LU83046A1 - Neue platin(iv)-diaminkomplexe,verfahren zur herstellung derselben und verwendung derselben - Google Patents
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Description
- 1 -
Neue Platin(IV)-diaminkomplexe, Verfahren zur Herstellung derselben und Verwendung derselben
Die Erfindung betrifft neue Platin(IV)-diaminkomplexe, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ein Verfahren für die Herstellung von Heilmitteln, die solche Komplexe enthalten und ^ für die Behandlung von Krebs,wie bösartige Geschwülste oder Tumoren, geeignet sind und die mittels des genannten Verfahrens erhaltenen Heilmittel.
Aus der Literatur ist es bekannt, dass Platin-diaminkomplexe sowohl auf Basis von zweiwertigem Platin wie auf Basis von vierwertigem Platin für die Behandlung von Krebs geeignet sind. Siehe beispielsweise den Artikel von B. Rosenberg und L. Van Camp, Cancer Research 30, 1970, S. 1799 bis 1802.
Eine einschlägige Veröffentlichung betreffend die Verwendung von Platin-diaminkomplexen mit zweiwertigem Platin, beispielsweise das Cis-Platindiamin-dichlorid, für die Verwendung von Krebs ist beispielsweise der Artikel von A.P. Zipp und ‘ S.G. Zipp in J.Chem.Ed., 54 (12) (1977), Seite 739. Dieser
Artikel beschreibt die Verwendung von Cis-Platin-diamindi-* Chlorid für die Behandlung von Krebs. Im Artikel wird fest gestellt, dass die Platinverbindungen ein breites Spektrum als Antitumorwirkstoffe zeigen, dass sie aber auch wichtige Nachteile aufweisen, speziell hinsichtlich ihrer Nierentoxizität. Um dieser Nierentoxizität zu begegnen, wird eine Kombination des Cis-Platin-diamindichlorides mit einer anderen Substanz, die Verwendung einer grossen Flüssigkeitsmenge oder andere Vorkehrungen, um die Nieren zu spülen, vorgeschlagen.
_ 2 _
Im Journal of Clinical Hematology and Oncology, 7(1)(1977), Seiten 114-134 werden eine grosse Zahl von Platin-diaminkomplexen aufgeführt. Unter diesen Verbindungen wird auch das Cis-Platin-dichlordiamin für die Behandlung von Krebs genannt. Auch dieser Artikel gibt jedoch als wichtigsten Nachteil der Verbindungen ihre Nierentoxizität an.
Auch in Chem. and Eng. News, Juni 6, 1977, Seiten 29-30, wird das Cis-Platin-diamindichlorid und seine Verwendung als Krebsbehandlungsmittel beschrieben. Auch gemäss diesem Artikel stellt die Nierentoxizität der wichtigste Nachteil der Verbindung dar.
Aus dem Artikel in Cancer Chemotherapy Reports, Teil 1,
Vol.59, Nr. 3, Mai/Juni 1975, Seiten 629-641, folgt ebenfalls die Nierentoxizität von Cis-Platin-diamindichlorid (II). Wegen dieser Nierentoxizität und wegen des darauf beruhenden niederen therapeutischen Indexes wurden andere Platinkomplexe im Hinblick auf ihre Wirksamkeit bei der Krebsbehandlung untersucht.
» In den nicht vorveröffentlichten NL-Patentanmeldungen * 78.07334 und 79.04740 werden neue Platin(II)-diaminkomplexe - beschrieben. Diese sind ebenfalls geeignet für die Behandlung von Krebs, zeigen aber niedere bis gar keine Nierentoxizitäten. Die genannten Patentanmeldungen betreffen Komplexe mit zweiwertigem Platin, die Liganden aufweisen, welche zwei Koordinationsstellen absättigen. Solche Verbindungen werden durch die Formel (1) dargestellt,
YA
/\¥ / ^ r2 c—nh2
2 I
- 3 -
Der zwei Koordinationsstellen absättigende Ligand ist ein eventuell substituiertes Propandiamin. Die genannten Verbindungen zeigen; wegen der Natur der Substituenten R^, R^, und eine tiefe oder gar keine Nierentoxizität.
Hinsichtlich der Verwendung von Platin-diaminkomplexen mit vierwertigem Platin für die Behandlung von Krebs ist der ^ einschlägigen Literatur das Folgende zu entnehmen: >
Der oben genannten Artikel von Rosenberg und Van Camp beschreibt zum ersten Mal die Antitumoraktivität eines Platin(IV)-komplexes, des Cis-Platin(IV)-diamin-tetrachlorides gemäss Formel (2).
