrambi i modelli sperimentali .
I platino complessi della presente invenzione sono risultati particolarmente attivi se somministrati in associazione ad altri platino complessi , evidenziando con essi un effetto sinergico.
I composti di formula (I), quando sonministrati ad uomini ed animali portatori di tumori suscettibili di cure con platino complessi, in dosi variabili da 1 mg a 1,2 g per metro quadro di superficie corporea, seno capaci di indurre la regressione delle suddette forme tumorali.
Il dosaggio efficace dei ccnposti dell'invenzione può essere determinato da un clinico esperto con metodi convenzionali e noti. La correlazione tra i dosaggi usati ccn animali di varie specie e taglie e quelli umani {sulla base dei mg/m di superficie corporea) è descritto da Freircch, E.J. et al., Quantitative Comparison of Taxicity of Anticancra: Agerrts in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Mcnkey and Man, Cancer Chenother.Rep., 50,N. 4,219-244 (1966).
Di solito tuttavia saranno saministrate al paziente dosi da 1 a 1200 mg/kg del complesso, con un regime di dosaggio che varierà in dipendenza di vari fattori che sono ben noti ai clinici esperti nell'arte.
A volte potrà essere vantaggioso semministrare il platino complesso della presente invenzione con uno o più agenti che potenzino l'attività antitumorale o mitighino effetti collaterali indesiderabili del platino complesso. Per esempio, i platino complessi della presente invenzione possono essere somministrati insieme con glutatione ridotto, come descritto in GB 2174905 e U.S.4,871,528.
I tumori nei pazienti che possano essere trattati con i platino complessi della presente invenzione sano quei timori che sano noti essere suscettibili alla terapia ccn cis-platino. I complessi della presente invenzione sano anche attivi contro certi tumori resistenti al cis-platino.
Più in generale, i ccnposti dell'invenzione potranno essere usati per il trattamento delle medesime patologie per cui è usato il cisplatino. Questo include il trattamento di tumori, sensibilizzazione o potenziamento di radiazioni [Douplc et al.,Cisplatin Current Status and Developments,Ed. A.W. Prestayk et al., Academic Press, 125 (1980); Douple et al., Platinum Metals Res., 29, 118 (1985)] ed il trattamento di malattie parassitiche cane la malattia del sonno [Farrell et al., Biochem.Pharmaool., 33, 961 (1984)].
Il regime di trattamento può essere opportunamente variato come è ben noto a qualsiasi medico esperto nel trattamento delle forme tumorali, in funzione del tipo di tumore da trattare e delle condizioni del paziente.
I conposti dell'invenzione sono preferibilmente seministrati come soluzioni acquose sterili. Le soluzioni sono preferibilmente somministrate per via endovenosa o intraarteriale, sebbene altre forme di somministraziale possano essere indicate in casi particolari.
Le forme farmaceutiche utilizzabili per la somministrazione parenterale comprendono soluzioni acquose sterili o polveri sterili per la preparazione estemporanea delle soluzioni, così come preparazioni oleose per somministrazione intramuscolare o intraperitoneale.
Altre forme farmaceutiche utili possono essere sciroppi o forme liquide simili, così come forme solide quali compresse, capsule o simili.
Altri possibili esempi di forme farmaceutiche utilizzabili sono ad esempio quelli ripartati in Remingtcn's Pharmaceutical Sciences.
I seguenti esenpi illustrano ulteriormente l'invenzione.
PREPARAZIONE 1
N-BOC esandiammina è preparata partendo dal suo cloridrato, che è un composto commerciale.
2,1 g di N-BOC esandiammina cloridrato seno sciolti in etere etilico (20 mi) e trattati sotto agitazione con 16 mi di una soluzione acquosa di sodio idrossido 1 N.
La fase organica è poi lavata con salamoia, anidrificata su solfato di sodio ed il solvente è evaporato a pressione ridotta, ottenendo N-BOC csandiairmina base libera con resa teorica.
