DE3023111A1 - Platinkomplex und seine verwendung - Google Patents

Platinkomplex und seine verwendung

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DE3023111A1
DE3023111A1 DE19803023111 DE3023111A DE3023111A1 DE 3023111 A1 DE3023111 A1 DE 3023111A1 DE 19803023111 DE19803023111 DE 19803023111 DE 3023111 A DE3023111 A DE 3023111A DE 3023111 A1 DE3023111 A1 DE 3023111A1
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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft bestimmte Lactatkomplexe von Platin(ll). Die Erfindung betrifft insbesondere cis-Platin(Il)-aininlactatkomplexe, bei denen die Amingruppierung Ammoniak, ein Alkylamin oder ein Bidentat-Alkylendiamin ist. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel eis-[PtAp(lactat)2J, in der A für Ammoniak oder ein Alkylamin, wie Methylamin, und Ap für eine Bidentat-Alkylendiamingruppierung, wie Äthylendiamin, stehen. Diese Verbindungen sind hochwasserlöslich und sie haben eine ausgeprägte Aktivität gegenüber Tumoren bei niedriger Toxizität bei Tieren.
Die Erfindung wird anhand der beigefügten Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 das Infrarotspektrum des Diamin~cis-platin(ll)-lactatkomplexes gemäß Beispiel 1;
Fig. 2 das Infrarotspektrum des Bis-(methylamin)-cis-platin(ll)-lactatkomplexes des Beispiels 2;
Fig. 3 das NMR-Spektrum des Bis-(methylamin)-cis-platin(ll)-lactatkomplexes des Beispiels 2\
Figo 4 das Infrarotspektrum des Äthylendiamin-cis-platin(II)-lactatkomplexes des Beispiels 3;
Fig. 5 das NMR-Spektrum des Äthylendiamin-cis-platin(ll)-lactatkomplexes des Beispiels 3; "und
Fig. 6 die Ultraviolettspektren der genannten drei Verbindungen .
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Rosenberg und Van Camp haben von der Entdeckung berichtet, daß bestimmte Platinkoordinationsverbindungen als potentielle Antitumormittel von Interesse sind (Rosenberg und Van Camp, "Platinum Compounds: A New Class od Potential Anti-Tumor Agents","Nature", Band 222, Seiten 385 bis 386 (1969)). Diese Entdeckung hat zu ausgedehnten Untersuchungen von Platinverbindungen und Verbindungen von anderen Übergangsmetallen hinsichtlich einer ähnlichen Aktivität geführt (vgl. z.B. Vl,J. Cleare, "Transition Metal Complexes in Cancer Therapy", "Coordination Chemistry Reviews", Band 12, Seiten 349 bis 405 (1974)). Ss wurde auch schon berichtet, daß ein Platinlactatkomplex; der 1,2-Diaminocyclohexan enthält,, eine Aktivität gegenüber L121O-Leukämie bei Mäusen besitzt (Ridgway et al., "Analogs of SuIfator 1,2-Diaminocyclohexane Platinum (II). -I. Modifications in leaving Ligand"," "Journal of Clinical Hematology and Oncology, Band 7, Nr. 1, Seite 220 (1976) und Speer et al. "Analogs of Malonato 1,2-Diaminocyclohexane Platinum (II) as Potential Anti-Tumor Agents", "Journal of Clinical Hematology and Oncology", Band 7, Nr. 3, Seite 856 (1977)). Die eis-[PtA3X2J-Verbindungen (A = Amin, X = Anion) mit einer Antitumoraktivität sind als Klasse nicht sehr gut löslich (vgl. z.B. J.L. Marx »Science", Band 192, Seite 774 (1976)). Die ermittelten Löslichkeiten (in Wasser oder Kochsalzlösung von 37°C) bewegen sich von 0,04 g/100 ml für eis-[Pt(NH^)2(malonat)J bis 1,38 g/100 ml für eis-[Pt(CH3NH2)2C12] (Cleare und Hoeschele, "Bioinorganic Chemistry", Band 2, Seite 187 (1973)). Eine niedrige Wasserlöslichkeit vermindert jedoch stark die Verwendbarkeit der Verbindungen für orale oder intravenöse Verabreichungswege. Die neuen erfindungsgemäßen Lactatkomplexe haben eine hohe Wasserlöslichkeit (mehr als 10 g/100 ml, wenn sie frisch hergestellt worden sind) und dieses Problem wird hierdurch überwunden.