H3N Cl ,Cl 1 \ l /
H3N Ct TI
Diese Verbindung wird, zusammen mit einer grossen Zahl anderer Platin(IV)-komplexe, auch durch M.L.Tobe und A.R. Khokhar im Journal Clinical Hematol.Oncol., 7 (1)(1977), Seiten 114-134, .beschrieben. Als eine Koordinationsstelle absättigende Liganden dienen zwei primäre Amine. Solche Verbindungen entsprechen der Formel (3).
R-NH2 ÇI y0[ / 1 V , (3) R-NH2 Cl Cl _ 4 _
Aehnliche Verbindungen werden auch in der NL-Patentanmeldung 78.10431 beschrieben. Auch hier liegen immer eine Koordinationsstelle absättigende Liganden vor. Auch diese Verbindungen entsprechen der Formel (3), wobei R die allgemeine Formel cy0l0-cnH2n.1 , haben.
Platin(IV)-komplexe mit zwei Koordinationsstellen absättigende Aminliganden, bei denen die Araingruppen durch zwei C-Atome (Aethylengruppe) voneinander getrennt sind, sind im Journal Clinical Hematol.Oncol., 7(1)(1977), Seiten 231-241 und in der NL-Patentanmeldung 79.03048 beschrieben. Die Verbindungen entsprechen der Formel (4) Y v
, ' , \ 1 /X
(CH2)n ^Pt (4).
v /Px x-ch2-nh2 y * y
Platin(IV)-komplexe mit zwei Koordinationsstellen absättigenden Aminosäureliganden, in denen zudem das Platin teilweise mit Stickstoff und teilweise mit Sauerstoffgruppen komplexiert ist, sind in der NL-Patentanmeldung 79.03050 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft Platin(IV)-diaminkomplexe der Formel (5) (5) .
- 5 -
Die genannten Komplexe sind im Patentanspruch 1 charakterisiert.
Entsprechend ihrer hohen Antitumoraktivität und ihrer niederen Nierentoxizität sind Verbindungen gemäss der Formel (6), speziell solche, in denen mindestens eine der Gruppen oder R2 mehr als ein C-Atom aufweisen, bevorzugt.
( ' Speziell bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel (7 bis 13) und ausgezeichnet speziell bevorzugt sind die beiden Verbindungen Cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1,1-bis-(aminomethyl/cyclohexanplatin(IV) der Formel (7) und cis-tetrachlor-1,1-bis(aminomethyl)-cyclohexanplatin(IV) der Formel (8).
In den Formeln (5) und (6) sind die anionischen Gruppen X bevorzugterweise Chlor, Brom, lod oder das Sulphatradikal.
Die gleiche anionische Gruppe kann aber auch das substituierte oder nicht substituierte Carboxylradikal wie Azetat oder substituiertes Azetat, Oxalat, Malonad oder substituiertes Malonat oder das 4-carboxyphthalat sein. Die anionische Gruppe Y ist (unabhängig von X) bevorzugterweise Chlor, Brom oder lod, die Hydroxylgruppe oder die Nitratgruppe.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung mittels an sich bekannter Verfahren der genannten Verbindung, auf ein Verfahren für die Herstellung der diese Verbindungen enthaltenden Heilmittel sowie auf die derart erhaltenen Heilmittel.
- 6 -
Ausgedehnte Untersuchungen haben gezeigt, dass die er-findungsgemässen Verbindungen eine hohe therapeutische Aktivität gegen Krebs zeigen. Im Gegensatz zu denjenigen Platinkomplexverbindungen, die bis anhin bekannt worden sind und praktisch ausschliesslich für die Krebsbehandlung eingesetzt worden sind, beispielsweise im Gegensatz zum Cis-Platin-diaminchlorid (PDD), hat es sich gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine niedere oder gar keine „ Nierentoxizität aufweisen.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert.
Herstellung der Platinkomplexe
Die Komplexe werden allgemein so hergestellt, dass zuerst das Platin(IX)-produkt erhalten wird, welches dann mittels eines Oxydierungsmittels zur entsprechenden Platin(IV)-Verbindung umgesetzt wird.
Das Platin(II)-produkt der allgemeinen Formel Cis-LPtCl2, in der L für das Diamin als Zweikoordinationsstellen absättigender Ligand im Komplex, wird gemäss der Methode von G.L. Johnson, Inorg.Synth. VIII, Seiten 242-244 hergestellt.