PREPARAZIONE 2
Sintesi di trans-[PtO.(NH3) (CH2)g-NH-BOC]+NC>3~ - intemedio (III) 2 g di trans-platino vengono sciolti in 133 mi di dimetilformaimd.de anidra e ad essi vengono aggiunti in un'unica porzione 1,13 g di argento nitrato. La miscela di reazione è mantenuta sotto agitazione al riparo della luce per 18 ore. Trascorso tale tempo , viene rimosso per filtrazione l'argento cloruro precipitato ed il filtrato limpido viene raffreddato a -20 “C ed addizionato con una soluzione di N-B0C-1,6-esandiantnina (1,36 g) in 40 mi di IMF anidra. L'aggiunta dura circa 30 minuti. La soluzione è mantenuta sotto agitazione a -20°C per 3 ore e per un'ora a temperatura ambiente. Il solvente viene quindi evaporato a pressione ridotta ed il residuo viene ripreso con 200 mi di etere etilico, mantenuto sotto agitazione per 20 minuti, quindi viene filtrato. Il solido risultante viene sciolto in 200 mi di metanolo e mantenuto sotto agitazione per un’ora in modo da eliminare per precipitazione ogni traccia di trans-platino. Il trans-platino separatosi viene eliminato per filtrazione e la soluzione è trattata con carbone attivo, nuovamente filtrata ed infine il solvente viene evaporato a pressione ridotta. Il residuo viene stemperato con acetone (100 mi) a dare 2,3 g di prodotto.
Analisi elementare (calcolato/trovato %): C 24,33/24,05; H 5,57/5,64; N
PREPARAZIONE 3
Sintesi di 3 22 2 g 3 3
Ad una soluzione di 1,5 g di in 150 mi di metanolo sono aggiunti 21 mi di soluzione 6,5 M di cloruro di idrogeno in etanolo. La miscela di reazione viene mantenuta sotto agitazione per 24 ore a temperatura anbiente, quindi il solido viene filtrato, lavato sul filtro con metanolo ed etere etilico ed infine essiccato.
Il solido cosi ottenuto viene sciolto in 180 mi di metanolo ed addizionato con una soluzione di argento nitrato (0,825 g) in 45 mi di metanolo. La miscela di reazione d mantenuta sotto agitazione a temperatura anbiente por 30 minuti, l'argento cloruro viene eliminato per filtrazione ed il filtrato limpido viene portato a secchezza. Il residuo viene ripreso in acetone, tenuto sotto agitazione per 15 minuti, filtrato ed essiccato, ottenendo 0,925 g di prodotto.
Analisi elementare {calaolato/trovato %}:
PREPARAZIONE 4
Sintesi di
Ad una sospensione di 1,028 g di trans-platino in 35 mi di dimetilformanmide anidra vengono aggiunti 1,16 g di argento nitrato. La miscela di reazione viene scaldata a 60°C, al riparo della luce, per 5 ore, quindi l'argento cloruro precipitato viene rimosso per filtrazione. Viene poi addizionata una soluzione di N-BOC-1,6-esanciiarimina (1,48 g) in 5 mi di dimetilformanmide e la risultante miscela di reazione viene mantenuta per una notte a temperatura ambiente . Per diluzione con 300 mi di etere etilico si separa un solido bianco che viene filtrato, ridisciolto in metanolo e filtrato attraverso un filtro Millex 0,2 micron per rimuovere le tracce di sali di argento. La soluzione metanolica viene quindi diluita con etere etilico. Cristallizza un solido bianco che viene filtrato e seccato, ottenendo 1,94 g di prodotto.
Analisi elementare (calcolato/trcvato %) :
PREPARAZIONE 5
Sintesi di
500 mg di
sono sciolti in 50 mi di metanolo ed addizionati con 5 mi di
soluzione 6,5 M di cloruro di idrogaio in etanolo. La miscela di reazione è mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 42 ore, quindi il solido viene filtrato e lavato con etere etilico, ottenendo 340 mg di prodotto.
PREPARAZIONE 6
Sintesi di
intermedio (VII)
Ad una soluzione di cis-piatino (3 g) in 100 mi di dimetilformamnide , mantenuta a tenperatura ambiente, sotto agitazione ed in atmosfera di gas inerte, si aggiungono 3,4 g di argento nitrato. Dopo 19 ore a tenperatura ambiente, si elimina per filtrazione l'argento cloruro precipitato passando la sospensione prima su filtro di cellulosa sovrapposto a filtro in mirrofitra e quindi su doppio filtro in microfibra. La soluzione gialla così ottenuta viene posta sotto agitazione ed addizionata con una soluzione di 4,54 g di N-BOC esandiarrmina in 12 mi di dimetilformamnide . Dopo una notte sotto agitazione, la miscela rossastra risultante viene decolorata con carbone attivo (1,5 g), filtrata ed il solvente viene eliminato per evaporazione a pressione ridotta. Il residuo (olio giallo-scuro) viene ridisciolto in 60 mi di metanolo e filtrato su filtro Millex 0,2 μ. La soluzione limpida viene portata a secco ed il residuo olio giallo viene ripreso con 350 mi di etere etilico. Per filtrazione ed essiccazione in stufa del solido precipitato, si ottengono 6,94 g di prodotto.