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Durch die Erfindung werden daher neue Lactatkomplexe von Platin(ll), das mit zwei Monodentat-Amingriippierungen oder einer Bidentat~Amingruppierung koordiniert ist, zur Verfügung gestellt. Diese Verbindungen sind sehr gut wasserlöslich» Frisch hergestellt sind sie in Wasser von Raumtemperatur in Mengen von mehr als 10 g pro 100 ml löslich. Alle Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete Antitumoraktivität* Dazu haben sie eine niedrige Toxizität für Säugetiere. Die erfindungsgemäßen Komplexe haben daher günstigere therapeutische Indices als die bekannten antineoplastisch wirkenden Platin(II)-komplexe.
Die erfindungsgemäßen Platin(II)-komplexe können durch die allgemeine Formeis
τ·-
cis-CPt(ll)A2(C3H503)2]
angegeben werden, in der A für Ammoniak (NEU) oder ein Monodentat-Alkylamin der Formel RNH2 steht und R für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht, oder worin A2 für eine Bidentat-Diamingruppieruiag der allgemeinen Formelt
Ri f
H2N~—CH—-CH-NH2
1 2
steht j in. der R und R unabhängig voneinander1 für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen. Unter der hierin verwendeten Bezeichnung {f Niedrigalkyl" soll eine lineare oder· verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, verstanden werden. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylaminj, Äthylendiamin, 1,2«Propylendiamin und dergleichen «. Das bevorzugte Amin ist Ethylendiamin.
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Die Lactatgruppierung (C-Hk0,) na;t die folgenden optisch aktiven isomeren Strukturen:
CH3 9H
ο ! S *
θ V I ^H und IT i \ Θ
)H ÖH \
R-Form S-Form
Darin bedeutet das Zeichen —· , daß die angeheftete Gruppe oberhalb der Papierebene liegt. Das Zeichen — bedeutet, daß die angeheftete Gruppe unterhalb der Papierebene liegt. Die Lactatgruppierung des Komplexes [PtA2(C3H)-O3 )2] kann sich von jedem optisch aktiven Lactatisomeren oder einem racemischen Gemisch von beiden ableiten»
Die erfindungsgemäßen Komplexe werden dadurch hergestellt, daß man das entsprechende aminkomplexierte Diaquo~cis-platin(ll)-salz mit einem Lactatsalz in wäßrigem Medium umsetzt.
Das "Diaquosalz" wird durch die Formel:
cis«[PtA9(H9O)9]+2 (X"^2~uhi+u
angegeben, in der A2 die obige Definition hat, X für ein anorganisches Anion steht und u den Wert 0 oder 1 hat. Geeignete Anionen sind solche, die in sauren Medien stabil sind. Beispiele hierfür sind Sulfat, Nitrat und Perchlorat, wobei Nitrat bevorzugt wird. Anionen mit einer größeren Komplexierungsfähigkeit als Wasser oder Lactat, wie 2.3. Chlorid, Bromid und .Iodid, sind nicht geeignet.
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Das "Diaquosalz" wird durch stöchiometrische Reaktion des Dichloro-cis-platinaminkomplexes mit einem Silbersalz, vorzugsweise Silbemitrat, in einem wäßrigen Medium bei Raumtemperatur gebildet. Obgleich für die Reaktion Raumtemperatur bevorzugt wird, können auch höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden, z.B. Temperaturen von etwa O bis etwa 5O°C. Die "Diaquosalz" ist in Lösung instabil, kann aber durch Umsetzung mit 1 Grammol Base pro Grammatom Platin in den stabilen Feststoff eis-[PtA2(OH)]2(NO^)2 umgewandelt werden. Der dimere Komplex kann mit Säure in ein Monomeres umgewandelt oder direkt zur Herstellung der Lactatverbindungen verwendet v/erden.