Vom gesuchten Diamin wird zuerst das di-HCl-Salz hergestellt. Dieses wird dann in Wasser gelöst und mit einer aequimolaren Menge ^PtCl^ versetzt. Die Mischung wird dann auf 95°C erwärmt und mit einer aequimolaren Menge NaOH im Wasser so . schnell versetzt, dass der PH bei ungefähr 6 verbleibt.
Der ausgefallene, hellgelbe Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt kann durch Rekristallisation aus DMF gereinigt werden.
- 7 -
Das Cis-LPtC^ (II) wird mit gasförmigem Chlor zu Cis-LPtCl^ -(IV) oder mit 30%-igem Wasserstoffperoxyd zu Cis-LPt-(OH)2~ Cl2 (IV) oxydiert.
Die Umsetzung zu Cis-LPtCl^(IV) wird durch G.B. Kaufman in Inorg. Synth VII, Seiten 236-238 beschrieben.
Die Oxydation mittels Chlor geschieht so, dass das Cis-LPtCl2 im Wasser suspendiert wird. Durch die Suspension wird etwa 1 Stunde lang bei 70 bis 75°C gasförmiges Chlor durchgeleitet, wodurch der zweiwertige Platinkomplex zum vierwertigen oxydiert wird. Anschliessend wird Luft durch die Suspension geleitet, um überschüssiges Chlor zu entfernen.
Dazu ist es nötig, die Luft etwa 5 Minuten lang durchzuleiten und eine Temperatur von etwa 70°C beizubehalten. Die Mischung wird abgekühlt, das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet.
Die Oxydierung zum Cis-LPt(OH)2C12(IV) wird dadurch erreicht, dass eine Suspension von Cis-LPtCl2(II) etwa eine halbe Stunde lang mit einem Ueberschuss von 30%-igem Wasserstoffperoxyd auf Siedetemperatur gehalten wird. Die Suspension wird dann ' abgekühlt, das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet.
Die Umsetzung von Cis-LPt(OH)2C12(IV) zu Cis-LPt-Cl4(IV) kann auch durch Erhitzen einer Suspension von Cis-LPt(OH)2Cl2(IV) während fünf Minuten auf 100°C in konzentrierter Salzsäure geschehen.
8 -
Die letztgenannten zwei Reaktionen sind durch F. Basolo, J.C. Bailar jr. und B. Rapp-Tarr im Journal of American Chemical Society, 72, 2433 (1950) beschrieben. Sie wurden in der obigen Spezifikation leicht modifiziert (Siedetemperatur anstelle von 80°C, Verwendung von 30%-igem H2°2 ansteHe von 10%-igem und 50 bis 70 Ueberschuss anstelle von 10).
' Beispiel 1
Cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1,1-bis-(aminomethyl)cyclohexan platinum(IV) gemäss Formel (7) 1,2 g Cis-Dichlor-1,1-bis(aminomethyl)-cyclohexan platin(II) werden in 5 ml destilliertem Wasser duspendiert. Zur Suspension werden 25 ml 30%-iger Wasserstoffperoxyd gegeben.
Die Mischung wird eine halbe Stunde lang bei Raumtermperatur gerührt, anschliessend eine Stunde lang unter Rückflussbedingungen. Die Suspension wird dann abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Dieser wird dann mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Gewicht der leicht gelben, festen Substanz beträgt 0,45 g.
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Berechnet: C: 21,73; H: 4.56; H: 6,33;Pt:44,11; Cl:16,03 Gefunden: 21,78 4,54 6,21 43,98 15,85 IR-Spektrum (in Csl): Pt-Cl 332 cm ^
Pt-0 545 cm
Cis-Tetrachlor-1,1-bis(aminomethyl)-cyclohexan platin(IV) der Formel (8)
Beispiel 2 9 _ 1,2 g Cis-Dichlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexan platin(II) werden in 15 ml destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wird auf 70°C erwärmt, worauf, unter Rühren, eine . Stunde lang gasförmiges Chlor durch die Suspension geleitet wird. Das überschüssige Chlor wird anschliessend mittels Durchleiten von Luft entfernt, wobei die Temperatur auf etwa 70°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Dieser wird dann mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet.
Das Gewicht der erhaltenen, gelben festen Substanz betrug 0,9 g, was einer Ausbeute von 63% entspricht.