Analisi elementare
PREPARAZIONE 7
Sintesi di
intermedio (VIII)
Ad una soluzione di
(100 mg) in 1,5 mi di metanolo, mantenuta sotto agitazione od a temperatura ambiente , si aggiungono 1,39 mi di una soluzione 4,11 N di cloruro di idrogeno in etanolo. Dopo circa 1 ora comincia a separarsi un solido, che da bianco diventa col passare del tempo giallino. Dopo 23 ore il solido viene filtrato, lavato sul filtro prima con le acque madri e poi con etere etilico ed infine essiccato in stufa a 40°C per una notte. Si ottengono 62 mg di prodotto.
Analisi elementare (calcolato/trovato %):
ESMPIO 1
Ad una soluzione di cis-platino (140 mg) in 4,6 mi di dimetilformanmide, posta sotto agitazione ed in atmosfera di gas inerte, si aggiungono 158 mg di AgNO3. Dopo 18 ore il precipitato di argento cloruro viene eliminato per filtrazione ed alla soluzione rimanente si aggiunge per veloce gocciolamento una soluzione di 472 mg di trans-
(intermedio (V) - preparazione 3) in
4,5 mi di dimetilformanmide e di 1,04 mi di soluzione 0,89 N di NaOH in metanolo. La soluzione viene lasciata sotto agitazione per tutta la notte, quindi viene filtrata sotto vuoto e poi diluita con 30 mi di acetone. Si separa un olio giallino che viene isolato per decantazione della fase liquida sovrastante. L'olio viene quindi ripreso con 10 ml di metanolo e mantenuto sotto agitazione per 3 ore. Dopo tale tempo si filtra il solido rosa che si è separato, ottenendo 384 mg di
.
(Analisi elementare (calcolato/trcvato %):
195
Pt-NMR in acqua: -2415 ppm; -2660 ppm.
350 mg di
vengono sciolti in 175 mi di soluzione salina (sodio cloruro 0,9%). Dopo 1 ora a temperatura ambiente, la soluzione viene filtrata attraverso un filtro Millex da 0,2 (ed il solvente virale evaporato a pressione ridotta fino a quando il prodotto inizia a cristallizzare (volume residuo di circa 10 mi). Dopo 2 ore il solido viene filtrato, lavato sul filtro con poca soluzione salina, quindi con metanolo e con etere etilico. Dopo essiccazione in stufa a 40°C per una notte, si ottengono 195 mg di prodotto.
Analisi elementare (calcolato/trovato %): , , ; , , ;
ESEMPIO 2
Sintesi di
200 mg di
(preparazicne 5) vengono sciolti in 10 mi di acqua distillata e trattati con 224 mg di argento nitrato. La sospensione risultante è mantenuta a tenperatura anbiente e sotto agitazione per 10 minuti, quindi l'argento cloruro precipitato viene rimosso per filtrazione. Il filtrato viene concentrato fin quasi a secchezza, quindi viene diluito con acetone. Si separa un solido bianco che è filtrato, lavato con acetone e seccato, ottenendo 204 trg di
84 mg di cis-platino vengono sciolti in 10 mi di dimetilformammide e alla soluzione risultante vengono addizionati 48 mg di argento nitrato: si ha inmediata precipota zione di argento cloruro. La sospensione viene mantenuta sotto agitazione a temperatura anbiente e al riparo dalla luce per circa 1 ora e 15 minuti, quindi viene centrifugata e filtrata su filtro Millex 0,2 μ.
Al filtrato si aggiunge una soluzione di
100 mg) in 1 mi di dimetilformarmide e di 0,14 mi di soluzione 1 N di NaOH in metanolo. Dopo 2 ore sotto agitazione, la soluzione viene decolorata ccn carbone attivo, filtrata e diluita con etere etilico. Si separa un olio rossastro, che viene isolato per decantazione del liquido sovrastante. Il residuo viene quindi ripreso ccn 5 mi di metanolo e mantenuto sotto agitazione per 3 ore. Dopo tale tempo si filtra il solido che si è separato, ottenendo 90 mg di prodotto.
195
Pt-NMR in acqua: -2416 ppm; -2678 ppm.