Die Lactatsalze, die verwendet werden, sind wasserlösliche Salze, vorzugsweise Alkalimetalllactatsalze, wie Natriumoder Kaliumlactat. Die Diaquosalzlösung wird sodann mit dem Lactatsalz in einem wäßrigen Medium, vorzugsweise in einem stöchiometrischen Verhältnis, d.h. etwa 2 Mol Lactationen pro Grammatom Platin, umgesetzt. Im allgemeinen ist ein Verhältnis von etwa 1,8 bis etwa 2,2 Äquivalente Lactat pro Grammatom Platin geeignet. Die Konzentration der Reaktanten in dem wäßrigen Medium ist nicht sehr kritisch, es wird jedoch bevorzugt, daß das Reaktionsmedium ungefähr 0,2-molar, d.h. etwa 0,"i-bis etwa 0,3-molar, bezüglich Platin istc Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur über eine genügende Zeitspanne gerührt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden. Gewünsentenfalls können Temperaturen oberhalb oder unterhalb Umgebungstemperatur, z.B. von etwa 0 bis 500C, angewendet werden. Die Reaktionszeit kann je nach den Bedingungen von Minuten bis mehreren Stunden variieren. Jedoch macht es die hohe ivasserlöslichkeit von eis-[PtA2(CH5O3)2], gekuppelt mit der niedrigen Affinität von Pt(II) für Monodentat-Carboxylate, schwierig, cis-[PtA2(CJH1-O.,),,] aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren.
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Die erfindungsgemäßen Komplexe können auch aus durch direkte Reaktion in einem wäßrigen oder alkoholischen Medium mit einem Metallactatsalz, zaB. Sirberlactat, hergestellt v/erden, wobei Silberchlorid resultiert, das in Wasser nicht löslich ist,
H2O
Cl2] + 2C3H5O3Ag
eis-[PtA2(C3H5O3)23 + 2AgCl
Das Metallactatsalz liegt in dem Reaktionsgemisch im stöchiometrischen Verhältnis, d.h. in einer Menge von 2 Mol Lactatsalz zu 1 Mol cis-Platinaminchlorid, vor. Das Reaktionsmedium ist wäßrig oder alkoholisch, vorzugsweise methanoliseh oder äthanolisch. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur über eine genügende Zeitspanne gerührt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden, Es können höhere oder niedrigere Temperaturen verv/endet werden, d.h. Temperaturen von etwa 0 bis etwa 700C. Wenn die Reaktion in einem methanolisehen Medium durchgeführt wird, dann wird das Reaktionsgemisch auf etwa 6O0C erhitzt und etwa 1 h lang gerührt« Danach wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Sodann kann das Metallchlorid aus der Lösung durch Zentrifugieren oder Filtrieren entfernt werden a Das Filtrat wird vorzugsweise bei Raumtemperatur z\xc Trockene eingedampft., Gewünschtenfalls kann das so gewonnene cis-^PtA^CCJ^O^g] aus einem Gemisch aus Wasser, Äthanol und Aceton umkristäXlisiert werden„ Wenn A die Bedeutung NH3 hat, dann wird diese zweite Arbeitsweise vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel durchgeführt, in dem das cis-[PtA2(C3K5O,),,] löslich ist, z.B. in Methanol. Das alkoholische Lösungsmittel wird vorzugsweise im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird sodann aus einem Alkohol/Aceton-
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Gemisch umkristallisiert. Diese Verfahrensweise ist -weniger zeitaufwendig und sie liefert eine höhere Ausbeute.
Die erfindungsgemäßen Komplexe sind besonders für die Tuinortherapie geeignet 9 da festgestellt wurde, daß sie gegenüber Sarcoma-180-Ascites (Si80a) aktiv sind. Die Verbindungen wurden als wäßrige Lösungen injiziert. Die für die Antitumoraktivität erforderliche Dosis ist nicht eng kritisch. Der Bereich der maximalen Aktivität war von etwa 15 mg/kg bis 120 mg/kg und etwa ein Viertel der toxischen Dosis in Fällen, wo toxische Dosen erreicht wurden. Dies stellt eine klare Verbesserung gegenüber CiS-[Pt(NH^)2CIp] dar, bei welcher Verbindung die maximale Aktivität bei etwa 8 bis 10 mg/kg, doh» etwa der Hälfte der toxischen Dosis von 16 mg/kg auftritt. Die Ergebnisse zeigen verbesserte therapeutische Indices für diese Verbindungen.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. In den Beispielen bezeichnet das Symbol "en" die Äthylendiamingruppierung„
Synthese von eis~Daiminplatin(ll)~lactat, eis-[Pt (MiL
(a) cis-[Pt(HH3)2Cl2] (1,5 g) wurde in Wasser (100 ml) suspendierte. Hierzu wurde eine Suspension von Silberlactat (2,15 g; Ag/Pt = 2 : 1) in Wasser (20 ml) gegeben. Das Genisch wurde Zk h bei Raumtemperatur gerührt, während es vor Licht geschützt war. Silberchlorid wurde ahfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer
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wurden zur Trockene, vorzugsweise im Vakuum bei Raumtemperatur, eingedampft, wodurch ein hellgelbes Öl zurückblieb. Dieses wurde in einem Gemisch aus Wasser (7 ml) und Äthanol (90 ml) aufgelöst. Sodann wurde Aceton (150 ml) intermittierend zugesetzt, während die Lösung in einem Kühlschrank gelagert wurde. Nach einer Woche wurde der weiße Feststoff, der sich gebildet hatte, abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 0,74 g
3 )
Analyse: eis-[Pt(NH3)2(C3H5O3
berechnet: C 17,692° H 3,93% N 6,87% gefunden: ' C 17,37% H 3,30% N 6,94%.