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Berechnet: C: 20,05; H: 3,79; N: 5,85; Pt: 40,72 Gefunden: 20,20 3,74 5,88 40,90 1N-NMR Spektrum in DMSO-dg (Variante T 60) CH2 (Ring): 1,35 ppm ) CH2(NH2) : 2,23 ppm )
NH2 : 6,30 ppm ) gegenüber TMS
6,80 ppm ) 7,27 ppm ) IR-Spektrum (in Csl) : Pt-CL 332-350 cm"1
Cls-Tetrachlor-2,2-diäthyl-l,3-diaminpropan platin(IV) der Formel (9) - 10 -
Beispiel 3
Dieser Komplex wurde mittels eines Verfahrens erhalten, das analog demjenigen des Beispiels 2 ist. Ausgegangen wurde von 1,6 g Cis-Dichlor-2,2-diäthyl-l,3-diaminpropan platin(II).
-¾
Die Auswage betrug 1,5 g, was einer Ausbeute von 79% entspricht.
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Berechnet: C: 18,00; H: 3,88; Ns 6,00; Pt: 41,76 Gefunden: 18,25 3,90 6,32 41,21 'H-NMR-Spektrum in DMS0~d6 (Variante T 60) CH^(Et) : 0,73 ppm ) CH2(Et) : 1,23 ppm )
CH2(NH2) : 2,20 ppm ) gegenüber TMS
NH2 : 6,18 ppm ) : 6,70 ppm ) : 7,15 ppm ) IR-Spektrum (in Csl) : Pt-Cl 343 cm ^
Beispiel 4
Cis-Tetrachlor-1,1-bls(aminomethyl)cyclobutan platin(IV) der Formel 10
Dieses Produkt wurde mittels eines Verfahrens hergestellt, das analog demjenigen von Beispiel 2 ist. Ausgegangen wurde 11 - von 1,14 g Cis-Dichlor-l/l-bis (aminomethyl)cyclobutan platinum(II). '
Die Auswage betrug 1,2 g, was einer Ausbeute von 88% entspricht .
Elementaranalyse (Gewichtsprozente): . Berechnet: C: 15,98; H: 3,13; N: 6,21; Pt: 43,25
Gefunden: 16,06 3,07 6,23 43,35 'N-NMR-Spektrum in DMSO-d6 (Variante T 60) CH2 Ring : 1,82 ppm ) CH2(NH2) : 2,40 ppm )
NH2 : 6,30 ppm ) gegenüber TMS
: 6,78 ppm ) : 7,30 ppm ) IR-Spektrum (in Csl) : Pt-Cl : 350 cm ^
Beispiel 5
Cis-Dichlor-trans-dihydroxy-2,2-dläthyl-l,3-diaminpropan platin der Formel (11)
Dieses Produkt wurde mittels eines Verfahrens hergestellt, das analog demjenigen von Beispiel 1 ist. Ausgegangen wurde von 1,5 g Cis-dichlor-2-2-diäthyl-l,3-diaminpropan platin(II).
- 12 -
Die Auswage betrug 0,95 g, was einer Ausbeute von 58% entspricht.
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Berechnet; C: 19,54; H: 4,69; N: 6,51; Pt 45,34; CI 16,48
Gefunden: 19,62 4,8 6,3 45,5 16,4 ‘ IR-Spektrum (in Csl) : Pt-Cl: 343 cm ^
Pt-0 : 542 cm1
Beispiel 6
Cis-Tetrachlor-1,1-bis(aminomethyl)-cyclohexan platin(IV) der Formel (8)
Das Cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1,1-bis(aminomethyl) cyclohexan platin(XV) wurde gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Anschliessend wurde Salzsäure zur Suspension gegeben. Die Lösung wurde nun 5 Minuten lang auf 95-100°C erwärmt und darauf abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
, Die Verbindung wurde sowohl mittels 'H-NMR- wie auch mittels IR-Spektrum untersucht. Es zeigte sich, dass sie die gleichen Spektra aufwies wie die Verbindung aus dem Beispiel 2.
Cis-Tetrachlor-l,l-bis(aminomethyl)cydopentan platln(IV) der Formel (12)
Beispiel 7 - 13 -
Diese Verbindung wurde mittels eines Verfahrens gewonnen, das analog demjenigen des Beispiels 2 war. Ausgegangen wurde von 1,6 g Cis-Dichlor-l,l-bis(aminomethyl)cyclopentan 'platin(II).