ESEMPIO 3
Seguendo le metodiche descritte negli esempi 1 o 2 e nelle preparazicni 2-7,vengono ottenuti, a partire dall'opportuna diarrmina, i seguenti tri-platino conplessi:
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Tri-platino complessi di formula (I): dwe n è un intero da 2 a 7; Ζ-m è un alogenuro (cloruro, bromuro, ioduro; m = 1), un anione nitrato (m = 1) o un anione solfato (m = 2).
- 2. Complessi secondo la rivendicazione 1 di formula (la): deve n e sono come definiti nella rivendicazione 1.
- 3. Complessi secondo la rivendicazione 1 di formula (Ib): dove n e sano cerne definiti nella rivendicazione 1.
- 4. Complessi secando la rivendicazione 1 di formula (le): deve n e Z sono come definiti nella rivendicazione 1.
- 5. Complessi secando la rivendicazione 1 di formula (Id): deve n e Z-m sono come definiti nella rivendicazione 1.
- 6. Complessi secondo la rivendicazione 1 di formula (le): dove n e Z-m sono come definiti nella rivendicazione 1.
- 7. Complessi secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui n è l'intero 6.
- 8. Conplessi secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui Z e l’anione cloruro o nitrato.
- 9. Conposizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo uno dei complessi delle rivendicazioni 1-8 in miscela con un veicolo opportuno.
- 10. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 8 in cui un tri-platino complesso delle rivendicazioni 1-8 è associato ad un platino conplesso ad attività anti-tumorale.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI942383A IT1271089B (it) | 1994-11-24 | 1994-11-24 | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale |
| CA002205868A CA2205868C (en) | 1994-11-24 | 1995-11-13 | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them |
| AU39286/95A AU3928695A (en) | 1994-11-24 | 1995-11-13 | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them |
| EP95937069A EP0793667B1 (en) | 1994-11-24 | 1995-11-13 | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them |
| DK95937069T DK0793667T3 (da) | 1994-11-24 | 1995-11-13 | Trinukleare kationiske platinkomplekser med antitumoraktivitet og farmaceutiske præparater indeholdende disse |
| PCT/EP1995/004455 WO1996016068A1 (en) | 1994-11-24 | 1995-11-13 | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them |
| AT95937069T ATE203244T1 (de) | 1994-11-24 | 1995-11-13 | Dreikernige kationische platinkomplexe mit antitumor wirkung, und diese enthaltende arzneizusammensetzungen |
| ES95937069T ES2161913T3 (es) | 1994-11-24 | 1995-11-13 | Complejos cationicos trinucleares de platino que tienen una actividad antitumoral y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| PT95937069T PT793667E (pt) | 1994-11-24 | 1995-11-13 | Complexos trinucleares platina cationica com actividade antitumor e composicoes farmaceuticas que os contem |
| US08/836,667 US6011166A (en) | 1994-11-24 | 1995-11-13 | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumor activity and pharmaceutial compositions containing them |
| JP8516524A JPH10509159A (ja) | 1994-11-24 | 1995-11-13 | 抗腫瘍活性を有する三核性カチオン性プラチナ錯体、及びそれらを含有する医薬組成物 |
| DE69521810T DE69521810T2 (de) | 1994-11-24 | 1995-11-13 | Dreikernige kationische platinkomplexe mit antitumor wirkung, und diese enthaltende arzneizusammensetzungen |
| ZA959986A ZA959986B (en) | 1994-11-24 | 1995-11-23 | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them |
| GR20010401793T GR3036926T3 (en) | 1994-11-24 | 2001-10-18 | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI942383A IT1271089B (it) | 1994-11-24 | 1994-11-24 | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI942383A0 ITMI942383A0 (it) | 1994-11-24 |
| ITMI942383A1 true ITMI942383A1 (it) | 1996-05-24 |
| IT1271089B IT1271089B (it) | 1997-05-26 |
Family
ID=11369905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITMI942383A IT1271089B (it) | 1994-11-24 | 1994-11-24 | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6011166A (it) |
| EP (1) | EP0793667B1 (it) |
| JP (1) | JPH10509159A (it) |
| AT (1) | ATE203244T1 (it) |
| AU (1) | AU3928695A (it) |
| CA (1) | CA2205868C (it) |
| DE (1) | DE69521810T2 (it) |
| DK (1) | DK0793667T3 (it) |
| ES (1) | ES2161913T3 (it) |
| GR (1) | GR3036926T3 (it) |
| IT (1) | IT1271089B (it) |
| PT (1) | PT793667E (it) |
| WO (1) | WO1996016068A1 (it) |
| ZA (1) | ZA959986B (it) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1292481B1 (it) | 1997-07-04 | 1999-02-08 | Boehringer Mannheim Italia | Platino complessi cationici tetra- e penta-nucleari ad attivita' antitumorale |