(b) cis-^Pt(HH3)2C12] (0,3 g) wurde in Methanol (25 ml) suspendiert und direkt mit festem Silberlactat (0,43 g; Ag/Pt =2:1) versetzt. Das Gemisch wurde auf 600C erwärmt und sodann unter Rühren im Verlauf von 1 h abkühlen gelassen. Das Silberchlorid wurde abfiltriert> mit Methanol gewaschen und das Filtrat und die Waschwässer wurden auf einem Drehverdampfer zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in etwa 10 ml Methanol aufgelöst und sodann direkt mit Aceton versetzt, bis die Lösung trübe wurde. Die Lösung wurde über Nacht in einem Gefrierschrank gelagert. Das weiße feste Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet» Die Ausbeute betrug 0,29 g (71,4%).
Analyse: 0Is-[Pt(Im3) ^C3E5O3) 2} berechnet: C 17,69% H 3,93% N 6,87% gefunden: C 18,93% H 3,59% N 6,61%.
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Das Infrarotspektrum für diesen Komplex ist in Figur 1 angegeben. Die Zuordnungen sind in Tabelle I aufgeführt. Das Ultraviolettspektrum ist als Kurve A in Figur 6 dargestellt,
Beispiel 2
Synthese von cls-Bis»(methyllamin)-platin(II)-lactati cis-
cis»[Pt(CH,NH2)2Cl2] (1,065 g) wurde in Wasser suspendiert und direkt mit festem Silberlactat (1,396 g; Ag/Pt =2:1) versetzt* Nachdem über Nacht unter Lichtausschluß gerührt worden war, wurde das Silberchlorid abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Wascfawässer worden im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft, wodurch ein glasartiger Rückstand gurüekblieb. Dieser wurde in Äthanol (15 ml) aufgelöst und mit Aceton (25 ml) versetzt ο Sodann wurde das Gemisch in einem Gefrierschrank über Nacht gelagerte Das weiße feste Produkt %vrurde abfiltriert s mit Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknete Die Ausbeute betrug 0,81 g (57*4?°)· Das Rpodukt ist hygroskopisch und zersetzt sich beim Aussetzen an das Licht,. Die Verbindung sollte daher im einem Exsikkator ge~ schützt vor Licht aufbewahrt werden,
Analyse ε eis« [Pt (CH3NH2 )2 (C5H5O3)J2]
berechnet! C 22,07% H 4,63^ N 6,43% gefunden* C 22,26% H 3*98# N 6,332ο*
Das Infrarotspektrum ist in Figur 2 angegeben. Die Bandenzuordnungen sind in Tabelle I aufgeführt. Das MMR-Spektrum ist in Figur 3 angegeben* Das Ultraviolettspektrum ist als Kurve B in Figur 6 angegeben«
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Beispiel 3
Synthese von Äthylendiaminplatin(II)-lactat, [Pt(en
g] (3,26 g) wurde in Wasser suspendiert und mit SiI berlactat (4,3 gj Ag/Pt = 2:1) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Licht aus Schluß \mrde das Silberchlorid abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockene im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand vrarde in Wasser aufgelöst
und filtriert, um unlösliche Verunreinigungen zu entfernen. Äthanol (10 ml) und Aceton (55 ml) wurden intermittierend un ter Kühlung in einem Gefrierschrank über einen Zeitraum von etwa 5 Tagen zugesetzt. Das weiße kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 3,17 g (73,2%). Das Produkt zersetzt
sich langsam beim Aussetzen an das Licht und es sollte beim Aufbewahren vor Licht geschützt sein.