Die Auswage betrug 1,3 g, was einer Ausbeite von 69% entspricht.
Elementaranalyse (Gewichtsprozente)ï
Berechnet : C: 18,08; H: 3,47; N: 6,02; Pt: 41,94 Gefunden: 18,20 3,48 6,09 42,11 'N-NMR-Spektrum in DMS0-d6 (Variante T 60) CH2 (Ring) : 1,50 ppm ) CH2 (NH2) : 2,23 ppm )
NH2 : 6,33 ppm ) gegenüber TMS
: 6,80 ppm ) : 7,20 ppm ) IR-Spektrum (in Csl): Pt-Cl 342 cm 1
Beispiel 8 14 - • Cis-Dichlor-trans-dihydroxy-l,1-bis(aminomethyl)cyclopentan platin(lV) der Formel (13)
Dieser Komplex wurde mittels eines Verfahrens hergestellt, welches analog demjenigen des Beispiels 1 war.
Ausgegangen wurde von 1,2 g Cis-Dichlor-1,1-bis(aminomethyl) cyclopentan platin(II).
Die Auswage betrug 0,6 g, die Ausbeute 47 %.
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Berechnet : C: 19,63; H: 4,24; N 6,54; Pt 45,56; Cl 16,56 Gefunden: 19,54 4,11 6,66 45,47 16,49 IR-Spektrum (in Csl) Pt-Cl 330-345 cm ^
Pt-0 540 cm ^ 9
Claims (6)
1. Platin (IV)-diaminkomplexe der Formel (5) R* Va' /\ϊ /X f*2 ç — nh2 y x R3 dadurch gekennzeichnet, dass und unabhängig voneinander H, oder eventuell substituiert, Alkyl, Cykloalkyl, Aryl, oder Aralkyl, oder, zusammen, eventuell substituiert, Cycloalkyl, und R^ unabhängig voneinander H, oder, eventuell substituiert, Alkyl, Aryl oder Aralkyl und X und Y unabhängig voneinander eine anionische Gruppe bedeuten.
2. Platin (IV)-diaminkomplexe gemäss Patentanspruch 1 der Formel (6) » Ri CH7—NH, Y \/ 'XJ/* /\ XlNc (6) r2 ch2—nh2 y - 2 - mit R^, / X und Y wie im Patentanspruch 1, wobei R^ und R2 je mehr als ein C-Atom enthalten.
3. Cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1,1-bis(aminomethyl) cyclo-hexanplatin (IV) der Formel (7) aCH-NH^^Cl CK-NH^I^Cl 171 · OH cis-Tetrachlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin (IV) der Formel (8) / yCH2-NH2\î^cL \-AcHj-NH,-^ I^cl il |8). * * cis-Tetrachlor-2,2-diâthyl-l,3-diaminopropanplatin (IV) der Formel (9) CH3-CH2 ^.ch2-nh ^ <r^ci >0. >t ch3-ch2 ^CHj-NhA^CI (9)f - 3 - Cis-Tetrachlor-1,1-bis(amonomethyl)cyclobutanplatin (XV) der Formel (10) \/ xCH2-NH2/ l^ci (10),· cis-Dichlor-trans-dihydroxy-2,2-diâthyl-l,3-diamino-propanplatin (IV) der Formel (11) CH3-C^ /CHrNH^OH^ci CH3-CH2 ^CHj-NHj-^ oh Cl (11), cis-Tetrachlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclopentanplatin (IV) der Formel (12) » « -''XHj-NH^ ci^CÎ 4 - 4 - oder cis-Dichlor-trans-dihydroxy-l,l-bis(aminomethyl) cyclopentanplatin (IV) der Formel (13) ΠΗ -0H^Cl <13)' * alle gemäss Patentanspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung der Platin (IV)-diaminkomplexe der Formeln (5) und (6) gemäss Patentansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die genannten Komplexe mittels an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (7), der Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (8), * der Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (9), der Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (10), der Platin(IV)“diaminkomplex der Formel (11), der Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (12) oder der Platin(IV)“diaminkomplex der Formel (13) hergestellt wird. 1 Verwendung der Platin(IV)-diaminkomplexe der Formeln (5) und (6) gemäss Patentanspruch 1 oder 2 in Krebsheilmitteln. « - 5 -
7. Verwendung gemäss Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (7), der Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (8), der Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (9), der Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (10), der Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (11), der Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (12) oder * der Platin(IV)-diarainkomplex der Formel (13) eingesetzt wird.
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