| WO2004006859A2 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Platinum compound |
| US7138520B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-11-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same |
| US6963002B2 (en) | 2003-07-04 | 2005-11-08 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman |
| WO2005090372A2 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-29 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Platinum carboxylate anticancer compounds |
| EP1734937A1 (en) * | 2004-03-26 | 2006-12-27 | Cell Therapeutics Europe S.R.L. | Nanoparticle formulations of platinum compounds |
| US8283473B2 (en) | 2008-01-16 | 2012-10-09 | Yakult Honsha Co., Ltd | Platinum complex compound and utilization of the same |
| CN102516315B (zh) * | 2011-12-12 | 2014-12-10 | 中山大学 | 一种具有y型结构的三核铂配合物及其对人胃腺癌细胞的靶向性 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5380897A (en) * | 1993-05-25 | 1995-01-10 | Hoeschele; James D. | Tri(platinum) complexes |
| IT1273391B (it) * | 1994-03-31 | 1997-07-08 | Boehringer Mannheim Italia | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale e composizioni farmaceutiche che li contengono |
-
1994
- 1994-11-24 IT ITMI942383A patent/IT1271089B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-11-13 JP JP8516524A patent/JPH10509159A/ja not_active Ceased
- 1995-11-13 CA CA002205868A patent/CA2205868C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 DE DE69521810T patent/DE69521810T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 AU AU39286/95A patent/AU3928695A/en not_active Abandoned
- 1995-11-13 ES ES95937069T patent/ES2161913T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 WO PCT/EP1995/004455 patent/WO1996016068A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-13 PT PT95937069T patent/PT793667E/pt unknown
- 1995-11-13 EP EP95937069A patent/EP0793667B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 DK DK95937069T patent/DK0793667T3/da active
- 1995-11-13 US US08/836,667 patent/US6011166A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 AT AT95937069T patent/ATE203244T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-23 ZA ZA959986A patent/ZA959986B/xx unknown
-
2001
- 2001-10-18 GR GR20010401793T patent/GR3036926T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA959986B (en) | 1996-06-10 |
| WO1996016068A1 (en) | 1996-05-30 |
| ITMI942383A0 (it) | 1994-11-24 |
| AU3928695A (en) | 1996-06-17 |
| JPH10509159A (ja) | 1998-09-08 |
| IT1271089B (it) | 1997-05-26 |
| DE69521810D1 (de) | 2001-08-23 |
| EP0793667A1 (en) | 1997-09-10 |
| EP0793667B1 (en) | 2001-07-18 |
| DE69521810T2 (de) | 2002-04-04 |
| US6011166A (en) | 2000-01-04 |
| DK0793667T3 (da) | 2001-10-22 |
| ATE203244T1 (de) | 2001-08-15 |
| CA2205868A1 (en) | 1996-05-30 |
| ES2161913T3 (es) | 2001-12-16 |
| GR3036926T3 (en) | 2002-01-31 |
| PT793667E (pt) | 2001-12-28 |
| CA2205868C (en) | 2007-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sundquist et al. | Synthesis, characterization, and biological activity of cis-diammineplatinum (II) complexes of the DNA intercalators 9-aminoacridine and chloroquine | |
| EP0679656B1 (en) | Improvements in platinum complexes | |
| US5624919A (en) | Trans platinum (IV) complexes | |
| US5744497A (en) | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumor activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0701440B1 (en) | Tri(platinum) complexes | |
| US5409915A (en) | Bis-platinum (IV) complexes as chemotherapeutic agents | |
| ITMI942383A1 (it) | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale | |
| US6313333B1 (en) | Multinuclear cationic platinum complexes with antitumor activity | |
| Aletras et al. | On the Mechanism of Action of the Antitumor Drug cis‐Platin (cis‐DDP) and its Second Generation Derivatives | |
| Sirignano | Synthesis, characterization and cytotoxicity studies of novel organo-metallic compounds | |
| MXPA96004390A (es) | Complejos de platino cationico trinucleares conactividad antitumoral y composicionesfarmaceuticas que los contienen | |
| US20030114433A1 (en) | Targeted bisplatinum polyamines as pro-drugs: selective release of platinum | |
| JPH01272592A (ja) | 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 | |
| ITMI20081660A1 (it) | Complesso di platino ad attivita' antitumorale |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted | ||
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19971129 |