Analyse: [Pt(C2H8N2) (C3H5O3)2J
berechnet: C 22,17% H 4,19% N 6,46%
gefunden: C 22,17% H 3,49% N 6,05%.
Das Infrarotspektrum ist in Figur 4 angegeben. Die Bandenzuordnungen sind in Tabelle I aufgeführt. Das HMR-Sp ektrum
ist in Figur 5 angegeben. Das Ultraviolettspektrum ist
als Kurve C in Figur 6 angegebene
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Tabelle I
Hauptinfrarotabsorptionen von eis-[PtAp(C^H,-O^)2]-Komplexen'
3235 (Beispiel 1)
3223 (Beispiel 2) 55^ (Beispiel 3)
Zuord,-
3400 sh 3260 s 3170 sh t
1710 πι 1620 s 1570 sh
1350 sh; 1310 sh<
Λ2.2.0 sh 1110 s
1075 m
1035 s 980 sh 925 w
860 πι 840 sh
760 w 625 w 525 w ) 440 w )
3400 S
3350 sh)
3230 «i
1630 S '
1600 sh!
1335 s )
1290 shj
1240 sh
1120 S
1100 m
1070 S
1060 W
1030 S
1000 W
920 m
850 s
750 m 640 w 620 m
520 w 500 w 430 w 410 w 3380 sh 3200 s 3120 sh <
1610 s
1350 shj 1300 sh<
1110 s 1075 m
1035 s 1000 w 925 m 880 w 850 s
80Ü sh 760 m 680 w 620 m 580 m
480 m ' 440 m ]
VOH VNH
Vco2 (assym)
V CO
Lactat
Lactat
Lactat
Lactat
Vpt-N VPt-O?
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a Die Spektren wurden als Nujöl-Präparate erhalten Abkürzungen: s = stark; m = mittel j w = schwach; sh = Schulter
Beispiel 4
Bestimmung der Antitumoraktivität:
Die Verbindungen wurden auf ihre Antitumoraktivität gegenüber Si80-Ascites bei weiblichen Schweizer CFW-Mäusen nach folgender Verfahrensweise untersucht:
CFti-Mäuse mit einem mittleren Gewicht von 20 g wurden sofort inspiziert und in neu hergestellte Käfige gebracht. Am Tag 0 wurden die Muse mit 0,2 ml einer frisch hergestellten Kochsalzlösung (0,15M-NaCl), die 1 χ 10 Tumorzellen pro ml oder eine Gesamtmenge von 2 χ 10 Zellen enthielt, inokuliert. Das Inokulum wurde frisch hergestellt, wobei "Übertragungsmäuse" verwendet wurden, denen in der vorhergegangenen Woche Tumorzellen injiziert worden waren. Dieses Inokulum ist das Endprodukt einer Reihe von Stufen, die folgendes umfassen: (1) die Entfernung der Zellen von der peritonealen Höhlung der getöteten Übertragungsmäuse, (2) abwechselndes Zentrifugieren - Waschen (2- bis 3-mal mit kalter Kochsalzlösung), um gelegentliches Blut und andere unerwünschte Komponenten zu entfernen, und schließlich (3) Verdünnung (1 : 3) des gepackten Zellvolumens mit Kochsalzlösung (wobei die Endzentrifugierung 2 min lang bei 1000 Upm durchgeführt wird). Eine Zellzählung erfolgte mit einer 2000-fachen Verdünnung dieser 1:3-Suspension mittels eines Coulter-Zählers. Eine Sndverdünnung auf 1 χ 10 Zellen/ml, bezogen auf dia durchschnittliche Zählung, wurde hergestellt. Am Tage 1 wurden Lösungen der Testverbindungen hergestellt und den
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Mäusen injiziert. Bei jeder Maus wurde einer Gruppe von 4 Mäusen die gleiche Testverbindung bei der gleichen Dosierung injiziert.
An diesem Tag wurden weiterhin zwei Typen von Kontrollen (6 Mäuse pro Gruppe) verwendet: (1) normal (eine Gruppe): 0,5 ml des Lösungsinittelmediums, das für die Testverbindung verwendet wurde, und (2) positive Kontrolle (eine Gruppe): ein bekanntes Antitumormittel, nämlich CiS-[Pt(NlO2Cl2] in Kochsalzlösung bei 8 mg/kg. Diese I4ittel wurden verwendet, um die Antwort des biologischen Systems zu testen.
Die Wirksamkeit einer Verbindung wird anhand der Erhöhung der Lebenszeit der Testtiere im Vergleich zu den Kontrolltieren (berechnet vom Tag der Tumorinokulierung (Tag O)) angegeben. Um die Testwerte zu standardisieren und die Durchführung von Zwischenvergleichen zu gestatten, wird der Bewertungstag willkürlich als der Tag genommen, der zweimal der mittleren Lebenszeit (oder dem durchschnittlichen Todestag) der normalen Kontrolltiere entspricht. Dies setzt eine praktische Obergrenze von 100% der erhältlichen ILS-Werte. Für Berechnungszwecke wird davon ausgegangen, daß überlebende Tiere am Bewertungstag an diesem Tag gestorben sind«, Die % ILS wird wie folgt errechnet:
0/T _ /durchschnittliche Lebensdauer der Testmäuse
' - durchschnittliche Lebensdauer der Kontrollmäuse ">^
ILS-Werte von mehr als 50% zeigen eine signifikante Aktivität an. Werte über 75% ergeben eine ausgezeichnete Aktivität
In Tabelle II sind die Ergebnisse der Antitumor-Screenuntersuchungen für eis-[PtA2(lactat)2] zusammengestellt:
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Tabelle II
Antitumor-Screeningwerte für eis-[PtAp(CUHj-O,)2] gegenüber dem SiSO-Ascites-Tumorsystein
Verbindung Medium Dosis % überle- positive Kontrolle
/•^„/!,„\a ILS bende % -^ überlebende (mg/kg) Tiere *
am 30. 30. Tag Tag
Beispiel 1 Wasser 15 100 4/4 77 3/6 (A = )
Beispiel 2 Wasser 15 47 0/4 78 2/6 (A = CH)
60 -66 0/4
120 -76 0/4
15 47 0/4
60 76 1/3
120 100 2/4
20 100 4/4
40 100 4/4
80 63 3/4
Beispiel 3 Wasser 20 100 4/4 81 3/6 (A ° en)
160 -71 0/4
a 4 Mäuse/Dosis
b positive Kontrolle = 8 mg/kg cis-CPt(NH3)2Cl2] in Kochsalzlösung
Alle Verbindungen wurden als wäßrige Lösungen verabreicht„ Sie zeigen alle eine ausgezeichnete Aktivität gegenüber diesem Tumorsystem, jedoch bei verschiedenen Dosierungswerten.
cis-[Pt(MH5)2(lactat)2J ist bei 15 und 30 mg/kg hochaktiv und bei 60 mg/kg toxisch.
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cis-[Pt(CH3NH2)2(lactat)2] ist als Antituinormittel erheblich weniger wirksam als das NH-2-Analoge bei einer Aktivitätsschwelle von ca. 30 mg/kg und einer ausgezeichneten Aktivität bei 120 mg/kg. Der toxische Wert wurde nicht erreicht.
[Pt(en)(lactat)2] ist bei 20 und 40 mg/kg hochaktiv und bei 16O mg/kg toxisch.
Von Ridgway et al. wurde in "Proceedings of the Third International Symposium on Platinum Coordination Complexes in Cancer Chemotherapy", abgehalten im Oktober 1976 am Wadley-Institut und in "J. of Clinical Hematology and Oncology", Band 7, Nr0"1, Seite 225 und Nr. 3, Seite 856 (1977) berichtet, der Lactatkomplex von Diaminocyclohexanplatin(ll), eis-[Pt(DACHXN)(lactat)2] angegeben und es wurde ein M-Wert von 22 gegenüber Leukämie L1210 für diese Verbindung gegenüber 3,3 für eis-[Pt(NH^)2Cl2J angegeben« Dabei ists
χ Best % ILS
Als das bekannte cis-[Pt(DACHXN)(lactat)2] zusammen mit den erfindungsgemäßen Platinlactatkomplexen zu Vergleichszwecken getestet wurde, wurde festgestellt, daß es bei 25 mg/kg am aktivsten und bei 100 mg/kg toxisch war.
In der obigen Publikation sind keine Löslichkeitswerte angegsben. CiS-[Pt(DACHXiJ) (lactat)2J, hergestellt gemäß der Erfindung, war in Wasser weniger löslich als 0,1 g/100 ml« Dies ist erheblich geringer als die Löslichkeiten der er-
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findungsgemäßen Platinaminlactatkomplexe (mehr als 10 mg/100 ml wasser, wenn frisch hergestellt). Eine niedrige Wasserlöslichkeit verhindert stark die Fähigkeit der Verbindung zur oralen oder intravenösen Verabreichung.
Wenn die aktiven und toxischen Dosen, die für diese Verbindungen beobachtet worden sind, ausgedrückt als Platingehalt jeder Verbindung, normalisiert v/erden, dann werden immer noch weite Differenzen der aktiven und toxischen Dosen festgestellt. Differenzen des Platingehalts, die von verschiedenen Aminliganden herrühren, erklären die Differenzen der aktiven und toxisqhen Dosen nicht.
)2(lactat)2] wurde auch gegenüber L121O-Lymphoidleukämie bei Mäusen durch das National Cancer Institute getestet. Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III Antitumor-Screeningergebnisse gegenüber dem L121O-Tumorsystem
Verbindung Dosierungs- Dosis φ/C*5 Toxizität
schemaa (mg/kg) ' Tag A
überlebende Tiere
eis-[Pt(NH3)2- Tag 1, 5, 9 120 Tc 2/6
(lactat)2] 60 114 6/6
30 138 6/6
15 108 6/6
7,5 100 6/6
a Tag 1, 5, 9 = Dosen, die am 1, 5 und 9 verabreicht -wurden." T/C = [durchschnittliche Lebensdauer (Test)/durchschnittliche Lebensdauer (Kontrolle)] χ 100
030062/0797
0T= toxisch nach NCI-Kriterien (Geran et al. "Protocols for screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems." "Cancer Chemotherapy Reporter", Teil 3» 3. Ausgabe, Sommer 1972)
Anzahl der überlebenden Tiere am Tag 5«
Die Verbindung zeigte eine Peakaktivität bei 30 mg/kg (T/C - 138)? was in Übereinstimmung mit den Si80a-Ergebnissen steht. Zum Vergleich zeigte die NCI-cis~CPt(NH,)2Cl2>Posi~ tivkontrolle einen maximalen Τ/C-Wert von 152 bei 5,0 mg/kg, wobei das Dosierungsschema von Tag 1, 5 und 9 verwendet
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Claims (8)

  1. PATENTANWÄLTE Λ. CiRÜNECKER
    H. KINKELDEY
    W. STOCKMAIR
    OnOOI 1 i DR-INQ -AiE(CAUT=CH
    U L ° l ' '
    K. SCHUMANN
    OR RER NAT-DIPl-PHYS
    P. H. JAKOB
    QPU-INa
    G. BEZOLD
    DR. REa NAT- DIPL-CHeM.
    8 MÜNCHEN
    MAXIMILIANSTRASSE
    P 14 877
    20. Juni 1980
    ENGEIHAED MINERALS & CHEMICALS OOEPOEATION
    Wood Avenue South, Metro Park Plaza, Iselin,
    New Jersey, USA
    Platinkomplex und seine Verwendung
    Patentansprüche
    Platlnkomplex der allgemeinen Formel;
    in de'r Pb für Platin im Wertigkeitszaistand Il steht, welches mit A in cis-=Konfiguration koordiniert ist, A für Ammoniak oder ein Monodentat-Alkylamin steht, Ap für ein Bidentat-Alkylamin steht und CUHcO:? für das Lactatanion stehtc
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    TELEFON (O8S) 22 28 62 T&LEX OS-2a3t3O TEl-eGRAMME ΜΟΝΑΡΑΓ TELeKOPIERHR
    ORIGINAL INSPECTED
  2. 2. Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A durch die Formel RNHg angegeben v/ird, wobei R für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht.
  3. 3. Komplex nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht.
  4. 4. Komplex nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß R für Niedrigalkyl steht.
  5. 5. Komplex nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl steht.
  6. 6. Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß A durch die Formelr
    R1 R2
    H2N CH-—CH-—NH2
    angegeben wird, in der R und R für Wasserstoff und/oder Niedrigalkyl stehen.
  7. 7. Komplex nach Anspruch 6? dadurch g e k e η η -zeichnet, daß R und/oder R für Wasserstoff stehen.
  8. 8. Verwendung des Platinkomplexes nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung von malignen Tumoren«.
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